NO314354B1 - Enantiomerrene estere, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler - Google Patents

Enantiomerrene estere, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO314354B1
NO314354B1 NO19991056A NO991056A NO314354B1 NO 314354 B1 NO314354 B1 NO 314354B1 NO 19991056 A NO19991056 A NO 19991056A NO 991056 A NO991056 A NO 991056A NO 314354 B1 NO314354 B1 NO 314354B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
methyl
dimethyl
oxy
pyrrolidinium
Prior art date
Application number
NO19991056A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991056D0 (no
NO991056L (no
Inventor
Guenter Lambrecht
Michael Manfred Elgert
Sittah Czeche
Magali Waelbroeck
Original Assignee
Mutschler Ernst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mutschler Ernst filed Critical Mutschler Ernst
Publication of NO991056D0 publication Critical patent/NO991056D0/no
Publication of NO991056L publication Critical patent/NO991056L/no
Publication of NO314354B1 publication Critical patent/NO314354B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører enantiomerrene estere, fremgangsmåte for deres fremstilling, legemidler inneholdende slike forbindelser, og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av legemidler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således enantiomerrene estere, kjennetegnet ved de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-
og (3S,2<1>S)-konfigurerte enantiomerer med den generelle formel I,
hvori:
Rx betyr en.mono- eller bisyklisk. mettet C5-C7-cykloalkyl- rest,
R2 betyr en C^-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylrest, som eventuelt er substituert med ett eller
flere halogenatomer som fluor, klor, brom eller jod,
R3 betyr en C1-C3-alkylrest,
n betyr et helt tall 1 eller 2,
AR betyr en fenyl- eller tienylrest, som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som er innbyrdes like eller forskjellige, som fluor, klor, brom
eller jod, og
A betyr et anion av en farmakologisk uskadelig syre.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel I hvori: Rx har den ovennevnte betydning,
R2 betyr en C1-C3-alkyl-, C2-C4-alkenyl- eller C2-C4-alkynylrest, som eventuelt er substituert med ett eller
flere halogenatomer som fluor, klor, brom eller jod,
R3 har den ovennevnte betydning,
AR har den ovennevnte betydning,
n har den ovennevnte betydning, og
A betyr et anion av en farmakologisk uskadelig mineral-ener karboksylsyre.
Særlig foretrukket er forbindélser med den generelle formel I hvor: Rx betyr en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller norbornylrest, R2 betyr en metylrest,
R3 betyr en metylrest,
AR har den ovennevnte betydning,
n har den ovennevnte betydning,
A betyr fluorid, klorid, bromid eller jodid, og
hvori OH, AR og Rx er anordnet i retning med urviseren ved synsretning mot karboksylgruppen.
C-L-Cg-alkyl står - hvis ikke definert på annen måte - for en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer. C-L-Cg-alkyl kan eventuelt være substituert med ett eller flere halogenatomer. I oppfinnelsens sammenheng skal de følgende substituenter ansees som C-L-Cg-alkylrester: Metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl {iso-propyl), butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, l-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, l-etylpropyl, heksyl, l-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, l,l-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og 1-etyl-2-metylpropyl.
I den utstrekning ikke noe annet er angitt ansees under alkylsubstituenter, som inneholder ett til tre karbonatomer, foretrukket følgende lavere alkylrester:
Metyl, etyl, n-propyl eller iso-propyl.
C2-Cs-alkenyl står - i den utstrekning ikke noe annet er angitt - for en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 2 til 6 karbonatomer, inneholdende en eller eventuelt to dobbeltbindinger. C2-C6-alkenyl kan eventuelt være substituert med ett eller flere halogenatomer. I den foreliggende oppfinnelses sammenheng forstås f.eks. følgende substituenter som C2-C6-alkenylrester: Vinyl, 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, l-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, l,1-dimetyl-2-butenyl, 1,l-dimetyl-3-butenyl, l,2-dimetyl-2-butenyl, l,2-dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1-' etyl-2-butenyl, 1-etyl-3-butenyl, 2-etyl-l-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, l-etyl-1- metyl-2-propenyl og l-etyl-2-metyl-2-propenyl, hvoriblant allylresten er foretrukket.
C2-Cs-alkynyl står - i den utstrekning ikke annet er oppgitt - for en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 2 til 6 karbonatomer, som inneholder en eller eventuelt to tre-dobbelte bindinger eller en tredobbelt binding og en dobbelt-binding. C2-Cs-alkynyl kan eventuelt være substituert med ett eller flere halogenatomer. I den foreliggende oppfinnelses sammenheng skal f.eks. følgende substituenter ansees som C2-C6-alkynylrester: 2- propynyl (propargyl), 2-butynyl, 3-butynyl, l-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metyl-2-butynyl, l-metyl-3-butynyl, 2-metyl-3-butynyl, 1,1-dimetyl-2-propynyl, l-etyl-2-propynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, l-metyl-2-pentynyl, 4-metyl-2-pentynyl, l-metyl-3-pentynyl, 2-metyl-3-pentynyl, 1-metyl-4-pentynyl, 3-metyl-4-pentynyl, 1,1-dimetyl-2-butynyl, 1,1-dimetyl-3-butynyl, 1,2-dimetyl-3-butynyl, 2,2-dimetyl-3-butynyl, l-etyl-2-butynyl, 1-etyl-3-butynyl, 2-etyl-3-butynyl eller 1-etyl-1-metyl-2-propynyl, hvoriblant propargylresten er foretrukket.
Som C5-C7-cykloalkyl er sykliske hydrokarboner med 5 eller 6 karbonatomer foretrukket. Som eksempler nevnes cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl og cykloheptadienyl.
Som farmasøytisk egnet salt betegnes saltet av en farmakologisk uskadelig syre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3S,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl) oksy] -1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3S,2'R)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3R,21 R)-3-[cyklopentylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3R,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl) oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3S,2'S)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3S,2'R)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylace-tyl) oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3R,21 R)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk egnet salt av (3R,2<1>S)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et legemiddel som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse som angitt i det foregående ved siden av farmasøytiske hjelpe-og/eller bærestoffer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse som angitt i det foregående for fremstilling av legemidler.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene angitt i det foregående, hvor en foretrukket tertiær aminoalkoholkomponent i enantiomerren form og syren i enantiomerren eller foretrukket racemisk form omsettes til ester og det til slutt foretas en kvaternisering under, anvendelse av et egnet alkyleringsmiddel, foretrukket et alkylhologenid. Ved den foretrukne fremgangsmåtevariant skjer etter innføringen av den racemiske syre i esteren separering av de dannede diastereomerer ved krystallisasjon.
