NO324869B1 - Piperidinderivater og legemidler inneholdende disse derivater som den aktive bestanddel - Google Patents
Piperidinderivater og legemidler inneholdende disse derivater som den aktive bestanddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO324869B1 NO324869B1 NO20030639A NO20030639A NO324869B1 NO 324869 B1 NO324869 B1 NO 324869B1 NO 20030639 A NO20030639 A NO 20030639A NO 20030639 A NO20030639 A NO 20030639A NO 324869 B1 NO324869 B1 NO 324869B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyanopiperidin
- methoxyphenyl
- acetic acid
- cyclopentyloxy
- difluoromethoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- -1 Piperidine derivative compound Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032957 Seasonal conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- NNBXOLZFXXYXCR-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)[C@H](C)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 NNBXOLZFXXYXCR-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- NNBXOLZFXXYXCR-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)[C@@H](C)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 NNBXOLZFXXYXCR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- GPGAGSROQNIXJV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCC1 GPGAGSROQNIXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRJPEYOSPIREFT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 RRJPEYOSPIREFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWPSVKSGONOCDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OCC1CC1 DWPSVKSGONOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQEAQOFIPOEMIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2CCN(CC(O)=O)CC2)C=C1OC1CCCC1 DQEAQOFIPOEMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKPVMJIMKRJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-butoxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]-4-cyanopiperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCCCC)=CC(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)=C1 BVKPVMJIMKRJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFHBPKMBWZLCFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(O)=O)CC1 XFHBPKMBWZLCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IERXXNPRNWKMMA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCC1 IERXXNPRNWKMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZLFGYYEKYKPMG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 YZLFGYYEKYKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCBQWJCDVWWUOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 GCBQWJCDVWWUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZQWHFGBCNSVIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 GZQWHFGBCNSVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNBXOLZFXXYXCR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 NNBXOLZFXXYXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRRQGUGRTQYSGS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 FRRQGUGRTQYSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNGUYINVAWUFIB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(O)=O)CC1 GNGUYINVAWUFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLACRWAFJWRCAF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(O)=O)CC1 SLACRWAFJWRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSFUCGWQHSTLOF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(cyclobutylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CCC2)=C1 MSFUCGWQHSTLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFXWMJVJHWGJBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)C=C1OCC1CC1 LFXWMJVJHWGJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPXXRDOMOCHTKD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-cyclobutyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCC2)=C1 HPXXRDOMOCHTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKDNIWMDMDXCX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-cyclohexyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCCC2)=C1 ZAKDNIWMDMDXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSYNYAJTQPDCJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 VSYNYAJTQPDCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPHXMWIZEJJECW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)=C1 KPHXMWIZEJJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBRMONHDNOLOPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-(2-methylpropoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC(C)C)=CC(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)=C1 GBRMONHDNOLOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZVGXSSYIKGEFG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)=C1 JZVGXSSYIKGEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOOGVMJIEYUSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC(C)C)=CC(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)=C1 BOOGVMJIEYUSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPEHVEDMGPXPAB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCCC)=CC(C2(CCN(CC(O)=O)CC2)C#N)=C1 OPEHVEDMGPXPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUUFTNDJFQJMAW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CCC(O)=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 GUUFTNDJFQJMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQYNAGQGSZCTOG-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)C=C1OC1CCC1 SQYNAGQGSZCTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHQNQTDSRBWTQC-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)C=C1OC1CCCC1 UHQNQTDSRBWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLBVNEPXGPKDAB-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)C=C1OCC1CC1 XLBVNEPXGPKDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNCUUYDOIJUBMH-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-[4-methoxy-3-(methoxymethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OCOC)=CC(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 MNCUUYDOIJUBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDZIAEGUZRPCMD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)(C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)C=C1OC1CCCC1 PDZIAEGUZRPCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEIUFQFSNLHXSJ-UHFFFAOYSA-N benzyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound C1CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LEIUFQFSNLHXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTYUAEVEPBZQBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 YTYUAEVEPBZQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCFFGOMSEAJQEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SCFFGOMSEAJQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEFBDQOKPSJEAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCC2)=C1 VEFBDQOKPSJEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFTMFDMDGAEUED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OCC)C(OC2CCCC2)=C1 KFTMFDMDGAEUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDZKODPXAGPJNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(C(C)C(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OCC)C(OC2CCCC2)=C1 UDZKODPXAGPJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTBIBCNPNQALGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 ZTBIBCNPNQALGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAOJCIRHUJBOCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(C(CC)C(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 RAOJCIRHUJBOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHVOICFNQVRERQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(C)C)C(OC2CCCC2)=C1 IHVOICFNQVRERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJXDJHZARFEFCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 WJXDJHZARFEFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHQZTMYCOZQSEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IHQZTMYCOZQSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXBLXJFLMBRNGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC(C)C)=C1 WXBLXJFLMBRNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKCPVZNJJBCESD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)=C1 HKCPVZNJJBCESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZQXCEXSZXIRHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OCC2CC2)=C1 LZQXCEXSZXIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGRPTJGEHBFTRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-[3-cyclohexyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCCC2)=C1 XGRPTJGEHBFTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTACKMBBROHZNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 OTACKMBBROHZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCKCBPWALCBJCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC(C)C)=C1 DCKCBPWALCBJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPSJJJNLBOWSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 KPSJJJNLBOWSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- FWNOBIVWMWRZEA-MRXNPFEDSA-N methyl (2r)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN([C@H](C)C(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 FWNOBIVWMWRZEA-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- FWNOBIVWMWRZEA-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN([C@@H](C)C(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 FWNOBIVWMWRZEA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- FVXHFZZZSWDYFR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[3-butoxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]-4-cyanopiperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCCCC)=CC(C2(CCN(CC(=O)OC)CC2)C#N)=C1 FVXHFZZZSWDYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTUZNUZYXFFGCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[3-(cyclobutylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CCC2)=C1 HTUZNUZYXFFGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGBOPKDIVFTULC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 HGBOPKDIVFTULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWARTZKNUXHUSL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[3-cyclobutyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCC2)=C1 BWARTZKNUXHUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPNXJLZCMUNIGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)=C1 GPNXJLZCMUNIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXLSQZMEIMETIO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-(2-methylpropoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC(C)C)=C1 DXLSQZMEIMETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXSFLNFRWKIWJK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C2(CCN(CC(=O)OC)CC2)C#N)=C1 DXSFLNFRWKIWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIJWZWIFCJJUBF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-hydroxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(O)=C1 YIJWZWIFCJJUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOJMSGFYTVYHPF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IOJMSGFYTVYHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJIVFSUTCQXBTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-cyano-4-[4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCCC)=CC(C2(CCN(CC(=O)OC)CC2)C#N)=C1 SJIVFSUTCQXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPLBKRIHYGBLHE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 UPLBKRIHYGBLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NSYYFQMQNAQQGB-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)[C@H](C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 NSYYFQMQNAQQGB-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- NSYYFQMQNAQQGB-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)[C@@H](C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 NSYYFQMQNAQQGB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- HXQOYDYIKWQXHD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxycyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCC1 HXQOYDYIKWQXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUUIJDOADURGSD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxycyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 NUUIJDOADURGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJOKCXZYNXHHPU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]-n-hydroxycyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)NO)C#N)C=C1OCC1CC1 FJOKCXZYNXHHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRUGXMNNKXUAGT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(=O)NO)CC1 VRUGXMNNKXUAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTSJSXZAIAWVFR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCC1 JTSJSXZAIAWVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHHHLXUOGDNSNR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 XHHHLXUOGDNSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHSAUPHMHJWYEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 OHSAUPHMHJWYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOROCIQEJZVZCY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)(C)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 KOROCIQEJZVZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIYOPOWLJZJRAK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)(C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 LIYOPOWLJZJRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYOVCFBXVJZISL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxybutanamide Chemical compound C1CN(C(CC)C(=O)NO)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 AYOVCFBXVJZISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSYYFQMQNAQQGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 NSYYFQMQNAQQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRNMYGZUERYWCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(=O)NO)CC1 JRNMYGZUERYWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAFGVWYZZPJTLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 RAFGVWYZZPJTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIXVILNNIWHUJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OCC1CC1 IIXVILNNIWHUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWTHUFZDVFPXSS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)NO)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 AWTHUFZDVFPXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LUSRBDRXKSDZGI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CCC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 LUSRBDRXKSDZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUYJWFPOTYPKHW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxybutanamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CCCC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 PUYJWFPOTYPKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFLVKHOXBZSGQE-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(C2(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 AFLVKHOXBZSGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZASGNAZEUHSAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(C(C)C(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 UZASGNAZEUHSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract description 15
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1CCCC1 KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- DPEATBWCWKCPRX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DPEATBWCWKCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N methyl (S)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YFXQECTTWXIHRV-XFULWGLBSA-N (2r)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)[C@H](C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 YFXQECTTWXIHRV-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- YFXQECTTWXIHRV-RSAXXLAASA-N (2s)-2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)[C@@H](C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 YFXQECTTWXIHRV-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YUTLXAXTZJWNCD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopent-3-ene-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CC=CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 YUTLXAXTZJWNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOAUWTXVKYKIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxycyclopropane-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCC1 FAOAUWTXVKYKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRRVTZWJVIEMG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxycyclopropane-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 ARRRVTZWJVIEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUHVGFHXHGRFY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]-n-hydroxycyclopropane-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C2(CC2)C(=O)NO)C#N)C=C1OCC1CC1 MHUHVGFHXHGRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDBIFWLITWJTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-(2-oxoethyl)butanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=O)(CC=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 GJDBIFWLITWJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJTVVBCCDFGBPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(2-methylsulfonyloxyethyl)amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCOS(C)(=O)=O FJTVVBCCDFGBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIWRKPPNFBDGF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(=O)NO)CC1 MKIWRKPPNFBDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAXKTFQCSFFJOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCC1 IAXKTFQCSFFJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNCXVGNQRRWDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 MPNCXVGNQRRWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJYGNYVOJGVEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 YOJYGNYVOJGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSCTIIPYKHZAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-(2-methoxypropan-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NC(C)(C)OC)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 MCSCTIIPYKHZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEZUJKUXPYGEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxy-2-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)(C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 ABEZUJKUXPYGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQHXWSQZZLPGL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 LOQHXWSQZZLPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLNYYJYUCMMMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxybutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(CC)C(=O)NO)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 FOLNYYJYUCMMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXQECTTWXIHRV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC2)C(C)C(=O)NO)C#N)C=C1OC1CCCC1 YFXQECTTWXIHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGOXCGGSIJHTO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 ZIGOXCGGSIJHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQHBVFLIYHEMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(CC(=O)NO)CC1 CAQHBVFLIYHEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVKYMSUMVPFLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 KOVKYMSUMVPFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMIZYMVFVKHTM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OCC1CC1 YIMIZYMVFVKHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVKEADBNIPMQV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)NO)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 KRVKEADBNIPMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIJIPAYKBVRPE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pentanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1OC1CCCC1 WIIJIPAYKBVRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGABMUJVZPLBAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxypropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CCC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VGABMUJVZPLBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZRXBPHMQCKJC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidine-2,6-dione Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC(=O)C2)C=C1OC1CCCC1 JLZRXBPHMQCKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDCFSWQSMSV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCNCC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 UHUSDCFSWQSMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJATSLOXYDDLD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2CCNCC2)C=C1OC1CCCC1 GUJATSLOXYDDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBGNUQDOJAPAL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxybutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C2(CCN(CCCC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 IWBGNUQDOJAPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBLRKIAAZHCMG-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]cyclopropane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCN(C2(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 MGBLRKIAAZHCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXFFFYMZMLEPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CC1 IQXFFFYMZMLEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Ca+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- BSEXNZMHLUMQKR-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1.NC(=O)C1CC1 BSEXNZMHLUMQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- IGVKFCFIFURSLA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-4-methyl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)(O)CC(=O)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 IGVKFCFIFURSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N methyl (R)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- HAWYTJZHQIXQCP-UHFFFAOYSA-N o-(2-methoxypropan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound COC(C)(C)ON HAWYTJZHQIXQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUNFRBJXIEULW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCO)CCO KMUNFRBJXIEULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører piperidinderivater. Mere spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse
(1) piperidinderivater representert ved formel (I):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet under), eller ikke-giftige salter derav,
(2) en PDE4 inhibitor, og
(3) et middel som inneholder et derivat som en aktiv bestanddel.
