KR100586765B1 - 피페리딘 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제 - Google Patents

피페리딘 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 이들의 비독성염에 관한 것이다. 화학식 I로 표시되는 화합물은 PDE4 억제 활성을 갖기 때문에, 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 골다공증, 골절, 비만증, 항울, 파킨슨병, 허혈 재관류 장해, 백혈병 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112003004247914-pct00157
상기 화학식에서, 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.

Description

피페리딘 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제{PIPERIDINE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THESE DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세히 말하면, 본 발명은
(1) 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 이들의 비독성염,
(2) 이들의 제조 방법 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
Figure 112003004247914-pct00001
상기 화학식에서, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
세포내 정보 전달 물질(제2 메신저)인 사이클릭 아데노신-3',5'-모노인산(c-AMP)이나 사이클릭 구아노신-3',5'-모노인산(c-GMP)은 포스포디에스테라제(PDE)라 불리는 가수분해 효소군에 의해 불활성인 5'-AMP 또는 5'-GMP로 각각 분해된다.
이들을 불활성화시키는 PDE 동종효소는 생체에 일률적으로 존재하는 것이 아 니라, 세포 분포나 조직 분포 등에 차를 나타내고, 장기 특유의 국재성을 갖고 생체 내에 존재하고 있다.
현재까지 PDE1∼PDE11까지 11종류의 패밀리의 존재가 확인되고 있다. 문헌{Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179(2000) 참조}.
이들 PDE 중, PDE4는 기도 평활근, 상피 세포, 염증 세포(대식 세포, 호중구, 호산구), T-림프구 등을 비롯한 각종 세포에 존재하고 있고, 이들 세포의 세포내 c-AMP 레벨을 조절하여 세포 기능 제어를 행하고 있다. 한편, PDE5 등의 다른 PDE는 혈소판, 심근 및 혈관 평활근 등에 존재하고, 세포내 c-GMP 또는 c-AMP 레벨을 조절하여, 순환 기계의 제어에 관여하고 있다.
그 때문에, PDE4 억제제는 PDE4에 의한 c-AMP의 분해를 억제함으로써 세포내 c-AMP의 축적을 야기하기 때문에, 기관지 확장 작용, 항염증 작용, 메디에이터 유리 억제 작용 및 면역 억제 작용 등을 갖는 것으로 알려져 있다.
따라서, PDE4를 특이적으로 억제하는 약제는 PDE5 등의 다른 PDE 억제에 의한 순환기로의 작용을 도시하지 않고, 여러 가지 질환, 즉, 염증성 질환(천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 사르코이드증, 신장염, 간염, 장염 등), 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환(알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 계절성 결막염, 아토피성 피부염 등), 자기면역 질환(궤양성 대장염, 크론병, 류머티스, 건선, 다발성 경화증, 교원병 등), 골다공증, 골절, 비만증, 항울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS (Exp. Opin. Invest. Drugs., 8, 1301-1325(1999)) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
PDE4 조해제로서, 예컨대, 특허 공표 공보 평성 제8-509731호 명세서에는 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용 가능 염이 PDE4 억제 활성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였음).
Figure 112003004247914-pct00002
상기 화학식에서, R1A는 H, C1-C6 알킬을 나타내고, R2A는 C 3-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬 등을 나타내고, R3A는 COR4A, COCOR4A 등을 나타내며, R4A 는 H, OR5A, NHOH 등을 나타내고, R5A는 H, C1-C6 알킬 등을 나타내며, XA는 O 등을 나타내고, YA는 O 등을 나타낸다.
또한, WO93/19747호 명세서에는 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용 가능 염이 PDE4 억제 활성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였음).
Figure 112003004247914-pct00003
상기 화학식에서, R1B는 -(CR4BR5B)rBR6B 등을 나타내고, rB는 1∼6을 나타내며, R4B 및 R5B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기를 나타내고, R6B는 수소 원자, C3-C6 시클로알킬기 등을 나타내며, XB는 YBR2B 등을 나타내고, YB는 O 등을 나타내며, R2B는 메틸, 에틸 등을 나타내고, X2B는 O 등을 나타내며, X3B는 수소 원자 등을 나타내고, sB는 O∼4를 나타내며, R3B는 수소 원자, CN 등을 나타내고, X5B는 수소 원자 등을 나타내며, ZB는 CR8BR8BC(O)OR14B, CR8B R8BC(Y'B)NR10BR14B 등을 나타내고, R8B는 수소 원자 등을 나타내며, R10B는 수소 원자, OR8B 등을 나타내고, R14B는 수소 원자 등을 나타낸다.
또한, WO93/19749호 명세서에는 화학식 C로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용 가능 염이 PDE4 억제 활성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였음).
Figure 112003004247914-pct00004
상기 화학식에서, R1C는 -(CR4CR5C)rCR6C 등을 나타내고, rC는 1∼6을 나타내며, R4C 및 R5C는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기를 나타내고, R6C는 수소 원자, C3-C6 시클로알킬기 등을 나타내며, XC는 YCR2C 등을 나타내고, YC는 O 등을 나타내며, R2C는 메틸, 에틸 등을 나타내고, X2C는 O 등을 나타내며, X3C는 수소 원자 등을 나타내고, X4C는
Figure 112003004247914-pct00005
등을 나타내며, R3C는 수소 원자, CN 등을 나타내고, X5C는 수소 원자 등을 나타내며, sC는 0∼4를 나타내고, ZC는 C(O)OR14C , C(Y'C)NR10CR14C 등을 나타내며, R10C는 수소 원자, OR8C 등을 나타내고, R8C는 수소 원자 등을 나타내며, R14C는 수소 원자 등을 나타낸다.
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 PDE4 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체가 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물 또는 이들의 비독성염,
(2) 이들의 제조 방법 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003004247914-pct00006
상기 화학식에서, R1은 1) 수소 원자, 또는 2) 시아노기를 나타내고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1) C1-C8 알킬기, 2) C3-C7 시클로알킬기, 3) C3-C7 시클로알킬기로 치환된 C1-C8 알킬기, 4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 5) 수소 원자, 6) 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 7) C1-C8 알콕시기로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 8)
Figure 112003004247914-pct00007
(여기서, n은 1∼5를 나타냄)을 나타내고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 1) 수소 원자, 또는 2) C1-C8 알킬기를 나타내거나 또는 R4 및 R5는 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C7의 포화 탄소환을 나타내며,
R6은 1) 히드록시기, 2) C1-C8 알콕시기, 3) -NHOH기, 또는 4) 페닐기로 치환된 C1-C8 알콕시기를 나타내고,
m은 O 또는 1∼4의 정수를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
화학식 I 중 C1-C8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체이다.
화학식 I 중 C1-C8 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체이다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 의미한다.
화학식 I 중 C3-C7 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기이다.