De enantiomerrene forbindelser med den generelle formel I i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av metoder som i seg selv er kjent fra teknikkens stand.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, som er kjennetegnet ved at en enantiomerren a-hydroksykarboksylsyre (R- eller S-enantiomer) med den generelle formel II,
hvori Rx og AR har den ovennevnte betydning, eller en ester derav, foretrukket en C1-C3-alkylester, eller et aktivert
syrederivat omsettes med en enantiomerren aminoalkohol med den generelle formel III (R- eller S-enantiomer),
hvori R2 og h har den ovennevnte betydning, og den således erholdte enantiomerrene ester med den generelle formel IV omsettes med et alkyleringsmiddel med den generelle formel V,
hvori X utgjør en mot en tertiær aminogruppe substituerbar avgående gruppe, og det resulterende salt isoleres henholdsvis omsaltes.
I den foretrukne fremgangsmåte omsettes syren med den generelle formel II i racemisk form med den entantiomerrene aminoalkoholkomponent med den generelle formel III og den resulterende diastereomerblanding separeres etter metoder i og for seg kjent fra teknikkens stand - særlig ved hjelp av krystallisasjon - foretrukket under anvendelse av en enantiomerren hjelpesyre.
Estere av aryl-cykloalkyl-hydroksysyrer med sykliske alkohol-er, hvori ett kvaternert nitrogenatom foreligger, og som beskrives ved hjelp av den generelle formel I
bestående av en hydroksykarboksylsyre, hvori AR betyr en aromatisk ring og hvori Rx betyr en cykloalifatisk ring og bestående av en alkoholkomponent, hvori hydroksylgruppen befinner seg på en dimetylpyrrolidiniumring (n = 1) eller en
dimetylpiperidiniumring (n = 2) , hvori R2 = R3 betyr lavere alkyl, og hvori A betyr et halogenid, er enkelte ganger beskrevet som spasmolytika. Når de to rester R2 og R3 er identiske fremviser forbindelsene med den generelle formel I to kiralitetssentere. Det ene sentrum tilordnes syredelen og vedrører den med 2' betegnede posisjon, mens det andre kira-litetssentrum befinner seg i det sykliske ringsystem ved den med 3 betegnede posisjon. Da forbindelser med denne struktur således fremviser to kiralitetssentere er det i prinsippet tenkelig med fire stereoisomerer (3R,2'R; 3S,2'R; 3R,2'S og 3S,2'S). Hittil er hverken rene stereoisomerer med den generelle formel I isolert eller fremstilt syntetisk, eller - som er grunnleggende for den foreliggende oppfinnelses-gjenstand - undersøkt farmakologisk. Den viktigste, også innen terapien anvendte representanter for den generelle formel I er glykopyrroniumbromid {AR = fenyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = Br) . Med det interna-tionale frinavn glykopyrroniumbromid beskrives den racemiske diastereoisomerblanding hvori altså alle fire stereoisomerer inneholdes.
Tidligere kjente publikasjoner og patenter befatter seg enten med det som stereoisomerblanding foreliggende virkestoff glykopyrroniumbromid (CAS 596-51-0), med erytro- {RN 59677-73-5) henholdsvis treo- (RN 59677-70-2) konfigurerte racemater av den tertiære aminoester (CRN 131118-11-1), som bare kan betraktes som et foregående trinn ved syntesen av forbindelsene med formel I, eller stereoisomerblandingen av det analoge cykloheksyl-derivat (R-l = cykloheksyl) med den generelle formel I (med n = 1) (RN 101564-29-8). I publikasjonene til sitatene i Chemical Abstracts 80:53209h og 80:53214f er det beskrevet resultater av krystallstrukturanalyser av de som stereoisomerblanding foreliggende forbindelser glykopyrroniumbromid og heksapyrroniumbromid. Publikasjonene til sitatene i Chemical Abstracts 80:66587e, 80:66588f og 89:191258 beskriver resultater av farmakologiske under-søkelser med stereoisomerblandingen av forbindelsen glykopyrroniumbromid henholdsvis av kombinasjonspreparater av denne substans med neostigmin og pyridostigmin. Publikasjonene til Abstracts 84:43164h og 85:32832u beskriver den delvise separering av stereoisomerblandingen ved metoden med krystallisasjon med 5-nitro-isoftalsyre og NMR-undersøkelsen av de i det foregående nevnte treo- henholdsvis erytro-konfigurerte racemater. Ved dette kom forfatterne, ved å gå ut fra stereoisomerblandingen (CRN 131118-11-1), bare til diastereomerseparering til de to racemater, med ikke til noen fremstilling av de enantiomerrene forbindelser. Publikasjonene til Chemical Abstracts sitater 96:29498m, 105:48928x, 113:158782t, 89:191258k, såvel som det europeiske patenskrift EP 12 8886 A2 beskriver resultater av undersøkelser vedrørende kromatografisk analyse av stereoisomerblandingen av forbindelsen glykopyrroniumbromid henholdsvis fremstillingen av de anvendte stasjonære faser. Ikke- i noen av de anførte publikasjoner berettes det om en enantiomerseparasjon henholdsvis isolering av de enkelte stereoisomerer med den generelle formel I. En HPL-kromatografisk separasjon førte i samtlige anførte tilfeller bare til trinnet med diastereomerene. Fremstillingen av de foreliggende omhandlede enantiomerrene forbindelser med den generelle formel I er således ikke kjent fra teknikkens stand.
Den farmakologiske virkning av legemiddelforbindelsene med den generelle formel I baserer seg på deres interaksjon med muskariniske acetylkolinreseptorer (muskarinreseptorer). De betegnes derfor som m-kolinozeptor-antagonister henholdsvis parasympatolytika eller - pga. deres avslappende virkning på den gladde muskulatur, som neurotrope spasmolytika. De mangeartede virkninger av parasympatolytika omfatter: påskyndelse av hjertefrekvensen, reduksjon av sekresjonen i tåre-, spytt- og svettesekresjonen såvel som i kjertlene i fordøyelseskanalen, avslapning av den glatte muskulatur i bronkiene, mage-tarm-kanalen, gallegangene, livmoren og urinblæren, utvidelse av pupillene og akkomodasjonsforstyrr-else. Kvaternære spasmolytika, hvortil også forbindelsene i følge den generelle formel I hører, overvinner ikke blod-hjerne-barrieren og er følgelig sentral-uvirksomme. Alt etter typen av anvendelse er de ønskede og uønskede virkninger av parasympatolytika forskjellige. Anvender man disse substanser som spasmolytika betegner man f.eks. den reduserte spyttsekresjon eller pupilleutvidelsen som bivirkning.
På grunn av forskning i de senere år er det kjent at muskarinreseptorer ikke har noen enhetlig struktur, men a-t de farmakologiske virkninger kan tilbakeføres til interaksjoner med minst fire forskjellige muskarinreseptor-subtyper. Disse fremviser på den ene siden en forskjellig fordeling i forskjellige organer, mens ved mange nevronale signalover-føringskaskader er det involvert forskjellige muskarinreseptor-subtyper med forskjellige funksjoner. Forskjellige virkninger henholdsvis bivirkninger kan tilbakeføres til interaksjoner med de forskjellige reseptor-subtyper, slik at en høy subtypespesifisitet er et mål ved utviklingen av moderne spasmolytika. Glykopyrroniumbromid er et siden lang tid tilbake etablert virkestoff som ikke tilsvarer kravene til et "moderne" terapautikum av denne typen. Glykopyrroniumbromid er imidlertid ikke bare et racemat, men utover dette også en diastereomerblanding, hvor alt etter fremstillingsprosedyren forholdet mellom de enkelte isomerer i produktet endog kan svinge. Således kan det ved en slik isomer virkestoffblanding komme til tilfeldige subtypeprofiler, hvorved en målrettet anvendelse vanskeliggjøres og opptreden av uønskede bivirkninger fremprovoseres.