Cyklisk adenosin-3',5'-monofosfat (cAMP) og cyklisk guanosin-3',5'-monofosfat (cGMP) som intracellulære signaltransduk-sjonsmolekyler (andre "messengers") nedbrytes ved hjelp av en gruppe av hydrolaser som generelt betegnes fosfodiesterase
(PDE) til henholdsvis inaktiv 5'-AMP og 5'-GMP.
PDE isozymer som inaktiverer dem er ikke regelmessig tilstede in vivo men fordeles in vivo og har en organ-spesifikk lokalisering ved å fremvise forskjeller, f.eks. ved célle-fordeling og vevsfordeling.
Til nå, er tilstedeværelsen av 11 familier av PDE1 til PDE11 blitt bekreftet (se Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000) ) .
Blant disse PDE'er, er PDE4 tilstede i forskjellige celler som glatte muskelceller i luftveier, epitelceller, inflammatoriske celler (makrofager, nøytrofiler og eosinofiler) og T-lymfocytter, og kontrollerer cellefunksjoner ved å regulere det intracellulære cAMP nivå i disse celler. På den annen side, er andre PDE'er som PDE5 tilstede i f.eks. blodplater, hjertemuskelceller og vaskulære glatte muskelceller og deltar i kontrollen av sirkulasjonsorgansystemet ved å regulere intracellulært cGMP eller cAMP nivå.
Det er således kjent at PDE4 inhibitorer har bronkodilata-sjonsaktivitet, anti-inflammatorisk aktivitet, mediator-frigivelses-inhiberende aktivitet, immunosuppresjonsaktivitet og lignende, fordi de bevirker akkumulering av intracellulær cAMP ved å inhibere nedbrytning av cAMP ved PDE4.
Man mener følgelig at midler som spesifikt inhiberer PDE4 ikke viser aktivitetene til andre PDE inhibitorer slik som PDE5 på sirkulasjonsorganer og er anvendbare for å forebygge og/eller behandle forskjellige sykdommer slik som inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt, enteritt, osv.), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk .rhinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt, atopisk dermatitt, osv.), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose, kollagensykdom, osv.), osteoporose, benfraktur, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemi-reperfusjonsskade, levkemi og AIDS [ Exp. Opin. Invest. Drugs, £, 1301-1325 (1999)).
Som PDE4 inhibitorene, omhandler for eksempel beskrivelsen i JP-T-8-509731 at en forbindelse representert ved formel (A) :
(hvori R<1A> representerer H eller C-^g alkyl; R<2A> representerer C3.7 alkyl, <C>3_7 cykloalkyl, osv. ; D<3A> representerer COR<4A>, COCOR<4A>, osv.; R<4A> representerer H, OR5A, NHOH, osv. ; R<5A >representerer H, C-^g alkyl, osv. ; X<A> representerer O, osv. ; og Y<A> representerer 0, osv.) eller et farmasøytisk aksepter-
bart salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet (nødvendige deler ble ekstrahert fra beskrivelsen av grupper).
Beskrivelsen i WO 93/19747 omhandler også at en forbindelse representert ved formel (B):
(hvor R1B representerer - (CR4BR5B) rBR6B; rB er 1 til 6; R<4B> og R<5B> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en C-^ alkylgruppe; R6B representerer et hydrogenatom, en C3.e cykloalkylgruppe, osv. ; X<B> representerer Y<B>R<2B>, osv. ; Y<B> representerer 0, osv. ; R<2B> representerer metyl, etyl, osv. ; X<2B >representerer 0, osv. ; X<3B> representerer et hydrogenatom, osv. ; sB er 0 til 4; R<3B> representerer et hydrogenatom, CN, osv. ; X<5B> representerer et hydrogenatom, osv. ; Z<B> representerer CR8BR8BC (0)0R14B, CR8BR8BC (Y'B)NR10BR14B, osv. ; R<8B> er et hydrogenatom, osv. ; R<10B> representerer et hydrogenatom, 0R8B, osv. ; og R<14B> representerer et hydrogenatom, osv.) eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet (nødvendige deler ble ekstrahert fra beskrivelsen av grupper).
Beskrivelsen i WO 93/19749 omhandler også at en forbindelse representert ved formel (C): (hvor R1C representerer - (CR4CR5C) rCR6C, osv.; rC er 1 til 6; R<4C> og R<5C> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en C1_ 2 alkylgruppe; R<6C> representerer et hydrogenatom, en C3_6 cykloalkylgruppe, osv.; X<c> representerer Y<C>R2C, osv.; Y<c >representerer 0,. osv. ; R<2C> representerer metyl, etyl, osv. ; X2C representerer 0, osv. ; X<3C> representerer et hydrogenatom, osv.; X<4C> representerer
osv. ; R<3C> representerer et hydrogenatom, CN, osv.; X<5C >representerer et hydrogenatom, osv. ; sC er 0 til 4; Z<c> representerer C(0)0R14C, C(Y'C)NR10CR14C, osv. ; R<10C> representerer et hydrogenatom 0R<8C>, osv. ; R<8C> representerer et hydrogenatom, osv.; og R14<C> representerer et hydrogenatom, osv.) eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet (nødvendige deler ble ekstrahert fra beskrivelsen av grupper).
For å finne en forbindelse med en PDE4 inhiberende aktivitet, har de foreliggende oppfinnere gjennomført omfattende studier og funnet, som et resultat, at disse formål kan oppnås ved hjelp av piperidinderivater representert ved formel (I) og den foreliggende oppfinnelse er således blitt gjennomført på grunnlag av dette.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører
(1) piperidinderivater representert ved formel (I):
(hvor R<1> representerer 1) et hydrogenatom eller 2) en cyanogruppe; R<2> og R<3> representerer hver uavhengig 1) en C^.g alkylgruppe, 2) en C3_7 cykloalkylgruppe, 3) en C^g alkylgruppe substituert med en C3.7 cykloalkylgruppe, 4) en C^.g alkylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer, 5) et hydrogenatom, 6) en C-L.g alkylgruppe substituert med en fenylgruppe, 7) en C1_ B alkylgruppe substituert med en C^.g alkoksygruppe, eller
(hvor n representerer 1 til 5);
R4 og R<5> representerer hver uavhengig 1) et hydrogenatom eller 2) en C-L.g alkylgruppe, eller
R4 og R<5> danner sammen med bindings-karbonatomet, en C3_7 mettet karbocyklisk ring;
R6 representerer 1) en hydroksylgruppe, 2) en C^.g alkoksygruppe, 3) -NHOH eller 4) en C1_8 alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; og
m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4
eller et ikke-giftig salt derav.
Oppfinnelsen vedrører også en PDE4 inhibitor som er kjennetegnet ved at den som en aktiv bestanddel omfatter piperidinderivatforbindelsen som representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et ikke-giftig salt derav.
Oppfinnelsen vedrører også et middel for å forebygge og/eller behandle inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt og enteritt), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt og atopisk dermatitt), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose og kollagensykdom), osteoporose, benbrudd, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemisk reperfusjonsskade, levkemi og AIDS, som er kjennetegnet ved at det som en aktiv bestanddel inneholder piperidinderivatforbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et ikke-giftig salt derav.
I formel (I) inkluderer C-^g alkylgruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pehtyl, heksyl, heptyl og oktylgrupper og isomerer derav.
I formel (I) inkluderer C-^g alkoksygruppen metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy og oktyloksygrupper og isomerer derav.
I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse betyr halogenatomet et kloratom, bromatom, fluoratom eller jodatom.
I formel (I) inkluderer C3_7 cykloalkylgruppen cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooctyl.
In formel (I) inkluderer den C3.7 mettede karbocykliske ring som R<4> og R<5> danner sammen med bindings-karbonatomet, C3_7 cykloalkylgrupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl,. cykloheptyl og cyklooktyl.
Dersom annet ikke er indikert, er alle isomerer inkludert i den foreliggende oppfinnelse. Alkylgruppen, alkoksygruppen' og alkylengriippen inkluderer for eksempel rettkjedete grupper og forgrenede grupper. Dessuten er isomerer i en dobbelt-binding, en ring, en kondensert ring (E-", Z-, cis-, trans-isomer), isomerer som skyldes tilstedeværelsen av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, osv. (R-, S-isomer, a-, P~ isomer, enantiomer, diastereomer), optisk aktive isomerer med optisk rotasjon (D-, L-, d-, 1-isomer), polare forbindelser separert ved kromatografi (høypolar forbindelse, lavpolar forbindelse), likevektsforbindelser, blandinger derav ved arbitrære forhold og racemiske blandinger, inkludert i den
-foreliggende oppfinnelse.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse, dersom annet ikke er indikert og er klart for en fagkyndig på området, indikerer symbol
at det er en binding til den motsatte siden av arket (nemlig cc-konfigurasjon) , symbol indikerer at det er en binding ut mot forsiden av arket (nemlig p-konfigurasjon), symbol indikerer at det er a-, p- eller en blanding derav, og symbol
indikerer at det er en blanding av a-konfigurasjon og p-konfigurasjon.
Forbindelsen representert ved formel (I) kan omdannes til et ikke-giftig salt ved hjelp av kjente metoder.
I den foreliggende beskrivelse inkluderer det ikke-giftige salt alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, ammoniumsalter, aminsalter, syreaddisjonssalter og lignende.
Saltet er foretrukket ikke-giftig og vannoppløselig. Passende salter inkluderer salter av alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium, osv.), salter av jordalkalimetaller (f.eks. kalsium, magnesium, osv.) , ammoniumsalter og farmasøytisk aksepterbare organiske aminer (f.eks. tetrametylammonium, trietylamin, metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenetylamin, piperidin, monoetanolamin, dietanol-amin, tris (hydroksymetyl) aminometan, lysin, arginin, N-metyl-D-glukamin, osv.).
Syreaddisjonssaltet er foretrukket ikke-giftig og vann-oppløselig. Passende syreaddisjonssalter inkluderer salter av uorganisk syre som hydroklorid, hydrobromat, hydrojodat, sulfat, fosfat og nitrat; og salter av organisk syre som acetat, laktat, tartrat, benzoat, citrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, isetionat, glukuronat og glukonat.
Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) eller et salt derav omdannes.til et solvat ved hjelp av kjente metoder.
Solvatet er foretrukket ikke-giftig og vann-oppløselig. Passende solvater inkluderer solvater som vann og et alkohol-løsningsmiddel (f.eks. etanol, osv.).
I formel (I), er R<1> foretrukket en cyanogruppe.
I formel (I) , er R<2> foretrukket en C-^g alkylgruppe, en C3_7 cykloalkylgruppe eller en C^.g alkylgruppe substituert med en C3_7 cykloalkylgruppe, og mere foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe, en 2-metylpropylgruppe, en cyklobutylgruppe, en cyklopentylgruppe eller en cyklopropylmetylgruppe.
I formel (I), er R<3> foretrukket en C^.g alkylgruppe eller en CX_ Q alkylgruppe substituert med 1-3 halogenatomer, og mere foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe, en 2-métylpropylgruppe eller en difluormetylgruppe.
I formel (I) , er R<4> og R<5> foretrukket hydrogenatomer.