화학식 I 중 R4 및 R5가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 나타내는 C3-C 7 포화 탄소환이란 C3-C7 시클로알킬기, 즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기이다.
본 발명에 있어서, 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체 (D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세 미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는, 특별히 거절되지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호
Figure 112003004247914-pct00008
는 지면의 반대쪽(즉 α- 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure 112003004247914-pct00009
는 지면의 앞쪽(즉 β- 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure 112003004247914-pct00010
는 α-, β- 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고,
Figure 112003004247914-pct00011
는 α- 배치와 β- 배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 비독성 염으로 변환된다.
본 명세서 중에서 비독성 염이란 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 아민염, 산 부가염 등을 들 수 있다.
염은, 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속 (칼륨, 나트륨 등)염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등)염, 암모늄염, 약학적 허용 가능 유기 아민 (테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)염을 들 수 있다.
산 부가염은 비독성이며 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 유산염, 주석산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론 산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 이의 염은 공지의 방법에 의해 용매화물로 변환할 수도 있다.
용매화물은 비독성이며 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대 물, 알콜계 용매 (예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다.
화학식 I 중 R1으로서는, 바람직하게는 시아노기이다.
화학식 I 중 R2로서는, 바람직하게는 C1-C8 알킬기, C3-C7 시클로알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환된 C1-C8 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 2-메틸프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로프로필메틸기이다.
화학식 I 중 R3으로서는, 바람직하게는 C1-C8 알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 2-메틸프로필기 또는 디플루오로메틸기이다.
화학식 I 중 R4 및 R5로서는, 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 I 중 R6으로서는, 바람직하게는 히드록시기 또는 -NHOH기이며, 특히 바람직하게는 -NHOH기이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 화학식 I-A의 화합 물, 화학식 I-B의 화합물, 화학식 I-C의 화합물, 화학식 I-D의 화합물, 화학식 I-E의 화합물, 화학식 I-F의 화합물, 화학식 I-G의 화합물, 화학식 I-H의 화합물, 화학식 I-J의 화합물 및 화학식 I-K의 화합물을 들 수 있다.
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Figure 112003004247914-pct00013
Figure 112003004247914-pct00014
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Figure 112003004247914-pct00020
Figure 112003004247914-pct00021
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 구체적인 화합물로서는, 하기 표 1∼표 10에 표시되는 화합물, 실시예에 기재한 화합물, 이들의 비독성염, 산 부가염 및 용매화물을 들 수 있다.
또, 이하의 각 표 중, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내며, i-Pr은 이소프로필기를 나타내고, CH2-c-Pr은 시클로프로필메틸기를 나타내며, CH2-c-Pen은 시클로펜틸메틸기를 나타내고, c-Bu는 시클로부틸기를 나타내며, c-Pen은 시클로펜틸기를 나타내고, CHF2는 디플루오로메틸기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112003004247914-pct00022
Figure 112003004247914-pct00024
Figure 112003004247914-pct00025
Figure 112003004247914-pct00026
Figure 112003004247914-pct00027
Figure 112003004247914-pct00028
Figure 112003004247914-pct00029
Figure 112003004247914-pct00030
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본 발명 화합물의 제조 방법
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
[1] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R6이 C1-C8 알콕시기 또는 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기를 나타내고, -OR2 및 -OR3이 히드록시기를 나타내지 않는 화합물, 즉, 화학식 IA로 표시되는 화합물은 이하에 도시하는 a)∼c)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00032
상기 화학식에서, R6-1은 C1-C8 알콕시기 또는 페닐기로 치환된 C1 -C8 알킬기를 나타낸다. -OR2-1 및 -OR3-1은 -OR2 및 -OR3과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 모두 히드록시기를 나타내지 않는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
a) 화학식 IA로 표시되는 화합물은 화학식 II-1로 표시되는 화합물과, 화학식 III-1로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00033
Figure 112003004247914-pct00034
상기 화학식에서, R7은 이탈기(예컨대, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸설포닐옥시기, 메실옥시기, 토실옥시기)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 II-1로 표시되는 화합물과, 화학식 III-1로 표시되는 화합물의 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 유기 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴등)중에서, 염기(탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등)의 존재하에 0∼100℃에서 반응시켜 수행한다.
b) 화학식 IA로 표시되는 화합물은 화학식 II-2로 표시되는 화합물과, 화학식 III-2로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00035
Figure 112003004247914-pct00036
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 II-2로 표시되는 화합물과, 화학식 III-2로 표시되는 화합물의 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 유기 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 및 아세트산의 혼합 용매 중에서, 환원제 (수소화트리아세톡시붕소나트륨 (NaBH(OAc)3), 수소화시아노붕소나트륨 (NaBH3CN) 등)의 존재하, 0℃∼100℃에서 반응시켜 수행한다.
c) 또한, 화학식 IA로 표시되는 화합물 중, m이 1을 나타내고, R4 및 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 IA-1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 II-1로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00037
Figure 112003004247914-pct00038
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 II-1로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물의 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 유기 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로포 름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서, 염기(탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등)의 존재하, 0℃∼100℃에서 반응시켜 수행한다.
[2] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중 -COR6기, -OR2기, 또는 -OR3기의 적어도 하나의 기가 카르복실기 또는 히드록시기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IB로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 IA 중, -COR6-1, -OR2-1 또는 -OR3-1이 보호기에 따라 보호된 카르복실기 또는 히드록시기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 IA-2로 표시되는 화합물을 보호기의 탈보호 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00039
상기 화학식에서, -COR6-2기, -OR2-2기 및 -OR3-2기는 -COR6기, -OR2기 및 -OR3기와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 카르복실기 또는 히드록시기를 나타내는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112003004247914-pct00040
상기 화학식에서, -COR6-3, -OR2-3 및 -OR3-3은 -COR6, -OR 2 및 -OR3과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기 또는 히드록시기를 나타내는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기를 들 수 있다.
히드록시기의 보호기로서는, 예컨대 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기를 들 수 있다.
카르복실기, 또는 히드록시기의 보호기로서는, 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈될 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999]에 기재된 것이 이용된다.
카르복실기 또는 히드록시기 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응은 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중에서, 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 유기 아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페라진 등) 또는 4차 암모늄염(불소화테트라부틸암모늄 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들 혼합물을 이용하여 O℃∼40℃의 온도에서 수행한다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중에서 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중에서 0℃∼100℃의 온도에서 수행한다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중에서, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산 암모늄 존재하, 0℃∼200℃의 온도에서 수행한다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 불소화테트라부틸암모늄을 이용하여 0℃∼40℃의 온도에서 수행한다.
당업자가 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별지어 사용함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
[3] 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R6가 -NHOH를 나타내고, -OR2 및 -OR3이 히드록시기를 나타내지 않는 화합물, 즉, 화학식 IC로 표시되는 화합물은 화학식 V로 표시되는 화합물을 탈보호 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00041
Figure 112003004247914-pct00042
상기 화학식에서, R8은 히드록삼산의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
히드록삼산의 보호기로서는 t-부틸기, -C(CH3)2-OCH3기, 벤질기, t-부틸디메틸실릴기 및 테트라히드로피란-1-일기 등을 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999]에 기재된 것이 이용된다.
히드록삼산 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
[4] 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R6이 -NHOH를 나타내고, 적어도 하나의 -OR2 또는 -OR3이 히드록시기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 ID로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 IC 중, -OR2-1 또는 -OR3-1이 보호기에 의해 보호된 히드록시기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 IC-1로 표시되는 화합물을 보호기의 탈보호 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112003004247914-pct00043
상기 화학식에서, -OR2-4기 및 -OR3-4기는 -OR2기 및 -OR3기와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 히드록시기를 나타내는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112003004247914-pct00044
상기 화학식에서, -OR2-5 및 -OR3-5는 -OR2 및 -OR3과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 히드록시기를 나타내는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
보호기의 탈보호 반응은 상기한 방법에 의해 행할 수 있다.
화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV 및 V로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 II-1, II-2 및 V로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1 내지 3으로 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 반응식 중, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내며, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ms는 메실기를 나타내며, LiHMDS는 리튬헥사메틸디실라잔을 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112003004247914-pct00045
Figure 112003004247914-pct00046
Figure 112003004247914-pct00047
상기 반응식 1 및 3 중, 출발원료로서 이용하는 화학식 VI, X, XIII 및 XVII로 표시되는 화합물은 공지이거나 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있 다.
본 명세서중의 각 반응에 있어서, 반응생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 수행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
약리 효과
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 PDE4 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험에 의해 증명되었다.
시험관내 효소 분석
실험 방법
U937 세포 (인간 단구 유래)를 10% 소 태아 혈청을 함유하는 PRMI1640 배지 속에서 배양하였다. U937 세포를 회수하고, 20 mM 트리스염산(Tris-HCl) [pH 8.0, PMSF (1 mM), 류펩틴 (1 ㎍/㎖), 펩스타틴 A (1 ㎍/㎖)] 속에서 동질화하였다. 원심분리(15,000 rpm으로 10 분간)후, 상청을 회수하여 0.45 ㎛의 필터로 여과하였다. 샘플을 Mono Q (파마시아사에서 제조, 강음이온 교환 칼럼) 칼럼에 넣고, NaCl의 0∼0.8 M의 농도 구배로 용출하였다. 10 μM 롤리프램(rolipram: PDE4 선택적 억제제)에 의해 PDE 활성의 소실된 획분을 회수하여 PDE4 억제 활성을 측정하기 위한 효소액으로서 사용하였다.
효소 활성 측정은 이하의 방법으로 행하였다. 80 ㎕의 희석 효소액[0.1 ㎎/ ㎏ 소 혈청 알부민 함유 인산 완충액 (pH 7.4)], 10 ㎕의 본 발명 화합물액 (10% DMSO) 및 10 ㎕의 3H-cAMP (20,000 cpm, 10 μM) [MgSO4 (100 mM) 및 소 혈청 알부민 (1 ㎎/㎖)을 함유하는 이미다졸 완충액 (100 mM, pH 7.5)]를 혼합하여 실온에서 30 분간 배양하였다. 2.5 분간 전자레인지 처리하여 반응을 정지시켰다. 원심 (2,000 rpm으로 1 분간) 후, 10 ㎕의 뱀독(snake venom)(1 ㎎/㎖, 시그마사에서 제조, 상품번호 V7000)을 가하여 실온에서 30 분간 배양하였다. 상청 50 ㎕를 알루미나 칼럼 (100 ㎕)에 넣고, 80 ㎕의 0.005 N 염산으로 용출하고, 용출액의 방사 활성을 측정하였다.
본 발명 화합물의 PDE4 억제 활성률을 이하의 수학식으로부터 산출하였다.
Figure 112003004247914-pct00048
IC50값은 PDE4 활성을 50% 억제하는 본 발명 화합물 농도로서, 각 화합물에 대해서 산출하였다.
실험 결과를 하기 표 11에 나타낸다.
실시예 번호 IC50 (nM)
3 0.03
TNFα 생성 억제 작용
건강한 성인으로부터 채취한 헤파린 첨가 혈액을 96-웰 평판의 1 웰당 180 ㎕씩 분주하였다. 본 발명 화합물 용액 (DMSO의 최종 농도, 0.1% 이하)을 10 ㎕ 첨 가하여 30 분간, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터 안에 정치한다. 이것에 10 ㎕의 LPS 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. CO2 인큐베이터(5% CO2, 가습)로 6 시간 배양한 후, 플레이트를 진동시키고, 300×g, 5 분간 원심하여 상청 (혈장)을 50 ㎕ 회수하였다. 인간 TNFα ELISA 키트 (DIACLONE Cat No. 850.090.096)를 이용하여 첨부한 방법에 따라 상청중의 TNFα양을 측정하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 용량 의존적인 억제 작용을 보였다.
독성
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮으며, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 생각된다.
산업상 이용 가능성
의약품으로의 적용
본 발명 화합물은 PDE4 억제 활성을 가짐으로써 염증성 질환(천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 사르코이드증, 신장염, 간염, 장염 등), 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환(알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 등), 자기면역 질환(궤양성 대장염, 크론병, 류머티스, 건선, 다발성 경화증, 교원병 등), 골다공증, 골절, 비만증, 항울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
본 발명에서 사용하는 화학식 I로 표시되는 화합물, 그 비독성의 염, 또는 그 수화물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경 구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당 1 회에 대해 1 ㎎∼1,000 ㎎ 범위에서, 1 일 1 회에서 수회 경구 투여되거나 또는, 성인 1인당 1 회에 대해 1 ㎎∼100 ㎎ 범위에서, 1 일 1 회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1 일 1 시간에서 24 시간 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 기타 조성물 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라서, 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산 칼슘과 같은 붕괴제, 락토 오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피복하여도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하여도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
경구 투여를 위한 기타 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체가 공지된 방법에 의해 처방되는 분무제가 포함된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜 류, 폴리솔베이트 80 (등록상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합하여 사용하여도 좋다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여 예컨대 동결 건조품을 사용하기 전에, 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 점안제의 제형으로서는, 점안액, 현탁형 점안액, 유탁형 점안액, 용시 용해형 점안액 및 안연고가 포함된다.
이들 점안제는 공지의 방법에 따라 제조된다. 예컨대, 점안액의 경우에는, 등장화제 (염화나트륨, 진한 글리세린 등), 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 계면활성제 [폴리솔베이트 80(상품명), 스테아린산폴리옥실 4O, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등], 안정화제 (구연산나트륨, 에데트산나트륨 등), 방부제 (염화벤잘코늄, 파라벤 등) 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 조제된다.
비경구 투여를 위한 흡입제로서는, 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되고, 그 흡입 용액제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태이어도 좋다.
이들 흡입제는 공지의 방법에 따라 제조된다.
예컨대, 흡입 용액제의 경우에는, 방부제 (염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색 제, 완충화제 (인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제 (염화나트륨, 진한 글리세린 등), 증점제 (카르복시비닐폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 분말제의 경우에는, 활택제 (스테아린산 및 그의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제 (유당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제 (염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때에는 통상 분무기 (아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.
비경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
(t-부톡시)-N,N-비스(2-히드록시에틸)카르복스아미드
Figure 112003004247914-pct00049
비스(2-히드록시에틸)아민(20.0 g)의 염화메틸렌(200 ㎖) 용액에 0℃에서 디-t-부틸디카르보네이트(45.6 g)의 염화메틸렌 (50 ㎖) 용액을 적가하고, 0℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:2→아세트산에틸만)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제(41.0 g)를 얻었다.
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 3.80 (s, 4H), 3.43 (s, 4H), 3.60-3.00 (br, 2H), 1.47 (s, 9H).
참고예 2
(t-부톡시)-N,N-비스(2-(메틸설포닐옥시)에틸)카르복스아미드
Figure 112003004247914-pct00050
참고예 1에서 제조한 화합물(7.85 g)의 염화메틸렌(80 ㎖) 용액에 -78℃에서 트리에틸아민(16.0 ㎖) 및 염화메실(8.89 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10 분간 교반한 후, 물을 첨가하여 실온으로 승온하였다. 반응 혼합물을 아세 트산에틸(2 회)로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(13.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 4.40-4.25 (m, 4H), 3.62 (br.t, J=5.4 ㎐, 4H), 3.04 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).
참고예 3
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일카르복실산·t-부틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00051
2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에탄니트릴(2.50 g)의 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 -78℃에서 1.0 M 리튬헥사메틸디실라잔(LiHMDS; THF중의 24.0 ㎖)을 적가하여 -78℃에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 참고예 2에서 제조한 화합물(2.17 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 적가하여 실온까지 승온시킨 후, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 및 포화 식염수로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:디에틸에테르=2:1→1:2→디에틸에테르만)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.78 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1).
참고예 4
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘·염산염
Figure 112003004247914-pct00052
참고예 3에서 제조한 화합물(1.68 g)의 염화메틸렌(10 ㎖) 용액에 실온에서 메틸티오벤젠(5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌(2회)으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 4 N 염화수소-아세트산에틸 용액(1 ㎖)을 첨가하여 감압하에 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(510 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 10.02 (br.s, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 6H), 1.80-1.60 (m, 2H).
실시예 1
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에 틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00053
참고예 4에서 제조한 화합물(300 ㎎), 탄산칼륨(246 ㎎), 디메틸포름아미드(4 ㎖) 및 2-브로모아세트산·에틸에스테르(0.15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1→아세트산에틸만)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(341 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.0 ㎐, 3H).
실시예 1(1)∼실시예 1(14)
참고예 4에서 제조한 화합물 또는 해당하는 아민 유도체와, 2-브로모아세트산·에틸에스테르 또는 해당하는 할로겐 유도체를 실시예 1과 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00054
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.06 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.4 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.4 ㎐, 3H).
실시예 1(2)
2-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00055
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.30-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 4.10 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.47 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(3)
2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00056
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05 (dd, J=8.7, 2.7 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H).
실시예 1(4)
2-(4-(3-이소프로필옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00057
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.54 (sept, J=6.0 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.0 ㎐, 6H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(5)
2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00058
TLC: Rf 0.95(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.02-7.00 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.67 (quint, J=7.2 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.33-2.00 (m, 6H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(6)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00059
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05-6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (q, J=7.4 ㎐, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 6H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.4 ㎐, 3H), 1.32 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(7)
4-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00060

TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=2:3);
NMR(CDCl3): δ 7.02-6.98 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.36 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.12-2.03 (m, 4H), 2.01-1.76 (m, 8H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(8)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산·에틸 에스테르
Figure 112003004247914-pct00061
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.02-6.98 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.24 (q, J=7.4 ㎐, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 4H), 2.00-1.54 (m, 10H), 1.26 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 0.95 (t, J=7.4 ㎐, 3H).
실시예 1(9)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00062
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.16 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.54 (t, J=75.3 ㎐, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(10)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00063
TLC: Rf 0.80(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 4.06 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(11)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00064
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.05 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.36 (q, J=6.9 ㎐, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.42 (t, J=6.9 ㎐, 3H), 1.34 (d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.32 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 1(12)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-이소프로필옥시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00065
TLC: Rf 0.87(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.01-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.42 (sept, J=6.0 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.0 ㎐, 6H), 1.28 (t, J=7.0 ㎐, 3H).
실시예 1(13)
2-(4-(3-이소프로필옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아 세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00066
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=1:3);
NMR(CDCl3): δ 7.17 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.3 ㎐, 1H), 6.57 (t, J=75.5 ㎐, 1H), 4.58 (sept, J=6.1 ㎐, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.1 ㎐, 6H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 1(14)
2-(4-(3-시클로헥실옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00067
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.17 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J=8.6, 2.3 ㎐, 1H), 6.58 (t, J=75.5 ㎐, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 2
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00068
실시예 1에서 제조한 화합물(330 ㎎), 에탄올(5 ㎖) 및 2 N 수산화나트륨 수용액(0.86 ㎖)의 혼합물을 실온에서 35 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산(0.86 ㎖)으로 중화한 후, 톨루엔으로 공비 처리하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=10:2:0.1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(278 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30-4.00 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (br.d, J=12.6 ㎐, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.99 (br.t, J=12.6 ㎐, 2H), 2.51 (br.t, J=12.6 ㎐, 2H), 2.19 (br.d, J=12.6 ㎐, 2H), 2.05-1.75 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H).
실시예 2(1)∼실시예 2(14)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(1)∼실시예 1(14)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리하여 이하에 도시하는 본 발명 화합물 을 얻었다.
실시예 2(1)
2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00069
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.3 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.00-3.00 (br, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H).
실시예 2(2)
2-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00070
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10-7.05 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.15 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.49 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 2(3)
2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00071
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.05-6.95 (m, 3H), 3.83 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60-2.90 (br, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.20 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.40-0.25 (m, 2H).
실시예 2(4)
2-(4-(3-이소프로필옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00072
TLC: Rf 0.10(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.15-7.00 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.59 (sept, J=6.0 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.0 ㎐, 6H).
실시예 2(5)
2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00073
TLC: Rf 0.10(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.10-7.00 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.71 (quint, J=7.5 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.00 (m, 9H),2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H).
실시예 2(6)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112003004247914-pct00074
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올:아세트산=15:2:1);
NMR(DMSO-d6) 7.03-6.94 (m, 3H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (q, J=7.1 ㎐, 1H), 4.00-2.70 (br, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.19 (d, J=7.1 ㎐, 3H).
실시예 2(7)
4-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산
Figure 112003004247914-pct00075
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=8:1);
NMR(DMSO-d6): δ7.03-6.94 (m, 3H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (br, 1H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 4H), 2.13-2.08 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.62-1.54 (m, 2H).
실시예 2(8)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산
Figure 112003004247914-pct00076
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.02-6.93 (m, 3H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (br, 1H), 3.05 (t, J=7.4 ㎐, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 ㎐, 3H).
실시예 2(9)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00077
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:0.2);
NMR(DMSO-d6): δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.01 (t, J=75.0 ㎐, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.60-3.00 (br, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H).
실시예 2(10)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00078
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:0.2);
NMR(DMSO-d6): δ 7.05-6.90 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 4.00 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 4.00-3.00 (br, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 2(11)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112003004247914-pct00079
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:0.2);
NMR(DMSO-d6): δ 7.05-6.90 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 3.99 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.90-3.00 (br, 1H), 3.31 (q, J=6.9 ㎐, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.9 ㎐, 3H), 1.19 (d, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 2(12)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-이소프로필옥시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00080
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.04 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.44 (sept, J=6.0 ㎐, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.20-1.75 (m, 9H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.0 ㎐, 6H).
실시예 2(13)
2-(4-(3-이소프로필옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00081
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.25 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J=8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.04 (t, J=74.6 ㎐, 1H), 4.74 (sept, J=5.9 ㎐, 1H), 3.31 (br, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.28 (d, J=5.9 ㎐, 6H).
실시예 2(14)
2-(4-(3-시클로헥실옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00082
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.26 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J=8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.03 (t, J=74.6 ㎐, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.33 (br, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 6H).
참고예 5
N-(1-메틸-1-메톡시에틸)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112003004247914-pct00083
실시예 2에서 제조한 화합물(239 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC; 192 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt; 135 ㎎), 디메틸포름아미드(4 ㎖) 및 (1-메톡시-1-메틸에틸)옥시아민(0.35 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물(2회)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로 마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸만)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(289 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.94 (br.s, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
실시예 3
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00084
참고예 5에서 제조한 화합물(280 ㎎), 메탄올(3 ㎖) 및 2 N 염산(0.35 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔과 공비 처리하였다. 잔류물을 이소프로필에테르 및 소량의 메탄올로 분쇄 여과하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(189 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.09 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.88 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.08 (br.s, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.02 (br.d, J=14.4 ㎐, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H), 2.00-1.65 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H).
실시예 4∼실시예 4(11)
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 실시예 2(1)∼실시예 2(12)에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 5→실시예 3과 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4
N-히드록시-2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00085
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.05-6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 6.80-6.00 (br, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 4H).
실시예 4(1)
N-히드록시-2-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아 미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00086
TLC: Rf 0.15(아세트산에틸);
NMR(피리딘-d5+CDCl3) 8.30-7.00 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 1H), 3.95 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.33 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 4(2)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00087
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 8.80-7.50 (br, 3H), 7.08 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.83 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.26 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.35-0.25 (m, 2H).
실시예 4(3)
N-히드록시-2-(4-(3-이소프로필옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00088
TLC: Rf 0.22(아세트산에틸);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.10 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J=6.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.88 (d, J=6.0 ㎐, 1H), 6.25-5.50 (m, 3H), 4.51 (sept, J=6.0 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.28 (d, J=6.0 ㎐, 6H).
실시예 4(4)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00089
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.05-7.00 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.80-6.20 (m, 3H), 4.65 (quint, J=6.9 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.10- 3.00 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.75-1.40 (m, 2H).
실시예 4(5)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00090
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.20 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J=8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.45 (br, 3H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (q, J=6.9 ㎐, 1H), 3.23-3.02 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.47 (d, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 4(6)
N-히드록시-4-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00091
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.29 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.04 (br, 3H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.90-2.63 (m, 6H),2.46 (t, J=6.9 ㎐, 2H), 2.26-2.14 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H).
실시예 4(7)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00092
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올-9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.20 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J=8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.35 (br, 3H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34-3.15 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 5H), 1.95-1.62 (m, 7 H), 1.54-1.39 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 4(8)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00093
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.23 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J=8.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J=75.0 ㎐, 1H), 6.60-5.60 (br, 3H), 4.74 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H).
실시예 4(9)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00094

TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 8.10-7.20 (br, 3H), 7.10 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.97 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H), 2.00-1.65 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 4(1O)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00095
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.14 (br.s, 1H), 7.03 (br.d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.30-6.60 (br, 3H), 4.77 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.31 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 4(11)
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-이소프로필옥시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00096
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 5.80-5.35 (m, 3H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.46 (sept, J=6.0 ㎐, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.0 ㎐, 6H).
실시예 5
3-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00097
참고예 4에서 제조한 화합물(0.45 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(0.37 ㎖) 및 아크릴산메틸(0.36 ㎖)을 첨가하여 45℃에서 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(0.4505 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:3);
NMR(CDCl3): δ 7.02-6.97 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.81 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.55 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.12-2.02 (m, 4H), 2.02-1.76 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 2H).
실시예 6
(2R)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00098
아르곤 분위기하, 0℃에 있어서 (S)-(-)-유산메틸(0.34 ㎖)을 염화메틸렌(3 ㎖)에 용해한 후, 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.661 ㎖) 및 2,6-루티딘(0.457 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 참고예 4에서 제조한 화합물(400 ㎎)의 염화메틸렌(2.5 ㎖) 용액 및 트리에틸아민(0.358 ㎖)을 순차 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸(5 ㎖×3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(492 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.90(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (q, J=7.0 ㎐, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 ㎐, 3H).
실시예 6(1)
(2S)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00099
(S)-(-)-유산메틸 대신에 (R)-(+)-유산메틸을 이용하여 실시예 6과 동일하게 처리하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.90(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (q, J=7.0 ㎐, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 ㎐, 3H).
실시예 7∼실시예 7(2)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 5, 실시예 6 및 실시예 6(1)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 7
3-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112003004247914-pct00100
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.03-6.95 (m, 3H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (br, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 2H).
실시예 7(1)
(2R)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112003004247914-pct00101
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (br.q, J=7.0 ㎐, 1H), 3.28-3.04 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.50-2.15 (m, 5H), 2.05-1.80 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.48 (br.d, J=7.0 ㎐, 3H);
[α]D=+10.69(c0.305, DMSO).
실시예 7(2)
(2S)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산
Figure 112003004247914-pct00102
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.86-4.58 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.50-1.75 (m, 11H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.45 (br.d, J=7.0 ㎐, 3H).
[α]D=-10.40(c0.245, DMSO).
실시예 8∼실시예 8(2)
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 실시예 7∼실시예 7(2)에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 5→실시예 3과 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 8
N-히드록시-3-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00103
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.23 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.2 ㎐, 1H), 6.88 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.53(br, 3H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.28 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H).
실시예 8(1)
(2R)-N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00104
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.08-7.00 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 5.95-5.50 (m, 3H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.43 (br.d, J=6.6 ㎐, 3H).
[α]D=+8.76(c0.37, DMSO).
실시예 8(2)
(2S)-N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00105
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.11 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J=2.1, 8.7 ㎐, 1H), 6.88 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.80-6.20 (m, 3H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (br.q, J=6.9 ㎐, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.9 ㎐, 3H).
[α] D=-8.72(c0.15, DMSO).
참고예 6
1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로펜타-3-엔카르보니트릴
Figure 112003004247914-pct00106
아르곤 분위기하, 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에탄니트릴(4.0 g)을 테트라히드로푸란(75 ㎖)에 용해하고, -78℃에서, 1.0 M 리튬헥사메틸디실라잔의 테트라히드로푸란 용액(40.4 ㎖)을 적가하여 -78℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1,2-디클로로부텐(1.20 ㎖)을 적가하여 -78℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(3.05 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H).
참고예 7
2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-옥소-2-(2-옥소에틸)부탄니트릴
Figure 112003004247914-pct00107
참고예 6에서 제조한 화합물(460 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, -78℃에서, 오존을 25 분간 취입한 후, 트리페닐포스핀(513 ㎎)을 첨가하여 -78℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.27 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
실시예 9
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판산·벤질에스테르
Figure 112003004247914-pct00108
참고예 7에서 제조한 화합물(1.27 g) 및 2-아미노-2-메틸프로판산·벤질에스테르(374 ㎎)의 디클로로에탄(10 ㎖) 용액에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.03 g) 및 아세트산(0.56 ㎖)을 순차 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(196 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.30 (m, 5H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
실시예 10∼실시예 10(2)
2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에탄니트릴 또는 해당하는 니트릴 유도체 및 2-아미노-2-메틸프로판산·벤질에스테르 대신에 1-아미노시클로프로판카르복실산·벤질에스테르를 이용하여 참고예 6→참고예 7→실시예 9와 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 10
1-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르
Figure 112003004247914-pct00109
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.50-7.30 (m, 5H), 7.00 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H).
실시예 10(1)
1-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르
Figure 112003004247914-pct00110
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸:헥산=1:3);
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.28 (m, 5H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.47 (t, J=7.0 ㎐, 3H), 1.38-1.34 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H).
실시예 10(2)
1-(4-(3-메톡시메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르
Figure 112003004247914-pct00111
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.29 (m, 5H), 7.22 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J=8.4 ㎐, 2.4 ㎐, 1H), 6.88 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H).
실시예 11
1-(4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르·염산염
Figure 112003004247914-pct00112
실시예 10(2)에서 제조한 화합물(1.8 g)의 염화메틸렌(10 ㎖) 용액에 4 N 염화수소-아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.51 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 7.19 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J=8.4 ㎐, 2.7 ㎐, 1H), 6.86 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 5.90-5.83(bs, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50-4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.70-1.50 (br, 1H).
실시예 12
1-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르
Figure 112003004247914-pct00113
실시예 11에서 제조한 화합물(664 ㎎)의 디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에 실온하, 시클로프로필메틸브로마이드(0.22 ㎖) 및 탄산칼륨(518 ㎎)을 순차 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(763 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.28 (m, 5H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 5H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 3H).
실시예 13
1-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르
Figure 112003004247914-pct00114
실시예 11에서 제조한 화합물(664 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 현탁액에 실온하, 트리에틸아민(0.21 ㎖), 시클로부탄올(0.18 ㎖), 트리페닐포스핀(787 ㎎) 및 아조디카르복실산디에틸(0.47 ㎖)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:2)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(683 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.29 (m, 5H), 6.97 (dd, J=8.4 ㎐, 2.4 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.69 (quint, J=7.0 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 4H), 1.38-1.34 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H).
실시예 14
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판산
Figure 112003004247914-pct00115
실시예 9에서 제조한 화합물(180 ㎎)을 메탄올(4 ㎖) 및 테트라히드로푸란(4 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(20 ㎎)를 가하여 수소 가스 분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=10:2:0.1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(140 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.05-6.90 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.80-3.00 (br, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
실시예 14(1)∼실시예 14(4)
실시예 9에서 제조한 화합물 대신에 실시예 10, 실시예 10(1), 실시예 12 및 실시예 13에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 14와 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14(1)
1-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산
Figure 112003004247914-pct00116
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.29 (br.s, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 2H).
실시예 14(2)
1-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산
Figure 112003004247914-pct00117
TLC: Rf 0.38(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.45-12.15 (br, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 4.04 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.32 (t, J=6.9 ㎐, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
실시예 14(3)
1-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산
Figure 112003004247914-pct00118
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.5-12.0 (br, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 3.82 (d, J=7.2 ㎐, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 3H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.35-0.28 (m, 2H).
실시예 14(4)
1-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산
Figure 112003004247914-pct00119
TLC: Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.5-12.1 (br, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 4.73 (quint, J=7.5 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
실시예 15∼실시예 15(4)
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 실시예 14∼실시예 14(4)에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 5→실시예 3과 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 15
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00120
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.14 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 5.95 (br.s, 3H), 4.72 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
실시예 15(1)
N-히드록시-1-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00121
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 7.12 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.90-6.00 (br, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H).
실시예 15(2)
N-히드록시-1-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00122
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 8.00-7.20 (br, 3H), 7.09 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.91 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.99-2.79 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 5H), 1.09-1.03 (m, 2H).
실시예 15(3)
N-히드록시-1-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00123
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 8.60-6.80 (br, 3H), 7.15 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=9.0, 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 3.81 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99-2.79 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.55-0.47 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 2H).
실시예 15(4)
N-히드록시-1-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드·염산염
Figure 112003004247914-pct00124
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(피리딘-d5+CDCl3): δ 8.00-7.10 (br, 3H), 7.04 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.62 (quint, J=7.5 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 6H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
실시예 16∼실시예 16(1)
2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에탄니트릴 대신에 해당하는 니트릴 유도체 및 2-아미노-2-메틸프로판산·벤질에스테르 대신에 해당하는 유도체를 이용하여 참고예 6→참고예 7→실시예 9와 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 16
2-(4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00125
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.50-7.40 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 16(1)
2-(4-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00126
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.42-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J=8.1, 2.4 ㎐, 1H), 6.58 (t, J=75.0 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.08 (dt, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.66 (td, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.18 (td, J=12.0, 3.9 ㎐, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H).
실시예 17∼실시예 17(1)
실시예 9에서 제조한 화합물 대신에 실시예 16 및 실시예 16(1)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 14와 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 17
2-(4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00127
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.06 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 2.4 ㎐, 1H), 6.85 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 5.66 (br, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 17(1)
2-(4-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00128
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.16 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.54 (t, J=73.5 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.07 (d, J=12.0 ㎐, 2H), 2.66 (td, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.16 (td, J=13.5, 3.9 ㎐, 2H), 2.12-2.03 (m, 3H).
실시예 18∼실시예 18(2)
실시예 11에서 제조한 화합물 대신에 실시예 17 또는 실시예 17(1)에서 제조한 화합물 및 시클로부틸알콜 또는 해당하는 알콜을 이용하여 실시예 13과 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 18
2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00129
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.26-7.16 (m, 4H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 18(1)
2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아 세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00130
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸:톨루엔=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.17 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J=8.1, 2.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.58 (t, J=75.0 ㎐, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.09 (dt, J=12.3, 2.7 ㎐, 2H), 2.66 (td, J=12.3, 2.7 ㎐, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
실시예 18(2)
2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00131
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.27-7.16 (m, 6H), 7.07 (dd, J=8.1, 2.4 ㎐, 1H), 6.38 (t, J=75.3 ㎐, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J=16.5, 6.3 ㎐, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (dd, J=16.5, 3.3 ㎐, 2H), 3.11 (d, J=12.0 ㎐, 2H), 2.69 (dt, J=12.0, 2.4 ㎐, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H).
실시예 19∼실시예 19(5)
실시예 11에서 제조한 화합물 대신에 실시예 17(1)에서 제조한 화합물 및 시클로프로필메틸브로마이드 또는 해당하는 할로겐 유도체를 이용하여 실시예 12와 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 19
2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00132
TLC: Rf 0.80(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.18 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.63 (t, J=75.6 ㎐, 1H), 3.88 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.08 (dt, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.66 (td, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).
실시예 19(1)
2-(4-(3-시클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일) 아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00133
TLC: Rf 0.84(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.17 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.57 (t, J=75.3 ㎐, 1H), 3.99 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.09 (dt, J=11.7, 2.4 ㎐, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.67 (td, J=11.7, 2.4 ㎐, 2H), 2.28-1.82 (m, 10H).
실시예 19(2)
2-(4-(3-에톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00134
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.17 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.57 (t, J=75.3 ㎐, 1H), 4.11 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.08 (d, J=12.0 ㎐, 2H), 2.66 (dt, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.46 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 19(3)
2-(4-(3-부톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00135
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.17 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.2 ㎐, 1H), 6.56 (t, J=75.0 ㎐, 1H), 4.03 (t,J=6.5 ㎐, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 ㎐, 3H).
실시예 19(4)
2-(4-(3-프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00136
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.18 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 2.4 ㎐, 1H), 6.57 (t, J=75.0 ㎐, 1H), 3.99 (t, J=7.0 ㎐, 2H), 3.76 (s, 153H), 3.33 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.86 (sext, J=7.0 ㎐, 2H), 1.06 (t, J=7.0 ㎐, 3H).
실시예 19(5)
2-(4-(3-(2-메틸프로폭시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00137
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.18 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.56 (t, J=75.3 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 ㎐, 6H).
실시예 20∼실시예 20(8)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 18∼실시예 18(2) 및 실시예 19∼실시예 19(5)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리하여 동일하게 처리하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
또, 실시예 20(3)의 화합물은 공지의 방법에 의해 염산염으로 변환하였다.
실시예 20
2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00138
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올:아세트산=30:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.28-7.23 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J=8.6, 1.8 ㎐, 1H), 6.98 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.80-2.60 (br, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 4H).
실시예 20(1)
2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00139
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.21 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J=8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.08 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 7.06 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.25-2.60 (br.s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.01 (br.d, J=12.0 ㎐, 2H), 2.58 (br.t, J=12.0 ㎐, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.16-1.94 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
실시예 20(2)
2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00140
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.32-7.14 (m, 7H), 6.91 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.00-2.60 (br, 1H), 3.39 (dd, J=16.8, 6.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.60 (dt, J=11.7, 3.0 ㎐, 2H), 2.17-2.03 (m, 4H).
실시예 20(3)
2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·염산염
Figure 112003004247914-pct00141
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.02 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 7.01 (dd, J=8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95-2.95 (br.s, 2H), 3.85 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.58 (br.d, J=12.0 ㎐, 2H), 3.23 (br.t, J=12.0 ㎐, 2H), 2.54-2.31 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.24 (m, 2H).
실시예 20(4)
2-(4-(3-시클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00142
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.25 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.03 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 4.06 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 4.00-2.80 (br.s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.02 (br.d, J=12.0 ㎐, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.59 (td, J=12.0, 2.7 ㎐, 2H), 2.17-1.95 (m, 6H), 2.00-1.75 (m, 4H).
실시예 20(5)
2-(4-(3-에톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00143
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.06 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 4.13 (q, J=6.9 ㎐, 2H), 4.00-3.00 (br, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.01 (d, J=12.0 ㎐, 2H), 2.57 (dt, J=11.7, 3.0 ㎐, 2H), 2.13-1.99 (m, 4H), 1.32 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
실시예 20(6)
2-(4-(3-부톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00144
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CDCl3+DMSO-d6): δ 7.17 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J=8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.57 (t, J=75.2 ㎐, 1H), 4.03 (t, J=6.5 ㎐, 2H), 3.57 (br, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5 ㎐, 3H).
실시예 20(7)
2-(4-(3-프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00145
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.40-11.00 (br, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.05 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 4.04 (t, J=6.6 ㎐, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.74 (sext, J=6.6 ㎐, 2H), 0.98 (t, J=6.6 ㎐, 3H).
실시예 20(8)
2-(4-(3-(2-메틸프로폭시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00146
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.20-10.80 (br, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.04 (t, J=74.4 ㎐, 1H), 3.86 (d, J=6.3 ㎐, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 5H), 0.98 (d, J=6.6 ㎐, 6H).
참고예 8
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,4-비스(에톡시카르보닐)-5-히드록시-5-메틸시클로헥산-1-온

Figure 112003004247914-pct00147
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(30 g) 및 아세토아세트산에틸(33.36 ㎖)을 에탄올(7 ㎖)에 용해하고, 피페리딘(4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 고형물을 부수고 나서 여과하여 취하였다. 여과하여 취한 것을 에탄올로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(37.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 6.87 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 1.8 ㎐, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.26 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 2.90 (d, J=13.5 ㎐, 1H), 2.31 (d, J=13.5 ㎐, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 0.87 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
참고예 9
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-카르복시메틸프로판산
Figure 112003004247914-pct00148
참고예 8에서 제조한 화합물(37.1 g)을 에탄올(370 ㎖) 및 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨(200 g) 및 물(200 ㎖)을 첨가하여 5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키면서 진한 염산(410 ㎖)으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(26.28 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.01 (br, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.0 ㎐, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.59 (dd, J=15.6, 6.3 ㎐, 2H), 2.46 (dd, J=15.6, 8.4 ㎐, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.62-1.46 (m, 2H).
참고예 10
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure 112003004247914-pct00149
참고예 9에서 제조한 화합물(26.28 g)에 요소(14.5 g)를 첨가하여 165℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 디클로로메탄(150 ㎖)을 첨가하였다. 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 부순 후, 재결정시켰다. 결정을 여과하여 취한 후, 건조시킴으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(14.02 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.77(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.1 ㎐, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.77 (dd, J=16.8, 10.8 ㎐, 2H), 2.61 (dd, J=16.8, 4.7 ㎐, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 2H).
참고예 11
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피페리딘·염산염
Figure 112003004247914-pct00150
수소화리튬알루미늄(7.0 g)을 테트라히드로푸란(150 ㎖)에 현탁시켜, 빙냉하, 참고예 10에서 제조한 화합물(7 g)의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액을 내부 온도 30℃ 이하로 적가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 내부 온도 30℃ 이하로 포화 황산나트륨 수용액(30 ㎖)을 적가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에테르(200 ㎖) 및 무수 황산마그네슘을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 4 N 염화수소-아세트산에틸 용액(6 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 감압하에 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 6.83 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.74 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 6.68 (dd, J=8.1, 1.9 ㎐, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.31 (br, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.94-1.39 (m, 12H).
실시예 21
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
Figure 112003004247914-pct00151
참고예 4에서 제조한 화합물 대신에 참고예 11에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 처리하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 6.82-6.71 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 10H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 22
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)아세트산
Figure 112003004247914-pct00152
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(DMSO-d6): δ 6.88 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J=8.1, 1.8 ㎐, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.32 (br, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 6H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 2H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 중 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100 정을 얻었다.
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) -4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염 5.0 g
카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) 0.2 g
스테아린산마그네슘(윤활제) 0.1 g
미결정 셀룰로오스 4.7 g

제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하여 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1앰플 중 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) -4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드·염산염 2.0 g
만니톨 20 g
증류수 1,000 ㎖

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물 또는 이들의 비독성염:
    화학식 I
    Figure 712006000576419-pct00162
    상기 화학식에서, R1은 시아노기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 1) C1-C8 알킬기, 2) C3-C7 시클로알킬기, 3) C3-C7 시클로알킬기로 치환된 C1-C8 알킬기, 4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 5) 수소 원자, 6) 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 7) C1-C8 알콕시기로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 8)
    Figure 712006000576419-pct00163
    (여기서, n은 1∼5를 나타냄)을 나타내고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 1) 수소 원자 또는 2) C1-C8 알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C7 포화 탄소환을 나타내고,
    R6은 1) 히드록시기, 2) C1-C8 알콕시기, 3) -NHOH기 또는 4) 페닐기로 치환된 C1-C8 알콕시기를 나타내며,
    m은 0 또는 1∼4의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 I'로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물 또는 이들의 비독성염:
    Figure 712006000576419-pct00164
    상기 화학식에서, R6'는 1) 히드록시기, 2) C1-C8 알콕시기 또는 4) 페닐기로 치환된 C1-C8 알콕시기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
  3. 제1항의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 I"로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물 또는 이들의 비독성염:
    Figure 712006000576419-pct00165
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
  4. 제2항에 있어서, R6'가 히드록시기인 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R6'가 C1-C8 알콕시기 또는 페닐기로 치환된 C1-C 8 알콕시기인 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 화합물이
    (1) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (2) 2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (3) 2-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (4) 2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (5) 2-(4-(3-이소프로필옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (6) 2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (7) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산,
    (8) 4-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산,
    (9) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산,
    (10) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (11) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (12) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산,
    (13) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-이소프로필옥시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (14) 2-(4-(3-이소프로필옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (15) 2-(4-(3-시클로헥실옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (16) 3-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산,
    (17) (2R)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산,
    (18) (2S)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산,
    (19) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판산,
    (2O) 1-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산,
    (21) 1-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산,
    (22) 1-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산,
    (23) 1-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산,
    (24) 2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (25) 2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (26) 2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (27) 2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (28) 2-(4-(3-시클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (29) 2-(4-(3-에톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (3O) 2-(4-(3-부톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산,
    (31) 2-(4-(3-프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산 또는
    (32) 2-(4-(3-(2-메틸프로폭시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산인 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 화합물이,
    (1) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (2) 2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (3) 2-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (4) 2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (5) 2-(4-(3-이소프로필옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (6) 2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (7) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·에틸에스테르,
    (8) 4-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산·에틸에스테르,
    (9) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄산·에틸에스테르,
    (10) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (11) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (12) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·에틸에스테르,
    (13) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-이소프로필옥시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (14) 2-(4-(3-이소프로필옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (15) 2-(4-(3-시클로헥실옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (16) 3-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·메틸에스테르,
    (17) (2R)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·메틸에스테르,
    (18) (2S)-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판산·메틸에스테르,
    (19) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판산·벤질에스테르,
    (20) 1-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르,
    (21) 1-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르,
    (22) 1-(4-(3-메톡시메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르,
    (23) 1-(4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르,
    (24) 1-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르,
    (25) 1-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복실산·벤질에스테르,
    (26) 2-(4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (27) 2-(4-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (28) 2-(4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (29) 2-(4-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (30) 2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르,
    (31) 2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (32) 2-(4-(3-(인단-2-일옥시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (33) 2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (34) 2-(4-(3-시클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (35) 2-(4-(3-에톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (36) 2-(4-(3-부톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르,
    (37) 2-(4-(3-프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르 또는
    (38) 2-(4-(3-(2-메틸프로폭시)-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르인 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 화합물이
    (1) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (2) N-히드록시-2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (3) N-히드록시-2-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (4) N-히드록시-2-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (5) N-히드록시-2-(4-(3-이소프로필옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (6) N-히드록시-2-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (7) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드,
    (8) N-히드록시-4-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄아미드,
    (9) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)부탄아미드,
    (10) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (11) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (12) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-에톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드,
    (13) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-이소프로필옥시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (14) N-히드록시-3-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드,
    (15) (2R)-N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드,
    (16) (2S)-N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)프로판아미드,
    (17) N-히드록시-2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    (18) N-히드록시-1-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (19) N-히드록시-1-(4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (20) N-히드록시-1-(4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드 또는
    (21) N-히드록시-1-(4-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)시클로프로판카르복스아미드인 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  9. 삭제
  10. 제1항의 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물 또는 이들의 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 골다공증, 골절, 비만증, 항울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS의 예방제, 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 골다공증, 골절, 비만증, 항울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS의 치료제, 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 골다공증, 골절, 비만증, 항울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS의 예방제 및 치료제.
  11. 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산 또는 이의 비독성염.
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