Ofte ligger ved separering av racematet av en legemiddel-forbindelse i enantiomerer den farmakologiske virkning utelukkende ved en av de enantiomerer. Fra eks. 9, fremfor alt fra den logaritmisk oppførte grafiske fremstilling i fig. l, kan det sees at ved de foreliggende forbindelser kan alle isomerer i prinsippet fremvise reseptoraffinitet. Imidlertid viser de enkelte enantiomerer til en tydelig forskjell i sine affiniteter, og videre resulterer også tydelige avvik i sub-typespesif isiteten M1-M4, hvorved forskjellene i affinitetene maksimalt utgjør en faktor på omtrent 1000. Allerede den høye affinitet til M3-reseptor-subtypen ved en forholdsvis lav affinitet til M2-reseptor-subtypen gjør de foretrukne høyere-affinitetsenantiomerer (se i eks. 9: lb og lc) til særlig egnede virkestoffer for terapi av spasmer i den gladde muskulatur i magen-tarm-kanalen og urogenitalkanalen såvel som for behandling av obstruktive luftveissykdommer. Ved en særlig gunstig subtypeprofil og en ved deres høye affinitet betingede særlig lave doseringsmulighet medfører de et mer effektivt terapautisk resultat ved tydelig redusert bivirkningspotensiale.
En ytterligere særlig viktig faktor ved den terapeutiske anvendelse av enantiomerer med den generelle formel I består i den kinetiske subtypeselektivitet. Som det kan sees fra eks. 10, henholdsvis fig. 2, ligger dissosiasjonshalveringstidene for de enkelte enantiomerer la-ld av forbindelsen med den generelle formel I (AR = f enyl, R-l = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = 1) ved M3-reseptor-subtype mellom 1 min og 120 min, mens dissosiasjonshalveringstidene ved subtypene Mlr M2 og M4 ligger i området på noen minutter. Nettopp forbindelser med en særlig lang dissosiasjonshalveringstid tillater pga. deres sterke affinitet en særlig lav dosering ved en lenge vedvarende terapeutisk effekt. Muligheten til målrettet å kunne påvirke varigheten av den farmakologiske virkning ved målrettet utvelgelse av en enantiomer med bestemt dissosiasjonshalveringtid utgjør et ytterligere viktig fremskritt ved dé foreliggende forbindelser i forhold til teknikkens stand. De beskrevne egenskaper kunne ikke forutsees og heller ikke forefantes noen litteraturhenvisning om dette.
Sammenfattet kan det konstateres at antiomerrene estere med den generelle formel I i forhold til teknikkens stand
utmerker seg ved sin farmakodynamiske selektivitet. Esterne har i den foretrukne angitte konfigurasjon en tydelig høyere affinitet til muskariniske M3- enn til M2-reseptorer og fremviser utover dette en kinetisk selektivitet for M3-reseptor-er, dvs. de diffunderer bare langsomt fra denne reseptor-typen. På grunn av disse egenskaper egner de seg ganske spesielt for terapi av spasmer i den glatte muskulatur i mage-tarm-kanalen og urogenitalkanalen så vel som for behand-
ling av obstruktive luftveissykdommer, som bronkialastma og kronisk bronkitt. Sammenlignet med de tidligere anvendte ikke-selektive parasympatolytika fremviser de pga. deres definerte subtypeselektivitet tydelige forskjeller i de farmakologiske egenskaper. Sammenlignet med kjente stere-oisomerblandinger eller racemater kan forbindelsene ytterligere anvendes ved særlig lav dosering (unngåelse av enantiomer ballast!). Av disse grunner forventes bivirkninger med sikkerhet i tydelig mindre omfang.
Følgelig er en foretrukket gjenstand for oppfinnelsen anvendelsen av enantiomerrene estere (3R,2'R-, 3S,2'R-, 3R,2'S-henholdsvis 3S, 2 'S-enantiomer)" med den generelle formel I i legemidler for terapi av spasmer i den glatte muskulatur i mage-tarm-kanalen og urogenitalkanalen så vel som for behandling av obstruktive luftveissykdommer (bronkialastma, kronisk bronkitt).
Særlig foretrukket er anvendelsen av enantiomerer med den generelle formel I med høy M3-subtypeselektivitet (p^ større enn 10) og større dissosiasjonshalveringstider på M3-resep-toren i legemidler for behandling av obstruktive luftveissykdommer, foretrukket av bronkialastma og kronisk bronkitt.
Oppfinnelsen illustreres videre ved hjelp av de følgende eksempler. Forskjelligartede andre utforminger vil av den fagkyndige sees av den foreliggende beskrivelse.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Fremstilling av (3S,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-l,l-dimetyl-pyrrolidinium-jodid la (generell formel I, AR = f enyl, RL = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A =
I) •
I en tørr reaksjonsapparatur innføres 20 mmol (3S)-l-metyl-3-pyrrolidinol og 24 mmol 2-cyklopentyl-2-hydroksy-fenyleddik-syremetylester i 500 ml n-heptan abs. Deretter overdestill-eres 2 00 ml heptan for å fjerne alle spor av fuktighet og avsettes ved hjelp av vannutskilleren. Etter avkjølingen tilsettes 2 mmol NaH eller NaOMe (10 mol%) og blandingen oppvarmes på nytt til koking. Temperaturen velges slik at n-heptanet bare langsomt destillerer over. Den mengde som går over blir i 5-6 t fortløpende erstattet fra dråpetrakten inntil hydroksyesteren er fullstendig omsatt. Etter vandig opparbeiding av reaksjonsblandingen og ekstraksjon med eter tørkes råproduktet over Na2S04/K2C03 2:1. Etter avsuging av tørkemiddelet forkjøles blandingen i isblandet vannbad og tilsettes under isavkjøling til metning eterisk HC1/2-butanon. Herved faller først produktet ut oljeaktig. Ved tilsetning av 2-butanon henholdsvis avdestillering av eter erholdes en klar løsning hvorfra under isavkjøling av . hydrokloridet diasteromerblandingen (3S,2'R/S)-3-[(cyklo-pentylhydroksyf enylacetyl) oksy] -i-metyl-pyrrolidin utkrys-talliseres (generell formel IV, AR = fenyl, Rx = cyklofentyl, R2 = metyl, n = 1). Utbytte 15,7 mmol. Smp. 176°C.