I formel (I), er R<6> foretrukket en hydroksylgruppe eller
-NHOH, og mere foretrukket -NHOH.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) er foretrukne forbindelser de forbindelser som er representert ved formel (I-A):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),
forbindelser representert ved formel (I-B):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),
forbindelser representert ved formel (I-C):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),
forbindelser representert ved formel (I-D):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),
forbindelser representert ved formel (I-E):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) ,
forbindelser representert ved formel (I-F):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) ,
forbindelser representert ved formel (I-G):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) , forbindelser representert ved formel (I-H): (hvor . alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over), forbindelser representert ved formel (I-J): (hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over), og forbindelser representert ved formel (I-K):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over).
Reelle forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser som vist i tabeller 1 til 10, forbindelser beskrevet i eksemplene og ikke-giftige salter, syreaddisjonssalter og solvater derav.
I tabellen representerer også Me en metylgruppe, Et representerer en etylgruppe, i-Pr representerer en isopropylgruppe, CH2-c-Pr representerer en cyklopropylmetylgruppe, CH2-c-Pen representerer en cyklopentylmetylgruppe, c-Bu representerer en cyklobutylgruppe, c-Pen representerer en cyklopentylgruppe, CHF2 representerer en difluormetylgruppe og andre symboler hår de samme betydninger som beskrevet over.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) kan fremstilles ved hjelp av de etterfølgende metoder eller metoder som beskrevet i eksemplene.
[1] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), kan en forbindelse hvor R<G> representerer en Cr_ 8 alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe, og -OR2 og -OR<3 >representerer ikke en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IA):
(hvor R<6>"<1> representerer en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; -OR<2>"<1> og -OR<3>"<1> har de samme betydninger som -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at de ikke representerer en hydroksylgruppe; og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over), fremstilles ved hjelp av de etterfølgende metoder a) til c). a) Forbindelsen representert ved formel (IA) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse representert véd formel (II-l) :
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) med en forbindelse representert ved formel (III-l):
(hvor R7 representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en trifluormetylsulfonyloksygruppe, en mesyloksygruppe eller en tosyloksygruppe), og andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over).
Reaksjon av forbindelsen representert ved formel (II-1) med forbindelsen representert ved formel (III-l) er kjent. Den gjennomføres for eksempel ved 0 til 100°C i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, trietylamin, pyridin, 2,6-lutidin osv.). b) Forbindelsen representert ved formel (IA) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel (II-2):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) med en forbindelse representert ved formel (III-2):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet . over).
Reaksjon av forbindelsen representert ved formel (II-2) med forbindelsen representert ved formel (III-2) er kjent. Den gjennomføres for eksempel i et blandet løsningsmiddel av et inert organisk løsningsmiddel (f.eks., dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, metylenklorid, dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.) med eddiksyre i nærvær av et reduksjonsmiddel (f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid (NaBH(OAc)3), natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) , osv.) ved 0 til 100°C.
c) Blant forbindelsene representert ved formel (IA) , kan en forbindelse hvor m er 1 og R<4> og R<5> hver representerer et hydrogenatom, dvs. en forbindelse representert ved formel (IA-1):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) fremstilles ved å reagere forbindelsen representert ved formel (11-1)-^ med en forbindelse representert ved formel
(IV) :
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) .
Reaksjon av forbindelsen representert ved formel (II-l) med forbindelsen representert ved formel (IV) er kjent. Den gjennomføres for eksempel i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, trietylamin, pyridin, 2,6-lutidin, osv.) ved 0 til 100°C.
[2] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), kan en forbindelse hvor minst en av -COR<6>, -OR<2> og
-OR<3> representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IB):
(hvor -COR6-2, -OR2"2 og -OR<3-2> har de samme betydninger som -COR<6>, -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at minst en av dem representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe; og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over), fremstilles ved å underkaste en forbindelse blant forbindelsene med formel (IA) fremstilt ved hjelp av de ovennevnte metoder hvor -COR<6>"<1>, -OR2"1 eller -OR<3>"<1 >representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IA-2):
(hvor -COR<6>"<3>, -OR<2>"<3> og -OR<3>"<3> har de samme betydninger som -COR6, -OR2 og -OR3, med den betingelse at minst en av dem representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over) for en avbeskyttelsesreaksjon av beskyttelsesgruppen.
Eksempler på beskyttelsesgruppen for en karboksylgruppe inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe, en t-butylgruppe og en benzylgruppe.
Eksempler på beskyttelsesgruppen for en hydroksylgruppe inkluderer en metoksymetylgruppe, en 2-tetrahydropyranyl-gruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en t-butyldifenylsilyl-gruppe, en acetylgruppe og en benzylgruppe.
Beskyttelsesgruppene for en karboksylgruppe og en hydroksylgruppe er ikke spesielt begrenset til de ovennevnte, og andre grupper kan også anvendes så lenge de lett og selektivt kan frigjøres. De som for eksempel er beskrevet av T.W. Greene i Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999, kan anvendes.
Avbeskyttelsesreaksjonen for disse beskyttelsesgrupper i en karboksylgruppe og en hydroksylgruppe er kjent, og eksempler inkluderer (1) en avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser,
(2) en avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser,
(3) en avbeskyttelsesreaksjon ved hydrolyse,
(4) en avbeskyttelsesreaksjon av en silylgruppe og lignende.
Disse metoder er spesifikt beskrevet under.
(1) Avbeskyttelsesreaksjonen under alkaliske betingelser
gjennomføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, osv.) ved anvendelse av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, osv.), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. bariumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, osv.) eller et karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat , osv.), et organisk amin (f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, piperazin, osv.) eller et kvaternært ammoniumsalt (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, osv.) eller en vandig oppløsning derav eller en blanding derav ved en temperatur fra 0 til 40°C.
(2) Avbeskyttelsesreaksjonen under sure betingelser gjennomføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, etylacetat, anisol, osv.) ved anvendelse av en organisk syre (f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre osv.), en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre osv.) eller en blanding derav (f.eks. hydrogenbromid/eddiksyre, osv.) ved en temperatur fra 0 til 100°C. (3) Avbeskyttelsesreaksjonen ved hydrolyse gjennomføres for eksempel i et løsningsmiddel som et etersystem (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietyleter osv.), et alkoholsystem (f.eks. metanol eller etanol), et benzensystem (f.eks. benzen, toluen, osv.), et ketonsystem (f.eks. aceton, metyletylketon, osv.), et nitrilsystem (f.eks. acetonitril, osv.), et amidsystem (f.eks. dimetylformamid, osv.), vann, etylacetat, eddiksyre eller et blandet løsningsmiddel av to eller flere av dem, i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-karbon, palladium-sort, palladiumhydroksyd, platinaoksyd, Raney nikkel, osv.) under ordinært eller påført trykk i en hydrogenatmosfære eller i nærvær av ammonium-formiat ved en temperatur fra 0 til 200°C. (4) Avbeskyttelsesreaksjonen av en silylgruppe gjennomføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann (f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril osv.) ved anvendelse av tetrabutylammoniumfluorid ved en temperatur fra 0 til 40°C.
Skjønt dette vil fremgå for en fagkyndig, kan en tilsiktet forbindelse ifølge oppfinnelsen lett fremstilles ved korrekt anvendelse av disse avbeskyttelsesreaksjoner.
[3] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) , kan en forbindelse hvor R<6> representerer -NHOH og
-OR<2> og -OR<3> ikke representerer en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IC):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) fremstilles ved å underkaste en forbindelse representert ved formel (V):
(hvor R<8> representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksamsyre, og hvor de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over) for en avbeskyttelsesreaksjon.
Beskyttelsesgruppen for hydroksamsyre inkluderer en t-butylgruppe, -C (CH3) 2-OCH3, en benzylgruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe og en tetrahydropyrån-1-yl-gruppe, men andre grupper kan også anvendes uten spesiell begrensning så lenge dé lett og selektivt kan frigjøres. De som for eksempel er beskrevet av T.W. Greene i Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999, kan anvendes.
Avbeskyttelsesreaksjoner av disse beskyttelsesgrupper for hydroksamsyre er kjent og eksempler inkluderer (1) en avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser,
(2) en avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser,
(3) en avbeskyttelsesreaksjon ved hydrolyse,
(4) en avbeskyttelsesreaksjon av silylgruppe og lignende.
Disse reaksjoner kan gjennomføres ved de samme' metoder som beskrevet over.
[4] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), kan en forbindelse hvor R6 representerer -NHOH, og minst en av -OR<2> og -OR<3> representerer en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (ID):
(hvor -OR<2-4> og -OR<3-4> har de samme betydninger som -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at minst en gruppe derav representerer en hydroksylgruppe, og andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over) fremstilles ved å underkaste, blant forbindelsene med formel (IC) fremstilt ved metoden beskrevet over, en forbindelse hvor -OR<2-1> eller -OR<3>-<1> representerer en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IC-1):
(hvor -OR<2>"<5> og -OR<3>"<5> har de samme betydninger som -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at minst en av dem representerer en hydroksylgruppe beskyttet med en- beskyttelsesgruppe; og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over), for en avbeskyttelsesreaksjon av beskyttelsesgruppen.
Avbeskyttelsesreaksjonen av en beskyttelsesgruppe kan gjennomføres ved metodene som er beskrevet over.
Forbindelsene representert ved formler (II-l), (II-2), (III-1), (III-2), (IV) og (V) er kjente forbindelser eller kan lett fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
Forbindelsene representert ved formler (II-1), (II-2) og (V) kan for eksempel fremstilles ved metodene som vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer 1 til 3.
I reaksjonsskjemaene representerer Me en metylgruppe, Et representerer en etylgruppe, Boe representerer en t-butoksy-karbonylgruppe, Ms representerer en mesylgruppe, LiHMDS representerer litiumheksametyldisilazan, TFA representerer trifluoreddiksyre og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over. I reaksjonsskjemaer 1 og 3, er forbindelsene for anvendelse som utgangsmaterialene representert ved formler (VI), (X) , (XIII) og (XVII), kjente forbindelser eller de kan lett fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
I hver reaksjon som beskrevet heri, kan reaksjonsproduktet renses ved generelle renseteknikker som destillasjon under ordinært trykk eller et redusert trykk, høyytelses-væskekromatografi, tynnsjiktkromatografi eller kolonne-kromatografi ved anvendelse av silikagel eller magnesium-silikat, vasking og rekrystallisering. Rensing kan gjennom-, føres i hver reaksjon eller etter at flere reaksjoner er ferdig.
[Farmakologiske effekter]
Den PDE4 inhiberende aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) ble bekreftet ved hjelp av de etterfølgende tester.
In vi tro enzymforsøk:
Testmetoder:
U937 celler (opprinnelig fra human monocytt) ble dyrket i PRMI 1640 medium inneholdende 10% føtalt bovint serum. U937 cellene ble høstet og homogenisert i 20 mM Tris-HCl buffer [pH 8,0, inneholdende PMSF (1 mM) , leupeptin (1 /ig/ml) og pepstatin A (1 /xg/ml) ] . Etter sentrifugering (ved 15.000 opm i 10 minutter), ble supernatanten utvunnet og filtrert gjennom et 0,45 fim filter. Prøven ble applisert på MonoQ (produsert av Pharmacia, sterk anionbytterharpiks) kolonne og eluert ved en densitetsgradient fra 0 til 0,8 M NaCl. Fraksjoner hvorfra PDE aktiviteten var forsvunnet ved hjelp av 10 fiK rolipram (en PDE4-selektiv inhibitor) ble utvunnet og anvendt som enzymoppløsningen for måling av den PDE4 inhiberende aktivitet.
Enzymaktiviteten ble målt ved hjelp av den etterfølgende metode. 80 /il av en fortynnet enzymoppløsning (i fosfat-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,1 mg/kg bovint serumalbumin), 10 fil av en oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (i 10% DMSO) og 10 fil <3>H-cAMP (20.000 cpm, 10 fiVl) [i en imidazolbuffer (100 mM, pH 7,5) inneholdende MgS04 (100 mM) og bovint serumalbumin (1 mg/ml)] ble blandet og inkubert ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved behandling av reaksjonsoppløsningen i 2,5 minutter i en mikrobølgeovn. Etter sentrifugering (ved 2.000 opm i 1 minutt) , ble 10 fil slangegift (1 mg/ml, produsert av Sigma, handelsnavn V7000) tilsatt og blandingen ble. inkubert ved romtemperatur i 30 minutter. Til en aluminiumoksydkolonne (100 fil) , ble 50 fil av supernatanten applisert, eluert med 80 ( il 0, 005 N saltsyre og radioaktiviteten i eluatet ble målt.
PDE4 inhiberende aktivitetsforhold for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble beregnet ved hjelp av den etterfølgende ligning:
PDE4 inhiberende aktivitetsforhold (%)
= (1 - radioaktivitet i nærvær av forbindelsen ifølge oppfinnelsen / radioaktivitet i fravær av forbindelsen ifølge oppfinnelsen) x 100
IC50 verdien ble beregnet for hver forbindelse som en konsentrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inhiberer 50% av PDE4 aktiviteten.
Testresultatene er vist i tabell 11.
TNF-a produksjonsinhiberende aktivitet:
En heparinisert blodprøve samlet fra en frisk person ble fordelt med 180 /il/brønn i en 96-brønns plate. En oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (sluttkonsentrasjon av DMSO: 0,1% eller lavere) ble fordelt med 10 /xl og platen fikk stå ved 37°C i 30 minutter i en 5% C02 inkubator. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 10 fil LPS oppløsning. Etter 6 timers inkubasjon i en C02 inkubator (5% C02, fuktet), ble platen rystet og deretter sentrifugert ved 3 00 x g i 5 minutter for å utvinne 50 fil av supernatanten (blodplasma) . Mengden av TNF-a i supernatanten ble målt ved anvendelse av et humant TNF-a ELISA kit (DIACLONE Cat. nr. 850.090.096) i overensstemmelse med metoden som er vedlagt. Som et resultat viste forbindelsen ifølge oppfinnelsen en doseavhengig inhiberende aktivitet.
Toksisiteten til forbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen er svært lav og man mener at forbindelsen er tilstrekkelig sikker for anvendelse som et farmasøytika.
Da forbindelsen ifølge oppfinnelsen har PDE4 inhiberende aktivitet, betraktes den som anvendbar for å forebygge og/eller behandle forskjellige sykdommer slik som inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt, enteritt osv.), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, årstidsavhengig konjunktivitt, atopisk dermatitt, osv.), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose, kollagensykdom, osv.), osteoporose, benfraktur, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemi-reperfusjonsskade, levkemi og AIDS.
Forbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen, et ikke-giftig salt derav eller et hydrat derav administreres generelt systemisk eller topisk og oralt eller parenteralt når anvendt for de ovennevnte formål.
Doseringene bestemmes avhengig av alder, kroppsvekt, symptom, terapeutisk effekt, administreringsrute, varighet av behandlingen og lignende. Generelt administreres 1 mg til 1000 mg pr. voksen person oralt fra en til flere ganger pr. dag, eller 1 mg til 100 mg pr. voksen person administreres parenteralt (foretrukket ved intravenøs administrering) fra en gang til flere ganger pr. dag, eller administreres kontinuerlig i vene i 1 til 24 timer pr. dag.
Da doseforandringene avhenger av forskjellige forhold som beskrevet over, er der tilfeller hvor doser som er lavere eller større enn de ovennevnte områder kan anvendes. Forbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av et fast preparat, flytende preparat og andre preparater for oral administrering, og injeksjoner, linimenter, stikkpiller, øyelotioner, inhalasjonsmidler og lignende for parenteral administrering.
Faste preparater for oral administrering inkluderer
tabletter, piller, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler og lignende.
Kapsler inkluderer harde kapsler og myke kapsler.
I slike faste preparater er en eller flere aktive forbindelser blandet med minst ett inert fortynningsmiddel som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikro-krystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller magnesiummetasilikataluminat. Preparatet kan også inneholde ytterligere substanser annet enn det inerte fortynningsmiddel, f.eks. smøremidler som magnesiumstearat, desintegrerende midler som cellulosekalsiumglykolat, stabiliseringsmidler som laktose, og hjelpestoffer for oppløsning som glutaminsyre og asparaginsyre ifølge vanlige metoder. Om nødvendig kan tablettene eller pillene være belagt med film av et gastrisk eller enterisk belegnings-middel som sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylcelluloseftalat, eller være belagt med to eller flere filmer. Videre er kapsler av absorberbare materialer som gelatin inkludert.
Flytende preparater for oral administrering inkluderer farmasøytisk aksepterbare emulsjoner, oppløsninger, siruper, eliksirer og lignende. I slike flytende preparater er en eller flere aktive forbindelser inneholdt i et inert fortynningsmiddel som er vanlig anvendt (f.eks. renset vann, etanol). Videre kan slike preparater også inneholde hjelpe-material som fuktemidler eller suspensjonsmidler, søtnings-stoffer, aromastoffer og preserveringsmidler.
Andre preparater for oral administrering inkluderer'sprayer som inneholder en eller flere aktive forbindelser som fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Slike preparater kan inneholde stabiliseringsmidler som natriumhydrogensulfat, buffermidler for å gi isotonisitet, isotoniske oppløsninger som natriumklorid, natriumcitråt eller sitronsyre, i tillegg til inerte fortynningsmidler. Fremgangsmåten for frem-stilling av sprayer er beskrevet i U.S. patenter 2.868.691 og 3.095.355 .
Injeksjoner for parenteral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer sterile vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Vandige opp-løsninger og suspensjoner inkluderer destillert vann for injeksjon og fysiologisk saltvann. Ikke-vandige oppløsninger og suspensjoner inkluderer propylenglykol, polyetylenglykol, planteolje som olivenolje, alkoholer som etanol, POLYSORBATE 80 (registrert handelsnavn) og lignende. Sterile vandige og ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner kan anvendes som en blanding. Slike preparater kan videre inneholde preserveringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, dispersjonsmidler, stabiliseringsmidler (f.eks. laktose), hjelpestoffer som solubiliseringshjelpestoffer (f.eks. glutaminsyre, asparaginsyre). De kan steriliseres ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved innlemmelse av et steriliseringsmiddel eller bestråling. De kan for eksempel også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt fortynningsmiddel for injeksjon før bruk av det frysetørkede produkt.
Doseringsformen for parenteral administrering inkluderer øyelotioner, suspenderende øyelotioner, emulsjons-øyelotioner, øyelotioner oppløst når anvendt, og øyesalver.
Disse instillasjoner produseres i henhold til kjente metoder. Øyelotioner kan for eksempel om nødvendig fremstilles ved passende valg av isotoniseringsmidler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glyserin osv.), buffermidler (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat osv.), surfaktanter (f.eks. POLYSORBATE 80 (produktnavn), polyoksyl 40 stearat, polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, osv.), solubiliseringsmidler (natriumcitrat, natriumedetat, osv.), preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, osv.), og lignende. De steriliseres i sluttrinnet eller fremstilles ved aseptisk manipulering.
Inhalasjonsmidlene for parenteral administrering inkluderer aerosoler, pulvere for inhalasjon, og væsker for inhalasjon, og væsken for inhalasjon kan være i den form som er oppløst eller suspendert i vann eller et passende medium når anvendt.
Disse inhalasjoner kan fremstilles i henhold til kjente metoder.
Væskene for inhalasjon kan f.eks. fremstilles om nødvendig ved passende valg av preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, osv.), fargestoffer, buffermidler (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat, osv.), isotoniseringsmidler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glyserin, osv.), fortykningsmidler (f.eks. karboksyvinyl-polymer, osv.), absorbefaciens og lignende.
Pulvere for inhalasjon kan om nødvendig fremstilles ved passende å velge smøremidler (f.eks. stearinsyre, salter derav, osv.), bindemidler (f.eks. stivelse, dekstrin, osv.), eksipienser (f.eks. laktose, cellulose, osv.), fargestoffer, preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, osv.), absorbefaciens, og lignende.
Når væskene for inhalasjon administreres, anvendes vanligvis en sprayanordning (f.eks. forstøver). Når pulvere for inhalasjon anvendes, anvendes vanligvis et inhalasjons-administreringsapparat for pulvermidler.
Andre preparater for parenteral administrering inkluderer væsker for ekstern bruk, endemiske linimenter, salver, stikkpiller for intrarektal administrering, pessarer for intravaginal administrering og lignende som inneholder en eller flere aktive forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
Den foreliggende oppfinnelse er forklart under mere detaljert basert på referanseeksempler og eksempler.
Løsningsmidlene i parentesene viser utviklings- eller elueringsløsningsmidler og forholdene av løsningsmidlene som anvendes er uttrykt i volum i kromatografiske separasjoner eller TLC. Løsningsmidlene i parentesene i NMR viser løsningsmidlene for måling.
Referanseeksempel 1
(t-butoksy)-N,N-bis(2-hydroksyetyl)karboksamid
Til en metylenklorid (200 ml) oppløsning av bis (2-hydroksyetyl)amin (20,0 g), ble en metylenklorid (50 ml) oppløsning av di-t-butyldikarbonat (45,6 g) tilsatt dråpevis ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =2:1-1:2- etylacetat alene) for derved å oppnå tittelforbindelsen (41,0 g) med de følgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDC13) : 3,80 (s, 4H) , 3,43 (s, 4H) , 3,60-3,00 (br, 2H), 1,47 (s, 9H).
Referanseeksempel 2
(t-butoksy)-N,N-bis(2-(metylsulfonyloksy)etyl)karboksamid
Til en metylenklorid (80 ml) oppløsning av forbindelsen (7,85) fremstilt i referanseeksempel 1, ble trietylamin (16,0 ml) og mesylklorid (8,89 ml) dråpevis tilsatt ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter og vann ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (to ganger). Ekstrakten ble vasket med mettet saltvann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å oppnå tittelforbindelsen (13,2 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,64 (etylacetat);
NMR (CDC13) : 6 4,40-4,25 (m, 4H), 3,62 (br,t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,04 (S, 6H), 1,48 (s, 9H).
Referanseeksempel 3
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-ylkarboksylsyre-t-butylester
Til en vannfri tetrahydrofuran (30 ml) oppløsning av 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etannitril (2,50 g), ble 1,0 M litiumheksamétyldisilazan (LiHMDS; 24,0 ml i THF) dråpevis tilsatt ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved -78°C i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en tetrahydrofuran (10 ml) oppløsning av forbindelsen (2,17 g) fremstilt i referanseeksempel 2 dråpevis tilsatt etterfulgt av oppvarming til romtemperatur og omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen. ble fortynnet med isavkjølt vann og mettet saltvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : dietyleter = 2:1-1:2- dietyleter alene) for derved å oppnå tittelforbindelsen (1,78 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper. TLC : Rf 0,56 (heksan : etylacetat =2 : 1).
Referanseeksempel 4
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-hydroklorid
Til en metylenklorid (10 ml) oppløsning av forbindelsen (1,68 g) fremstilt i referanseeksempel 3, ble metyltiobenzen (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) tilsatt ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid (to ganger). Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble en 4 N hydrogenkloridetylacetatoppløsning
(1 ml) tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble etylacetat tilsatt, og det presipiterte faststoff ble filtrert for derved å oppnå tittelforbindelsen (510 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDCI3) : 6 10,02 (br,S, 2H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 6H), 1,80-1,60 (m, 2H).
Eksempel 1
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester
En blanding av forbindelsen (300 mg) fremstilt i referanseeksempel 4, kaliumkarbonat (246 mg), dimetylformamid (4 ml) og 2-bromeddiksyre-etylester (0,15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =2 : 1-1 : 1 etylacetat alene) for derved å oppnå tittelforbindelsen (341 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,3 6 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;
NMR (CDCI3) : 8 7,10-6,95 (m, 2H), 6,86 (dr J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,31 (S, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,30-2,05 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 HZ, 3H).
Eksempel 1( 1) til Eksempel 1( 14)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4 eller et tilsvarende aminderivat og 2-bromeddiksyre-etylester eller et tilsvarende halogenderivat.
Eksempel 1(1)
2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,33 (heksan : etylacetat =2 : 1) ;
NMR (CDC13) : 5 7,06 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,31 (s, 2H) , 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 HZ, 3H).
Eksempel 1( 2)
2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,50 (etylacetat);
NMR (CDCI3) : 8 7,30-6,95 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H),.3,31 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H) , 2,12-2,05 (m, 2H) , 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 1( 3)
2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,36 (heksan : etylacetat = 2:1);
NMR (CDCI3) : 6 7,05 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H) , 2,75-2, 60 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 2,15-2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40-1,20 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 2H).
Eksempel 1(4)
2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,34 (heksan : etylacetat =2 : 1);
NMR (CDCI3) : 6 7,10-7,00 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (S, 3H) , 3,30 (s, 2H) , 3,20-3,00 (m, 2H) , 2,75-2,60 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 1( 5)
2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,95 (kloroform : metanol = 9 : 1) ;
NMR (CDC13) : 8 7,02-7,00 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,67 (kvint, J = 7,2 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,31 (S, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,33-2,00 (m, 6H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 1( 6)
2-(4-(3-c<y>klo<p>ent<y>loks<y>-4-metoks<y>fen<y>l) -4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre-etylester
TLC : Rf 0,46 (heksan : etylacetat =2 : 1)
NMR (CDCI3) : 8 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (q, J= 7,4 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 1( 7)
4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) butansyre-etylester
TLC : Rf 0,4 8 (heksan : etylacetat =2:3);
NMR (CDC13) :.8 7,02-6,98 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H) , 2,52-2,43 (m, 4H) , 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 4H), 2,01-1,76 (m, 8H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 HZ, 3H).
Eksempel 1( 8)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) butansyre-etylester
TLC : Rf 0,55 (heksan : etylacetat =2 : 1);
NMR (CDCI3) : 6 7, 02-6,98 (ttl, 2H) , 6,88-6,83 (m, 1H) , 4,83-4,76 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,4'Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H) , 3,05-2,95 (m, 2H), 2, 95-2, 84 ' (m, 1H) , 2,79-2,69 (m, 1H) , 2,13-2,01 (m, 4H) , 2,00-1,54 (m, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 HZ, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 1( 9)
2- (4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etyle ster
TLC : Rf 0,20 (heksan : etylacetat = 2:1);
NMR (CDC13) : 6 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6,54 (t, J =75,3 Hz, 1H) , 4,83 (m, 1H), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H) , 2,80-2,60 (m, 2H) , 2,30-2,10 (m ,2H) , 2,15-2,00 (m, 2H) , 2,00-1,70 (m, 6H) , 1,70-1,55 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 HZ, 3H).
Eksempel 1( 10)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,80 (kloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDCI3) : 6 7,05-6,95 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,30 (S, 2H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2, 75-2,60 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 2,15-2,00 (m, 2H) , 1,95-1,75 (m, 6H) , 1, 70-1,55 (m, 2H) , 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel Kil V
2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-etylester
TLC : Rf 0,41 (heksan : etylacetat = 2:1);
NMR (CDC13) : .6 7,05-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 2H) , 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H) , 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 HZ, 3H).
Eksempel 1( 12)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,87 (kloroform : metanol = 9 : 1) ; NMR (CDC13) : 8 7,01-6,97 (m, 2H), 6,89 (d, J =7,8 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,42 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 6H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Eksempel 1( 13) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,63 (heksan : etylacetat =1 : 3);
NMR (CDC13) : 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,5 Hz, 1H), 4,58 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (S, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 1( 14)
2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,53 (heksan : etylacetat =1:1);
NMR (CDCI3) : 6 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,50-1,23 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Eksempel 2
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
En blanding av forbindelsen (330 mg) fremstilt i eksempel 1, etanol (5 ml) og en 2 N vandig natriumhydroksydoppløsning (0,86 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 2 N saltsyre
(0,86 ml) og underkastet azeotropi med toluen. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol : vann =10 : 2 : 0,1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (278 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,22 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 1 : 0,2) ;
NMR (CDC13) : 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,30-4,00 (br, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (br,d, J' = 12,6 HZ, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,99 (br,t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,51 (br,t, J = 12,6 HZ, 2H), 2,19 (br,d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,05-1, 75 (m, 6H) , 1,70-1,55 (m, 2H) .
Eksempel 2( 1) til Eksempel 2( 14)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 1(1) til eksempel 1(14) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.
Eksempel 2( 1)
2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,3.8 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-dg) : 8 7,-10-7, 00 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,00-3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H) , 3,05-2,95 (m, 2H) , 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H) .
Eksempel 2( 2)
2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (CDC13) : 6 7,10-7,05 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,60-2,40 (m, 3H) , 2,25-2,15 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,9 HZ, 3H).
Eksempel 2( 3) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
TLC : Rf 0,59 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 8 7,05-6,95 (m, 3H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60-2,90 (br, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H) , 2,20-1,95 (m, 4H) , 1,20 (m, 1H) , 0,65-0,55 (m, 2H) , 0,40-0,25 (m, 2H) .
Eksempel 2( 4)
2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl ) eddiksyre
TLC : Rf 0,10 (etylacetat);
NMR (CDC13) : 8 7,15-7,00 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,46 (S, 2H) , 3,05-2,93 (m, 2H) , 2,85-2, 60 (m, 1H) , 2,60-2,40 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Eksempel 2( 5)
2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
TLC : Rf 0,10 (etylacetat);
NMR (CDCI3) : 6 7,10-7,00 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,71 (kvint, J = 7,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,00 (m, 9H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,60(m, 1H).
Eksempel 2( 6)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl )propansyre
TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol : eddiksyre = 15 : 2 : l); NMR (DMSO-d6) 7,03-6,94 (m, 3H) , 4,88-4,80 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,30 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,00-2,70 (br, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H) , 2,78-2,68 (m, 1H) , 2,66-2,56 (m, 1H) , 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 4H) , 1,76-1,63 (m, 4H) , 1,63-1, 50 (m, 2H) , 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel 2( 1)
4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) )butansyre
TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol =8 : 1) ;
NMR (DMSO-d) : 5 7,03-6,94 (m, 3H), 4,87-4,81 (m, 1H), 3,74 (S, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 4H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1, 92-1, 83 (m, 2H) , 1,76-1,63 (m, 6 H) , 1,62-1,54 (m, 2H) .
Eksempel 2( 8)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) )butansyre
TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (DMSO-dg) : 6 7,02-6,93 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 1H) , 2,64-2,54 (m, 1H) , 2,13-2,04 (m, 2H), 1,99-1, 80 (m, 4H) , 1,75-1,63 (m, 6H) , 1,63-1, 51 (m, 2H) , 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 2( 9)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-dif luormetoksyf enyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 1 : 0,2) ;
NMR (DMSO-dg) : 8 7,25-7,15 (m, 2H) , 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (f, J =75,0 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,60-3,00 (br, 1H), 3,26 (S, 2H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,70-2,50 (m, 2H) , 2,20-2,00 (m, 4H) , 2,00-1,80 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H).
Eksempel 2( 10)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
TLC : Rf 0,39 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : l : 0,2);
NMR (DMSO-d6) : 8 7,05-6,90 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J= 6,9 Hz, 3H).
Eksempel 2( 11)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl )propansyre
TLC : Rf 0,47 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : l : 0,2); ,
NMR (DMSO-dg) : 8 7,05-6,90 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,90-3,00 (br, 1H) , 3,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,61 (m, 1H) , 2,15-2,00 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Eks<p>mpel 2( 12)
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol = 9 : 1) ;
NMR (CDC13) : 6 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 HZ, 1H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H) , 4,44 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48-3,34 (m, 4H) , 3, 02-2, 90 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 2H), 2,20- 1,75 (m, 9H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Eksempel 2( 13)
2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 6 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 4,74 (sept, J = 5,9 Hz, 1H), 3,31 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 4H), 1,28 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Eksempel 2( 14)
2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 8 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,1 HZ, 1H), 7,03 (t, J = 74,6 HZ, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,33 (br, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,15-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H) , 1,75-1,64 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 6H) .
Referanseeksempel 5
N-(1-metyl-1-metoksyetyl)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid
Forbindelsen (239 mg) fremstilt i eksempel 2, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDC, 192 mg), 1-hydroksy-benzotriazol (HOBt, 135 mg), dimetylformamid (4 ml) og (1-metoksy-l-metyletyl)oksyamin (0,35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann (to ganger), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 1:1-» etylacetat alene) for derved å gi tittelforbindelsen (289 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,26 (etylacetat);
NMR (CDCI3) : 8 8,94 (br,s, 1H) , 7, 05-6,90 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (S, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H) , 2,10-1,75 (m, 8H) , 1,70-1,55 (m, 2H) , 1,46 (s, 6H) .
Eksempel 3
N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid
En blanding av forbindelsen (280 mg) fremstilt i referanseeksempel 5, metanol (3 ml) og 2 N saltsyre (0,35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble underkastet azeotropi med toluen. Resten ble malt og filtrert med isopropyleter og en liten mengde metanol for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (189 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,99 (dd,
J = 8,4, 2,4 HZ, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (br,S, 3H) , 4,75 (m, 1H) , 3,72 (s,- 3H) , 3,30 (s, 2H) , 3,02 (br,d, J
= 14,4 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 2,00-1,65 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Eksempel 4 til Eksempel 4( 11)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5 - eksempel 3 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 2(1) til eksempel 2(12) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 2.
Eksempel 4
N-hydroksy-2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,21 (kloroform : metanol =10 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7, 05-6, 95 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,00 (br, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3, 05-2, 95 (m, 2H) , 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 4H) .
Eksempel 4( 1)
N-hydroksy-2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,15 (etylacetat);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) 8,30-7, 00 (m, 5H) , 6,93-6,87 (m, 1H) , 3,95 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,34 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,33 (t,
J = 6,9 HZ, 3H).
Eksempel 4( 2)
N-hydroksy-2 - (4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,31 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 8,80-7,50 (br, 3H) , 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,26 (m, 1H) , 0,55-0,45 (m, 2H) , 0,35-0,25 (m, 2H) .
Eksempel 4( 3)
N-hydroksy-2- (4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,22 (etylacetat);
NMR (pyridin-d5-+CDCl3) : 6 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6/25-5,50 (m, 3H), 4,51 (sept, J = 6,0 HZ, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H) .
Eksempel 4( 4)
N-hydroksy-2- (4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,20 (etylacetat);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7, 05-7, 00 (m, 2H) , 6,95-6,88 (m, 1H) , 6, 80-6,20 (m, 3H) , 4,65 (kvint, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,75
(s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H) , 2,40-2,30 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 6H), 1,75-1,40 (m, 2H).
Eksempel 4( 5)
N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol =10 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (br, 3H), 4,82-4,75 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,23-3,02 (m, 3H) , 2,93-2,82 (m, 1H) , 2,26-2,10 (m, 4H) , 1,95-1,65 (m, 6H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .
Eksempel 4( 6)
N-hydroksy-4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)butanamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol =9:1);
NMR (pyridin-d5 + CDC13) : 8 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (br, 3H) , 4, 89-4,83' (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,32-3,28 (m, 2H) , 2,90-2,63 (m, 6H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26-2,14 (m, 4H), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H).
Eksempel 4( 7)
N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanop iperidin-l-yl)but anami d-hydrok1orid
TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 5 7,2 0 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (br, 3H), 4,83-4,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 4H), 3, 06-2, 96 (m, 1H) , 2,27-2,00 (m, 5H) , 1,95-1, 62 (m, 7H), 1,54-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 4( 8)
N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 6,97 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,60-5,60 (br, 3H), 4,74 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Eksempel 4( 9)
N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 8,10-7,20 (br, 3H) , 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 2,00-1,65 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Eksempel 4( 10)
N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid-hydroklorid
TLC Rf 0,37 (kloroform : metanol = 10 : 1); NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,14 (br,s, 1H) , 7,03 (br,d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 HZ, 1H) , 7,30-6,60 (br, 3H) , 4,77 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, -3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Eksempel 4( 11) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-
cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7,15-7,10 (m, 1H) , 7,05-6,90 (m, 2H) , 5,80-5,35 (m, 3H) , 4,78-4,72 (m, 1H) , 4,46 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H) , 2,68-2,58 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H) .
Eksempel 5
3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl )propansyre-metylester
Til en tetrahydrofuran (5 ml) oppløsning av forbindelsen (0,45 g) fremstilt i referanseeksempel 4, ble trietylamin (0,37 ml) og metylakrylat (0,36 ml) tilsatt etterfulgt av omrøring ved 45°C i 1 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =1:1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (0,4505 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,42 (heksan : etylacetat =2:3);
NMR (CDC13) : 7,02-6,97 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,59-2,49 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 4H), 2,02-1,76 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H) .
Eksempel 6
(2R)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) propansyre-metylester
(S)-(-)-metyllaktat (0,34 ml) ble oppløst i metylenklorid (3 ml) under en argonatmosfære ved 0°C, og vannfri trifluormetansulfonsyre (0,661 ml) og 2,6-lutidin (0,457 ml) ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en metylenklorid (2,5 ml) oppløsning av forbindelsen (400 mg) fremstilt i referanseeksempel 4 og trietylamin (0,358 ml) tilsatt i denne rekkefølge etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for væskeseparasjon. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (5 ml x 3 ganger). Ekstrakten ble blandet med det organiske lag, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =3:1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (4 92 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,90 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (CDCI3) : 8 7,05-6,97 (m,'2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0
Hz, 1H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,85-2,68 (til, 2H) , 2,15-2,05 ( Ttl, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 HZ, 3H).
Eksempel 6( 1)
(2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-metylester
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske egenskaper ble oppnådd på samme måte som i eksempel 6 ved anvendelse av (R)-(+)-metyllaktat i stedet for (S)-(-)-metyllaktat.
TLC : Rf 0,90 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (CDC13) : 6 7, 05-6, 97 (m, 2H) , 6,87-6,83 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 HZ, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 HZ, 3H).
Eksempel 7 til Eksempel 7( 2)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 5, eksempel 6 eller eksempel 6(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.
Eksempel 7
3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre
TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : 6 7,03-6,95 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 3,74 (S, 3H), 3,31 (br, 1H) , 3,24-3,19 (m, 2H) , 2,96-2,85 (m, 2H) , 2,66-2,53 (m, 4H) , 2,27-2,20 (m, 2H) , 2,16-2,05 (m, 2H) , 1,96-1,80 (m, 2H) , 1,75-1, 63 (m, 4 H) , 1,63-1,48 (m, 2H) .
Eksempel 7( 1)
(2R) -2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre
TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol =9:1);
NMR (CDC13.) : 6 7,10-7,00 (m, 2H) , 6, 90-6,85 (m, 1H) , 4,88-4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (br,q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,28-3,04 (m, 3H) , 3,00-2,90 (m, 1H) , 2,50-2,15 (m, 5H) , 2,05-1,80 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,48 (br,d, J = 7,0 Hz, 3H) ;
[oc]D = +10,69 (c 0,305, DMSO) .
Eksempel 7( 2)
(2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre
TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDC13) : 5 7,10-7,00 (m, 2H) , 6,90-6, 80 (m, 1H) , 4,86-4,58 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,34- 3,20 (m, 2H) , 3,14-3,02 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 1H) , 2,50-1,75 (m, 11H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45 (br,d, J = 7,0 Hz, 3H),
[o]D = -10,40 (c 0,245, DMSO) .
Eksempel 8 til Eksempel 8( 2)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5 - eksempel 3 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 7 til eksempel 7(2) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 2.
Eksempel 8
N-hydroksy-3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR (pyridin-d5 + CDC13) : 6 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (br, 3H), 4,86-4,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H).
Eksempel 8( 1)
(2R)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol =9 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,08-7,0 0 (m, 1H) , 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,95-5,50 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,08- 2,98 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,43 (br,d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
[a]D = +8,76 (C 0,37, DMSO).
Eksempel 8( 2)
(2S)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80-6,20 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (br,q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,14-3,02 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 1H) , 2,82-2, 70 (m, 1H) , 2,20-2,05 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H) , 1,55-1,45 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,9 HZ, 3H),
[a]D = -8,72 (C 0,15, DMSO).
Referanseeksempel 6
1-(3 - cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cyklopent-3-en-karbonitril
2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etannitril (4,0 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (75 ml) under en argonatmosfære, og en tetrahydrofuranoppløsning (40,4 ml) av 1,0 M litiumheksametyldisilazan ble tilsatt dråpevis dertil ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =8:1) for derved å oppnå tittelforbindelsen (3,05 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,39 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) : 7,00-6,95 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,82 (S, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H).
Referanseeksempel 7
2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-okso-2-(2-oksoetyl)butannitril
Forbindelsen (460 mg) fremstilt i referanseeksempel 6 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) , ozon ble innblåst deri ved -78°C i 25 minutter og trifenylfosfin (513 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved -78°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,27 g). Den oppnådde forbindelse ble anvendt uten rensing i den påfølgende reaksjon. Eksempel 9 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) -2-metylpropansyre-benzylester
Til en dikloretan (10 ml) oppløsning av forbindelsen (1,27 g) fremstilt i referanseeksempel 7 og 2-amino-2-metylpropansyre-benzylester (374 mg), ble natriumtriacetoksyborhydrid
(1,03 g) og eddiksyre (0,56 ml) tilsatt i denne rekkefølge etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket med vannfritt natriumsulfonat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =4:1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge
oppfinnelsen (196 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,62 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) : 6 7,45-7,30 (m, 5H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 5,19 (S, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,05-2, 95 (m, 2H) , 2,80-2,60 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 4H) , 2,05-1,80 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 6H).
Eksempel 10 til Eksempel 10( 2)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 6 - referanseeksempel 7 - eksempel 9 ved anvendelse av 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-etannitril eller et tilsvarende nitrilderivat og 1-amino-cyklopropankarboksylsyre-benzylester i stedet for 2-amino-2-metylpropansyre-benzylester.
Eksempel 10
1- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylest er
TLC : Rf 0,50 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;
NMR (CDCI3) : 6 7,50-7,30 (m, 5H), 7,00 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 8H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).
Eksempel 10( 1)
1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre-benzylester
TLC : Rf 0,48 (etylacetat : heksan = 1 : 3);
NMR (CDC13) : 6 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (S, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H) , 3,00-2,91 (m, 2H), 2,08-2,00 (ra, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38-1,34 (m, 2H), 0,99-0, 94 (m, 2H) .
Eksempel 10( 2)
1- (4- (3-metoksymetoksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester
TLC : Rf 0,45 (etylacetat : heksan =1:2);
NMR (CDC.I3) : 8 7,45-7,29 (m, 5H) , 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,61-3,50 (m, 2H) , 3,53 ,(s, 3H) , 3,00-2,92 (m, 2H) , 2,08-2,00 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).
Eksempel 11
1-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester-hydroklorid
Til en metylenklorid (10 ml) oppløsning av forbindelsen
(1,8 g) fremstilt i eksempel 10(2), ble en 4 N hydrogen-klorid-etylacetatoppløsning (10 ml) tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble vasket med etylacetat for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (1,51 g) med de etterfølgende egenskaper.
TLC : Rf 0,3 8 (etylacetat : heksan =1 : 2);
NMR (CDC13) : 6 7,42-7,32 (m, 5H) , 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90-5,83 (bs, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,50-4,36 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 3,56-3,47 (m, 2H) , 3,27-3,09 (m, 2H) , 2,30-2,23 (m, 2H) , 2,22-2,12 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,70-1,50 (br, 1H).
Eksempel 12
1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester
Til en dimetylformamid (5 ml) oppløsning av forbindelsen (664 mg) fremstilt i eksempel 11, ble cyklopropylmetylbromid (0,22 ml) og kaliumkarbonat (518 mg) tilsatt i denne rekke-følge ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i isavkjølt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 1 N saltsyre, en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 2 : 1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (763 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,57 (etylacetat : heksan =1 : 2);
NMR (CDC13) : 8 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,88-3,84 (m, 5H), 3,61-3,49 (m, 2H) , 3,00-2,90 (m, 2H)., 2,08-1,99 (m, 2H) , 1,90-1,77 (m, 2H) , 1,38-1,32 (m, 2H), 0,98-0,96 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 3H).
Eksempel 13
1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester
Til en tetrahydrofuran (5 ml) suspensjon av forbindelsen (664 mg) fremstilt i eksempel 11, ble trietylamin (0,21 ml), cyklobutanol (0,18 ml), trifenylfosfin (787 mg) og dietyl-dikarboksylat (0,47 ml) tilsatt ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =7:2) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (683 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,52 (etylacetat : heksan =1:2);
NMR (CDCI3) : 6 7,45-7,29 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H) , -4,69 (kvint, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,61-3,50 (m, 2H) , 3,00-2,90 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 2H) , 2,33-2,18 (m, 2H) , 2,08-1,99 (m, 2H), 1,89-1,60 (m, 4H) , 1,38-1,34 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H).
Eksempel 14
2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) -2-metylpropansyfe
Forbindelsen (180 mg) fremstilt i eksempel 9 ble oppløst i metanol (4 ml) og tetrahydrofuran (4 ml), 10% palladium-karbon (2 0 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under en hydrogengass atmosfære ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert med celite og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol : vann = 10 : 2 : 0,1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen
(140 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 10. :' 1) ;
NMR (DMSO-d6) : 7,05-6, 90 (m, 3H) , 4,84 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H), 3,80-3,00 (br, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Eksempel 14( 1) til Eksempel 14( 4)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 14 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 10, eksempel 10(1), eksempel 12 eller eksempel 13 i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 9.
Eksempel 14( 1)
1- (4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre
TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol = 10 : l);
NMR (DMSO-dg) : 8 12,29 (br,S, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 3,73 (S, 3H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H) , 2,10-1,95 (m, 2H) , 2, 00-1, 60 (m, 8H) , 1,65-1,50 (m, 2H) , 1,25-1,10 (m, 2H) , 0,95-0,80 (m, 2H) .
Eksempel 14( 2)
1- (4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre
TLC : Rf 0,38 (diklormetan : metanol = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) : 8 12,45-12,15 (br, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H) , 4,04 (q, J = 6,9 HZ, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,09-1, 98 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21-1,16 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H).
Eksempel 14( 3)
1- (4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre
TLC : Rf 0,35 (etylacetat : heksan = 1:1);
NMR (DMSO-dg) : 6 12,5-12,0 (br, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 3,82 (d, J = 7,2 HZ, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H) , 2,07-1, 97 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 3H) , 0,91-0,85 (m, 2H) , 0,60-0,53 (m, 2H) , 0,35-0,28 (m, 2H) .
Eksempel 14( 4)
1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre
TLC : Rf 0,36 (diklormetan : metanol = 19 : 1);
NMR (DMSO-dg) : 6 12,5-12,1 (br, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (kvint, J = 7,5 HZ, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 4H), 1,83-1,55 (m, 4H), 1,21-1,15 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H).
Eksempel 15 til Eksempel 15( 4)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5 - eksempel 3 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 til Eksempel 14(4) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 2 .
Eksempel 15
N-hydroksy-2 - (4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)-2-metylpropanamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 5 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,95 (br,s, 3H) , 4,72 (m, 1H) , 3,73 (s., 3H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 6H).
Eksempel 15(1)
N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 5 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,00 (br, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H) , 2,00-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 2H).
Eksempel 15( 2)
N-hydroksy-1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,42 (diklormetan : metanol =9 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 8,00-7,20 (br, 3H) , 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 6,9 HZ, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H) , 2,19-2,10 (m, 4H), 1,37-1,27 (m, 5H) , 1,09-1,03 (m, 2H) .
Eksempel 15( 3)
N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,60 (diklormetan : metanol =9 : 1);
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 8,60-6,80 (br, 3H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 3,81 (d, J = 6,9 HZ, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 1H) , 1,08-1, 03 (m, 2H) , 0,55-0,47 (m, 2H) , 0,32-0,26 (m, 2H) .
Eksempel 15( 4)
N-hydroksy-1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid
TLC : Rf 0,64 (diklormetan : metanol =9 : 1) ;
NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 8,00-7,10 (br, 3H) , 7,04 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (kvint, J = 7,5 HZ, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,23-2,02 (m, 6H), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,58-1,40 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 2H) , 1,09-1,03 (m, 2H) .
Eksempel 16 til Eksempel 16( 1)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 6 - referanseeksempel 7
- eksempel 9 ved å anvende et tilsvarende nitrilderivat i stedet for 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etannitril og ved å anvende et tilsvarende derivat i stedet for 2-amino-2-metylpropansyre-benzylester. Eksempel 16 2-(4-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,31 (heksan : etylacetat = 2 : l);
NMR (CDC13) : 6 7,50-7,40 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,15-3,00
(m, 2H) , 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 16( 1)
2-(4-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,31 (heksan : etylacetat = 1 : 1);
NMR (CDC13) : 6 7,42 - 7,30 (m, 5H) , 7,20 (d, J = 8,1 Hz,
1H) , 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H) , 6,58 (t, J = 75,0 Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) , 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,18 (td, J = 12,0, 3,9 Hz, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H) .
Eksempel 17 til Eksempel 17( 1)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 14 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 16 eller eksempel 16(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 9.
Eksempel 17
2-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,43 (heksan : etylacetat = 1 : 2);
NMR (CDC13)': 6 7,06 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,l, 2,4 HZ, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (br, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,20-2, 04 (m, 4H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 17( 1)
2-(4-(3-hydroksy-4-difluormetoksyfenyl)-4rcyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (CDC13) : 8 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,5 HZ,.1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,07 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,16 (td, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 3H).
Eksempel 18 til Eksempel 18( 2)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 13 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 17 eller eksempel 17(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 11 og ved å anvende cyklobutylalkohol eller en tilsvarende alkohol.
Eksempel 18
1 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester
TLC : Rf 0,62 (heksan : etylacetat = 1:2);
NMR (CDCI3) : 6 7,26-7,16 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (S, 3H) , 3,44-3,35 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,27-3,19 (m, 2H) , 3.14- 3,05 (m, 2H) , 2,73-2,63 (m, 2H) , 2,26-2,16 (m, 2H) , 2.15- 2,06 (m, 2H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Eksempel 18(1)
2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl) eddiksyre-metyles ter
TLC : Rf 0,54 (etylacetat : toluen =1:1); NMR (CDCi3) : 6 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 2,1 HZ, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58. (t, J = 75,0 Hz, 1H) , 4,69 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H) , 3,09 (dt, J = 12,3, 2,7 HZ, 2H), 2,66 (td, J = 12,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 4H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,89 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) . Eksempel 18( 2) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,2 9 (heksan : etylacetat =1 : 1);
NMR (CDC13) : 8 7,27-7, 16 (m, 6H) , 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 16,5, 6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 16,5, 3,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,69 (dt, J = 12,0, 2,4 HZ, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H) , 2,14-2,04 (m, 2H) .
Eksempel 19 til Eksempel 19( 5)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 12 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 17(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 11 og ved å anvende cyklopropylmetylbromid eller et tilsvarende halogenderivat.
Eksempel 19
2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,80 (kloroform : metanol =9 : 1) ;
NMR (CDCI3) : 6 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,63 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,28 (m, 1H) , 0,69 - 0,63 (m, 2H) , 0,40 - 0,33 (m, 2H) .
Eksempel 19( 1)
2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,84 (kloroform : metanol =9:1);
NMR (CDC13) : 6 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3 HZ, 1H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (dt, J = 11,7, 2,4 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (td, J = 11,7, 2,4 HZ, 2H), 2,28 - 1,82 (m, 10H).
Eksempel 19( 2)
2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,33 (heksan : etylacetat =1:2); NMR (CDC13) : 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1. Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3-Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 12,0 HZ, 2H) , 2,66 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H) , 2,26-2,16 (m, 2H) , 2,10-2,05 (m, 2H) , 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Eksempel 19( 3) 2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,57 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) : .6 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H) , 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 19( 4)
2-(4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,56 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3) : 6 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,4 HZ, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,0 HZ, 1H), 3,99 (t, J = 7,0 HZ, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,86 (sekst, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 19( 5)
2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-metylester
TLC : Rf 0,40 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) : 6 7,18 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,56 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (S, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,25-2,00 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Eksempel 20 til Eksempel 20( 8)
De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 18 til eksempel 18(2) eller eksempel 19 til eksempel 19(5) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.
Forbindelsen i eksempel 20(3) ble også omdannet til hydroklorid ved hjelp av en kjent metode.
Eksempel 2 0
2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyånopiperidin-l-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,68 (kloroform : metanol : eddiksyre = 30 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-dg) : 8 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,80-2,60 (br, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,16-2,98 (m, 4H) , 2,66-2,53 (m, 2H) , 2,15-1,97 (m, 4H) .
Eksempel 20( 1)
2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol = 3 : 1) ;
NMR (DMSO-dg) : 8 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,25 - 2,60 (br,S, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,01 (br,d, J = 12,0 HZ, 2H) , 2,58 (br,t, J = 12,0 HZ, 2H) , 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,16 - 1,94 (m, 6H), 1,77 (m, 1H), 1,62
(m, 1H).
Eksempel 2 0( 2)
2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4rdifluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol : eddiksyre =9:1: 0,1);
NMR (DMSO-d6) : 8 7,32-7,14 (m, 7H), 6,91 (t, J = 74,4 Hz, 1H) , 5,43-5,37 (m, 1H), 4, 00-2, 60 (br, 1H), 3,39 (dd, J = 16,8, 6,0 HZ, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,60 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,17-2,03 (m, 4H).
Eksempel 2 0( 3)
2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-hydroklorid
TLC : Rf 0,61 (kloroform : metanol =2 : 1);
NMR (DMSO-dg) : 6 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,02 (t, J = 74,4 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 8,7, 2,1 HZ, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 3,95 - 2,95 (br,s, 2H), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,58 (br,d, J = 12,0 HZ, 2H), 3,23 (br,t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54 - 2,31 (m, 4H) , 1,14 (m, 1H), 0,47 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H) .
Eksempel 2 0 ( 4)
2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,53 (kloroform : metanol =3 : 1);
NMR (DMSO-dg) : 8 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 - 2,80 (br,s, 1H), 3,24 (s, 2H) , 3,02 (br,d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,5,9 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H) , 2,17 - 1,95 (m, 6H) , 2,00 - 1,75 (m, 4H) .
Eksempel 2 0( 5)
2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
TLC : Rf 0,15 (kloroform : metanol : eddiksyre =9:1: 0,1) ;
NMR (DMSO-d6) : 6 7,22-7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 4H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Eksempel 2 0( 6)
2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (CDC13 + DMSO-dg) : 8 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (br, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 0, 99 (t, J .= 7,5 HZ, 3H) .
Eksempel 20( 7)
2-(4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre
TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-d6) : 8 12,40-11,00 (br, 1H) , 7,30-7,15 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,23 (s, 2H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,70-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,74 (sekst, J= 6,6 Hz,' 2H) , 0,98 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ..
Eksempel 20( 8)
2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre
TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 6 12,20-10,80 (br, 1H) , 7,25-7,20 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 8,7, 2,4 HZ, 1H) , 7,04 (t, J = 74,4 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 6,3 Hz, 2H), .3,23 (s, 2H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 5H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
. Referanseeksempel 8
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2,4-bis(etoksykarbonyl)-5-hydroksy-5-metylcykloheksan-1-on
3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (30 g) og etyl-acetoacetat (33,3 6 ml) ble oppløst i etahol (7 ml) og piperidin (4 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Etanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble filtrert etter at faststoffer var nedbrutt. Filtratet ble vasket med etanol for derved å oppnå tittelforbindelsen (37,1 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,55 (heksan : etylacetat = 1:1);
NMR (DMSO-dg) : 6 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (d, J = 12,0 HZ, 1H), 2,90 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 HZ, 3H).
Referanseeksempel 9
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-karboksymetyl-propansyre
Forbindelsen (37,1 g) fremstilt i referanseeksempel 8 ble oppløst i etanol (370 ml) og tetrahydrofuran (200 ml), og natriumhydroksyd (200 g) og vann (200 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilb.akeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanol ble avdampet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert saltsyre (410 ml) under avkjøling på is og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å oppnå tittelforbindelsen (26,28 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper. Den oppnådde forbindelse ble anvendt uten ytterligere rensing i den påfølgende reaksjon.
TLC : Rf 0,58 (kloroform : metanol =5 : 1);
NMR (DMSO-dg) : 8 12,01 (br, 2H), 6,83-6,79 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 15,6, 6,3 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,62-1,46 (m, 2H).
Referanseeksempel 10
4 -(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-2,6-dion
Urea (14,5 g) ble tilsatt til forbindelsen (26,28 g) fremstilt i referanseeksempel 9 etterfulgt av omrøring ved 165°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og diklormetan (150 ml) ble tilsatt dertil. Uoppløselige materialer ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten og resten ble knust etterfulgt av rekrystallisering. De oppnådde krystaller ble filtrert og tørket for derved å oppnå tittelforbindelsen (14,02 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,77 (kloroform : metanol = 5 : 1);
NMR (DMSO-d6) : 6 10,79 (s, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 1H) , 2,77 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 2H) , 2,61 (dd, J = 16,8, 4,7 Hz, 2H) , 1,95-1,80 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H) , 1,61-1,50 (m, 2H) .
Referanseeksempel 11
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) piperidin-hydroklorid
Litiumaluminumhydrid (7,0 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (150 ml) og en tetrahydrofuran (150 ml) oppløsning av forbindelsen (7 g) fremstilt i referanseeksempel 10 ble tilsatt dråpevis dertil ved en innvendig temperatur på 30°C eller lavere under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3.timer. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt og en mettet vandig natriumsulfatoppløsning (30 ml) ble tilsatt dråpevis dertil ved den innvendige temperatur på 3 0°C eller lavere, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble eter (2 00 ml) og vannfritt magnesiumsulfat tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen-ble filtrert med celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En 4 N hydrogenkloridetylacetatoppløsning (6 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt og deretter konsentrert under redusert trykk for derved å oppnå tittelforbindelsen (7,2 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.
TLC : Rf 0,15 (kloroform : metanol =9 : 1);
NMR (DMS0-d6) : 8 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,68
(S, 3H) , 3,36 (m, 1H) , 3,31 (br, 2H) , 3,02-2,94 (m, 2H) , 2,58-2,52 (m, 2H) , 1,94-1,39 (m, 12H) .
Eksempel 21
2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-l-yl)eddiksyre-etylester
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske egenskaper ble oppnådd på samme måte som i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 i stedet for forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4.
TLC : Rf 0,61 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) : 6 6,82-6,71 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H) , 3,25 (s, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H) , 2,43 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 10H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Eksempel 22
2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-métoksyfenyl)piperidin-l-yl)eddiksyre
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske egenskaper ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 21 i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.
TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 5:1);
NMR (DMSO-dg) : 8 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,70 (S, 3H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,32 (br, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H) , 2,.74-2,68 (m , 1H) , 2,04-1,80 (m, 6H) , 1,77-1,63 (m, 4H), 1,63-1,50 (m, 2H).
Formuleringseksempel 1
De etterfølgende komponenter ble blandet ved en vanlig anvendt metode og utstanset for å oppnå 100 tabletter som hver inneholdt 50 mg av den aktive bestanddel.
Formuleringseksempel 2
De etterfølgende komponenter ble blandet ved en konvensjonell metode og oppløsningen ble sterilisert på vanlig måte, *■ anbragt med 5 ml i ampuller og frysetørket på vanlig måte for å oppnå 100 ampuller som hver inneholdt 20 mg av den aktive bestanddel.
Claims (11)
1. Piperidinderivatforbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (I):
(hvor R<1> representerer 1) et hydrogenatom eller 2) en cyanogruppe;
R<2> og R<3> representerer hver uavhengig 1) en C1_8 alkylgruppe,
2) en C3.7 cykloalkylgruppe, 3) en C-^g alkylgruppe substituert med en C3_7 .cykloalkylgruppe, 4) en C^j alkylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer, 5) et hydrogenatom, 6) en C^.g alkylgruppe substituert med en fenylgruppe, 7) en C1_ Q alkylgruppe substituert med en C^.g alkoksygruppe eller
(hvor n representerer 1 til 5) ;
R<4> og R<5> representerer hver uavhengig 1) et hydrogenatom eller-2) en C-j^g alkylgruppe, eller
R<4> og R<5> danner sammen med bindingskarbonatomet en C3_7 mettet karbocyklisk ring;
R<6> representerer 1) en hydroksylgruppe,,. 2) en C-^g alkoksygruppe, 3) -NHOH eller 4) en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; og
m er 0 eller et helt tall 1 til 4),
eller et ikke-giftig salt derav.
2: Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen representert ved formel (I) er representert ved formel (I<1>):
(hvor R<6>' representerer 1) en hydroksylgruppe, 2) en' C^j alkoksygruppe eller 4) en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; og hvor de andre symboler har de samme betydninger som definert i krav 1), eller et ikke-giftig salt derav.
3. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen representert ved formel (I) er representert ved formel (I'<1>):
(hvor alle symboler har de samme betydninger som definert i krav 1), eller et ikke-giftig salt derav.
4. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R<6>' er en hydroksylgruppe.
5. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R<6>'er en C^.g alkoksygruppe eller en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe.
6. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at den er (1) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre,
(2) 2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre,
(3) 2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre,
(4) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl )eddiksyre,
(5) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl ) eddiksyre ,
(6) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,
(7) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) propansyre,
(8) 4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) ) butansyre,
(9) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) )butansyre,
(10) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre,
(11) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,
(12) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre,
(13) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,
(14) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,
(15) 2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre,
(16) 3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) propansyre,
(17) (2R)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre,
(18) (2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre,
(19) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)-2-metylpropansyre,
(20) 1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre,
(21) 1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl )cyklopropankarboksylsyre,
(22) 1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre,
(23) 1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre,
(24) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre,
(25) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,
(26) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,
(27) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,
(28) 2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,
(29) 2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,
(30) 2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,
(31) 2-(4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre,
(32) 2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre eller
(33) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)eddiksyre.
7. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at den er (1) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,
(2) 2-(4-(3 ,4-dimetoksy f enyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre-etylester,
(3) 2- (4- (3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl) - eddiksyre-etylester,
(4) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,
(5) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,
(6) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,
(7) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl ) propansyre - etyles ter ,
(8) 4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) butansyre-etylester,
(9) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) butansyre-etylester,
(10) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1 -yl) eddiksyre-etylester,
(11) 2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,
(12) 2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-et oksyf enyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre-etylester,
(13) 2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl) -4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,
(14) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl ) eddiksyre-etylester ,
(15) 2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,
(16) 3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl ) propansyre -metyles ter ,
(17) (2R)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-metylester,
(18) (2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-metylester,
(19) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1 -yl) -2 -metylpropansyre-benzylester,
(20) 1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre-benzylester,
(21) 1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl ) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,
(22) 1-(4-(3-metoksymetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,
(23) 1-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl ) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,
(24) 1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,
(25) 1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,
(26) 2-(4-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester ,
(27) 2-(4-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,
(28) 2-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,
(29) 2-(4-(3-hydroksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,
(30) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,
(31) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,
(32) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester,
(33) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-metylester,
(34) 2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-metylester,
(35) 2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,
(36) 2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,
(37) 2- (4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,
(38) 2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester eller
(39) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)eddiksyre-etylester.
8. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at den er
(1) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyf enyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid,
(2) N-hydroksy-2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid,
(3) N-hydroksy-2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyano-piperidin-l-yl) acetamid, "
(4) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid,
(5) N-hydroksy-2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid,
(6) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid,
(7) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid,
(8) ° N-hydroksy-4- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-1-yl)butanamid,
(9) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)butanamid,
(10) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksy-fenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid,
(11) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid,
(12) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid,
(13) N-hydroksy-2-(4-(3-cykloperityloksy-4-isopropyl-oksyf enyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid,'
(14) N-hydroksy-3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid,
(15) (2R)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4 -cyanopiperidin-1-yl)propanamid,
(16) (2S)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid,
(17) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)-2-metylpropanamid,
(18) N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid,
(19) N-hydroksy-1- (4- (3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyano-piper idin-1-yl)cyklopropankarboksamid,
(20) N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid eller
(21) N-hydroksy-1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid.
9. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er representert ved formelen:
10. PDE4 inhibitor,
karakterisert ved at den som en aktiv bestanddel omfatter piperidinderivatforbindelsen som representert ved formel (I) som angitt i krav 1 eller et ikke-giftig salt derav.
11. Middel for å forebygge og/eller behandle inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt og enteritt), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt og atopisk dermatitt), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose og kollagensykdom), osteoporose, benbrudd, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemisk reperfusjonsskade, levkemi og AIDS,
karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel inneholder piperidinderivatforbindelsen representert ved formel (I) som angitt i krav 1 eller et ikke-giftig salt derav.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000243881 | 2000-08-11 | ||
JP2000357517 | 2000-11-24 | ||
PCT/JP2001/006861 WO2002014280A1 (fr) | 2000-08-11 | 2001-08-09 | Dérivés de pipéridine et médicaments à base de tels principes actifs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20030639D0 NO20030639D0 (no) | 2003-02-07 |
NO20030639L NO20030639L (no) | 2003-04-09 |
NO324869B1 true NO324869B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=26597806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030639A NO324869B1 (no) | 2000-08-11 | 2003-02-07 | Piperidinderivater og legemidler inneholdende disse derivater som den aktive bestanddel |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7109342B2 (no) |
EP (1) | EP1308440B1 (no) |
JP (1) | JP3433752B2 (no) |
KR (1) | KR100586765B1 (no) |
CN (1) | CN1203058C (no) |
AT (1) | ATE430732T1 (no) |
AU (2) | AU7773801A (no) |
BR (1) | BR0113167A (no) |
CA (1) | CA2418313C (no) |
CZ (1) | CZ301834B6 (no) |
DE (1) | DE60138628D1 (no) |
ES (1) | ES2325353T3 (no) |
HU (1) | HUP0303673A3 (no) |
IL (2) | IL154231A0 (no) |
MX (1) | MXPA03001276A (no) |
NO (1) | NO324869B1 (no) |
NZ (1) | NZ524050A (no) |
PL (1) | PL205307B1 (no) |
RU (1) | RU2275359C2 (no) |
TW (1) | TWI232858B (no) |
WO (1) | WO2002014280A1 (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040146561A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-07-29 | Naoki Sakurai | Compositions for promoting healing of bone fracture |
EP1389467B1 (en) | 2001-05-23 | 2013-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases |
US7425567B2 (en) * | 2002-02-08 | 2008-09-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
TW200302724A (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-16 | Ono Pharmaceutical Co | Piperiding derivative compound and pharmaceuticals containing same as active ingredient |
EP1647274A4 (en) * | 2003-07-17 | 2008-12-10 | Ono Pharmaceutical Co | REMEDY AGAINST PRURIT COMPRISING A PIPERIDINE DERIVATIVE AS AN ACTIVE INGREDIENT |
WO2005023253A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Altana Pharma Ag | Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
US20070078120A1 (en) * | 2003-10-21 | 2007-04-05 | Hitoshi Ban | Novel piperidine derivative |
EP1694329A4 (en) * | 2003-11-26 | 2009-06-03 | Aton Pharma Inc | DIAMOND AND IMINODIACETIC ACID HYDROXAMINIC DERIVATIVES |
US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EA015382B1 (ru) * | 2005-03-08 | 2011-08-30 | Никомед Гмбх | Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 |
ZA200804550B (en) | 2005-11-09 | 2009-08-26 | Combinatorx Inc | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
US9850206B2 (en) | 2012-11-20 | 2017-12-26 | Biogen Ma Inc. | S1P and/or ATX modulating agents |
EP3096749B1 (en) * | 2014-01-24 | 2019-05-15 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of obesity using apremilast |
CN113121417A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-07-16 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | 一种新型哌啶衍生物及其药物用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9301903A (es) | 1992-04-02 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos. |
US5459151A (en) | 1993-04-30 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents |
IL112099A (en) * | 1993-12-23 | 1999-07-14 | Ortho Pharma Corp | N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them |
FR2753706B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-10-30 | Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
2001
- 2001-08-09 NZ NZ524050A patent/NZ524050A/en unknown
- 2001-08-09 CN CNB018170099A patent/CN1203058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 IL IL15423101A patent/IL154231A0/xx unknown
- 2001-08-09 CZ CZ20030402A patent/CZ301834B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US10/343,956 patent/US7109342B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 RU RU2003103853/04A patent/RU2275359C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 ES ES01955627T patent/ES2325353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 WO PCT/JP2001/006861 patent/WO2002014280A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 DE DE60138628T patent/DE60138628D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 AU AU7773801A patent/AU7773801A/xx active Pending
- 2001-08-09 KR KR1020037001752A patent/KR100586765B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 MX MXPA03001276A patent/MXPA03001276A/es active IP Right Grant
- 2001-08-09 TW TW090119457A patent/TWI232858B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 EP EP01955627A patent/EP1308440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 PL PL361360A patent/PL205307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 AU AU2001277738A patent/AU2001277738B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 HU HU0303673A patent/HUP0303673A3/hu unknown
- 2001-08-09 CA CA002418313A patent/CA2418313C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 BR BR0113167-2A patent/BR0113167A/pt active Search and Examination
- 2001-08-09 AT AT01955627T patent/ATE430732T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 JP JP2002519423A patent/JP3433752B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-30 IL IL154231A patent/IL154231A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-07 NO NO20030639A patent/NO324869B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-12 US US11/401,846 patent/US7649095B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7649095B2 (en) | Piperidine derivatives and agent comprising the derivative as active ingredient | |
MXPA06012831A (es) | Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina. | |
EP2328868A1 (en) | Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists | |
KR100682447B1 (ko) | 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체 | |
JP3274088B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
AU7067794A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
ES2215688T3 (es) | Nuevos derivados amida. | |
MXPA04007688A (es) | Compuestos derivados de piperidina y farmacos que contienen los compuestos como ingrediente activo. | |
EP0763021A1 (en) | Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and tiomorpholines as calcium channel antagonists | |
AU2005278469A1 (en) | Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
JP2002138080A (ja) | ピペリジン化合物、その製造法および用途 | |
MXPA00013006A (en) | Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof | |
CS205086B2 (cs) | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů | |
MXPA99000965A (en) | Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives | |
SK286483B6 (sk) | Opticky aktívne inhibítory biosyntézy cholesterolu, spôsob ich prípravy a použitie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |