NO324869B1

NO324869B1 - Piperidinderivater og legemidler inneholdende disse derivater som den aktive bestanddel

Info

Publication number: NO324869B1
Application number: NO20030639A
Authority: NO
Inventors: Hisao Nakai; Katsuya Kishikawa
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2007-12-17
Also published as: ES2325353T3; CZ2003402A3; NZ524050A; MXPA03001276A; CA2418313C; US20060189656A1; EP1308440A1; EP1308440A4; US7109342B2; BR0113167A; ATE430732T1; PL361360A1; IL154231A0; US7649095B2; NO20030639D0; DE60138628D1; KR100586765B1; EP1308440B1; RU2275359C2; JP3433752B2

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører piperidinderivater. Mere spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse

(1) piperidinderivater representert ved formel (I):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet under), eller ikke-giftige salter derav,

(2) en PDE4 inhibitor, og

(3) et middel som inneholder et derivat som en aktiv bestanddel.

Cyklisk adenosin-3',5'-monofosfat (cAMP) og cyklisk guanosin-3',5'-monofosfat (cGMP) som intracellulære signaltransduk-sjonsmolekyler (andre "messengers") nedbrytes ved hjelp av en gruppe av hydrolaser som generelt betegnes fosfodiesterase

(PDE) til henholdsvis inaktiv 5'-AMP og 5'-GMP.

PDE isozymer som inaktiverer dem er ikke regelmessig tilstede in vivo men fordeles in vivo og har en organ-spesifikk lokalisering ved å fremvise forskjeller, f.eks. ved célle-fordeling og vevsfordeling.

Til nå, er tilstedeværelsen av 11 familier av PDE1 til PDE11 blitt bekreftet (se Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000) ) .

Blant disse PDE'er, er PDE4 tilstede i forskjellige celler som glatte muskelceller i luftveier, epitelceller, inflammatoriske celler (makrofager, nøytrofiler og eosinofiler) og T-lymfocytter, og kontrollerer cellefunksjoner ved å regulere det intracellulære cAMP nivå i disse celler. På den annen side, er andre PDE'er som PDE5 tilstede i f.eks. blodplater, hjertemuskelceller og vaskulære glatte muskelceller og deltar i kontrollen av sirkulasjonsorgansystemet ved å regulere intracellulært cGMP eller cAMP nivå.

Det er således kjent at PDE4 inhibitorer har bronkodilata-sjonsaktivitet, anti-inflammatorisk aktivitet, mediator-frigivelses-inhiberende aktivitet, immunosuppresjonsaktivitet og lignende, fordi de bevirker akkumulering av intracellulær cAMP ved å inhibere nedbrytning av cAMP ved PDE4.

Man mener følgelig at midler som spesifikt inhiberer PDE4 ikke viser aktivitetene til andre PDE inhibitorer slik som PDE5 på sirkulasjonsorganer og er anvendbare for å forebygge og/eller behandle forskjellige sykdommer slik som inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt, enteritt, osv.), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk .rhinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt, atopisk dermatitt, osv.), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose, kollagensykdom, osv.), osteoporose, benfraktur, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemi-reperfusjonsskade, levkemi og AIDS [ Exp. Opin. Invest. Drugs, £, 1301-1325 (1999)).

Som PDE4 inhibitorene, omhandler for eksempel beskrivelsen i JP-T-8-509731 at en forbindelse representert ved formel (A) :

(hvori R<1A> representerer H eller C-^g alkyl; R<2A> representerer C3.7 alkyl, <C>3_7 cykloalkyl, osv. ; D<3A> representerer COR<4A>, COCOR<4A>, osv.; R<4A> representerer H, OR5A, NHOH, osv. ; R<5A >representerer H, C-^g alkyl, osv. ; X<A> representerer O, osv. ; og Y<A> representerer 0, osv.) eller et farmasøytisk aksepter-

bart salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet (nødvendige deler ble ekstrahert fra beskrivelsen av grupper).

Beskrivelsen i WO 93/19747 omhandler også at en forbindelse representert ved formel (B):

(hvor R1B representerer - (CR4BR5B) rBR6B; rB er 1 til 6; R<4B> og R<5B> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en C-^ alkylgruppe; R6B representerer et hydrogenatom, en C3.e cykloalkylgruppe, osv. ; X representerer YR<2B>, osv. ; Y representerer 0, osv. ; R<2B> representerer metyl, etyl, osv. ; X<2B >representerer 0, osv. ; X<3B> representerer et hydrogenatom, osv. ; sB er 0 til 4; R<3B> representerer et hydrogenatom, CN, osv. ; X<5B> representerer et hydrogenatom, osv. ; Z representerer CR8BR8BC (0)0R14B, CR8BR8BC (Y'B)NR10BR14B, osv. ; R<8B> er et hydrogenatom, osv. ; R<10B> representerer et hydrogenatom, 0R8B, osv. ; og R<14B> representerer et hydrogenatom, osv.) eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet (nødvendige deler ble ekstrahert fra beskrivelsen av grupper).

Beskrivelsen i WO 93/19749 omhandler også at en forbindelse representert ved formel (C): (hvor R1C representerer - (CR4CR5C) rCR6C, osv.; rC er 1 til 6; R<4C> og R<5C> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en C1_ 2 alkylgruppe; R<6C> representerer et hydrogenatom, en C3_6 cykloalkylgruppe, osv.; X<c> representerer Y<C>R2C, osv.; Y<c >representerer 0,. osv. ; R<2C> representerer metyl, etyl, osv. ; X2C representerer 0, osv. ; X<3C> representerer et hydrogenatom, osv.; X<4C> representerer

osv. ; R<3C> representerer et hydrogenatom, CN, osv.; X<5C >representerer et hydrogenatom, osv. ; sC er 0 til 4; Z<c> representerer C(0)0R14C, C(Y'C)NR10CR14C, osv. ; R<10C> representerer et hydrogenatom 0R<8C>, osv. ; R<8C> representerer et hydrogenatom, osv.; og R14<C> representerer et hydrogenatom, osv.) eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet (nødvendige deler ble ekstrahert fra beskrivelsen av grupper).

For å finne en forbindelse med en PDE4 inhiberende aktivitet, har de foreliggende oppfinnere gjennomført omfattende studier og funnet, som et resultat, at disse formål kan oppnås ved hjelp av piperidinderivater representert ved formel (I) og den foreliggende oppfinnelse er således blitt gjennomført på grunnlag av dette.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører

(1) piperidinderivater representert ved formel (I):

(hvor R<1> representerer 1) et hydrogenatom eller 2) en cyanogruppe; R<2> og R<3> representerer hver uavhengig 1) en C^.g alkylgruppe, 2) en C3_7 cykloalkylgruppe, 3) en C^g alkylgruppe substituert med en C3.7 cykloalkylgruppe, 4) en C^.g alkylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer, 5) et hydrogenatom, 6) en C-L.g alkylgruppe substituert med en fenylgruppe, 7) en C1_ B alkylgruppe substituert med en C^.g alkoksygruppe, eller

(hvor n representerer 1 til 5);

R4 og R<5> representerer hver uavhengig 1) et hydrogenatom eller 2) en C-L.g alkylgruppe, eller

R4 og R<5> danner sammen med bindings-karbonatomet, en C3_7 mettet karbocyklisk ring;

R6 representerer 1) en hydroksylgruppe, 2) en C^.g alkoksygruppe, 3) -NHOH eller 4) en C1_8 alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; og

m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4

eller et ikke-giftig salt derav.

Oppfinnelsen vedrører også en PDE4 inhibitor som er kjennetegnet ved at den som en aktiv bestanddel omfatter piperidinderivatforbindelsen som representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et ikke-giftig salt derav.

Oppfinnelsen vedrører også et middel for å forebygge og/eller behandle inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt og enteritt), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt og atopisk dermatitt), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose og kollagensykdom), osteoporose, benbrudd, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemisk reperfusjonsskade, levkemi og AIDS, som er kjennetegnet ved at det som en aktiv bestanddel inneholder piperidinderivatforbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et ikke-giftig salt derav.

I formel (I) inkluderer C-^g alkylgruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pehtyl, heksyl, heptyl og oktylgrupper og isomerer derav.

I formel (I) inkluderer C-^g alkoksygruppen metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy og oktyloksygrupper og isomerer derav.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse betyr halogenatomet et kloratom, bromatom, fluoratom eller jodatom.

I formel (I) inkluderer C3_7 cykloalkylgruppen cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooctyl.

In formel (I) inkluderer den C3.7 mettede karbocykliske ring som R<4> og R<5> danner sammen med bindings-karbonatomet, C3_7 cykloalkylgrupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl,. cykloheptyl og cyklooktyl.

Dersom annet ikke er indikert, er alle isomerer inkludert i den foreliggende oppfinnelse. Alkylgruppen, alkoksygruppen' og alkylengriippen inkluderer for eksempel rettkjedete grupper og forgrenede grupper. Dessuten er isomerer i en dobbelt-binding, en ring, en kondensert ring (E-", Z-, cis-, trans-isomer), isomerer som skyldes tilstedeværelsen av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, osv. (R-, S-isomer, a-, P~ isomer, enantiomer, diastereomer), optisk aktive isomerer med optisk rotasjon (D-, L-, d-, 1-isomer), polare forbindelser separert ved kromatografi (høypolar forbindelse, lavpolar forbindelse), likevektsforbindelser, blandinger derav ved arbitrære forhold og racemiske blandinger, inkludert i den

-foreliggende oppfinnelse.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse, dersom annet ikke er indikert og er klart for en fagkyndig på området, indikerer symbol

at det er en binding til den motsatte siden av arket (nemlig cc-konfigurasjon) , symbol indikerer at det er en binding ut mot forsiden av arket (nemlig p-konfigurasjon), symbol indikerer at det er a-, p- eller en blanding derav, og symbol

indikerer at det er en blanding av a-konfigurasjon og p-konfigurasjon.

Forbindelsen representert ved formel (I) kan omdannes til et ikke-giftig salt ved hjelp av kjente metoder.

I den foreliggende beskrivelse inkluderer det ikke-giftige salt alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, ammoniumsalter, aminsalter, syreaddisjonssalter og lignende.

Saltet er foretrukket ikke-giftig og vannoppløselig. Passende salter inkluderer salter av alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium, osv.), salter av jordalkalimetaller (f.eks. kalsium, magnesium, osv.) , ammoniumsalter og farmasøytisk aksepterbare organiske aminer (f.eks. tetrametylammonium, trietylamin, metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenetylamin, piperidin, monoetanolamin, dietanol-amin, tris (hydroksymetyl) aminometan, lysin, arginin, N-metyl-D-glukamin, osv.).

Syreaddisjonssaltet er foretrukket ikke-giftig og vann-oppløselig. Passende syreaddisjonssalter inkluderer salter av uorganisk syre som hydroklorid, hydrobromat, hydrojodat, sulfat, fosfat og nitrat; og salter av organisk syre som acetat, laktat, tartrat, benzoat, citrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, isetionat, glukuronat og glukonat.

Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) eller et salt derav omdannes.til et solvat ved hjelp av kjente metoder.

Solvatet er foretrukket ikke-giftig og vann-oppløselig. Passende solvater inkluderer solvater som vann og et alkohol-løsningsmiddel (f.eks. etanol, osv.).

I formel (I), er R<1> foretrukket en cyanogruppe.

I formel (I) , er R<2> foretrukket en C-^g alkylgruppe, en C3_7 cykloalkylgruppe eller en C^.g alkylgruppe substituert med en C3_7 cykloalkylgruppe, og mere foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe, en 2-metylpropylgruppe, en cyklobutylgruppe, en cyklopentylgruppe eller en cyklopropylmetylgruppe.

I formel (I), er R<3> foretrukket en C^.g alkylgruppe eller en CX_ Q alkylgruppe substituert med 1-3 halogenatomer, og mere foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe, en 2-métylpropylgruppe eller en difluormetylgruppe.

I formel (I) , er R<4> og R<5> foretrukket hydrogenatomer.

I formel (I), er R<6> foretrukket en hydroksylgruppe eller

-NHOH, og mere foretrukket -NHOH.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) er foretrukne forbindelser de forbindelser som er representert ved formel (I-A):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),

forbindelser representert ved formel (I-B):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),

forbindelser representert ved formel (I-C):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),

forbindelser representert ved formel (I-D):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over),

forbindelser representert ved formel (I-E):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) ,

forbindelser representert ved formel (I-F):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) ,

forbindelser representert ved formel (I-G):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) , forbindelser representert ved formel (I-H): (hvor . alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over), forbindelser representert ved formel (I-J): (hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over), og forbindelser representert ved formel (I-K):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over).

Reelle forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser som vist i tabeller 1 til 10, forbindelser beskrevet i eksemplene og ikke-giftige salter, syreaddisjonssalter og solvater derav.

I tabellen representerer også Me en metylgruppe, Et representerer en etylgruppe, i-Pr representerer en isopropylgruppe, CH2-c-Pr representerer en cyklopropylmetylgruppe, CH2-c-Pen representerer en cyklopentylmetylgruppe, c-Bu representerer en cyklobutylgruppe, c-Pen representerer en cyklopentylgruppe, CHF2 representerer en difluormetylgruppe og andre symboler hår de samme betydninger som beskrevet over.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) kan fremstilles ved hjelp av de etterfølgende metoder eller metoder som beskrevet i eksemplene.

[1] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), kan en forbindelse hvor R<G> representerer en Cr_ 8 alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe, og -OR2 og -OR<3 >representerer ikke en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IA):

(hvor R<6>"<1> representerer en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; -OR<2>"<1> og -OR<3>"<1> har de samme betydninger som -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at de ikke representerer en hydroksylgruppe; og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over), fremstilles ved hjelp av de etterfølgende metoder a) til c). a) Forbindelsen representert ved formel (IA) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse representert véd formel (II-l) : (hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) med en forbindelse representert ved formel (III-l):

(hvor R7 representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en trifluormetylsulfonyloksygruppe, en mesyloksygruppe eller en tosyloksygruppe), og andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over).

Reaksjon av forbindelsen representert ved formel (II-1) med forbindelsen representert ved formel (III-l) er kjent. Den gjennomføres for eksempel ved 0 til 100°C i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, trietylamin, pyridin, 2,6-lutidin osv.). b) Forbindelsen representert ved formel (IA) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel (II-2): (hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) med en forbindelse representert ved formel (III-2):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet . over).

Reaksjon av forbindelsen representert ved formel (II-2) med forbindelsen representert ved formel (III-2) er kjent. Den gjennomføres for eksempel i et blandet løsningsmiddel av et inert organisk løsningsmiddel (f.eks., dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, metylenklorid, dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.) med eddiksyre i nærvær av et reduksjonsmiddel (f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid (NaBH(OAc)3), natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) , osv.) ved 0 til 100°C.

c) Blant forbindelsene representert ved formel (IA) , kan en forbindelse hvor m er 1 og R<4> og R<5> hver representerer et hydrogenatom, dvs. en forbindelse representert ved formel (IA-1):

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) fremstilles ved å reagere forbindelsen representert ved formel (11-1)-^ med en forbindelse representert ved formel

(IV) :

(hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) .

Reaksjon av forbindelsen representert ved formel (II-l) med forbindelsen representert ved formel (IV) er kjent. Den gjennomføres for eksempel i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, trietylamin, pyridin, 2,6-lutidin, osv.) ved 0 til 100°C.

[2] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), kan en forbindelse hvor minst en av -COR<6>, -OR<2> og

-OR<3> representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IB): (hvor -COR6-2, -OR2"2 og -OR<3-2> har de samme betydninger som -COR<6>, -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at minst en av dem representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe; og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over), fremstilles ved å underkaste en forbindelse blant forbindelsene med formel (IA) fremstilt ved hjelp av de ovennevnte metoder hvor -COR<6>"<1>, -OR2"1 eller -OR<3>"<1 >representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IA-2): (hvor -COR<6>"<3>, -OR<2>"<3> og -OR<3>"<3> har de samme betydninger som -COR6, -OR2 og -OR3, med den betingelse at minst en av dem representerer en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over) for en avbeskyttelsesreaksjon av beskyttelsesgruppen.

Eksempler på beskyttelsesgruppen for en karboksylgruppe inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe, en t-butylgruppe og en benzylgruppe.

Eksempler på beskyttelsesgruppen for en hydroksylgruppe inkluderer en metoksymetylgruppe, en 2-tetrahydropyranyl-gruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en t-butyldifenylsilyl-gruppe, en acetylgruppe og en benzylgruppe.

Beskyttelsesgruppene for en karboksylgruppe og en hydroksylgruppe er ikke spesielt begrenset til de ovennevnte, og andre grupper kan også anvendes så lenge de lett og selektivt kan frigjøres. De som for eksempel er beskrevet av T.W. Greene i Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999, kan anvendes.

Avbeskyttelsesreaksjonen for disse beskyttelsesgrupper i en karboksylgruppe og en hydroksylgruppe er kjent, og eksempler inkluderer (1) en avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser,

(2) en avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser,

(3) en avbeskyttelsesreaksjon ved hydrolyse,

(4) en avbeskyttelsesreaksjon av en silylgruppe og lignende.

Disse metoder er spesifikt beskrevet under.

(1) Avbeskyttelsesreaksjonen under alkaliske betingelser

gjennomføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, osv.) ved anvendelse av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, osv.), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. bariumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, osv.) eller et karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat , osv.), et organisk amin (f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, piperazin, osv.) eller et kvaternært ammoniumsalt (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, osv.) eller en vandig oppløsning derav eller en blanding derav ved en temperatur fra 0 til 40°C.

(2) Avbeskyttelsesreaksjonen under sure betingelser gjennomføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, etylacetat, anisol, osv.) ved anvendelse av en organisk syre (f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre osv.), en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre osv.) eller en blanding derav (f.eks. hydrogenbromid/eddiksyre, osv.) ved en temperatur fra 0 til 100°C. (3) Avbeskyttelsesreaksjonen ved hydrolyse gjennomføres for eksempel i et løsningsmiddel som et etersystem (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietyleter osv.), et alkoholsystem (f.eks. metanol eller etanol), et benzensystem (f.eks. benzen, toluen, osv.), et ketonsystem (f.eks. aceton, metyletylketon, osv.), et nitrilsystem (f.eks. acetonitril, osv.), et amidsystem (f.eks. dimetylformamid, osv.), vann, etylacetat, eddiksyre eller et blandet løsningsmiddel av to eller flere av dem, i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-karbon, palladium-sort, palladiumhydroksyd, platinaoksyd, Raney nikkel, osv.) under ordinært eller påført trykk i en hydrogenatmosfære eller i nærvær av ammonium-formiat ved en temperatur fra 0 til 200°C. (4) Avbeskyttelsesreaksjonen av en silylgruppe gjennomføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann (f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril osv.) ved anvendelse av tetrabutylammoniumfluorid ved en temperatur fra 0 til 40°C.

Skjønt dette vil fremgå for en fagkyndig, kan en tilsiktet forbindelse ifølge oppfinnelsen lett fremstilles ved korrekt anvendelse av disse avbeskyttelsesreaksjoner.

[3] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) , kan en forbindelse hvor R<6> representerer -NHOH og

-OR<2> og -OR<3> ikke representerer en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IC): (hvor alle symboler har de samme betydninger som beskrevet over) fremstilles ved å underkaste en forbindelse representert ved formel (V):

(hvor R<8> representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksamsyre, og hvor de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over) for en avbeskyttelsesreaksjon.

Beskyttelsesgruppen for hydroksamsyre inkluderer en t-butylgruppe, -C (CH3) 2-OCH3, en benzylgruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe og en tetrahydropyrån-1-yl-gruppe, men andre grupper kan også anvendes uten spesiell begrensning så lenge dé lett og selektivt kan frigjøres. De som for eksempel er beskrevet av T.W. Greene i Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999, kan anvendes.

Avbeskyttelsesreaksjoner av disse beskyttelsesgrupper for hydroksamsyre er kjent og eksempler inkluderer (1) en avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser,

(2) en avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser,

(3) en avbeskyttelsesreaksjon ved hydrolyse,

(4) en avbeskyttelsesreaksjon av silylgruppe og lignende.

Disse reaksjoner kan gjennomføres ved de samme' metoder som beskrevet over.

[4] Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), kan en forbindelse hvor R6 representerer -NHOH, og minst en av -OR<2> og -OR<3> representerer en hydroksylgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (ID):

(hvor -OR<2-4> og -OR<3-4> har de samme betydninger som -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at minst en gruppe derav representerer en hydroksylgruppe, og andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over) fremstilles ved å underkaste, blant forbindelsene med formel (IC) fremstilt ved metoden beskrevet over, en forbindelse hvor -OR<2-1> eller -OR<3>-<1> representerer en hydroksylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, dvs. en forbindelse representert ved formel (IC-1): (hvor -OR<2>"<5> og -OR<3>"<5> har de samme betydninger som -OR<2> og -OR<3>, med den betingelse at minst en av dem representerer en hydroksylgruppe beskyttet med en- beskyttelsesgruppe; og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over), for en avbeskyttelsesreaksjon av beskyttelsesgruppen.

Avbeskyttelsesreaksjonen av en beskyttelsesgruppe kan gjennomføres ved metodene som er beskrevet over.

Forbindelsene representert ved formler (II-l), (II-2), (III-1), (III-2), (IV) og (V) er kjente forbindelser eller kan lett fremstilles ved hjelp av kjente metoder.

Forbindelsene representert ved formler (II-1), (II-2) og (V) kan for eksempel fremstilles ved metodene som vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer 1 til 3.

I reaksjonsskjemaene representerer Me en metylgruppe, Et representerer en etylgruppe, Boe representerer en t-butoksy-karbonylgruppe, Ms representerer en mesylgruppe, LiHMDS representerer litiumheksametyldisilazan, TFA representerer trifluoreddiksyre og de andre symboler har de samme betydninger som beskrevet over. I reaksjonsskjemaer 1 og 3, er forbindelsene for anvendelse som utgangsmaterialene representert ved formler (VI), (X) , (XIII) og (XVII), kjente forbindelser eller de kan lett fremstilles ved hjelp av kjente metoder.

I hver reaksjon som beskrevet heri, kan reaksjonsproduktet renses ved generelle renseteknikker som destillasjon under ordinært trykk eller et redusert trykk, høyytelses-væskekromatografi, tynnsjiktkromatografi eller kolonne-kromatografi ved anvendelse av silikagel eller magnesium-silikat, vasking og rekrystallisering. Rensing kan gjennom-, føres i hver reaksjon eller etter at flere reaksjoner er ferdig.

[Farmakologiske effekter]

Den PDE4 inhiberende aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) ble bekreftet ved hjelp av de etterfølgende tester.

In vi tro enzymforsøk:

Testmetoder:

U937 celler (opprinnelig fra human monocytt) ble dyrket i PRMI 1640 medium inneholdende 10% føtalt bovint serum. U937 cellene ble høstet og homogenisert i 20 mM Tris-HCl buffer [pH 8,0, inneholdende PMSF (1 mM) , leupeptin (1 /ig/ml) og pepstatin A (1 /xg/ml) ] . Etter sentrifugering (ved 15.000 opm i 10 minutter), ble supernatanten utvunnet og filtrert gjennom et 0,45 fim filter. Prøven ble applisert på MonoQ (produsert av Pharmacia, sterk anionbytterharpiks) kolonne og eluert ved en densitetsgradient fra 0 til 0,8 M NaCl. Fraksjoner hvorfra PDE aktiviteten var forsvunnet ved hjelp av 10 fiK rolipram (en PDE4-selektiv inhibitor) ble utvunnet og anvendt som enzymoppløsningen for måling av den PDE4 inhiberende aktivitet.

Enzymaktiviteten ble målt ved hjelp av den etterfølgende metode. 80 /il av en fortynnet enzymoppløsning (i fosfat-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,1 mg/kg bovint serumalbumin), 10 fil av en oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (i 10% DMSO) og 10 fil <3>H-cAMP (20.000 cpm, 10 fiVl) [i en imidazolbuffer (100 mM, pH 7,5) inneholdende MgS04 (100 mM) og bovint serumalbumin (1 mg/ml)] ble blandet og inkubert ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved behandling av reaksjonsoppløsningen i 2,5 minutter i en mikrobølgeovn. Etter sentrifugering (ved 2.000 opm i 1 minutt) , ble 10 fil slangegift (1 mg/ml, produsert av Sigma, handelsnavn V7000) tilsatt og blandingen ble. inkubert ved romtemperatur i 30 minutter. Til en aluminiumoksydkolonne (100 fil) , ble 50 fil av supernatanten applisert, eluert med 80 ( il 0, 005 N saltsyre og radioaktiviteten i eluatet ble målt.

PDE4 inhiberende aktivitetsforhold for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble beregnet ved hjelp av den etterfølgende ligning:

PDE4 inhiberende aktivitetsforhold (%)

= (1 - radioaktivitet i nærvær av forbindelsen ifølge oppfinnelsen / radioaktivitet i fravær av forbindelsen ifølge oppfinnelsen) x 100

IC50 verdien ble beregnet for hver forbindelse som en konsentrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inhiberer 50% av PDE4 aktiviteten.

Testresultatene er vist i tabell 11.

TNF-a produksjonsinhiberende aktivitet:

En heparinisert blodprøve samlet fra en frisk person ble fordelt med 180 /il/brønn i en 96-brønns plate. En oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (sluttkonsentrasjon av DMSO: 0,1% eller lavere) ble fordelt med 10 /xl og platen fikk stå ved 37°C i 30 minutter i en 5% C02 inkubator. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 10 fil LPS oppløsning. Etter 6 timers inkubasjon i en C02 inkubator (5% C02, fuktet), ble platen rystet og deretter sentrifugert ved 3 00 x g i 5 minutter for å utvinne 50 fil av supernatanten (blodplasma) . Mengden av TNF-a i supernatanten ble målt ved anvendelse av et humant TNF-a ELISA kit (DIACLONE Cat. nr. 850.090.096) i overensstemmelse med metoden som er vedlagt. Som et resultat viste forbindelsen ifølge oppfinnelsen en doseavhengig inhiberende aktivitet.

Toksisiteten til forbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen er svært lav og man mener at forbindelsen er tilstrekkelig sikker for anvendelse som et farmasøytika.

Da forbindelsen ifølge oppfinnelsen har PDE4 inhiberende aktivitet, betraktes den som anvendbar for å forebygge og/eller behandle forskjellige sykdommer slik som inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt, enteritt osv.), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, årstidsavhengig konjunktivitt, atopisk dermatitt, osv.), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose, kollagensykdom, osv.), osteoporose, benfraktur, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemi-reperfusjonsskade, levkemi og AIDS.

Forbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen, et ikke-giftig salt derav eller et hydrat derav administreres generelt systemisk eller topisk og oralt eller parenteralt når anvendt for de ovennevnte formål.

Doseringene bestemmes avhengig av alder, kroppsvekt, symptom, terapeutisk effekt, administreringsrute, varighet av behandlingen og lignende. Generelt administreres 1 mg til 1000 mg pr. voksen person oralt fra en til flere ganger pr. dag, eller 1 mg til 100 mg pr. voksen person administreres parenteralt (foretrukket ved intravenøs administrering) fra en gang til flere ganger pr. dag, eller administreres kontinuerlig i vene i 1 til 24 timer pr. dag.

Da doseforandringene avhenger av forskjellige forhold som beskrevet over, er der tilfeller hvor doser som er lavere eller større enn de ovennevnte områder kan anvendes. Forbindelsen representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av et fast preparat, flytende preparat og andre preparater for oral administrering, og injeksjoner, linimenter, stikkpiller, øyelotioner, inhalasjonsmidler og lignende for parenteral administrering.

Faste preparater for oral administrering inkluderer

tabletter, piller, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler og lignende.

Kapsler inkluderer harde kapsler og myke kapsler.

I slike faste preparater er en eller flere aktive forbindelser blandet med minst ett inert fortynningsmiddel som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikro-krystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller magnesiummetasilikataluminat. Preparatet kan også inneholde ytterligere substanser annet enn det inerte fortynningsmiddel, f.eks. smøremidler som magnesiumstearat, desintegrerende midler som cellulosekalsiumglykolat, stabiliseringsmidler som laktose, og hjelpestoffer for oppløsning som glutaminsyre og asparaginsyre ifølge vanlige metoder. Om nødvendig kan tablettene eller pillene være belagt med film av et gastrisk eller enterisk belegnings-middel som sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylcelluloseftalat, eller være belagt med to eller flere filmer. Videre er kapsler av absorberbare materialer som gelatin inkludert.

Flytende preparater for oral administrering inkluderer farmasøytisk aksepterbare emulsjoner, oppløsninger, siruper, eliksirer og lignende. I slike flytende preparater er en eller flere aktive forbindelser inneholdt i et inert fortynningsmiddel som er vanlig anvendt (f.eks. renset vann, etanol). Videre kan slike preparater også inneholde hjelpe-material som fuktemidler eller suspensjonsmidler, søtnings-stoffer, aromastoffer og preserveringsmidler.

Andre preparater for oral administrering inkluderer'sprayer som inneholder en eller flere aktive forbindelser som fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Slike preparater kan inneholde stabiliseringsmidler som natriumhydrogensulfat, buffermidler for å gi isotonisitet, isotoniske oppløsninger som natriumklorid, natriumcitråt eller sitronsyre, i tillegg til inerte fortynningsmidler. Fremgangsmåten for frem-stilling av sprayer er beskrevet i U.S. patenter 2.868.691 og 3.095.355 .

Injeksjoner for parenteral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer sterile vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Vandige opp-løsninger og suspensjoner inkluderer destillert vann for injeksjon og fysiologisk saltvann. Ikke-vandige oppløsninger og suspensjoner inkluderer propylenglykol, polyetylenglykol, planteolje som olivenolje, alkoholer som etanol, POLYSORBATE 80 (registrert handelsnavn) og lignende. Sterile vandige og ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner kan anvendes som en blanding. Slike preparater kan videre inneholde preserveringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, dispersjonsmidler, stabiliseringsmidler (f.eks. laktose), hjelpestoffer som solubiliseringshjelpestoffer (f.eks. glutaminsyre, asparaginsyre). De kan steriliseres ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved innlemmelse av et steriliseringsmiddel eller bestråling. De kan for eksempel også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt fortynningsmiddel for injeksjon før bruk av det frysetørkede produkt.

Doseringsformen for parenteral administrering inkluderer øyelotioner, suspenderende øyelotioner, emulsjons-øyelotioner, øyelotioner oppløst når anvendt, og øyesalver.

Disse instillasjoner produseres i henhold til kjente metoder. Øyelotioner kan for eksempel om nødvendig fremstilles ved passende valg av isotoniseringsmidler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glyserin osv.), buffermidler (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat osv.), surfaktanter (f.eks. POLYSORBATE 80 (produktnavn), polyoksyl 40 stearat, polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, osv.), solubiliseringsmidler (natriumcitrat, natriumedetat, osv.), preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, osv.), og lignende. De steriliseres i sluttrinnet eller fremstilles ved aseptisk manipulering.

Inhalasjonsmidlene for parenteral administrering inkluderer aerosoler, pulvere for inhalasjon, og væsker for inhalasjon, og væsken for inhalasjon kan være i den form som er oppløst eller suspendert i vann eller et passende medium når anvendt.

Disse inhalasjoner kan fremstilles i henhold til kjente metoder.

Væskene for inhalasjon kan f.eks. fremstilles om nødvendig ved passende valg av preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, osv.), fargestoffer, buffermidler (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat, osv.), isotoniseringsmidler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glyserin, osv.), fortykningsmidler (f.eks. karboksyvinyl-polymer, osv.), absorbefaciens og lignende.

Pulvere for inhalasjon kan om nødvendig fremstilles ved passende å velge smøremidler (f.eks. stearinsyre, salter derav, osv.), bindemidler (f.eks. stivelse, dekstrin, osv.), eksipienser (f.eks. laktose, cellulose, osv.), fargestoffer, preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, osv.), absorbefaciens, og lignende.

Når væskene for inhalasjon administreres, anvendes vanligvis en sprayanordning (f.eks. forstøver). Når pulvere for inhalasjon anvendes, anvendes vanligvis et inhalasjons-administreringsapparat for pulvermidler.

Andre preparater for parenteral administrering inkluderer væsker for ekstern bruk, endemiske linimenter, salver, stikkpiller for intrarektal administrering, pessarer for intravaginal administrering og lignende som inneholder en eller flere aktive forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.

Den foreliggende oppfinnelse er forklart under mere detaljert basert på referanseeksempler og eksempler.

Løsningsmidlene i parentesene viser utviklings- eller elueringsløsningsmidler og forholdene av løsningsmidlene som anvendes er uttrykt i volum i kromatografiske separasjoner eller TLC. Løsningsmidlene i parentesene i NMR viser løsningsmidlene for måling.

Referanseeksempel 1

(t-butoksy)-N,N-bis(2-hydroksyetyl)karboksamid

Til en metylenklorid (200 ml) oppløsning av bis (2-hydroksyetyl)amin (20,0 g), ble en metylenklorid (50 ml) oppløsning av di-t-butyldikarbonat (45,6 g) tilsatt dråpevis ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =2:1-1:2- etylacetat alene) for derved å oppnå tittelforbindelsen (41,0 g) med de følgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CDC13) : 3,80 (s, 4H) , 3,43 (s, 4H) , 3,60-3,00 (br, 2H), 1,47 (s, 9H).

Referanseeksempel 2

(t-butoksy)-N,N-bis(2-(metylsulfonyloksy)etyl)karboksamid

Til en metylenklorid (80 ml) oppløsning av forbindelsen (7,85) fremstilt i referanseeksempel 1, ble trietylamin (16,0 ml) og mesylklorid (8,89 ml) dråpevis tilsatt ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter og vann ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (to ganger). Ekstrakten ble vasket med mettet saltvann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å oppnå tittelforbindelsen (13,2 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,64 (etylacetat);

NMR (CDC13) : 6 4,40-4,25 (m, 4H), 3,62 (br,t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,04 (S, 6H), 1,48 (s, 9H).

Referanseeksempel 3

4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-ylkarboksylsyre-t-butylester

Til en vannfri tetrahydrofuran (30 ml) oppløsning av 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etannitril (2,50 g), ble 1,0 M litiumheksamétyldisilazan (LiHMDS; 24,0 ml i THF) dråpevis tilsatt ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved -78°C i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en tetrahydrofuran (10 ml) oppløsning av forbindelsen (2,17 g) fremstilt i referanseeksempel 2 dråpevis tilsatt etterfulgt av oppvarming til romtemperatur og omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen. ble fortynnet med isavkjølt vann og mettet saltvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : dietyleter = 2:1-1:2- dietyleter alene) for derved å oppnå tittelforbindelsen (1,78 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper. TLC : Rf 0,56 (heksan : etylacetat =2 : 1).

Referanseeksempel 4

4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-hydroklorid

Til en metylenklorid (10 ml) oppløsning av forbindelsen (1,68 g) fremstilt i referanseeksempel 3, ble metyltiobenzen (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) tilsatt ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid (to ganger). Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble en 4 N hydrogenkloridetylacetatoppløsning

(1 ml) tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble etylacetat tilsatt, og det presipiterte faststoff ble filtrert for derved å oppnå tittelforbindelsen (510 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CDCI3) : 6 10,02 (br,S, 2H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 6H), 1,80-1,60 (m, 2H).

Eksempel 1

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester

En blanding av forbindelsen (300 mg) fremstilt i referanseeksempel 4, kaliumkarbonat (246 mg), dimetylformamid (4 ml) og 2-bromeddiksyre-etylester (0,15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =2 : 1-1 : 1 etylacetat alene) for derved å oppnå tittelforbindelsen (341 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,3 6 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;

NMR (CDCI3) : 8 7,10-6,95 (m, 2H), 6,86 (dr J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,31 (S, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,30-2,05 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 HZ, 3H).

Eksempel 1( 1) til Eksempel 1( 14)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4 eller et tilsvarende aminderivat og 2-bromeddiksyre-etylester eller et tilsvarende halogenderivat.

Eksempel 1(1)

2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,33 (heksan : etylacetat =2 : 1) ;

NMR (CDC13) : 5 7,06 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,31 (s, 2H) , 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 HZ, 3H).

Eksempel 1( 2)

2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,50 (etylacetat);

NMR (CDCI3) : 8 7,30-6,95 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H),.3,31 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H) , 2,12-2,05 (m, 2H) , 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 1( 3)

2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,36 (heksan : etylacetat = 2:1);

NMR (CDCI3) : 6 7,05 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H) , 2,75-2, 60 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 2,15-2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40-1,20 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 2H).

Eksempel 1(4)

2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,34 (heksan : etylacetat =2 : 1);

NMR (CDCI3) : 6 7,10-7,00 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (S, 3H) , 3,30 (s, 2H) , 3,20-3,00 (m, 2H) , 2,75-2,60 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 1( 5)

2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,95 (kloroform : metanol = 9 : 1) ;

NMR (CDC13) : 8 7,02-7,00 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,67 (kvint, J = 7,2 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,31 (S, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,33-2,00 (m, 6H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 1( 6)

2-(4-(3-c<y>kloent<y>loks<y>-4-metoks<y>fen<y>l) -4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre-etylester

TLC : Rf 0,46 (heksan : etylacetat =2 : 1)

NMR (CDCI3) : 8 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (q, J= 7,4 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 1( 7)

4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) butansyre-etylester

TLC : Rf 0,4 8 (heksan : etylacetat =2:3);

NMR (CDC13) :.8 7,02-6,98 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H) , 2,52-2,43 (m, 4H) , 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 4H), 2,01-1,76 (m, 8H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 HZ, 3H).

Eksempel 1( 8)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) butansyre-etylester

TLC : Rf 0,55 (heksan : etylacetat =2 : 1);

NMR (CDCI3) : 6 7, 02-6,98 (ttl, 2H) , 6,88-6,83 (m, 1H) , 4,83-4,76 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,4'Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H) , 3,05-2,95 (m, 2H), 2, 95-2, 84 ' (m, 1H) , 2,79-2,69 (m, 1H) , 2,13-2,01 (m, 4H) , 2,00-1,54 (m, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 HZ, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Eksempel 1( 9)

2- (4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etyle ster

TLC : Rf 0,20 (heksan : etylacetat = 2:1);

NMR (CDC13) : 6 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6,54 (t, J =75,3 Hz, 1H) , 4,83 (m, 1H), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H) , 2,80-2,60 (m, 2H) , 2,30-2,10 (m ,2H) , 2,15-2,00 (m, 2H) , 2,00-1,70 (m, 6H) , 1,70-1,55 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 HZ, 3H).

Eksempel 1( 10)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,80 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CDCI3) : 6 7,05-6,95 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,30 (S, 2H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2, 75-2,60 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 2,15-2,00 (m, 2H) , 1,95-1,75 (m, 6H) , 1, 70-1,55 (m, 2H) , 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel Kil V

2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-etylester

TLC : Rf 0,41 (heksan : etylacetat = 2:1);

NMR (CDC13) : .6 7,05-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 2H) , 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H) , 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 HZ, 3H).

Eksempel 1( 12)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,87 (kloroform : metanol = 9 : 1) ; NMR (CDC13) : 8 7,01-6,97 (m, 2H), 6,89 (d, J =7,8 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,42 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 6H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Eksempel 1( 13) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,63 (heksan : etylacetat =1 : 3);

NMR (CDC13) : 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,5 Hz, 1H), 4,58 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (S, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 1( 14)

2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,53 (heksan : etylacetat =1:1);

NMR (CDCI3) : 6 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,50-1,23 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Eksempel 2

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

En blanding av forbindelsen (330 mg) fremstilt i eksempel 1, etanol (5 ml) og en 2 N vandig natriumhydroksydoppløsning (0,86 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 2 N saltsyre

(0,86 ml) og underkastet azeotropi med toluen. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol : vann =10 : 2 : 0,1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (278 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,22 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 1 : 0,2) ;

NMR (CDC13) : 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,30-4,00 (br, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (br,d, J' = 12,6 HZ, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,99 (br,t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,51 (br,t, J = 12,6 HZ, 2H), 2,19 (br,d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,05-1, 75 (m, 6H) , 1,70-1,55 (m, 2H) .

Eksempel 2( 1) til Eksempel 2( 14)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 1(1) til eksempel 1(14) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

Eksempel 2( 1)

2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,3.8 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-dg) : 8 7,-10-7, 00 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,00-3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H) , 3,05-2,95 (m, 2H) , 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H) .

Eksempel 2( 2)

2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (CDC13) : 6 7,10-7,05 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,60-2,40 (m, 3H) , 2,25-2,15 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,9 HZ, 3H).

Eksempel 2( 3) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

TLC : Rf 0,59 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 8 7,05-6,95 (m, 3H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60-2,90 (br, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H) , 2,20-1,95 (m, 4H) , 1,20 (m, 1H) , 0,65-0,55 (m, 2H) , 0,40-0,25 (m, 2H) .

Eksempel 2( 4)

2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl ) eddiksyre

TLC : Rf 0,10 (etylacetat);

NMR (CDC13) : 8 7,15-7,00 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,46 (S, 2H) , 3,05-2,93 (m, 2H) , 2,85-2, 60 (m, 1H) , 2,60-2,40 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Eksempel 2( 5)

2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

TLC : Rf 0,10 (etylacetat);

NMR (CDCI3) : 6 7,10-7,00 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,71 (kvint, J = 7,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,00 (m, 9H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,60(m, 1H).

Eksempel 2( 6)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl )propansyre

TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol : eddiksyre = 15 : 2 : l); NMR (DMSO-d6) 7,03-6,94 (m, 3H) , 4,88-4,80 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,30 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,00-2,70 (br, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H) , 2,78-2,68 (m, 1H) , 2,66-2,56 (m, 1H) , 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 4H) , 1,76-1,63 (m, 4H) , 1,63-1, 50 (m, 2H) , 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

Eksempel 2( 1)

4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) )butansyre

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol =8 : 1) ;

NMR (DMSO-d) : 5 7,03-6,94 (m, 3H), 4,87-4,81 (m, 1H), 3,74 (S, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 4H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1, 92-1, 83 (m, 2H) , 1,76-1,63 (m, 6 H) , 1,62-1,54 (m, 2H) .

Eksempel 2( 8)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) )butansyre

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (DMSO-dg) : 6 7,02-6,93 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 1H) , 2,64-2,54 (m, 1H) , 2,13-2,04 (m, 2H), 1,99-1, 80 (m, 4H) , 1,75-1,63 (m, 6H) , 1,63-1, 51 (m, 2H) , 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Eksempel 2( 9)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-dif luormetoksyf enyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 1 : 0,2) ;

NMR (DMSO-dg) : 8 7,25-7,15 (m, 2H) , 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (f, J =75,0 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,60-3,00 (br, 1H), 3,26 (S, 2H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,70-2,50 (m, 2H) , 2,20-2,00 (m, 4H) , 2,00-1,80 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H).

Eksempel 2( 10)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

TLC : Rf 0,39 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : l : 0,2);

NMR (DMSO-d6) : 8 7,05-6,90 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J= 6,9 Hz, 3H).

Eksempel 2( 11)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl )propansyre

TLC : Rf 0,47 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : l : 0,2); ,

NMR (DMSO-dg) : 8 7,05-6,90 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,90-3,00 (br, 1H) , 3,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,61 (m, 1H) , 2,15-2,00 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Eksmpel 2( 12)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol = 9 : 1) ;

NMR (CDC13) : 6 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 HZ, 1H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H) , 4,44 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48-3,34 (m, 4H) , 3, 02-2, 90 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 2H), 2,20- 1,75 (m, 9H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Eksempel 2( 13)

2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 6 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 4,74 (sept, J = 5,9 Hz, 1H), 3,31 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 4H), 1,28 (d, J = 5,9 Hz, 6H).

Eksempel 2( 14)

2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 8 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,1 HZ, 1H), 7,03 (t, J = 74,6 HZ, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,33 (br, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,15-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H) , 1,75-1,64 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 6H) .

Referanseeksempel 5

N-(1-metyl-1-metoksyetyl)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid

Forbindelsen (239 mg) fremstilt i eksempel 2, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDC, 192 mg), 1-hydroksy-benzotriazol (HOBt, 135 mg), dimetylformamid (4 ml) og (1-metoksy-l-metyletyl)oksyamin (0,35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann (to ganger), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 1:1-» etylacetat alene) for derved å gi tittelforbindelsen (289 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,26 (etylacetat);

NMR (CDCI3) : 8 8,94 (br,s, 1H) , 7, 05-6,90 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (S, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H) , 2,10-1,75 (m, 8H) , 1,70-1,55 (m, 2H) , 1,46 (s, 6H) .

Eksempel 3

N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid

En blanding av forbindelsen (280 mg) fremstilt i referanseeksempel 5, metanol (3 ml) og 2 N saltsyre (0,35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble underkastet azeotropi med toluen. Resten ble malt og filtrert med isopropyleter og en liten mengde metanol for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (189 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,99 (dd,

J = 8,4, 2,4 HZ, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (br,S, 3H) , 4,75 (m, 1H) , 3,72 (s,- 3H) , 3,30 (s, 2H) , 3,02 (br,d, J

= 14,4 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 2,00-1,65 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).

Eksempel 4 til Eksempel 4( 11)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5 - eksempel 3 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 2(1) til eksempel 2(12) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 2.

Eksempel 4

N-hydroksy-2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,21 (kloroform : metanol =10 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7, 05-6, 95 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,00 (br, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3, 05-2, 95 (m, 2H) , 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 4H) .

Eksempel 4( 1)

N-hydroksy-2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,15 (etylacetat);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) 8,30-7, 00 (m, 5H) , 6,93-6,87 (m, 1H) , 3,95 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,34 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,33 (t,

J = 6,9 HZ, 3H).

Eksempel 4( 2)

N-hydroksy-2 - (4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,31 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 8,80-7,50 (br, 3H) , 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,26 (m, 1H) , 0,55-0,45 (m, 2H) , 0,35-0,25 (m, 2H) .

Eksempel 4( 3)

N-hydroksy-2- (4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,22 (etylacetat);

NMR (pyridin-d5-+CDCl3) : 6 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6/25-5,50 (m, 3H), 4,51 (sept, J = 6,0 HZ, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H) .

Eksempel 4( 4)

N-hydroksy-2- (4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,20 (etylacetat);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7, 05-7, 00 (m, 2H) , 6,95-6,88 (m, 1H) , 6, 80-6,20 (m, 3H) , 4,65 (kvint, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,75

(s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H) , 2,40-2,30 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 6H), 1,75-1,40 (m, 2H).

Eksempel 4( 5)

N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol =10 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (br, 3H), 4,82-4,75 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,23-3,02 (m, 3H) , 2,93-2,82 (m, 1H) , 2,26-2,10 (m, 4H) , 1,95-1,65 (m, 6H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .

Eksempel 4( 6)

N-hydroksy-4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)butanamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol =9:1);

NMR (pyridin-d5 + CDC13) : 8 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (br, 3H) , 4, 89-4,83' (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,32-3,28 (m, 2H) , 2,90-2,63 (m, 6H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26-2,14 (m, 4H), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H).

Eksempel 4( 7)

N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanop iperidin-l-yl)but anami d-hydrok1orid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 5 7,2 0 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (br, 3H), 4,83-4,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 4H), 3, 06-2, 96 (m, 1H) , 2,27-2,00 (m, 5H) , 1,95-1, 62 (m, 7H), 1,54-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 4( 8)

N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 6,97 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,60-5,60 (br, 3H), 4,74 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).

Eksempel 4( 9)

N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 8,10-7,20 (br, 3H) , 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 2,00-1,65 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .

Eksempel 4( 10)

N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid-hydroklorid

TLC Rf 0,37 (kloroform : metanol = 10 : 1); NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,14 (br,s, 1H) , 7,03 (br,d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 HZ, 1H) , 7,30-6,60 (br, 3H) , 4,77 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, -3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Eksempel 4( 11) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4- cyanopiperidin-l-yl)acetamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 7,15-7,10 (m, 1H) , 7,05-6,90 (m, 2H) , 5,80-5,35 (m, 3H) , 4,78-4,72 (m, 1H) , 4,46 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H) , 2,68-2,58 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H) .

Eksempel 5

3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl )propansyre-metylester

Til en tetrahydrofuran (5 ml) oppløsning av forbindelsen (0,45 g) fremstilt i referanseeksempel 4, ble trietylamin (0,37 ml) og metylakrylat (0,36 ml) tilsatt etterfulgt av omrøring ved 45°C i 1 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =1:1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (0,4505 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,42 (heksan : etylacetat =2:3);

NMR (CDC13) : 7,02-6,97 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,59-2,49 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 4H), 2,02-1,76 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H) .

Eksempel 6

(2R)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) propansyre-metylester

(S)-(-)-metyllaktat (0,34 ml) ble oppløst i metylenklorid (3 ml) under en argonatmosfære ved 0°C, og vannfri trifluormetansulfonsyre (0,661 ml) og 2,6-lutidin (0,457 ml) ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en metylenklorid (2,5 ml) oppløsning av forbindelsen (400 mg) fremstilt i referanseeksempel 4 og trietylamin (0,358 ml) tilsatt i denne rekkefølge etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for væskeseparasjon. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (5 ml x 3 ganger). Ekstrakten ble blandet med det organiske lag, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =3:1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (4 92 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,90 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (CDCI3) : 8 7,05-6,97 (m,'2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0

Hz, 1H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,85-2,68 (til, 2H) , 2,15-2,05 ( Ttl, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 HZ, 3H).

Eksempel 6( 1)

(2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-metylester

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske egenskaper ble oppnådd på samme måte som i eksempel 6 ved anvendelse av (R)-(+)-metyllaktat i stedet for (S)-(-)-metyllaktat.

TLC : Rf 0,90 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (CDC13) : 6 7, 05-6, 97 (m, 2H) , 6,87-6,83 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 HZ, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 HZ, 3H).

Eksempel 7 til Eksempel 7( 2)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 5, eksempel 6 eller eksempel 6(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

Eksempel 7

3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (DMSO-dg) : 6 7,03-6,95 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 3,74 (S, 3H), 3,31 (br, 1H) , 3,24-3,19 (m, 2H) , 2,96-2,85 (m, 2H) , 2,66-2,53 (m, 4H) , 2,27-2,20 (m, 2H) , 2,16-2,05 (m, 2H) , 1,96-1,80 (m, 2H) , 1,75-1, 63 (m, 4 H) , 1,63-1,48 (m, 2H) .

Eksempel 7( 1)

(2R) -2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre

TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol =9:1);

NMR (CDC13.) : 6 7,10-7,00 (m, 2H) , 6, 90-6,85 (m, 1H) , 4,88-4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (br,q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,28-3,04 (m, 3H) , 3,00-2,90 (m, 1H) , 2,50-2,15 (m, 5H) , 2,05-1,80 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,48 (br,d, J = 7,0 Hz, 3H) ;

[oc]D = +10,69 (c 0,305, DMSO) .

Eksempel 7( 2)

(2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre

TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol = 9 : 1);

NMR (CDC13) : 5 7,10-7,00 (m, 2H) , 6,90-6, 80 (m, 1H) , 4,86-4,58 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,34- 3,20 (m, 2H) , 3,14-3,02 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 1H) , 2,50-1,75 (m, 11H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45 (br,d, J = 7,0 Hz, 3H),

[o]D = -10,40 (c 0,245, DMSO) .

Eksempel 8 til Eksempel 8( 2)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5 - eksempel 3 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 7 til eksempel 7(2) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 2.

Eksempel 8

N-hydroksy-3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (pyridin-d5 + CDC13) : 6 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (br, 3H), 4,86-4,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H).

Eksempel 8( 1)

(2R)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol =9 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,08-7,0 0 (m, 1H) , 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,95-5,50 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,08- 2,98 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,43 (br,d, J = 6,6 Hz, 3H) ,

[a]D = +8,76 (C 0,37, DMSO).

Eksempel 8( 2)

(2S)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80-6,20 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (br,q, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,14-3,02 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 1H) , 2,82-2, 70 (m, 1H) , 2,20-2,05 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H) , 1,55-1,45 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,9 HZ, 3H),

[a]D = -8,72 (C 0,15, DMSO).

Referanseeksempel 6

1-(3 - cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cyklopent-3-en-karbonitril

2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etannitril (4,0 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (75 ml) under en argonatmosfære, og en tetrahydrofuranoppløsning (40,4 ml) av 1,0 M litiumheksametyldisilazan ble tilsatt dråpevis dertil ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =8:1) for derved å oppnå tittelforbindelsen (3,05 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,39 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;

NMR (CDC13) : 7,00-6,95 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,82 (S, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H).

Referanseeksempel 7

2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-okso-2-(2-oksoetyl)butannitril

Forbindelsen (460 mg) fremstilt i referanseeksempel 6 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) , ozon ble innblåst deri ved -78°C i 25 minutter og trifenylfosfin (513 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved -78°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,27 g). Den oppnådde forbindelse ble anvendt uten rensing i den påfølgende reaksjon. Eksempel 9 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) -2-metylpropansyre-benzylester

Til en dikloretan (10 ml) oppløsning av forbindelsen (1,27 g) fremstilt i referanseeksempel 7 og 2-amino-2-metylpropansyre-benzylester (374 mg), ble natriumtriacetoksyborhydrid

(1,03 g) og eddiksyre (0,56 ml) tilsatt i denne rekkefølge etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket med vannfritt natriumsulfonat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =4:1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge

oppfinnelsen (196 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,62 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;

NMR (CDC13) : 6 7,45-7,30 (m, 5H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 5,19 (S, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,05-2, 95 (m, 2H) , 2,80-2,60 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 4H) , 2,05-1,80 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 6H).

Eksempel 10 til Eksempel 10( 2)

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 6 - referanseeksempel 7 - eksempel 9 ved anvendelse av 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-etannitril eller et tilsvarende nitrilderivat og 1-amino-cyklopropankarboksylsyre-benzylester i stedet for 2-amino-2-metylpropansyre-benzylester.

Eksempel 10

1- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylest er

TLC : Rf 0,50 (heksan : etylacetat = 2 : 1) ;

NMR (CDCI3) : 6 7,50-7,30 (m, 5H), 7,00 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 8H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).

Eksempel 10( 1)

1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre-benzylester

TLC : Rf 0,48 (etylacetat : heksan = 1 : 3);

NMR (CDC13) : 6 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (S, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H) , 3,00-2,91 (m, 2H), 2,08-2,00 (ra, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38-1,34 (m, 2H), 0,99-0, 94 (m, 2H) .

Eksempel 10( 2)

1- (4- (3-metoksymetoksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester

TLC : Rf 0,45 (etylacetat : heksan =1:2);

NMR (CDC.I3) : 8 7,45-7,29 (m, 5H) , 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,61-3,50 (m, 2H) , 3,53 ,(s, 3H) , 3,00-2,92 (m, 2H) , 2,08-2,00 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).

Eksempel 11

1-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester-hydroklorid

Til en metylenklorid (10 ml) oppløsning av forbindelsen

(1,8 g) fremstilt i eksempel 10(2), ble en 4 N hydrogen-klorid-etylacetatoppløsning (10 ml) tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble vasket med etylacetat for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (1,51 g) med de etterfølgende egenskaper.

TLC : Rf 0,3 8 (etylacetat : heksan =1 : 2);

NMR (CDC13) : 6 7,42-7,32 (m, 5H) , 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90-5,83 (bs, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,50-4,36 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 3,56-3,47 (m, 2H) , 3,27-3,09 (m, 2H) , 2,30-2,23 (m, 2H) , 2,22-2,12 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,70-1,50 (br, 1H).

Eksempel 12

1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester

Til en dimetylformamid (5 ml) oppløsning av forbindelsen (664 mg) fremstilt i eksempel 11, ble cyklopropylmetylbromid (0,22 ml) og kaliumkarbonat (518 mg) tilsatt i denne rekke-følge ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i isavkjølt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 1 N saltsyre, en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 2 : 1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (763 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,57 (etylacetat : heksan =1 : 2);

NMR (CDC13) : 8 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,88-3,84 (m, 5H), 3,61-3,49 (m, 2H) , 3,00-2,90 (m, 2H)., 2,08-1,99 (m, 2H) , 1,90-1,77 (m, 2H) , 1,38-1,32 (m, 2H), 0,98-0,96 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 3H).

Eksempel 13

1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester

Til en tetrahydrofuran (5 ml) suspensjon av forbindelsen (664 mg) fremstilt i eksempel 11, ble trietylamin (0,21 ml), cyklobutanol (0,18 ml), trifenylfosfin (787 mg) og dietyl-dikarboksylat (0,47 ml) tilsatt ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan : etylacetat =7:2) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen (683 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,52 (etylacetat : heksan =1:2);

NMR (CDCI3) : 6 7,45-7,29 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H) , -4,69 (kvint, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,61-3,50 (m, 2H) , 3,00-2,90 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 2H) , 2,33-2,18 (m, 2H) , 2,08-1,99 (m, 2H), 1,89-1,60 (m, 4H) , 1,38-1,34 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H).

Eksempel 14

2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) -2-metylpropansyfe

Forbindelsen (180 mg) fremstilt i eksempel 9 ble oppløst i metanol (4 ml) og tetrahydrofuran (4 ml), 10% palladium-karbon (2 0 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under en hydrogengass atmosfære ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert med celite og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol : vann = 10 : 2 : 0,1) for derved å oppnå forbindelsen ifølge oppfinnelsen

(140 mg) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 10. :' 1) ;

NMR (DMSO-d6) : 7,05-6, 90 (m, 3H) , 4,84 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H), 3,80-3,00 (br, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).

Eksempel 14( 1) til Eksempel 14( 4)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 14 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 10, eksempel 10(1), eksempel 12 eller eksempel 13 i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 9.

Eksempel 14( 1)

1- (4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre

TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol = 10 : l);

NMR (DMSO-dg) : 8 12,29 (br,S, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 3,73 (S, 3H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H) , 2,10-1,95 (m, 2H) , 2, 00-1, 60 (m, 8H) , 1,65-1,50 (m, 2H) , 1,25-1,10 (m, 2H) , 0,95-0,80 (m, 2H) .

Eksempel 14( 2)

1- (4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre

TLC : Rf 0,38 (diklormetan : metanol = 9 : 1) ;

NMR (DMSO-d6) : 8 12,45-12,15 (br, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H) , 4,04 (q, J = 6,9 HZ, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,09-1, 98 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21-1,16 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H).

Eksempel 14( 3)

1- (4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre

TLC : Rf 0,35 (etylacetat : heksan = 1:1);

NMR (DMSO-dg) : 6 12,5-12,0 (br, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 3,82 (d, J = 7,2 HZ, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H) , 2,07-1, 97 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 3H) , 0,91-0,85 (m, 2H) , 0,60-0,53 (m, 2H) , 0,35-0,28 (m, 2H) .

Eksempel 14( 4)

1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre

TLC : Rf 0,36 (diklormetan : metanol = 19 : 1);

NMR (DMSO-dg) : 6 12,5-12,1 (br, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (kvint, J = 7,5 HZ, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 4H), 1,83-1,55 (m, 4H), 1,21-1,15 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H).

Eksempel 15 til Eksempel 15( 4)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5 - eksempel 3 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 til Eksempel 14(4) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 2 .

Eksempel 15

N-hydroksy-2 - (4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)-2-metylpropanamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 5 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,95 (br,s, 3H) , 4,72 (m, 1H) , 3,73 (s., 3H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 6H).

Eksempel 15(1)

N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol = 10 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 5 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,00 (br, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H) , 2,00-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 2H).

Eksempel 15( 2)

N-hydroksy-1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,42 (diklormetan : metanol =9 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 8 8,00-7,20 (br, 3H) , 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 6,9 HZ, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H) , 2,19-2,10 (m, 4H), 1,37-1,27 (m, 5H) , 1,09-1,03 (m, 2H) .

Eksempel 15( 3)

N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (diklormetan : metanol =9 : 1);

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 8,60-6,80 (br, 3H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 3,81 (d, J = 6,9 HZ, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 1H) , 1,08-1, 03 (m, 2H) , 0,55-0,47 (m, 2H) , 0,32-0,26 (m, 2H) .

Eksempel 15( 4)

N-hydroksy-1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid

TLC : Rf 0,64 (diklormetan : metanol =9 : 1) ;

NMR (pyridin-d5+CDCl3) : 6 8,00-7,10 (br, 3H) , 7,04 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (kvint, J = 7,5 HZ, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,23-2,02 (m, 6H), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,58-1,40 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 2H) , 1,09-1,03 (m, 2H) .

Eksempel 16 til Eksempel 16( 1)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 6 - referanseeksempel 7

- eksempel 9 ved å anvende et tilsvarende nitrilderivat i stedet for 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etannitril og ved å anvende et tilsvarende derivat i stedet for 2-amino-2-metylpropansyre-benzylester. Eksempel 16 2-(4-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,31 (heksan : etylacetat = 2 : l);

NMR (CDC13) : 6 7,50-7,40 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,15-3,00

(m, 2H) , 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 16( 1)

2-(4-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,31 (heksan : etylacetat = 1 : 1);

NMR (CDC13) : 6 7,42 - 7,30 (m, 5H) , 7,20 (d, J = 8,1 Hz,

1H) , 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H) , 6,58 (t, J = 75,0 Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) , 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,18 (td, J = 12,0, 3,9 Hz, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H) .

Eksempel 17 til Eksempel 17( 1)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 14 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 16 eller eksempel 16(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 9.

Eksempel 17

2-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,43 (heksan : etylacetat = 1 : 2);

NMR (CDC13)': 6 7,06 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,l, 2,4 HZ, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (br, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,20-2, 04 (m, 4H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 17( 1)

2-(4-(3-hydroksy-4-difluormetoksyfenyl)-4rcyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (CDC13) : 8 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,5 HZ,.1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,07 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,16 (td, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 3H).

Eksempel 18 til Eksempel 18( 2)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 13 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 17 eller eksempel 17(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 11 og ved å anvende cyklobutylalkohol eller en tilsvarende alkohol.

Eksempel 18

1 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

TLC : Rf 0,62 (heksan : etylacetat = 1:2);

NMR (CDCI3) : 6 7,26-7,16 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (S, 3H) , 3,44-3,35 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,27-3,19 (m, 2H) , 3.14- 3,05 (m, 2H) , 2,73-2,63 (m, 2H) , 2,26-2,16 (m, 2H) , 2.15- 2,06 (m, 2H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Eksempel 18(1)

2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl) eddiksyre-metyles ter

TLC : Rf 0,54 (etylacetat : toluen =1:1); NMR (CDCi3) : 6 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 2,1 HZ, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58. (t, J = 75,0 Hz, 1H) , 4,69 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H) , 3,09 (dt, J = 12,3, 2,7 HZ, 2H), 2,66 (td, J = 12,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 4H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,89 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) . Eksempel 18( 2) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,2 9 (heksan : etylacetat =1 : 1);

NMR (CDC13) : 8 7,27-7, 16 (m, 6H) , 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 16,5, 6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 16,5, 3,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,69 (dt, J = 12,0, 2,4 HZ, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H) , 2,14-2,04 (m, 2H) .

Eksempel 19 til Eksempel 19( 5)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 12 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 17(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 11 og ved å anvende cyklopropylmetylbromid eller et tilsvarende halogenderivat.

Eksempel 19

2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,80 (kloroform : metanol =9 : 1) ;

NMR (CDCI3) : 6 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,63 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,28 (m, 1H) , 0,69 - 0,63 (m, 2H) , 0,40 - 0,33 (m, 2H) .

Eksempel 19( 1)

2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,84 (kloroform : metanol =9:1);

NMR (CDC13) : 6 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3 HZ, 1H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (dt, J = 11,7, 2,4 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (td, J = 11,7, 2,4 HZ, 2H), 2,28 - 1,82 (m, 10H).

Eksempel 19( 2)

2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,33 (heksan : etylacetat =1:2); NMR (CDC13) : 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1. Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3-Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 12,0 HZ, 2H) , 2,66 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H) , 2,26-2,16 (m, 2H) , 2,10-2,05 (m, 2H) , 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Eksempel 19( 3) 2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,57 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;

NMR (CDC13) : .6 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H) , 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Eksempel 19( 4)

2-(4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,56 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;

NMR (CDCI3) : 6 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,4 HZ, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,0 HZ, 1H), 3,99 (t, J = 7,0 HZ, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,86 (sekst, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Eksempel 19( 5)

2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-metylester

TLC : Rf 0,40 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;

NMR (CDC13) : 6 7,18 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,56 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (S, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,25-2,00 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Eksempel 20 til Eksempel 20( 8)

De etterfølgende forbindelser ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 18 til eksempel 18(2) eller eksempel 19 til eksempel 19(5) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

Forbindelsen i eksempel 20(3) ble også omdannet til hydroklorid ved hjelp av en kjent metode.

Eksempel 2 0

2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyånopiperidin-l-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,68 (kloroform : metanol : eddiksyre = 30 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-dg) : 8 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,80-2,60 (br, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,16-2,98 (m, 4H) , 2,66-2,53 (m, 2H) , 2,15-1,97 (m, 4H) .

Eksempel 20( 1)

2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol = 3 : 1) ;

NMR (DMSO-dg) : 8 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,25 - 2,60 (br,S, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,01 (br,d, J = 12,0 HZ, 2H) , 2,58 (br,t, J = 12,0 HZ, 2H) , 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,16 - 1,94 (m, 6H), 1,77 (m, 1H), 1,62

(m, 1H).

Eksempel 2 0( 2)

2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4rdifluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol : eddiksyre =9:1: 0,1);

NMR (DMSO-d6) : 8 7,32-7,14 (m, 7H), 6,91 (t, J = 74,4 Hz, 1H) , 5,43-5,37 (m, 1H), 4, 00-2, 60 (br, 1H), 3,39 (dd, J = 16,8, 6,0 HZ, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,60 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,17-2,03 (m, 4H).

Eksempel 2 0( 3)

2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-hydroklorid

TLC : Rf 0,61 (kloroform : metanol =2 : 1);

NMR (DMSO-dg) : 6 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,02 (t, J = 74,4 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 8,7, 2,1 HZ, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 3,95 - 2,95 (br,s, 2H), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,58 (br,d, J = 12,0 HZ, 2H), 3,23 (br,t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54 - 2,31 (m, 4H) , 1,14 (m, 1H), 0,47 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H) .

Eksempel 2 0 ( 4)

2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,53 (kloroform : metanol =3 : 1);

NMR (DMSO-dg) : 8 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 - 2,80 (br,s, 1H), 3,24 (s, 2H) , 3,02 (br,d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,5,9 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H) , 2,17 - 1,95 (m, 6H) , 2,00 - 1,75 (m, 4H) .

Eksempel 2 0( 5)

2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

TLC : Rf 0,15 (kloroform : metanol : eddiksyre =9:1: 0,1) ;

NMR (DMSO-d6) : 6 7,22-7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 4H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Eksempel 2 0( 6)

2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (CDC13 + DMSO-dg) : 8 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (br, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 0, 99 (t, J .= 7,5 HZ, 3H) .

Eksempel 20( 7)

2-(4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-d6) : 8 12,40-11,00 (br, 1H) , 7,30-7,15 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,23 (s, 2H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,70-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,74 (sekst, J= 6,6 Hz,' 2H) , 0,98 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ..

Eksempel 20( 8)

2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre

TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 2 : 1); NMR (DMSO-dg) : 6 12,20-10,80 (br, 1H) , 7,25-7,20 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 8,7, 2,4 HZ, 1H) , 7,04 (t, J = 74,4 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 6,3 Hz, 2H), .3,23 (s, 2H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 5H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .

. Referanseeksempel 8

3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2,4-bis(etoksykarbonyl)-5-hydroksy-5-metylcykloheksan-1-on

3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (30 g) og etyl-acetoacetat (33,3 6 ml) ble oppløst i etahol (7 ml) og piperidin (4 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Etanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble filtrert etter at faststoffer var nedbrutt. Filtratet ble vasket med etanol for derved å oppnå tittelforbindelsen (37,1 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,55 (heksan : etylacetat = 1:1);

NMR (DMSO-dg) : 6 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (d, J = 12,0 HZ, 1H), 2,90 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 HZ, 3H).

Referanseeksempel 9

3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-karboksymetyl-propansyre

Forbindelsen (37,1 g) fremstilt i referanseeksempel 8 ble oppløst i etanol (370 ml) og tetrahydrofuran (200 ml), og natriumhydroksyd (200 g) og vann (200 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilb.akeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanol ble avdampet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert saltsyre (410 ml) under avkjøling på is og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann i denne rekkefølge, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å oppnå tittelforbindelsen (26,28 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper. Den oppnådde forbindelse ble anvendt uten ytterligere rensing i den påfølgende reaksjon.

TLC : Rf 0,58 (kloroform : metanol =5 : 1);

NMR (DMSO-dg) : 8 12,01 (br, 2H), 6,83-6,79 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 15,6, 6,3 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,62-1,46 (m, 2H).

Referanseeksempel 10

4 -(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-2,6-dion

Urea (14,5 g) ble tilsatt til forbindelsen (26,28 g) fremstilt i referanseeksempel 9 etterfulgt av omrøring ved 165°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og diklormetan (150 ml) ble tilsatt dertil. Uoppløselige materialer ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten og resten ble knust etterfulgt av rekrystallisering. De oppnådde krystaller ble filtrert og tørket for derved å oppnå tittelforbindelsen (14,02 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,77 (kloroform : metanol = 5 : 1);

NMR (DMSO-d6) : 6 10,79 (s, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 1H) , 2,77 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 2H) , 2,61 (dd, J = 16,8, 4,7 Hz, 2H) , 1,95-1,80 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H) , 1,61-1,50 (m, 2H) .

Referanseeksempel 11

4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) piperidin-hydroklorid

Litiumaluminumhydrid (7,0 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (150 ml) og en tetrahydrofuran (150 ml) oppløsning av forbindelsen (7 g) fremstilt i referanseeksempel 10 ble tilsatt dråpevis dertil ved en innvendig temperatur på 30°C eller lavere under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3.timer. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt og en mettet vandig natriumsulfatoppløsning (30 ml) ble tilsatt dråpevis dertil ved den innvendige temperatur på 3 0°C eller lavere, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble eter (2 00 ml) og vannfritt magnesiumsulfat tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen-ble filtrert med celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En 4 N hydrogenkloridetylacetatoppløsning (6 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt og deretter konsentrert under redusert trykk for derved å oppnå tittelforbindelsen (7,2 g) med de etterfølgende fysiske egenskaper.

TLC : Rf 0,15 (kloroform : metanol =9 : 1);

NMR (DMS0-d6) : 8 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,68

(S, 3H) , 3,36 (m, 1H) , 3,31 (br, 2H) , 3,02-2,94 (m, 2H) , 2,58-2,52 (m, 2H) , 1,94-1,39 (m, 12H) .

Eksempel 21

2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-l-yl)eddiksyre-etylester

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske egenskaper ble oppnådd på samme måte som i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 i stedet for forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4.

TLC : Rf 0,61 (heksan : etylacetat = 1 : 1) ;

NMR (CDC13) : 6 6,82-6,71 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H) , 3,25 (s, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H) , 2,43 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 10H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Eksempel 22

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-métoksyfenyl)piperidin-l-yl)eddiksyre

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske egenskaper ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 21 i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (DMSO-dg) : 8 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,70 (S, 3H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,32 (br, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H) , 2,.74-2,68 (m , 1H) , 2,04-1,80 (m, 6H) , 1,77-1,63 (m, 4H), 1,63-1,50 (m, 2H).

Formuleringseksempel 1

De etterfølgende komponenter ble blandet ved en vanlig anvendt metode og utstanset for å oppnå 100 tabletter som hver inneholdt 50 mg av den aktive bestanddel.

Formuleringseksempel 2

De etterfølgende komponenter ble blandet ved en konvensjonell metode og oppløsningen ble sterilisert på vanlig måte, *■ anbragt med 5 ml i ampuller og frysetørket på vanlig måte for å oppnå 100 ampuller som hver inneholdt 20 mg av den aktive bestanddel.

Claims

1. Piperidinderivatforbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (I): (hvor R<1> representerer 1) et hydrogenatom eller 2) en cyanogruppe; R<2> og R<3> representerer hver uavhengig 1) en C1_8 alkylgruppe,

2) en C3.7 cykloalkylgruppe, 3) en C-^g alkylgruppe substituert med en C3_7 .cykloalkylgruppe, 4) en C^j alkylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer, 5) et hydrogenatom, 6) en C^.g alkylgruppe substituert med en fenylgruppe, 7) en C1_ Q alkylgruppe substituert med en C^.g alkoksygruppe eller (hvor n representerer 1 til 5) ; R<4> og R<5> representerer hver uavhengig 1) et hydrogenatom eller-2) en C-j^g alkylgruppe, eller R<4> og R<5> danner sammen med bindingskarbonatomet en C3_7 mettet karbocyklisk ring; R<6> representerer 1) en hydroksylgruppe,,. 2) en C-^g alkoksygruppe, 3) -NHOH eller 4) en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; og m er 0 eller et helt tall 1 til 4), eller et ikke-giftig salt derav. 2: Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen representert ved formel (I) er representert ved formel (I<1>): (hvor R<6>' representerer 1) en hydroksylgruppe, 2) en' C^j alkoksygruppe eller 4) en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe; og hvor de andre symboler har de samme betydninger som definert i krav 1), eller et ikke-giftig salt derav.

3. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen representert ved formel (I) er representert ved formel (I'<1>): (hvor alle symboler har de samme betydninger som definert i krav 1), eller et ikke-giftig salt derav.

4. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R<6>' er en hydroksylgruppe.

5. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R<6>'er en C^.g alkoksygruppe eller en C-^g alkoksygruppe substituert med en fenylgruppe.

6. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at den er (1) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre,

(2) 2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre,

(3) 2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre,

(4) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl )eddiksyre,

(5) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl ) eddiksyre ,

(6) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,

(7) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) propansyre,

(8) 4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) ) butansyre,

(9) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) )butansyre,

(10) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre,

(11) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,

(12) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre,

(13) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,

(14) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,

(15) 2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre,

(16) 3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) propansyre,

(17) (2R)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre,

(18) (2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propansyre,

(19) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)-2-metylpropansyre,

(20) 1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre,

(21) 1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl )cyklopropankarboksylsyre,

(22) 1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre,

(23) 1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre,

(24) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre,

(25) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,

(26) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,

(27) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,

(28) 2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre,

(29) 2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,

(30) 2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre,

(31) 2-(4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre,

(32) 2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre eller

(33) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)eddiksyre.

7. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at den er (1) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,

(2) 2-(4-(3 ,4-dimetoksy f enyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre-etylester,

(3) 2- (4- (3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl) - eddiksyre-etylester,

(4) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,

(5) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,

(6) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,

(7) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl ) propansyre - etyles ter ,

(8) 4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) butansyre-etylester,

(9) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) butansyre-etylester,

(10) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1 -yl) eddiksyre-etylester,

(11) 2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,

(12) 2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-et oksyf enyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) propansyre-etylester,

(13) 2- (4- (3-cyklopentyloksy-4-isopropyloksyfenyl) -4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,

(14) 2-(4-(3-isopropyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl ) eddiksyre-etylester ,

(15) 2-(4-(3-cykloheksyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-etylester,

(16) 3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl ) propansyre -metyles ter ,

(17) (2R)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-metylester,

(18) (2S)-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propansyre-metylester,

(19) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1 -yl) -2 -metylpropansyre-benzylester,

(20) 1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksylsyre-benzylester,

(21) 1-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyanopiperidin-l-yl ) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,

(22) 1-(4-(3-metoksymetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,

(23) 1-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl ) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,

(24) 1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,

(25) 1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) cyklopropankarboksylsyre-benzylester,

(26) 2-(4-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester ,

(27) 2-(4-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,

(28) 2-(4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,

(29) 2-(4-(3-hydroksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,

(30) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-etylester,

(31) 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,

(32) 2-(4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester,

(33) 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-metylester,

(34) 2-(4-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)eddiksyre-metylester,

(35) 2-(4-(3-etoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,

(36) 2-(4-(3-butoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,

(37) 2- (4-(3-propoksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-metylester,

(38) 2-(4-(3-(2-metylpropoksy)-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-metylester eller

(39) 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)eddiksyre-etylester.

8. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at den er

(1) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyf enyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid,

(2) N-hydroksy-2-(4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid,

(3) N-hydroksy-2-(4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyano-piperidin-l-yl) acetamid, "

(4) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid,

(5) N-hydroksy-2-(4-(3-isopropyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid,

(6) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid,

(7) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid,

(8) ° N-hydroksy-4- (4- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) -4-cyanopiperidin-1-yl)butanamid,

(9) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)butanamid,

(10) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksy-fenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)acetamid,

(11) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)acetamid,

(12) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)propanamid,

(13) N-hydroksy-2-(4-(3-cykloperityloksy-4-isopropyl-oksyf enyl) -4-cyanopiperidin-l-yl) acetamid,'

(14) N-hydroksy-3-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid,

(15) (2R)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4 -cyanopiperidin-1-yl)propanamid,

(16) (2S)-N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)propanamid,

(17) N-hydroksy-2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-1-yl)-2-metylpropanamid,

(18) N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid,

(19) N-hydroksy-1- (4- (3-etoksy-4-metoksyfenyl-4-cyano-piper idin-1-yl)cyklopropankarboksamid,

(20) N-hydroksy-1-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid eller

(21) N-hydroksy-1-(4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboksamid.

9. Piperidinderivatforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er representert ved formelen:

10. PDE4 inhibitor, karakterisert ved at den som en aktiv bestanddel omfatter piperidinderivatforbindelsen som representert ved formel (I) som angitt i krav 1 eller et ikke-giftig salt derav.

11. Middel for å forebygge og/eller behandle inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lungesykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt og enteritt), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt og atopisk dermatitt), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose og kollagensykdom), osteoporose, benbrudd, obesitas, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, iskemisk reperfusjonsskade, levkemi og AIDS, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel inneholder piperidinderivatforbindelsen representert ved formel (I) som angitt i krav 1 eller et ikke-giftig salt derav.