Fremstilling av hydrogentartratet: Diasterreomerseparasjon ved fraksjonerende krystallisasjon: For fremstilling av hydrogentartratet overføres 15 mmol av det ovenfor beskrevne hydroklorid med NaHC03/K2C03 buffer pH 10 i en skilletrakt og den vandige fase ekstraheres tre ganger hver gang med 150 ml dietyleter. De forenede eteriske faser tilsettes 100 ml etylacetat og tørkes over Na2S04/K2C03 2:1. Etter avsuging av tørkemiddel reduseres blandingen på en rotasjonsinndamper til ca 100 ml volum. Løsningen oppvarmes til ca 60°C og tilsettes en løsning av 1,2 ekv. (18 mmol) enantiomerren vinsyre i etylacetat. Hydrogentartratet krystalliseres over natten i kjøleskap. Med flere gangers omkrystallisasjon lar diastereomerene seg skille til en diasteremerrenhet på 99%. Utbytte 8,3 mmol (3S,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1-metyl-pyrrolidin, D-(-)-hydrogentartrat, generell formel IV (AR = fenyl, Rx = cyklopentyl, R2 = metyl, n = l): Smp. 178-179°C. <1>H-NMR-spektrum (300 MHz CD40): 6 (ppm) 1,3-1,7 (M,8H,cyklopentyl-CH2), 2,05-2,1 (M,1H,C4), 2,39-2,46 (M,1H,C4), 2,77 (S,3H,N-
metyl), 2,97-3,0 (M,1H,cyklopentyl Cl), 3,18-2,25 (dd, 1H,
C2, <2>J =12,8, Hz,<3>J = 0-1 Hz), 3,31-3,5 (M,2H,C5), 3,6-3,7 (dd,lH,3J = 5,2 Hz,2J = 13 Hz,C2), 4,42 (S,2H,tartrat), 5,34-5,39 (M,1H,C3), 7,2-7,8 (M,5H). Tilordning ifølge H,H-COSY-NMR.
Kvaternisering
Etter frigivelse av basene ved ekstraksjon med eter mot bikarbonat-buf f er pH 10 og tørking over Na2S04/K2C03 2:1 foretas kvaternisering ved tilsetning av 3 ekv. (2 0 mmol) metyljodid og det oppnådde krystallinske produkt (3S,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrroli-dinium-jodid la (generell formel I, AR = fenyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = I) avsuges, (bestemmelsen av diastereomeroverskuddet kan skje ved hjelp av HPLC-metoder på p-cyklodekstrin- og "Whelck"-faser henholdsvis ved bedømmelse av NMR-spektra av de ovenfor beskrevne hydrogentartrater).
(3S,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium-jodid (la), generell formel I (AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = I) . Smp. 165°C. <1>H-NMR (300 MHz CD40) 6 (ppm) 1,15-1,4 (M,2H), 1,5-1,7 (M,6H), cyklopentyl-metylen), 2,2 (M,1H,C4), 2,63 (M,1H,C 4), 2,9 (S,3H,N-metyl), 2,93-2,99 (M,1H,cyklopentyl-metin), 3,1 (S, 2H,N-metyl), 3,43-3,47 (dd,lH,C2,<2>J=14 Hz, <3>J =0 Hz), 3,5-3,7 (N,2H,C5), 3,75 (dd,lH,C2,<2>J = 13,7 Hz, <3>J = 6,05 Hz), 5,38 (M,1H,C3), 7,15-7,4 (M,3H), 7,5-7,65 (M,2H) <13>C-NMR 52 MHz CD40 6 (ppm) (24,4-25,4) (4t,cyklopentyl-metylen), 28,5 (t,C4), 47,4 (t,cyklopentyl-metin), 51,3 (q,N-metyl), 51,8 (q,N-metyl), 63,6 (t,C5), 68,9 (t,C2), 72,0 (d,C3), 78,4 (s,hydroksyester C2), 124,5 (d), 126,1 (d), 126,7 (d), 140,5 (s), 172,4 (S).
Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde ved samvirkning av integralet for N-metyl-proteoner for de diastereomere hydrogentartrater i <1>H-NMR-spektra (3 00 MHz, CD40) , henholdsvis ved hjelp av HPLC-analyser på p-cyklodektrinfasen ("cyclobond" p-CD-OH, 50<*>0,4 cm, buffer: 85% H20, 15% CH3CN, 0. 2% CH3COOH v/v, 0,35 ml/min isokratisk, UV-deteksjon: 236 nm) . ;EKSEMPEL 2 ;Fremstilling av (3S,21 R)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl)oksy]-l,1-dimetyl-pyrrolidinium-jodid lb (generell formel 1, AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = ;I) . ;Fra moderlutene fra den under eks. 1 beskrevne diastereomerseparasjon krystalliseres ved tilsetning av eter D-(-)-hydrogentartratet av den (3S,2'R)-konfigurerte forbindelse. Flere gangers omkrystallisasjon fører til en ;diastereomerenhet på mer enn 98%. ;(3S,2'R)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1-metyl-pyrrolidin, D-(-)-hydrogentartrat (generell formel IV, AR = f enyl, R2 = cyklopentyl, R2 = metyl, n = 1) : Smp. 158-160°C. ^-NMR (300 MHz CD40) : 6 (ppm) 1,3-1,7 (M, 8H, cyklopentyl-CH2) , 2,0-2,1 (M,1H,C4), 2,39-2,46. (M,1H,C4), 2,81 (S,3H,N-metyl), ;2,93-3,05 (M,1H,cyklopentyl Cl), 3,24-3,4 (M,3H,C2,C5), 3,63-3,7 (dd-lH, <3>J = 5,2 Hz, <2>J = 13 Hz, C2) , 4,42 (S, 2H, tartrat) , 5,38 (M,1H,C3), 7,2-7,7 (M,5H). Tilordning i følge H,H-C0SY-NMR. ;Kvaterniseringen skjedde likeledes som beskrevet i det foregående og gir det oppnådde krystallinske produkt (3S,2'R)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylacetyl)oksy] -l,l-dimetyl-pyrro-lidinium-jodid lb (generell formel I, AR = fenyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = I): Smp. 108-109°C. <X>H-NMR (300 MHZ CD40): 6 (ppm) (1,15-1,4 (M,2H), 1,5-1,7 (M,6H), cyklopentyl-metylen), 2,2 (M,1H,C 4), 2,65-2,85 (M,1H,C 4), 3,01 (M,1H,cyklopentyl-metin), 3,06 (S,3H,N-metyl), 3,1 (S, 3H,N-metyl) , 3,55-3,8 (M,3H,C2,C5), 4,07 (dd,1H,C2,<2>J = 13,8 Hz, <3>J = 6,2 Hz), 5,48 (M,1H,C3), 7,26-7,4 (M,3H), 7,5-7,65 (M,2H). ;<13>C-NMR (50 MHz CD40)/DEPT og CH-korrelasjon): 6 (ppm) (27,0 (t), 27,4 (t), 27,41 (t), 28,06 (t), cyklopentyl-metylen), 31,26 (t,C4), 46,6 (t,cyklopentyl-metin), 53,8 (q,N-metyl), 54,3 (q,N-metyl), 66,2 (t,C5), 71,5 (t,C2), 74,5 (d, C3), 81,2 (s,hydroksyester C2), 127 (d), 128,8 (d), 129,35 (d) , 143,2 (s), 175,0 (s). ;Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde som beskrevet i eks. 1. ;EKSEMPEL 3 ;Fremstilling av (3R,2'R)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl) oksy] -1 , 1-dimetyl-pyrrolidinium- jodid lc (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = ;I) . ;Fremstillingen skjedde som beskrevet under eks. 1 ved å gå ut fra (3R)-l-metyl-3-pyrrolidinol under anvendelse av L(+)-vinsyre for diastereomerseparasjon. Den under eks. 1 beskrevne fremgangsmåte gir (3R,2'R)-3-[(cyklopentylhydroksy-fenylacetyl)oksy]-l,l-dimetyl-pyrrolidinium-jodid lc (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = I) . De [XH] - og [<13>C]-NMR-analytiske data stemmer overens med de tilsvarende for de i eks. 1 angitte (3S,2'S)-konfigurerte forbindelser la. Smp. 165-166°C. ;Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde som beskrevet i eks. 1. ;EKSEMPEL 4 ;Fremstilling av (3R,2'S)-3-[(cyklopentylhydroksyfenylace-tyl) oksy] -1, 1-dimetyl-pyrrolidinium- jodid ld (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = ;I) • ;Fra moderlutene fra den under eks. 1 beskrevne diastereomerseparasjon av de 3R-konfigurerte forbindelser krystalliseres ved tilsetning av eter L-(+)-hydrogentartratet av den (3R,21S)-konfigurerte forbindelse. Flere gangers omkrystallisasjon fører til en diastereomerrenhet på mer enn 98%. Kvate mi ser ingen skjer likeledes som beskrevet i eks. 1 og gir det oppnådde krystallinske produkt (3R,2'S)-3-[{cyklo-pentylhydroksyf enylacetyl) oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium-jodid ld (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = I) . De ^H] - og [<13>C] -NMR-ana lyt i ske data stemmer overens med data for den i eks. 2 angitte (3S,2'R)-konfigurerte forbindelse lb. Smp. 107-108°C. ;Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde som beskrevet i eks. 1. ;Formler for enantiomerene la - ld i eksemplene 1-4 ;EKSEMPEL 5 ;Fremstilling av (3S,2'S)-3-[ (cykloheksylhydroksyfenylace-tyl) oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid 2a (generell formel I, AR = f enyl, Rx - c<y>kloheksyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = Br) . ;Fremstillingen av den under eks. 5 anførte forbindelse skjer ved å gå ut fra {3S)-l-metyl-3-pyrrolidinol, 2-cykloheksyl-2-hydroksy-fenyleddiksyremetylester og NaOMe etter den under eks. 1 beskrevne metode. Omestring og diastereomerseparasjon av det 3S-konfigurerte L(+)-hydrogentartratet skjedde på analog måte og vis. ;(3S, 2<*>S)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1-metyl-pyrrolidin, L(+)-hydrogentartrat, generell formel IV (AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, R2 = metyl, n = 1) : -"-H-NMR (3 00 MHz CD40) : 5 (ppm) 1,12-1,2 (M,4H,cykloheksyl-CH2) , 1,2-1,64 (M,3H,cykloheksyl-CH2) , 1,64-1,67 (M,2H,cykloheksyl-CH2) , 1,75-1,85 (M,1H,cykloheksyl-CH2) , 2,03-2,1 (M,1H,C4), 2,25-2,4 (M, 1H,cykloheksyl-metin), 2,40-2,55 (M,1H,C4), 2,78 (S,3H,N-metyl), 3,22 (dd,lH,C2, <2>J = 13,3 Hz, <3>J =0-1Hz), 3,27-3,51 (M,2H,C5), 3,65 (dd,lH,3J = 5,42 Hz, 2J = 13,2 Hz,C2), 4,42 (S,2H,tartrat), 5,37 (M,1H,C3), 7,2-7,61 (M,5H). Tilordningen fulgte ifølge H,H-COSY-NMR-spektra. <13>C-NMR (50 MHz CD40/DEPT): 6 (ppm) (26,71 (t), 27,35 (t), 27,47 (t), 28,71 (t), cykloheksyl-metylen), 31,8 (t,C4), 42,5 (q,N-metyl), 46,92 (d,cykloheksyl-metin), 55,35 (t,C5), 61,24 (t,C2), 74,2 (d,tartrat-metin), 75,2 (d,C3), 82,7 (s,hydroksyester C2'), 126,9 (d) , 128,7 (d) , 129,2 (d), 142,1 (s) ,' 175,0 (s, tartrat-karboksyl) , 177,2 (s,hydroksyester-karboksyl).
For kvaternisering anvendes for endring av den under eks. 1 anførte forskrift metylbromid i tert.butyl-metyleter.
(3S, 2'S) -3-[(cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid 2a: <1>H-NMR (300 MHz CD40) : 6 (ppm)
(1,1-2,0 (M,10H), cykloheksyl-metylen), 2,1-2,3 (M,lH,cHeks-metin), 2,35-2,45 (M,1H,C4), 2,65-2,85 (M,1H,C4), 3,07 (S,3H,N-metyl), 3,21 (S,3H,N-metyl), 3,55-3,8 (M,3H,C2,C5), 3,85 (dd,lH,C2,<2>J = 13,8 Hz, <3>J = 6,1 Hz), 5,47 (M,1H,C3), 7,25-7,4 (M,3H), 7,55-7,65 (M,2H).
Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde ved sammenlikning av de integrale N-metyl-protoner i de diastereomere hydrogentartrater ved 2,78 ppm og 2,82 i ^-NMR-spektra (300 MHz, CD40).
EKSEMPEL 6
Fremstilling av (3S,2'R)-3-[(cykloheksylhydroksyfenyl-acetyl) oksy]-1,l-dimetyl-pyrrolidiniumbromid 2b (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cykloheksyl, R2 = R3 = metyl, n = l, A = Br).
Fra moderlutene fra diastereomerseparasjonen for fremstilling av (3S,2'S)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid (eks. 5) krystalliserer etter frigivelse av den tertiære aminoester den diastereomere forbindelse (3S,2'R)-3- [ (cykloheksylhydroksyfenyl-acetyl) oksy] -1-metyl-pyrrolidin, D(-)-hydrogentartrat.
(3S,2'R)-3-[ (cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1-metyl-pyrrolidin, D(-)-hydrogen-tartrat: """H-NMR (300 MHz CD40) : 6 (ppm) 1,12-1,2 (M,4H,cykloheksyl-CH2), 1,2-1,64 (M,3H,cykloheksyl-CH2) , 1,64-1,67 (M,2H,cykloheksyl-CH2), 1,75-1,85 (M,1H,cykloheksyl-CH2), 2,03-2,08 (M,1H,C4), 2,25-2,4 (M,1H,cykloheksyl-metin), 2,40-2,55 (M,1H,C4), 2,82 (S,3H,N-metyl), 3,27-3,34 (M,2H,C5,C2), 3,44 (M,1H,C5), 3,73 (dd,lH,3J = 5,45 Hz, 2J = 13,3 Hz, C2), 4,42 (S,2H,tartrat), 5,37 (M,1H,C3), 7,2-7,61 (M,5H). Tilordning ifølge H,H-COSY-NMR. 13C-NMR (62,5 MHz CD40): 6 (ppm) (25,31 (t), 26 (t), 26,1 (t), 27,32 (t), cykloheksyl-metylen), 30,57 (t,C4), 41,1 (q,N-metyl), 45/6 (d,cykloheksyl-metin), 53,93 (t,C5), 59,7 (t,C2), 72,8 (d,tartrat-metin), 73,82 (d,C3), 81,3 (s,hydroksyester C2'), 125,54 (d), 127,2 (d), 127,8 (d) , 140,85 (s), 173,64 (s,tartrat-karboksyl), 175,8 (s,hydroksyester-karboksyl).
Etter kvaternisering med metylbromid i tert.butyl-metyleter erholdes (3S,2'R)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy] - 1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid. <1>H-NMR (300 MHz CD40): 8 (ppm) (1,1-1,8 (M,10H), cykloheksyl-metylen), 2,2-2,4 (M,2H,C4ficcheks-metin), 2,65-2,85 (M,1H,C 4), 3,03 (S,3H,N-metyl), 3,21 (S,3H,N-metyl), 3,55-3,8 (M, 3H, C2, C5), 3,86 (dd,lH,C2,<2>J = 13,8 Hz, <3>J = 6,1 Hz), 5,48 (M,1H,C3)', 7,25-7,4 (M,3H), 7,57-7,65 (M,2H). Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde som beskrevet i eks. 5.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av (3S,21 R)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylace-tyl) oksy]-1,1-dimetyl-pyrroiidiniumbromid 2c (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cykloheksyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = Br) .
Fremstilling av den under eks. 5 angitte forbindelse skjer ved å gå ut fra (3R)-l-metyl-3-pyrrolidinol, 2-cykloheksyl-2-hydroksy-fenyleddiksyremetylester og NaOMe etter den under eks. 1 beskrevne fremgangsmåte. Omestring og diastereomerseparering av de 3R-konfigurerte L-(+)-hydrogentartrater skjer på analog måte og vis. For kvaternisering anvendes analogt den under eks. 5 angitte forskrift metylbromid i tert. butyl-metyleter. [1H] - og [<13>C] -NMR-analyse. var identisk med den i eks. 5 angitte (3S,2'S)-konfigurerte forbindelsen. Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde som beskrevet i eks. 5.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av (3R, 21S)-3-[ (cykloheksylhydroksyfenylace-tyl) oksy] -l,l-dimetyl-pyrrolidiniumbromid 2d (generell formel I, AR = f enyl, Rx = cykloheksyl, R2 = R3 = metyl, n = 1, A = Br.
Fra moderlutene fra diastereomerseparasjonen for fremstilling av (3R,2'R)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid (eks. 7) krystalliseres den diastereomere forbindelse (3R,2'S)-3-[(cykloheksylhydroksy-fenylacetyl)oksy]-1-metyl-pyrrolidin, L-{+)-hydrogentartrat. Etter, kvaternisering med metylbromid i tert.butyl-metyleter erholdes (3R,2'S)-3-[(cykloheksylhydroksyfenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid. De analytiske data for
[ XE] - og [<13>C] -NMR tilsvarer data for den i eks. 6 angitte (3S,2'R)-konfigurerte forbindelse. Bestemmelsen av diastereomerrenheten skjedde som beskrevet i eks. 5.
.Formler for enantiomerene 2a - 2d i eksemplene 5 --8
EKSEMPEL 9
Farmakologiske data for forbindelser med den generelle strukturf ormel I med AR = f enyl, Rx = cyklopentyl, n = l, R2 = R3 = metyl, A = jodid
Tab. 1 Farmakologiske affinitetsdata for forbindelsene Ia - d
a pA2- og pEC50-verdier fra funksjonelle forsøk med kanin-vas-deferens, marsvin-atrium og marsvin-illeum,
b pKi-verdier fra [<3>H]-NMS-bindingsstudier på M^, M3-, M4-humanreseptorer fra CHO-Kl-celler,
c pK±-verdier fra [3h] -NMS-bindingsstudier på M2-reseptorer
fra rotte-hjertepreparater,
d pA2 = 7,61.
Fig. 1 viser pK^verdier fra [<3>H]-NMS-bindingsstudier. Forbindelser Ia-d i følge tabell 1.
EKSEMPEL 10
Kinetikkdatå på M3-reseptor-subtype for forbindelser med den generelle strukturformel I med AR = fenyl, Rx = cyklopentyl, r2 = r3 = metyl, n = 1, A = jodid
Tab. 2 Assosiasjons- og dissosiasjonskonstanter, dissosiasjonshalveringstider på M3-reseptor-subtype
e assosiasjonskonstant nmol/min,
f dissosiasjonskonstant nmol/min,
g dissosiasjonshalveringstid i min.
Kinetikkdatå fra NMS-bindingsstudier på M3-reseptor-subtyper fra CHO-Kl-cellelinjer. 1. Tilordningen av den absolutte konfigurasjon i 2-posisjonen av hydroksysyrene skjedde ved sammenlikning av CD-spektra med de tilsvarende cykloheksyl-mandelsyrer. Tilordningen av den absolutte konfigurasjon av 2-cykloheksyl-2-hydroksy-fenyl-eddiksyrene skjedde ved hjelp av dreiningsverdier i henhold til T. D. Inch et al J. Chem. Soc 1968 s. 1693-1699.
Fig. 2 viser dissosiasjonshalveringstidene på M3-reseptor-subtype fra [3H]-NMS-bindingsstudier. Forbindelser Ia-Id i henhold til tabellen.

Claims (17)

1. Enantiomerrene estere, karakterisert ved de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- og (3S,2■S)-konfigurerte enantiomerer med den generelle formel I, hvori: R-l betyr en mono- eller bisyklisk mettet C5-C7-cykloalkyl- rest, R2 betyr en C^-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6- alkynylrest, som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer som fluor, klor, brom eller jod, R3 betyr en C^-C-j-alkylrest, n betyr et helt tall 1 eller 2, AR betyr en fenyl- eller tienylrest, som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som er innbyrdes like eller forskjellige, som fluor, klor, brom eller jod, og A betyr et anion av en farmakologisk uskadelig syre.
2. Estere ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri har den ovennevnte betydning, R2 betyr en <C>1-C3-alkyl-, C2-C4-alkenyl- eller C2-C4- alkynylrest, som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer som fluor, klor, brom eller jod, R3 har den ovennevnte betydning, AR har den ovennevnte betydning, n har den ovennevnte betydning, og A betyr et anion av en farmakologisk uskadelig mineral- eller karboksylsyre.
3. Estere ifølge krav 1, karakterisert ved at ■ R-l betyr en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller norbornylrest, R2 betyr en metylrest, R3 betyr en metylrest, AR har den ovennevnte betydning, n har den ovennevnte betydning, A betyr fluorid, klorid, bromid eller jodid, og hvori OH, AR og R± er anordnet i retning med urviseren ved synsretning mot karboksylgruppen.
4. Farmasøytisk egnet salt av (3S,2<*>S)-3-[(cyklopentyl-hydroksyf enylacetyl) oksy] -l,l-dimetyl-pyrrolidinium.
5. Farmasøytisk egnet salt av (3S,2'R)-3-[(cyklopentyl-hydroksyf enylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
6. Farmasøytisk egnet salt av (3R,2'R)-3-[cyklopentyl-hydroksyf enylacetyl) oksy] -1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
7. Farmasøytisk egnet salt av (3R,2'S)-3-[(cyklopentyl-hydroksyf enylacetyl)pksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
8. Farmasøytisk egnet salt av (3S,2'S)-3-[(cykloheksyl-hydroksyf enylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
9. Farmasøytisk egnet salt av (3S,2'R)-3-[(cykloheksyl-hydroksyf enylacetyl) oksy] -1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
10. Farmasøytisk egnet salt av (3R,2'R)-3-[(cykloheksyl-hydroksyf enylacetyl)oksy]-1,l-dimetyl-pyrrolidinium.
11. Farmasøytisk egnet salt av (3R,2<1>S)-3-[(cykloheksyl-hydroksyf enylacetyl)oksy] -1,1-dimetyl-pyrrolidinium.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakterisert ved at en enantiomerren a-hydroksykarboksylsyre (R- eller S-enantiomer) med den generelle formel II, hvori Rx og AR har den i krav 1 angitte betydning, eller en ester derav, foretrukket en C1-C3-alkylester, eller et aktivert syrederivat omsettes med en enantiomerren aminoalkohol med den generelle formel III (R- eller S-enantiomer), hvori R2 og n har den i krav l angitte betydning, og den således erholdte enantiomerrene ester med den generelle formel IV omsettes med et alkyleringsmiddel med den generelle formel V, hvori X utgjør en mot en tertiær aminogruppe substituerbar avgående gruppe, og det resulterende salt isoleres henholdsvis omsaltes .
13 . Fremgangsmåte i følge krav 12, karakterisert ved at syren med den generelle formel II i racemisk form omsettes med den entantiomerrene aminoalkoholkomponent med den generelle formel III og den resulterende diasteromerblanding separeres etter i og for seg fra teknikkens stand kjente metoder - særlig ved hjelp av krystallisasjon - foretrukket under anvendelse av en enantiomerren hjelpesyre.
14. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge ett av kravene 1-11 ved siden av farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11 for fremstilling av legemidler.
16. Anvendelse ifølge krav 15 av enantiomerrene estere med den generelle formel I i følge ett av kravene 1-11 for fremstilling av et legemiddel for behandling av spasmer i den 'glatte muskulatur i mage-tarm-kanalen og urogenitalkanalen såvel som for behandling av obstruktive luftveislidelser, foretrukket bronkialastma og kronisk bronkitt.
17. Anvendelse ifølge krav 15 av enantiomerer med den generelle formel I, hvor OH, AR og Rx er anordnet i retning med urviseren ved synsretning mot karboksylgruppen (forbindelser ifølge ett av kravene 3, 5, 6, 9 eller 10) for fremstilling av legemidler for behandling av obstruktive luftveislidelser, foretrukket bronkialastma og kronisk bronkitt.
NO19991056A 1996-11-11 1999-03-03 Enantiomerrene estere, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler NO314354B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT197396 1996-11-11
PCT/AT1997/000245 WO1998021183A1 (de) 1996-11-11 1997-11-11 Enantiomerenreine, basische aryl-cycloalkyl-hydroxycarbonsäureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991056D0 NO991056D0 (no) 1999-03-03
NO991056L NO991056L (no) 1999-05-11
NO314354B1 true NO314354B1 (no) 2003-03-10

Family

ID=3525062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991056A NO314354B1 (no) 1996-11-11 1999-03-03 Enantiomerrene estere, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6307060B1 (no)
EP (3) EP1371645B1 (no)
JP (1) JP2001504459A (no)
CN (1) CN100391942C (no)
AT (1) ATE238280T1 (no)
AU (1) AU745331B2 (no)
CA (1) CA2271276C (no)
DE (1) DE59709927D1 (no)
DK (2) DK0937041T3 (no)
ES (2) ES2195121T3 (no)
HK (1) HK1061023A1 (no)
HU (1) HU228273B1 (no)
NO (1) NO314354B1 (no)
NZ (1) NZ336202A (no)
PL (1) PL195520B1 (no)
PT (2) PT937041E (no)
RU (1) RU2238936C2 (no)
SI (2) SI1371645T1 (no)
WO (1) WO1998021183A1 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ336202A (en) * 1996-11-11 2000-10-27 Christian R Noe Pure enantiomer aryl-cycloalkyl-hydroxycarboxylic acid esters and use in treating smooth muscle spasms and respiritory diseases
US6613795B2 (en) 1996-11-11 2003-09-02 Christian Noe Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
US6846835B2 (en) 2000-07-11 2005-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
AT412088B (de) * 2002-12-18 2004-09-27 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Verfahren zur herstellung der r,r oder s,s konfigurierten glycopyrronium-isomere
AU2002347552A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE362364T1 (de) * 2003-04-10 2007-06-15 Ranbaxy Lab Ltd Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
AR044851A1 (es) * 2003-06-24 2005-10-05 Novartis Ag Compuestos heterociclicos, antagonistas del receptor m3 muscarinico
WO2005074900A2 (en) 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg NOVEL COMBINATION OF ANTICHOLINERGIC AND β MIMETICS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2008504341A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ステロイドと抗コリン作用剤とを含む吸入用薬剤
EP1616567A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Medicaments for inhalation comprising PDE IV inhibitors and glycopyrrolate salts
EP1781607A2 (en) * 2004-08-19 2007-05-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0428418D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0504463D0 (en) * 2005-03-03 2005-04-13 Arakis Ltd Method of crystallisation and purification
PL1863476T3 (pl) * 2005-03-16 2016-07-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Skojarzenie środków antycholinergicznych i antagonistów receptora leukotrienowego do leczenia chorób układu oddechowego
TW200722418A (en) * 2005-04-20 2007-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2008538758A (ja) * 2005-04-23 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
EP1971369B1 (en) * 2005-12-21 2009-08-19 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
JP4837800B2 (ja) 2008-05-13 2011-12-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
CA2763939A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting b2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems
MX2012008703A (es) * 2010-01-28 2012-11-12 Theron Pharmaceuticals Inc Derivados de 7-azoniabiciclo [2.2.1] heptano, sus metodos de produccion y usos farmaceuticos.
CA2802584C (en) * 2010-06-14 2018-08-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of glycopyrronium chloride
WO2011157536A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for the preparation of glycopyrronium chloride
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
CN102627595A (zh) * 2012-03-09 2012-08-08 徐奎 一种制备格隆溴铵的方法
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
CA2902795C (en) 2013-02-28 2021-06-15 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
KR102074543B1 (ko) 2013-03-14 2020-02-06 노파르티스 아게 분무-블렌딩을 통한 분무-건조 제제의 탈무정형화
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
CN104586841A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 中国药科大学 (3r,2’r)-格隆溴铵作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂在制药中的用途
US9926270B2 (en) 2014-08-20 2018-03-27 Dermira, Inc. Process for production of glycopyrronium tosylate
ES2700597T3 (es) 2014-12-24 2019-02-18 Lesvi Laboratorios Sl Proceso para la preparación de (3RS) -3 - [(2SR) - (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil) oxi] -1,1-dimetilpirrolidinio
CN107304178B (zh) * 2016-04-21 2020-03-27 辽宁药联制药有限公司 一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵手性对映体的制备方法
EP3494106B1 (en) 2016-08-02 2022-07-20 Journey Medical Corporation Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2980693A (en) * 1961-04-18 Methods for producing same
US2882276A (en) * 1959-04-14 Certain esters of amino alcohols
CA625276A (en) * 1961-08-08 D. Lunsford Carl Esters of amino alcohols
US3157671A (en) * 1964-11-17 Ljl-diethyl-a-hydroxypyrrolidimum
CA629039A (en) * 1961-10-10 A.H. Robins Company 1-substituted-3-pyrrolidyl benzilates
GB821436A (en) * 1956-02-22 1959-10-07 Parke Davis & Co 3-pyrrolidinyl benzilates
US2958028A (en) * 1957-11-01 1960-10-25 Collins Radio Co Remote control system
US2956062A (en) * 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
US3185702A (en) * 1959-03-16 1965-05-25 Lunsford Carl Dalton Basic esters of 3-aryl-3-pyrrolidinols
GB885430A (en) * 1960-08-17 1961-12-28 Loewe Opta Ag Arrangement for receiving stereophonic transmissions
GB1170831A (en) * 1967-02-01 1969-11-19 Robins Co Inc A H O-Substituted Pyrrolidinols and S-Substituted Thiopyrrolidinols and Processes for their Preparation
US3691198A (en) * 1970-12-21 1972-09-12 Cpc International Inc Synthesis of 1-substituted-3-halopyrrolidines
FI49713C (fi) * 1974-05-15 1975-09-10 Medica Pharma Co Ltd Terapeuttisesti tehokkaan erytro-1-metyyli-3-pyrrolidinyyli-alfa-syklo -pentyylimandelaattimetobromidin valmistusmenetelmä.
US4208423A (en) * 1978-11-24 1980-06-17 Syntex Inc. Anticholinergic bronchodilators
US4228171A (en) * 1979-03-05 1980-10-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Antichlorinergic bronchodilators
US4721722A (en) * 1985-07-12 1988-01-26 United Pharmaceuticals, Inc. Anti-spasmodic agents containing quaternary nitrogen
AU700837B2 (en) * 1995-04-28 1999-01-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
WO1998000132A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,s)-glycopyrrolate
EP0920313A1 (en) 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,s)-glycopyrrolate
NZ336202A (en) * 1996-11-11 2000-10-27 Christian R Noe Pure enantiomer aryl-cycloalkyl-hydroxycarboxylic acid esters and use in treating smooth muscle spasms and respiritory diseases
US6603808B1 (en) 1999-07-22 2003-08-05 Compaq Information Technologies Group, L.P. Dual mode phone line networking modem utilizing conventional telephone wiring

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998021183A1 (de) 1998-05-22
NO991056D0 (no) 1999-03-03
HK1061023A1 (no) 2004-09-03
RU2238936C2 (ru) 2004-10-27
SI0937041T1 (en) 2003-10-31
DK1371645T3 (da) 2013-06-03
PL332595A1 (en) 1999-09-27
CA2271276C (en) 2009-01-13
HUP9903791A2 (hu) 2000-03-28
PT1371645E (pt) 2013-05-21
AU4856097A (en) 1998-06-03
DE59709927D1 (de) 2003-05-28
HUP9903791A3 (en) 2001-10-29
EP0937041A1 (de) 1999-08-25
EP1369414A1 (de) 2003-12-10
ES2195121T3 (es) 2003-12-01
EP1371645A1 (de) 2003-12-17
EP1371645B1 (de) 2013-02-20
ES2407135T3 (es) 2013-06-11
SI1371645T1 (sl) 2013-07-31
AU745331B2 (en) 2002-03-21
CN1237159A (zh) 1999-12-01
NZ336202A (en) 2000-10-27
DK0937041T3 (da) 2003-08-11
PT937041E (pt) 2003-09-30
CA2271276A1 (en) 1998-05-22
EP0937041B1 (de) 2003-04-23
PL195520B1 (pl) 2007-09-28
HU228273B1 (en) 2013-02-28
CN100391942C (zh) 2008-06-04
NO991056L (no) 1999-05-11
JP2001504459A (ja) 2001-04-03
ATE238280T1 (de) 2003-05-15
US6307060B1 (en) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314354B1 (no) Enantiomerrene estere, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler
US7253182B2 (en) Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
TWI579272B (zh) 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽
US20070299091A1 (en) Azaindole Carboxamides
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
JP6030120B2 (ja) Ｃｎｓ障害の治療におけるジベンゾチアゼピン誘導体およびその使用
US20030166629A1 (en) Cyclic quaternary ammonium compounds
KR20130098174A (ko) 글리코피로니움 클로라이드의 제조 방법
NO324869B1 (no) Piperidinderivater og legemidler inneholdende disse derivater som den aktive bestanddel
JP2010504311A (ja) ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用
ITMI951930A1 (it) Derivati di diarilalchenilammina
EP2882711B1 (en) Piperidinium quaternary salts
WO1995000486A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
CH695982A5 (de) Inhibitor der Monaminaufnahme.
ES2384574T3 (es) Derivado de piperidina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
KR930000113B1 (ko) 아조니아스피로노르트로판올 에스테르의 제조방법
NO309506B1 (no) Anxiolytisk middel, bisyklolaktamforbindelse og anvendelse av nye og kjente bisyklolaktamforbindelser
US5508401A (en) Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists
AU695312B2 (en) Alpha-(4-chlorophenyl)-4-{(4-fluorophenyl)-methyl}piperidine -1-ethanol esters, their preparation and their therapeutic application
WO2024086218A1 (en) Preparation of phenethylamines and cathinones and stereoisomers thereof and precursors thereof
IL263063A (en) New Benzimidazole History as Dual Ligands for Histamine H1 and Histamine H4 Receptors
MXPA02001240A (es) Agente para remediar el deterioro neural que tiene un compuesto que contiene nitrogeno como ingrediente activo.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees