TWI232858B - Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing such derivatives as an effective ingredient - Google Patents

Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing such derivatives as an effective ingredient Download PDF

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TWI232858B
TWI232858B TW090119457A TW90119457A TWI232858B TW I232858 B TWI232858 B TW I232858B TW 090119457 A TW090119457 A TW 090119457A TW 90119457 A TW90119457 A TW 90119457A TW I232858 B TWI232858 B TW I232858B
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TW
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pen
acetic acid
cyclopentyloxy
acid
cyanohexahydropyridine
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TW090119457A
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Hisao Nakai
Katsuya Kishikawa
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

1232858
r3\
五、發明說明（！） [技術分野] 本發明為關於一種六氫吡啶。 詳而言之，本發明即為關於一種 (1)如化學式（I) R4 R5 ^(CH2)m C—COR6 (I) (化學式中之所有記號悉表與後述相同之意。）所示之六氫 吡啶衍生物，以及其非毒性鹽， (2) 其製造方法，及 (3) 含該物作為有效成份的藥劑。 [背景技術] 細胞内信息傳遞物質（次級信息傳遞素）環腺嗓呤核餐： -3\5’·單磷酸（C_AMP)及環鳥嘌呤核苷_3，，5，_單構酸（c-GMP)可由稱之為磷酸二酯酶（Pde)之水解酵素群分解成不 具活性之5，-AMP及5，-GMP。 導致此等不活性之PDE同功酶類在體内並非全面地 存在，在細胞分佈及組織分佈上並不同，因此在體内之存 在為具有器官特定之專一性。 目前為止已確定其存在的有PDE1至PDE11等11種 類群（參考 Current Opinion in Cell Biology，12，174-179 (2000)) 〇 此等PDE中，PDE4存在於呼吸道平滑肌、上皮細胞、 -------------------- 訂·— I I I 禮 C請先閱讀背面之注意事頊存填寫本貢) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 312899 1232858 經 濟 部 智 慧 財 產 局 A7 五、發明說明（2 炎症、、田胞(巨噬細胞 '好中性白血球、好酸性白血球)、丁_ 淋巴球等之_ &欠 、 種、、、田胞中，經由調節此類細胞之細胞内 p里而調控細胞的功能。另一方面，等其他之 :de則存在於血小板、心肌及血管平滑肌等之中，經由調 節、田胞内之c-GMP及e_AMp量而調控循環器官。 因此可知PDE4抑制劑可以抑制由PDE4引起之c-amp刀解’導致細胞内c_AMp聚積，而有支氣管擴張作 用抗炎症作用、抑制介質游離作用及抑制免疫作用等。 因此可知，專一性抑制PDE4之藥劑不會抑制抑制 PDE5等其他PDE而作用於循環器官，因此可用於預防及/ 或^療各種疾病，亦即：炎症性疾病（氣喘、封閉性肺部疾 病、敗血症、結節病、腎臟炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性 疾病、過敏性疾病（過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、季節性結 膜炎、異位性皮膚炎等）、自體免疫疾病（潰瘍性大腸炎、 克隆氏症、風濕症、乾癬、多發性硬化症、膠原病等）、骨 質疏鬆症、骨折 '肥胖症、抗憂#、巴金森症、癡呆症、 缺血性迴流不良、白血病、AIDS(Exp 〇pin Invest Dnjgs， S_，1301-1325 (1999))等。 PDE4抑制劑之例可舉如在特表平8_5〇9731號說明書 中所開示之如化學式（A) --------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消 費 合 作 社 印 製
N
3A (A) 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
1CV2C
'X3C A7 五、發明說明（3 ) (化學式中’ R1A表H、C1〜6之烷基，112八表C3〜7之烷基、 C3〜7之環烷基等，R3A表C0R4A、c〇c〇R4A等，R4A表Η、 OR5A、ΝΗΟΗ等，R5A表Η、Cl〜6烷基等，ΧΑ表〇等， ¥八表0等。）所示之化合物及其醫藥上容許的鹽，但其中 並未記載具有抑制PDE4活性（取代基只選擇必要部份說 明。) 〇 另外，在W093/19747號說明書中則開示由化學式（Β) ΖΒ
(Β) (化學式中，Rib 表 _(CR4BR5B)rBR6B 等，rB 為 ι 至 6，r4b 及R5B各自獨立為氫原子或C1〜2烷基，r0B為氫原子、c3〜6 的環烧基等，PR2%，…表〇等，rm表甲基、乙 基等，X2B表0等，表氫原子等，化表〇至4，尺33表 氫原子、CN等，χ5Β表氫原子等，ΖΒ表Cr8Br8Bc(〇)〇r14b、 CR8BR8BC(Y，B)NR10BR14B 等’ R8B 表氫原子等，表氫原 子、0R8B等’R14B表氮料等。）所示之化合物及其醫藥 上容許的鹽，但其中並未記載具有抑制PDE4之活性（取代 基只選擇必要部份說明。）。 另外，在W093/19749號說明書中則開示由化學式⑹ .X40 (C) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱 312899 --------訂--------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 (化學式中，；表
_ )rcR 等，rC 表 1 至 6，R4C 及R5各自獨立為翁盾 為虱原子或C1〜2烷基，R6c表氣 之環烷基等，X。表yCr2Cm vC ^ 虱原于^ 衣YR等，Yc表〇等，R2C矣甲美 基等，X2C表0 #寸K表甲基乙 取u等，pc表氳原子等，X4C表
2C
3C R3C (R2C)sC 等’R表氫原子、CN等’ X5C表氳原子等，π表。至4, P表^⑽⑽、c(Y,e)NRlQeRl4e等，Ri(>e表氫原子、㈣ 表：原子等，R14C表氫原子等。)所示之化合物及 ’、醫:、上I許之鹽’但其中亦未記載具有抑制p刪之活 性（基只選擇必要之部份說明）。 [發明之開示] 本發明人等為尋求具有抑制PDE4活性之化合物而刻 意研究’結果發現化學4拉 、 化子式（1)所不之六氳吡啶衍生物可以達 成目的而完成本發明。 亦即本發明為關於 (1)如化學式（I) --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232858
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基所取代之C1〜8烷基、4)可由}至3個鹵素原子取代之 C1〜8燒基、5)氫原子、6)可由苯基取代之C1〜8烷基、7) 可由C1〜8烷氧基取代的C1〜8烷基、及8)
(基中η為1至5。），r4及r5為各獨立之1}氫原子、及2) C1〜8燒基 '或者r4及r5與鍵結之碳原子共同形成〇〜7 的飽和奴環，R6表1)氫原子、2)C1〜8烧氧基' 3)-ΝΉ0Η 基、及4)可由苯基取代之C1〜8烷氧基，扭表〇或1至4 的整數。）所示之六氫吡啶衍生物化合物及其非毒性鹽。 (2) 其製造方法、及 (3) 含有此等作為有效成份的藥劑。 [發明之詳細說明] 化學式（I)中，C1〜8之烷基為甲基、乙基 '丙基、丁 基、戊基、己基、庚基、辛基及其同分異構物。 化學式（I)中，C1〜8之烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及其同 分異構物。 本發明中之鹵素原子意指氣、溴、氟、碘原子。 化學式（I)中，C3〜7之環烷基為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基及環辛基。 化學式（I)中，R4及R5相結合之碳原子共同表示的 C3〜7飽和碳環係指C3〜7環烷基，亦即環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 312899 1232858 A7 五、發明說明（6 本發明中無特別指定時係包括全部之同分異構物。例 如：烧基、烧氧基及稀基包含其直鍵及含支鍵者。同時， 本發明亦包括所有雙鍵鍵結、環、縮合環之同分異構物（E、 z、順、反體）、因不對稱碳原子存在之同分異構物（r、s 體…点體、對映異構物、非對映異構物)、具旋光性之 光學活性體（D+d]體）、層析分離之極性體（高極性體、 低極性體）、平衡化合物、此等物任意比例的混合物消旋 混合物。 本發明中若無特別限定，則以一般業者所知之記號 表在紙面之對面（亦即α _構形）鍵結、 表在紙面之正面（亦即沒-構形）鍵結、 表α -、/5 -及其混合物、 表a -構形及j3 -構形之混合物。 化學式（I)所示化合物亦可以一般所知之方法轉換成 其非毒性鹽。 在本說明書中所指之非毒性鹽可例舉：驗金屬鹽、驗 土金屬鹽、銨鹽、胺鹽、酸加成鹽等。 鹽以無毒性且水溶性者為佳。適宜之鹽可舉如：鹼金 屬（鉀、鈉等）之鹽、鹼土類金屬（鈣、鎂等）之鹽、銨鹽、藥 理上容許之有機胺（四甲基錢、三乙基胺、甲基胺、二甲基 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱j 312899 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232858 A7
胺、環戊基胺、I甲基胺、苯乙基胺、六氫吡啶、單乙醇 胺、二乙醇胺、三（羥基甲基）胺甲烷、離胺酸、精胺酸、 N-甲基-D-葡萄糖胺等）之鹽。 酸加成鹽以無毒性且水溶性者為佳。適宜之酸加成鹽 可例舉如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽、硝酸鹽等無機酸鹽、以及乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、 苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲燒續酸鹽、乙烧續酸鹽、苯磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸 鹽等有機酸鹽。 同時，化學式（I)所示之本發明化合物及其鹽亦可以一 般所知的方法轉換為為溶劑化物。 溶劑化物以無毒性且水溶性者為佳。適宜之溶劑化物 可例舉如：水、醇“溶劑（例如乙醇等）等之溶劑化物。 化學式（I)中，R1以氰基為佳。 化學式（I)中，R2以C1〜8之烷基、C3〜7之環烷美、 可有C3〜7環烷基取代之C1〜8烷基，尤其以f基二基: =丙基、2-甲基丙基、環丁基、環戊基、或環丙基甲基為 化學式（I)中，R3以C1〜8之烷基為佳，或可有^至） 個鹵素原子取代之C1〜8燒基亦佳，尤其以甲基、乙其、 異丙基、2-甲基丙基及二氟甲基為佳。 化學式（I)中，R4及R5以氫原子為佳。 化學式（I)中，R6以羥基或_NHOH基為佳， NHOH為佳。 尤其以_ 1本紙張尺度適標準（CNS)A4規格⑵〇 χ视公髮-) f 312899 --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232858 A7 B7 五、發明說明（8 化學式（I)所示化合物中，較佳之化合物可例舉如 化學式（I-A)
0 ,ΟΗ (Ι-Α) (化學式中，所有記號悉表與前述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（Ι-Β) Η
ΓΤ
OH (I-B) (化學式中，所有記號悉表與前述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（I-C) ch3iVH6 d-c) --------------------訂--------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
(化學式中，所有記號悉表與前述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（I-D) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（9 CH3 Η t ^jl0H：Ό^ 0 (I-D) (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（I-E) 0
N ^^、0H (I-E) (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（I_F) 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.OH H (I-F) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（I-G)
(I-G) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 312899 1232858
A7 _— ----- B7_ 五、發明說明（10 ) (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（〗-H)
h3c CH3H 丫 n、oh Ο (Ι-Η) (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物、 化學式（[·】）
(I-J) (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物、及 化學式（Ι-Κ)
V7 Η YN、OH 〇 (Ι-Κ) (化學式中，所有記號悉表與上述相同之含意。）所示之化 合物。 本發明化合物具體之例可舉如第1至10表中所示之化 合物、實施例中所載之化合物、及其無毒性鹽、酸加成鹽 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 xlgFTFl--------- 反） 1〇 312899 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1232858 A7 _B7_ 五、發明說明（η ) 及溶劑化物。 在以下各表中，Me表甲基、Et表乙基、i-Pr表異丙 基、CH2-c-Pr表環丙基甲基、CH2-c-Pen表環戊基甲基、 c-Bu表環丁基、c-Pen表環戊基、CHF2表二氟甲基、其他 之記號悉表與前述相同之含意。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 11 312899 1232858 A7 _B7五、發明說明（l2 ) 表1
編號 R2 R3 編號 R2 R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1234567891011121314151617181920212223242526272829303132
Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et Et Et Et Et Et Et i-Pr i-Pr i-Pr i_Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr CH2-c-Pr CHjfC-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pr CHrc-Pr
Me i-Pr CH2-c-Pr CHg-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu oPen CHF2 Me Et i-Pr CH2，c_Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 CH2-c-ren CH2-c-Pen CH2_c-Pen CH2-c-Pen CHg^c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen OH2~c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen CHF2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2
Me Et i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 -----------ΛΨ------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 12 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（13 ) 表2 Η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1234567891011121314151617181920212223242526272829303132
Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et Et Et Et Et Et Et i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr CHrc-Pr CH2-c，Pr CH2-oPr CH2-c-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr
Me Et i-Pr CH2«c-Pr CH^-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHg-c-Pr CH〇-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CH2-c-Pr OH2~c~Pen c-Bu c-Pen CHF2 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 CH2~c-Pen GHp-c-Pen CHg-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen CHF2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2
Me Et i-Pr CHgO^Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHg-c-Pr ΟΗ2-〇-Ρθπ c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHyC-Pr GHg-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHg-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 --------------------訂--------- S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 13 312899 1232858 A7 B7_ 五、發明說明（14 ) 表3 ch3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234 567891011121314151617181920212223242526272829303132 Me Me Et 33 CH^-c - Pen Me Me 34 GHg-c-Pen Et Me hPr 35 CH2-c-Pen i-Pr Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr Me CH2"C-Pen 37 CH2-c-Pen CHg-c-Pen Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen Me chf2 40 CH2"C-Pen chf2 Et Me Et 41 c-Bu Me Et 42 c-Bu Et Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr Et CH2-c~Pen 45 c_Bu CHg-c-Pen Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen Et chf2 48 c-Bu chf2 i-Pr Me 49 c-Pen Me i-Pr Et 50 c-Pen Et i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr i-Pr CHg-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen i-Pr c~Bu 54 c-Pen c-Bu i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen i-Pr chf2 56 c-Pen chf2 CHrc-Pr Me 57 chf2 Me CHrc-Pr Et 58 chf2 Et CHrc-Pr i-Pr 59 chf2 i-Pr CHgO-Pr CHrc-Pr 60 chf2 CH2-c-Pr CHg-c-Pr GHg^c-Pen 61 chf2 CHg-c-Pen CH2-c-Pr c-Bu 62 chf2 c-Bu CH2-c-Pr c-Pen 63 chf2 c-Pen CH2-c-Pr chf2 64 chf2 chf2 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（I5 ) 表 4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 123 4 5 67891011121314151617181920212223242526272829303132 Me Me Me Et Me i-Pr Me CH2-oPr Me CH2，c-Pen Me c-Bu Me c-Pen Me chf2 Et Me Et Et Et i-Pr Et CH2-c-Pr Et CH2-c-Pen Et c-Bu Et c-Pen Et chf2 i-Pr Me i-Pr Et i-Pr i-Pr i-Pr CHrc-Pr i-Pr CHrc-Pen i-Pr c-Bu i-Pr c-Pen i-Pr chf2 CH2-c-Pr Me CH2-oPr Et CH2-c-Pr i-Pr CH2-c-Pr CHrc-Pr CHg-c-Pr CH2-c-Pen GHg-c-Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Pen CH2-c-Pr chf2 3334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364 CH2.c-Pen Me CH2_c-Pen Et CH2-c-Pen i-Pr CH2-c-Pen CH2-c-Pr CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen c-Bu CH2-c-Pen c-Pen GHyC-Pen chf2 c-Bu Me c_Bu Et c-Bu i-Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Bu CH2-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen c-Bu chf2 c-Pen c-Pen Me c-Pen i-Pr c-Pen CHrc-Pr c-Pen CH2-c-Pen c-Pen c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen chf2 chf2 Me chf2 Et chf2 i-Pr chf2 CH2-c-Pr chf2 CH2-c-Pen chf2 c-Bu chf2 c-Pen chf2 chf2 Ψ 丨訂--------- dm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 15 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（I6 ) 表 5 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123 4 567891011121314151617181920212223242526272829303132 Me Me Me Et Me i-Pr Me Me CHrc-Pr CH2_c_Pen Me c-Bu Me c-Pen Me chf2 Et Et Me Et i-Pr Et CH2-c-Pr Et CH2-c-Pen Et c-Bu Et c-Pen Et chf2 i-Pr i-Pr Me Et i-Pr hPr i-Pr CHrc-Pr i-Pr CH2-c-Pen i-Pr c-Bu i-Pr c-Pen i-Pr chf2 CHrc-Pr Me CH2-c-Pr Et CH2-c-Pr i-Pr CH2 令 Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen CH2-c-Pr c-Bu CHrc-Pr c-Pen CHrc-Pr chf2 3334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364 CH2，c_Pen Me CH2-c-Pen Et CH2-c-Pen i-Pr CHgO-Pen CH2々Pr CHz-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen c-Bu CH2-c-Pen c-Pen CH2-c-Pen chf2 c-Bu c-Bu Me oBu i-Pr c-Bu CH2_c-Pr c-Bu CH2-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen c-Bu chf2 c-Pen c-Pen Me c-Pen i-Pr c-Pen CH2-c-Pr c-Pen CH2-c-Pen c-Pen c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen chf2 chf2 chf2 Me Et chf2 i-Pr chf2 CHrc-Pr chf2 chf2 CH2~c-Pen c-Bu chf2 c-Pen chf2 CHFo Ψ------- —訂--------- dm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 16 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（Π ) 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23456789101112131415161718192021222324*2526272829303132 Me Me Me Me i-Pr Me CHa-c-Pr Me CH2~c-Pen Me c-Bu Me c-Pen Me chf2 Et Me Et Et Et i-Pr Et CH2-c-Pr Et CH2*c*Pen Et c_Bu Et c-Pen Et chf2 -Pr -Pr Me Et -Pr i-Pr -Pr CHg-c-Pr -Pr CH2-c-Pen -Pr c-Bu -Pr c-Pen -Pr chf2 CHrc-Pr Me CHg^c-Pr Et CHrc-Pr i-Pr CHg-c-Pr CHg.c-Pr CH2-c-Pr CH2~c-Pen CH2-c-Pr c-Bu CHg-c-Pr c-Pen CH2-c-Pr chf2 3334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364 CH2-c-Pen Me CHg-c-Pen Et CHg-c-Pen i-Pr CH2-c-Pen CH2-c-Pr CH2*c-Pen CH2_c-Pen CHg-c-Pen c-Bu CH；2_c-Pen c-Pen CH2*c-Pen chf2 c-Bu c-Bu Me c-Bu i-Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Bu CHjj-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen e c-Bu chf2 c-Pen c-Pen Me Et c-Pen i-Pr c-Pen CH2-c-Pr c-Pen CH2*c-Pen c-Pen c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen chf2 chf2 Me chf2 Et chf2 i-Pr chf2 CH2-c-Pr chf2 CHg-c-Pen chf2 c-Bu chf2 c-Pen chf2 CHF〇 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 312899 1232858 A7 B7五、發明說明（18 ) 表Ί
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234567890-1205:^^5::000-1204507890^2 ΓΓΓΓΓΓΓΓ •ρ-ρ-ρ-ρ-ρ-ρ-ρ-ρΙΙΙΙΙΙΙΙΒ 震議&s5llligg
Me Et i-Pr CK^-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CH2~c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c - Pen CHF2 Me i-Pr 0Η2·0·Ργ c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CH2-c-Pr CHyC-Pen c-Bu c-Pen CHF2 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 ΟΗ2βΟ"ΡθΠ CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2*c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen CHF2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2
Me Et i-Pr CH2*c-Pr CH2-C-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2-C-Pen c-Bu c-Pen . CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CHrc-Pr CH2_c，Pen c-Bu c-Pen CHF2 Ψ-------— 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 18 312899 1232858 A7 B7_ 五、發明說明（19 ) 表8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234567891011121314151617181920212223242526272829303132 Me Me Me Et Me i-Pr Me CH2*C"Pr Me CH2-c-Pen Me c-Bu Me c-Pen Me chf2 Et Et Me Et i-Pr Et CH2-c-Pr Et CH2~c-Pen Et c-Bu Et c-Pen Et chf2 i-Pr i-Pr Me i-Pr i-Pr i-Pr CH2-c-Pr i-Pr CH2"C-Pen i-Pr c-Bu i-Pr c-Pen i-Pr chf2 CH2_c-Pr Me CH2-c-Pr Et CH2-c-Pr i-Pr CHg-c-Pr pH2-c-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen CH2-c_Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Pen CH2-c-Pr chf2 3334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364 CH2-c-Pen Me CH2-c-Pen Et CH2-oPen i-Pr CH2-c-Pen CH2_c-Pr CH2-c-Pen CHfC-Pen CH2-c-Pen c-Bu CH2-c-Pen c-Pen CH2-c_Pen chf2 c-Bu c-Bu Me c-Bu i-Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Bu CH2-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen ^ c-Bu chf2 c-Pen c-Pen Me c-Pen i-Pr c-Pen CHg^c-Pr c-Pen CHg-c-Pen c-Pen c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen chf2 chf2 Me chf2 Et chf2 i-Pr chf2 CH2-c-Pr chf2 CH2-c-Pen chf2 c-Bu chf2 c-Pen chf2 chf2 -----------Ψ------- —訂--------- dw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 表 9
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 234567891011121314151617181920212223242526272829303132
Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et Et Et Et Et Et Et i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr CHrc - Pr CH2-c-Pr CHrc-Pr CH2 令 Pr
Me Et i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 i-Pr CHrc-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 Me Et i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 CH2-c_Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen CH2_c-Pen CH2-c-Pen CH2-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen c-Pen c，Pen c-Pen c-Pen c-Pen CHF2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2 chf2
Me Et i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2
Me Et i-Pr CHrc_Pr CHo^c-Pen c-Bu c-Pen , CHF2
Me i-Pr CHg-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2
Me Et i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pen c-Bu c-Pen CHF2 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 20 312899 1232858 A7 B7
編號 R2 R3 編號 R2 R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234567891011121314151617181920212223242526272829303132 Me Me Me Et Me i-Pr Me CHrc-Pr Me CH2-c-Pen Me c-Bu Me c-Pen Me Et chf2 Me Et Et i-Pr Et CH2-oPr Et CH2-c-Pen Et c-Bu Et c-Pen Et chf2 i-Pr Me i-Pr Et i-Pr i-Pr i-Pr CH2-c-Pr i-Pr CH2-c-Pen i-Pr c-Bu i-Pr c-Pen i-Pr chf2 CH2-c-Pr Me GHg-c-Pr Et CH2-c-Pr i-Pr CH2-c-Pr CHrc-Pr CH2-c_Pr OH2，c-Pen CH2-c，Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Pen CH2-c-Pr chf2 3334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364 CHrc-Pen Me CH2-c-Pen Et CH2-c-Pen i-Pr CHrc-Pen CHfC-Pr CH2-c_Pen CH2-c-Pen CH2"C-Pen c-Bu CHrc-Pen c-Pen CH2-c-Pen chf2 c-Bu c-Bu Me c-Bu i-Pr c-Bu CH2-c-Pr c-Bu CH2-c-Pen c-Bu c-Bu c-Bu c-Pen * c-Bu chf2 c-Pen c-Pen Me c-Pen i-Pr c-Pen CH2~c-Pr c-Pen CH2-c-Pen c-Pen c-Bu c-Pen c-Pen c-Pen chf2 chf2 Me chf2 Et chf2 i-Pr chf2 CH2-c-Pr chf2 GHg-c-Pen chf2 c-Bu chf2 c-Pen chf2 CHF〇 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 312899 1232858 A7 五、發明說明（22 ) [本發明化合物之製造方法] 化學式（I)所示之本發明化合物，可以如以 *心万法及 實施例中記載之方法製造。 [1]化學式（I)所示本發明化合物中，R6表可由Cl〜8之烧氧 基及苯基取代之C1〜8烷基，-OR2及_0R3表非羥基之化合 物，亦即化學式（IA)
R4 R5 ,^(CH2)m—C-COR61 (ΙΑ) (化學式中，R6·1表可有Cl〜8之烷氧基及苯基取代之C1〜8 烷基。-OR21及-〇R3 i表與_0R2及_0R3相同之含意。但任 一者均非羥基。其他之記號則悉表與前述相同之含意。） 所示之化合物可以下示之8)至c)方法製造。 a)欲製造化學式（IA)所示之化合物可使化學式（II-1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(Π-1) (>[匕學式中，所有記號悉表與前述相同含意。）所示之化合 物、與 化學式（III-1) r4 r7~(CH2)—C-COR6-1 _ G匕學式中，R7表離去基（例如：鹵素原子 氟甲基續醯 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度_中關家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 22 312899 1232858 A7
氧基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基），其他記號悉表與前 述相同之含意。）所示之化合物反應而得。 化學式（π-1)所示之化合物與化學式（Η〗·。*示之化 合物的反應為一般所知，例如可以在非活性有機溶劑（二甲 基甲醯胺、二甲基亞楓、氣仿、二氣甲烷、二乙醚、四氳 呋喃、乙腈等）中，於鹼（碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸 铯、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等）存在下在〇至1〇〇 °c下進行反應。 b)化學式（IA)所示之化合物，可使化學式（Π-2)
(化學式中所有之記號悉表與前述相同之含意。）所示之化 合物與化學式（III-2) R4 R5 H2N-(CH2)^C-COR6·1 (m-2) (化學式中，所有的記號悉表與前述相同之含意。）所示的 化合物反應而製造。 化學式（II-2)所示的化合物與化學式（m_2)所示化合 物之反應為一般所知者，例如可在非活性有機溶劑（二甲基 甲醯胺、二甲基亞楓 '氣仿、二氣甲烷、二氣乙烷、二乙 醚、四氫呋喃、乙腈等）與乙酸之混合溶劑中，於還原劑（氫 化三乙酸硼化納（NaBH(OAc)3)、氳化氰酸硼化鈉 (NaBH3CN)等）存在下於〇至i〇〇°c進行反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 23 312899 1232858 A7 五、發明說明（24 ) c)化學式（IA)所示化合物中 1 m 為 1，R4 凫 5、 化合物，亦即化學式（IA-ι) 為氮原子之
(化學式中’所有記號悉表邀與刖遂相同的含音、私- &合物可使前述化學式（II-D所-儿人 〜。）所不的A )所4合物與化學式（IV) H2C=C—QQp6-i (rvj Η(化學式中所有的記號悉表與前述相同含音。一 反應而製造。 w )所不化合勒反應ΓΓΓ:1):示化合物與化學式(ιν)所示化合物之 反應為一叙已知者’例如可在非活性有機溶劑(二甲基甲s 胺、-甲基亞碉、氯仿、二氯？燒、二乙_、 二乙腈等)之中，在鹼(碳酸鉀鈉四虱°喃、 -r反駿納、碳酸鉋、 一乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等）之存 下進行反應。 T^〇^1〇〇〇C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 基中y 一者為羧基或羥基之化合物，亦即化學式（IB)
[2]化學式（I)所示化合物中，其_c〇R6基、 ^ , ^ , UR』基、及 _〇R
(化學式中，_C〇R6-2基' _〇r2-2基及_〇r3_2基表與弋⑽6基 度標準（CNS)A4規格⑵G X 297公釐) ---— 24 312899 1232858
-OR基及-OR3基相同之含意。但其中至少—基為羧基或羥 基，其他之記號悉表與前述相同之含意。）所示之化合物係 將前述方法製造之化學式（IA)中，-COR6-1、·oy」及 不經保護基保護之羧基或羥基之化合物，亦即使化學式 (IA-2) R4 R5 N ^(CH2)m~C—COR6'3 J (IA-2) (化學式中，-COR6·3、-OR2 3 及 _〇R3-3 表與 c〇r6、_〇R2 及 -OR3相同之含意。但其中至少有一基表受保護基保護之羧 基或羥基，其他之記號悉表與前述相同之含意。）所示之化 合物進行保護基之脫保護反應即可製造。 羧基的保護基可例舉如甲基、乙基、第三丁基、苯甲 基。 羥基之保護基可例舉如：甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、 第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、乙 醯基、苯甲基。 羧基及羥基之保護基除上述以外，只要是可容易且選 擇性消去之基即可，並無特別限制。可使用例如在T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley，New York，1999 中記載之物。 羧基及羥基之保護基之脫保護反應為一般所知者，有 例如： ---------------------訂--------- ί請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 25 312899 1232858 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 ) (1) 在鹼性條件下之脫保護反應、 (2) 在酸性條件下之脫保護反應、 (3) 加氫分解之脫保護反應、 (4) 甲矽烷基之脫保護反應等。 此等方法具體說明如下： (1) 在鹼性條件下之脫保護反應，可例舉如在有機溶劑 (甲醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺等）中，在驗金 屬之氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）、驗土 類金屬之氫氧化物（氫氧化鋇、氫氧化鈣等）或碳酸鹽（碳酸 納、碳酸鉀等）、有機胺（三乙胺、二異丙基乙胺 '哌嗦等） 及四級銨鹽（氟化丁基銨等）或其水溶液或其混合物存在 下，於0至40°C下進行反應。 (2) 在酸性條件下之脫保護反應，可例舉如在有機溶劑 (二氯甲燒、氣仿、二嗔烧、乙酸乙酯、苯甲_等）中，在 有機酸（乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等）、或無機酸（鹽酸、 硫酸等）及其混合物（溴化氫/乙酸等）存在下於〇至1〇〇。(：溫 度下進行反應。 (3) 加水分解之脫保護反應，可例舉如在溶劑（醚類（四 氳呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、二乙醚等）、醇類（甲醇、 乙醇等）、苯類（苯、甲苯等）、_類（丙酮、甲乙酮等）、腈 類（乙腈等）、醯胺類（二甲基甲醯胺等）、水、乙酸乙酯、乙 酸及此等2種以上之混合溶劑等）中，於催化劑（鈀·碳、鈀 黑、氫氧化鈀、氧化鉑、鎳等）存在下，常壓或於加壓之氳 氣下或甲酸錢存在下在〇至20(rc溫度下進行反應。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） 26 312899 1232858
五、發明說明（27 )
(4)甲矽烷基之脫保護反應可例舉如在水及可混合之 有機溶劑（四氩呋喃、乙腈等）中，在氟化四丁基銨存在下 於〇至40°C溫度下反應。 業者可以容易地理解，藉由此等脫保護反應加以區 分’可簡單地製造目的之本發明化合物。 [3]化學式（I)所示化合物中，R6表_nh〇H，-OR2及_〇R3表 不為輕基之化合物，亦即化學式（1C) R4 R5 \ /
(〇H2)m—C—CONHOH (1C) (化學式中’所有之§己號悉表與前述相同的含意。）所示之 化合物係由化學式（V) (V) (化學式中，R8表氧肟酸之保護基，其他記號悉表與前述 相同之含意。）所示之化合物經脫保護反應即可製造。 氧肟酸之保護基可舉如：第三丁基、-C(CH3)2-OCH3 基、苯甲基、第三丁基二甲基甲矽烷基及四氫吡喃-1-基 等，但其他只要是可容易且可選擇性地脫離之基即可並無 特別限定。可使用例如：T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition，Wiley，New York，1999 中記 ϋ n 1· ϋ «ϋ 0 ·1> ϋ n ·ϋ ϋ §Μ9 ϋ J 1 _1 ϋ ϋ ·ϋ ϋ I sv j ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 312899 A7 1232858 五、發明說明（28 ) 載之物。 乳月3酸保遵基之脫保濩反應為一般所熟知，可舉如. (1) 在鹼條件下之脫保護反應、 (2) 在酸條件下之脫保護反應、 (3) 加氫分解之脫保護反應、 (4) 甲矽烷基之脫保護反應等。 此等反應可依前述相同方法進行。 [4]化學式（I)所示化合物中，R6為_nHOH且至少有一 _〇R2 或-OR3為經基之化合物，亦即化學式（JD) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R4 R5 ^cH2)m—C—CONHOH (ID) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
(化學式中，_〇R2-4基及-〇R3-4基表與_〇R2基及_〇R3基相同 之含意。但其中至少有一基為羥基，其他記號悉表與前域 相同的含意。）所示之化合物，係將由前述方法製造之化擘 式（1C)中其_〇r2-i或-〇r3-i為受保護基保護的羥基之化合 物，亦即化學式（ICM) R4 R5
^cH2)m—〇—CONHOH (化學式中，-OR2·5及OR3·5表與_〇R2及_〇R3相同的含意。 但其中至少一基為有保護基保護之羥基，其他的記號則悉 本、，氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） 312899 28 1232858 A7 ______B7 五、發明說明（29 ) 表與前述相同的含意。）所示之化合鉍 〇物進行保護基之脫保護 反應即可製造。 1 保護基之脫保護反應可依前述方法進行 化合物本身即為一般所知者’亦可以以一般所知的方法容 易地製造。 例如化學式（II-1)、（II-2)及（V)所示的化合物可以以下 之反應方程式1至3所示的方法製造。 反應方程式中，Me表甲基，Et表乙基，Boc表第三 丁氧基羰基，Ms表甲磺醯基，LiHMDS表六甲基二石夕氨燒 化經，TFA表三氟乙酸，其他記號則表與前述相同的含意。 Ψ------- 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 反應方程式 R2·1 0^<^CH0 R^nJU ㈣ 0 0
六氫吡啶
Boc I ( Μ8〇^"Ν^^〇Μ8
NaOH 水溶液
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) uaih4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
♦ —訂--------- i. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（) 反應方程式2 R3-1 \ 0 〇3-1 °γ^ 广CN 1 ixms R、0
(XVI) 反應方程式3 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
R4
(CH2>m—C—CONHO-R8 (V) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 312899 1232858 A7
五、發明說明（32 ) 反應方程式1及3中所用之起始原料化學式（νι)、 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (X)、（XIII)及（XVII)所示的化合物為一般所知之物亦可 以以一般所知的方法容易地製造。 本說明書中各反應之反應生成物可以一般之精製手 段，例如·常壓下或減壓下蒸餾、經矽膠或矽酸鎂之高速 液相層析、薄層層析、或管柱層析或再經洗淨、再結晶等 方法精製。精製可在每各反應後進行，亦可在數個反應終 了後進行。 [藥理效果] 化學式（I)所示之本發明化合物可以以下之實驗證明 其對PDE4具有抑制活性。 體外（in vitro)酵素分析 實驗方法： 將U937細胞（由人類單核細胞而來）培養於含1〇%牛 胎兒血清之PRMI1640培養基中。再回收U937細胞並均 質於 20mM Tris-HCl [ΡΗ8·0, PMSF(lmM)、亮肽素（Leupetin) (1 // g/ml)、胃蛋白酶抑制素 a (pepstatin A)(l // g/mi)]中。 再經離心分離（15,〇〇〇rpm i〇分鐘）後，回收上清液，並以 0.45// m濾膜過濾。該樣品再負載於M〇no Q (法瑪公司 製，強陰離子交換管柱）管柱，並以〇至〇·8Μ濃度梯度之 NaCl流洗。再以1 〇 " μ羅里葡蘭（rolipram : PDE4選擇性 抑制劑）回收消失PDE活性之區分做為測定PDE4抑制活性 用之酵素液。 酵素活性之測定以以下方法操作。將80 // 1之稀釋酵 -----------Ψ------- — 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 32 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 til
A7 B7 五、發明說明（33 ) 素液（含O.lmg/kg牛血清白蛋白之磷酸緩衝液（ρΗ7·4))、10 // 1之本發明化合物溶液（10%DMSO)及10 // 1之311- cAMP(20,000cpm，10 // M)[含 MgS04(100mM)及牛血清白 蛋白（lmg/ml)之咪唑緩衝液（i〇0niM，pH7.5)]混合，再於室 溫下培養30分鐘。之後經微波爐處理2 5分鐘以終止反 應。再離心（2,00〇rpm 1分鐘）後，加入1〇/^蛇毒（snake venom)(lmg/m卜Sigma公司製造，商品號碼V7000)，於 室溫下培養30分鐘。再將5〇从i之上清液裝入氧化鋁管柱 (100//1)中，以8〇el之0·005Ν·酸流洗，測定流洗液之 放射活性。 本發明化合物對pDE4之抑制活性率可以以下式計算 出。 活抑制率⑼本發明化合物存在下之放射活性 /本發明化合物不存在下之放射活性）χ 1〇〇 IC50 I本發明化合物抑制PDE4活性观之濃度， 為依各化合物所計算者。 實驗結果如第丨丨表所示。 將採自健康人類之加肝素
置分注入96_孔平板中 可1孔為180//L 發明化合物 33 31289- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232858 A7
消 液（DMSO最終遭度& 〇 1%以下），於37^之叫培養 箱中靜置30分鐘。於其中再添加心匕之㈣溶液開始 反應於C02培養箱（5% c〇2，加濕）中培養6小時後，振 盡該平板’再以300x g離心5分鐘，回收上清液（血浆）50 "L ’ 再以人類 TNF a ELISA 套組（diacl〇ne Cat N〇 85〇 〇9G G96)依照所附之方法測定上清液中之TNF α量。 結果顯示本發明化合物呈現用量依存性抑制作用。 [毒性] 化學式⑴所示之本發明化合物的毒性極低，咸認在使 用於醫藥上十分安全。 [產業上利用之可能性] [醫藥品之應用] 本發明化合物因為具有抑制PDE4活性，咸認為可用 以預防及/或治療炎症性疾病（氣喘、封閉性肺臟疾病、敗 血症、結節病、腎臟炎、肝臟炎、腸炎等）、糖尿病性疾病、 過敏性疾病（過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎 等）、身體免疫疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風濕病、 乾癬、多發性硬化症、膠原病等)、骨骼疏鬆症、骨析、肥 胖症、抗憂營症、巴金森氏症、癡呆症、缺血性迴流不良、 白血病、aids等。 义、 本發明使肖之化學式（1)所示化合物及其非毒性鹽及 其水合物在使用於上述目的上，一般可以以全身或局部性 之口服或非口服形式投藥。 _ 投藥量依年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法 ^紙張尺度適时關家鮮（CNS)A4職⑵G x^-—---^ “ 34 312899" Ψ------ 訂--------- i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232858
处理時間等而不同，但一般以成人每日每次lmg至1000mg 發明說明（35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之範圍1日1次至數次口服投藥，亦或以成人每日每次lmg 至lOOmg範圍i日i次至數次非口服投藥（最好是靜脈内 投藥）’或者1曰1小時至24小時範圍内靜脈内連續投藥。 當然如前所述其投藥量是依各種條件而改變，因此有 較上述投藥量為少之量即充份之場合，或亦有必需多於該 範圍之場合。 投與化學式（I)所示化合物之際，可以使用口服投藥之 固體組成物、液體組成物及其他組成物以及非口服投藥之 注射劑、外用劑、塞劑、點眼劑、吸入劑等。 口服投藥用固體組成物包括：錠劑、丸劑、膠囊劑、 粉劑、顆粒劑等。 膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。 此等固體組成物中之1種或其以上的活性物質亦可再 混合至少1種以上無活性之稀釋劑，例如：乳糖' 甘露糖 醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯 口比咯燒酮、偏;e夕酸銘酸鎂。組成物亦可依照一般方法加入 無活性稀釋劑以外之添加劑，例如：硬脂酸鎂類之滑潤劑、 如纖維素乙醇酸約類之崩解劑、如乳糖之安定劑、如麵胺 酸及天門冬胺酸之助溶劑。旋劑及丸劑亦可視需要包以白 糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素片等胃溶性 或腸溶性物質之膜，亦可包覆2層以上。另外亦包含如明 膠之可吸收物質的膠囊。 口服投藥之液體組成物包括藥劑上容許之乳濁劑、溶 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 35 312899 1232858 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（％ ) &劑Λ糖漿劑 '酏劑等。此等液體組成物中所含之1種或 、的活陡物質可再含有一般使用之無活性稀釋劑（例 如：精贺火、、 乙醇）。此等組成物中之無活性稀釋劑以外亦 可再3如濕潤劑' 懸浮劑之輔劑、甜味劑、風味劑、芳香 劑、防腐劑。 服投藥用之其他組成物亦包括含1種或以上之活性 物質以本已習知的方法配方之喷霧劑。該組成物 性之稀釋劑以外亦π $， '…、 卜亦可再3如亞硫酸氫鈉之安定劑及維持等 張隹之緩衝劑，例如：氣化鈉、棒樣酸納及棒樣酸類之等 張劑f霧劑之製造方法在例如美國專利第2,868州號 及同第3,095,355號公報中有詳細之記載。 本發明之非口服投藥用注射劑包括無菌水及/或非水 性之溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。水性溶液劑懸浮劑包括例 如注射用蒸顧水及生理食鹽水。非水溶性溶液劑、懸浮劑 之例可舉如丙一醇、聚乙二醇、如橄欖油之植物油、如乙 醇之醇類聚山梨醣醇酯8〇(登錄商標)等。同時以無菌之 水性及非水性溶液劑、懸浮劑及乳濁劑混合使用亦可。此 2成物中亦可再含如防腐劑、濕_、乳化劑、分散劑、 女疋劑(例如· ^糖)、助溶劑(例如：麩胺酸、天門冬胺酸) 等輔劑。此等物再通過滞留細菌滤膜之過滤、配合殺菌劑 或照射使^菌化。此等亦可以製造成無菌固體組成物，例 如在使用則再以經益菌化赤益益 …、囷化或無囷之注射用蒸餾水或其他溶 劑溶解後使用之冷凍乾燥品。 丨非口服投藥用點眼劑劑型包括:點眼液、懸浮型點眼 本紙張尺度適用中國國^ --------------------訂---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1. 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37 ) 液、乳濁型點眼液、使用時溶解型點眼液及眼軟膏。 此類點眼劑可以依照一般所知之方法製造。例如點眼 液之場合可視需要適當選擇等張劑（氣化鈉、濃甘油等）、 緩衝劑（磷酸鈉、乙酸鈉等）、界面活性劑（聚山梨糠醇酯 80(商品名）、聚環氧乙烧硬脂酸酯40、聚氧乙烯硬化莫麻 油等）、安定劑（檸檬酸鈉、依地酸鈉等）、防腐劑（氣苯甲烧 銨、熊去氧膽酸等）等調製。再於最後步驟中滅菌或以無菌 操作法調製。 非口服投藥之吸入劑可使用含氣膠劑、吸入用粉末劑 及吸入用液劑，在使用該吸入用液劑時再以水或其他適當 之介質溶解或懸浮之形態。 胃 此等吸入劑可依照一般所知之方法製造。 例如在調製吸入用液劑之場合可依需要適當選擇防腐 劑（氯苯甲烷銨、熊去氧膽酸等）、著色劑、緩衝劑（磷酸鈉、 乙酸鈉等）、等張劑（氯化鈉、濃甘油等）、增稠劑（羧乙烯聚 合物等）、吸收助劑等。 調製吸入用粉末劑之場合亦可再依需要適當選擇滑潤 劑（硬脂酸及其鹽等）、結合劑（澱粉、糊精等）、賦形劑（乳 糠、纖維素等）、著色劑、防腐劑（氣苯甲烷銨、熊去氧膽 酸等）、吸收助劑等。 吸入用液劑在投藥之際可以使用一般之噴霧器（噴霧
Is、喷瓶）’吸入用粉末劑在投藥之際可使用一般之粉末藥 劑用吸入喷器。 非口服投藥用之其他組成物包括丨種或以上之活性物 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G x 297 37 312899 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38 ) 質包各叙方法配製之外用溶液劑、軟膏、塗布劑、直 腸内投藥用塞劑及陰道内投藥用子宮塞劑等。 [發明實施之最佳形態] 以下以參考例及實施例詳細說明本發明，但本發明並 不限定於此。 在層析分離之處，TLC中括號内所示之溶劑為使用之 流洗溶劑或展開溶劑，所示之比例為體積比。在NMR處 所示之括號内的溶劑為測定時使用之溶劑。 參考例1 (第一 丁氧基）-N，N -二（2-經乙基）叛釀胺
於〇°C下將二第三丁基二碳酸酯（45.6g)之二氣甲烷 (5 0ml)溶液滴入二（2-羥乙基）胺（20 .Og)之二氣甲烷（200ml) 溶液中，再於0°c下攪拌1 ·5小時。再將反應混合物於減 壓下濃縮。殘餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1— 1 : 2—只有乙酸乙酯）精製，即得具有下述物性值之標 題化合物（41.0g)。 TLC :Rf0.56(氣仿：甲醇=10:1); NMR (CDC13) : δ 3.80 (s，4Η)，3.43 (s5 4Η)，3·60-3.00 (br， 2H)，1·47 (s，9H)。 參考例2 ------------Ψ------- —訂--------- € (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 38 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（39 ) (第三丁氧基）-N，N-二（2-(甲基磺醯氧基）乙基）羧醯胺
於-78°C下將三乙基胺（16.0ml)及甲磺醯氣（8·89ml)滴 入參考例1所製造之化合物（7.85g)的二氣甲烷（80ml)溶液 中。反應混合物再於-78°C下攪拌1〇分鐘後加入水並昇溫 至室溫。再以乙酸乙醋萃取該反應混合物（2次）。萃取液再 以飽和食鹽水洗淨。該萃取液經無水硫酸鈉乾燥後，減壓 下濃縮，即得具有下述物性質之標題化合物（13.2g)。 TLC : Rf 0·64 (乙酸乙酯）； NMR (CDC1S) ： δ 4.40-4.25 (m，4Η)，3.62 (br.t，J = 5.4 Ηζ: 4H)，3.04 (s，6H)，1·48 (s，9H) 〇 參考例3 4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶4 _基羧 酸•第三丁酯
於-7 8°C下將1.0M之六甲基二矽氨烷化鋰（LiHMDS ; 24.0ml in THF)滴人2-(3-環戊基氧基_4-甲氧基苯基）乙腈 (2.50 g)之脫水四氫D夫喃（3 〇ml)溶液中，再於_78°C下授拌20 Ψ------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 39 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 A7 B7 五、發明說明（40 ) 分鐘。該反應混合物中再滴入參考例2中製造之化合物 (2.17g)的四氫呋喃（10ml)溶液，昇溫至室溫後授拌2小 時。反應混合物再以冰水及飽和食鹽水稀釋，並以乙酸乙 酯萃取。萃取液再經飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸鎂乾燥 後，減壓下濃縮之。餘液經矽膠管柱層析（己烷：二乙醚=2 : 1—1 : 2—只有二乙醚）精製，即得具有下述物性值之標題 化合物（1.78g)。 TLC ·· Rf 0.56 (己烷•乙酸乙酯=2 ·· 1)。 參考例4 4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶•鹽酸鹽
於室溫下，將甲基硫苯（5ml)及三氟乙酸（5ml)加入參 考例3所製造之化合物（1 68g)的二氣甲烷yomi)溶液中， 於室溫下擾拌1 · 5小時，反應混合物再以水稀釋，以二氣 甲燒（2次）萃取。萃取液經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。餘 液中再加入4N氯化氳-乙酸乙酯溶液（1 ml)並於減壓下濃 縮。該餘液中再加入二乙醚，並過濾結晶出之固體，即得 具有下述物性值之標題化合物（51 〇mg)。 TLC : Rf 〇·33 (氣仿：甲醇=i〇 : 1); NMR (CDC13) : δ 10.02 (br.s，2Η)，7.10-7.00 (m，2Η)，6.88 (d，J = 9·〇 Hz，1H)，4·82 (m5 1Η)，3·86 (s，3H)，3.80-3.60 (m -----------· I -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（41 ) 2H)，3·50·3·3〇 (m，2H)，2.80-2.60 (m，2H)，2.40-2.20 (m， 2H)，2·10_1·80 (m，6H)，L! 6〇 (m，2H)。 實施例1 2-(4-(3-%戊基氧基甲氧基苯基）_4_氰基六氫呋喃_丨_基） 乙酸•乙酯
在至狐下將參考例4所製造之化合物（3〇〇mg)、碳酸鉀 (246mg)、二甲基甲醯胺（41111)及2溴乙酸乙酯（〇 i5mi)的混 合物攪拌20小時。反應混合物再以乙酸乙酯稀釋，依序再 以水及飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下 濃縮之。餘液再以石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙醋: 1 — 1 : 1—只有乙酸乙酯）精製，即得具有下述物性值之本發明化 合物（341 mg)。 TLC : Rf 0.36 (己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : § 7.10-6.95 (m，2H)，6.86 (d，J = 8·8 Hz，1H)， 4·79 (m，1Η)，4.22 (q，卜 7·0 Ηζ，2Η)，3·85 (s，3Η)，3·31 (s， 2Η), 3.15·3·0〇 (m，2Η), 2·75_2·55 (m，2Η)，2·30_2·05 (m， 2Η)，2·20-2·0〇 (m，2Η)，2.00-1.80 (m，6Η)，1·80·1·50 (m， 2Η)，1.30 (t5 J = 7·0 Hz, 3Η)。 實施例1(1)至眚施你f 1Π4、 參考例4中製造之化合物或其相當之胺衍生物與2·溴 -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 41 312899 2-(4-(3,4·二甲氧基苯基）_仁氰基六氫吡啶·基）乙酸•乙酯
TLC : Rf 0·33 (己烷：乙酸乙酯=2 : i); 1232858 五、發明說明（42 ) 乙酸乙酯或其相當之鹵素衍生物進行與實施例"目同之操 作，即得以下所示之本發明化合物。…、 f施例ΗΠ 0、/CH3 NMR (CDC13) : δ 7.06 (dd，J = 8.4, 2.4 Hz，1H)，6.99 (d，J : 2·4 Hz，1H)，6·87 (d，J = 8·4 Hz，1H)，4·22 (q，J = 7.4 Hz， 2H)，3.90 (s5 3H)，3.89 (s，3H)，3.31 (s，2H)，3.15-3.00 (m: 2H)，2.75-2.60 (m，2H)，2.30-2.15 (m，2H)，2.15-2.00 (m5 2H)，1·30 (t，J = 7.4 Hz，3H) 〇 實施例1(2) 酸•乙酯 2-(4-(3-乙氧基_4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙
XH, TLC : Rf 0.50 (乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ·· δ 7·30-6·95 (m，2H)，6.87 (d5 J = 8.4 Hz，1H)， 4.22 (q? J = 7.2 Hz5 2H)5 4.10 (q5 J = 7.2 Hz? 2H)? 3.88 (s5 3H)，3.31 (s，2H)，3.13-3.05 (m，2H)，2.73-2.60 (m，2H)， 2.26-2.15 (m，2H)，2.12-2.05 (m，2H)，1.47 (t，J = 7.2 Hz, --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
A7 B7 五、發明說明（43 ) 3H)，1.30 (t5 J = 7·2 Hz，3H) 〇 青施例1(3) 2-(4-(3-環戊基甲氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸•乙酯
XH, TLC : Rf 0.36 (己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.05 (dd，J = 8.7, 2·7 Hz，1H)，6.99 (d，J = 2.7 Hz, 1H)，6.87 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4.22 (q，J = 7·2 Hz， 2H)，3.88 (s，3H)，3.86 (d，J = 6.9 Hz，2H)，3.30 (s5 2H)， 3.15- 3.00 (m，2H)，2·75·2·60 (m，2H)，2·25·2·10 (m，2H)， 2.15- 2.00 (m? 2H)? 1.30 (t? J - 7.2 Hz, 3H)? 1.40-1.20 (m? 1H), 0.70-0.60 (m，2H)，0.40-0.30 (m，2H) ° 皆施例U4) 2-(4-(3-異丙基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 乙酸•乙酯 TLC : Rf 0·34 (己烷··乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.10-7.00 (m? 2H)? 6.87 (d? J = 8.4 Hz, 1H); 4.54 (sept, J - 6.0 Hz? 1H)? 4.22 (q? J = 7.2 Hz? 2H)? 3.85 (s? --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（44 ) 3H)，3.30 (s5 2H)，3.20-3.00 (m，2H)，2.75-2.60 (m，2H)， 2.25-2.10 (m, 2H)，2.15-2.00 (m，2H)，1.37 (d，J = 6·0 Hz, 6H)，1·30 (t，J = 7·2 Hz，3H) 〇 實施例U5) 2-(4-(3 -環丁氧基-4-甲氧基苯基）-4 -氮基六氮fl比n定-1-基）乙 酸•乙酯 0、 TLC : Rf 0·95 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.02-7.00 (m，1H)，6.90-6.80 (m，2H)， 4·67 (quint，J 二 7·2 Hz，1H)，4·22 (q5 J = 7·2 Hz，2H)，3·87 (s，3H)，3·31 (s，2H)，3.12-3.05 (m，2H)，2.73-2.60 (m，2H)， 2·55-2·43 (m，2H)，2·33-2·00 (m，6H)，1.93-1.78 (m，1H)， 1.76-1.60 (m，1H)，1·30 (t，J 二 7·2 Hz，3H) 〇 實施例U6) 2-(4-(3 -i哀戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4_氮基六氮Π比唆-1-基） 丙酸·乙酉旨 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇、/CH3 TLC : Rf 0.46(己烧：乙酸乙醋=2: 1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) NMR (CDCI3) ： δ 7.05-6.95 (m5 2H)5 6.85 (d? J = 8.7 Hz? 1H)5 4·79 (m，1H)，4·30_4·15 (m，2H)，3.84 (s，3H)，3.37 (q，J = 7.4 Hz，1H)，3.10-2.95 (m，2H)，2.90-2.65 (m，2H)，2.20-2.00 (m，4H)，2·00-1·80 (m5 6H)，1·75_1·50 (m，2H)，1.35 (d5 J = 7·4 Hz，3H)，1.32 (t，J = 7.2 Hz, 3H) 〇 實施例U7) 4-(4-(3-環戊基氧基-4_曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 丁酸•乙酯
1^(：:1^0.48(己烷：乙酸乙酯=2:3); NMR (CDC13) : δ 7·02_6·98 (m，2H)，6.87-6.84 (m, 1H)， 4.83-4.76 (m，1H)，4·15 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.85 (s，3H)， 3.05-2.97 (m，2H)，2·52·2·43 (m，4H)，2.36 (t，J = 7.2 Hz， 2H)，2.12-2.03 (m，4H)，2.01-1.76 (m，8H), 1.68-1.55 (m， 2H)，1·27 (t，J = 7·2 Hz，3H)。 實施例1(8) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1_基） 丁酸•乙酯 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 312899 1232858 A7 B7
0 五、發明說明（4〇
NMR (CDC13) : δ 7.02-6.98 (m，2H)，6.88-6.83 (m，1H)， 4.83-4.76 (m，1Η)，4·24 (q，J = 7·4 Hz，2H)，3.84 (s，3H)， 3·16·3·10 (m，1H)，3.05-2.95 (m，2H)，2·95-2·84 (m，1H)， 2.79-2.69 (m，1H)，2.13-2.01 (m，4H)，2.00-1.54 (m，10H)， 1.26 (t，J = 7·1 Hz，3H)，0.95 (t，J = 7.4 Hz, 3H) 〇 實施例1(9) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4·氰基六氫吡啶-1-基）乙酸•乙酯 ,〇、/Chb TLC : Rf 0·20 (己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.16 (d? J = 8.4 Hz, 1H)? 7.10 (d? J - 2.4 Hz，1H)，7.03 (dd，J = 8·4, 2·4 Hz，1H)，6.54 (t，J =75.3 Hz, 1H)，4.83 (m，1H)，4.22 (q，J= 7·2 Hz，2H)，3.31 (s，2H)， 3·20_3·00 (m，2H)，2-80-2.60 (m，2H)，2.30-2.10 (m，2H), 2.15-2.00 (m，2H)，2·00-1·70 (m，6H)，1.70-1.55 (m，2H)， 1·30 (t，J = 7·2 Hz，3H)。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（47) 實施例1Π0) 2-(4-(3 -環戍基氧基-4·乙氧基苯基）-4 -氰基六氫1¾咬-1-基） 乙酸•乙酯
〇、/CH; TLC : Rf 0·80 (氣仿：甲醇=10 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.05-6.95 (m，2Η)，6.86 (d，J = 9.0 Ηζ，1Η)， 4·78 (m，1Η)，4.22 (q，J = 7.2 Ηζ，2Η)，4·06 (q，J = 7·2 Ηζ， 2H)，3·30 (s5 2H), 3·10·3·00 (m，2H)，2.75-2.60 (m，2H)， 2.25-2.10 (m，2H)，2.15-2.00 (m，2H)，1.95-1.75 (m，6H)， 1.70-1.55 (m，2H)，1.42 (t，J = 7·2 Hz，3H)，1.30 (t5 J = 7.2 Hz，3H)。 實施例1ΠΠ 2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 丙酸•乙酯 CH3 ν^〇^〇η3 TLC : Rf 0·41 (己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.05-6.95 (m? 2H)? 6.86 (d? J - 9.0 Hz? 1H)? 4.78 (m，1H)，4.30-4.15 (m，2H)，4.05 (q，J = 6.9 Hz，2H)， ---------------------訂--------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
A7 B7 五、發明說明（48 ) 3.36 (q5 J = 6.9 Hz，1H)，3.10-2.95 (m，2H)，2.90-2.65 (m， 2H)，2.20-2.00 (m，4H)，2·00_1·80 (m，6H)，1.70-1.50 (m， 2H)，1.42 (t，J = 6·9 Hz，3H)，1.34 (d，J = 6.9 Hz，3H)，1.32 (t，J = 6.9 Hz，3H) 〇 實施例1(12) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-異丙氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸•乙酯
〇x^ch3 TLC : Rf 0.87 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.01-6.97 (m? 2H)? 6.89 (d? J = 7.8 Hz? 1H)? 4.80-4.74 (m，1H)，4.42 (sept，J = 6·0 Hz，1H)，4.22 (q，J = 7·0 Hz，2H)，3.30 (s，2H)，3.12-3.02 (m，2H)，2.72-2.61 (m， 2H)，2.26-2.14 (m，2H)，2.12-2.05 (m，2H)，1·90-1·75 (m， 2H)，1·65_1·50 (m，6H), 1.31 (d5 J = 6.0 Hz, 6H)，1.28 (t5 J = 7·0 Hz，3H) 〇 實施例1Π3) 2-(4_(3-異丙基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸•乙酯 〇、/CH3 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) TLC : Rf 0.63 (己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR (CDC13) : δ 7.17 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.11 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.05 (dd，J = 8·4, 2.3 Hz，1H)，6.57 (t，J = 75·5 Hz， 1H)，4.58 (sept，J = 6.1 Hz，1H)，4.22 (q，J = 7·2 Hz，2H)， 3.31(s，2H)，3.14-3.06(m，2H)，2.73-2.63 (m，2H)，2.26-2.15 (m, 2H)，2.21·2·04 (m，2H)，1.37 (d，J = 6·1 Hz，6H)， 1.30 (t，J = 7.2 Hz, 3H) 〇 實施例1Π4) 2-(4-(3•環己基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸•乙酯
NMR (CDC13) ： δ 7.17 (d5 J = 8.6 Hz? 1H), 7.11 (d9 J = 2.3 Hz，1H)，7.06 (dd，J = 8.6, 2.3 Hz，1H)，6.58 (t，J = 75.5 Hz， 1H)，4.31 (m，1H)，4.22 (q，J = 7·2 Hz，2H)，3.31 (s，2H)， 3.13-3.06 (m，2H)，2.72-2.63 (m，2H)，2.25-2.15 (m，2H)， 2.12-2.03 (m，2H)，1.99-1.89 (m，2H)，1.85-1.72 (m，2H)， 1.66-1.50 (m，2H)，1·50-1·23 (m，4H)，1.28 (t，J = 7·2 Hz， 3H)。 實施例2 2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氳吡啶-1-基） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 49 312899 1232858 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇 ) 乙酸
在室溫下將實施例1中製造之化合物（330mg)、乙醇 (5ml)及2N氫氡化鈉水溶液（〇 86ml)的混合物攪拌35分 鐘。反應混合物以2N鹽酸（〇 · 86 ml)中和後，與甲苯共彿。 餘液再經矽膠管柱層析（氣仿：甲醇：水= l〇:2:〇i)精製， 即得具有下述物性值之本發明化合物（27 8mg)。 TLC : Rf 0.22(氣仿：甲醇：乙酸1: 〇2); NMR (CDC13) : δ 7·10_7·00 (m，2H)，6.88 (d，J = 9.0 Hz，1H)， 4·83 (m，1H)，4·30-4·00 (br，1H)，3.85 (s，3H)，3.56 (br.d，J =12.6 Hz，2H)，3.46 (s，2H)，2.99 (br.t，J = 12·6 Hz 2H)， 2·51 (br.t，J - 12.6 Hz，2H)，2·19 (br.d，J = 12.6 Hz 2H) 2.05-1.75 (m，6H)，1.70-1.55 (m，2H)。 f施例2(1)至實施例2Π4) 以實施例1(1)至實施例1(14)中製造之化合物替代實 施例1中製造之化合物，經實施例2相同的操作，即得以 下所示之本發明化合物。 實施例2Π) 2-(4_(3,4_二甲氧基苯基）·4 -氰基六氫p比啶基）乙酸 ---------------------訂--------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（)
TLC :Rf 0.38(氣仿：甲醇：乙酸= 10:2: 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.10-7.00 (m，2H)，6·97 (d，J = 9·3 Hz， 1Η)，3·78 (s，3Η), 3·75 (s，3Η)，4.00-3.00 (br，1Η)，3.23 (s， 2H)，3.05-2.95 (m，2H)，2.65-2.50 (m，2H)，2·20-1·95 (m， 4H) 〇 實施例2(2) 2-(4-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）-4-氣基六氮Π比咬-1-基）乙酸 ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο ,ΟΗ 訂--- TLC : Rf 0·30 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.10-7.05 (m，2Η)，6.95-6.85 (m，1Η)， 4·15 (q，J = 6·9 Hz，2H)，3·88 (s，3H)，3.50-3.40 (m，4H)， 3.10-2.95 (m，2H)，2.60-2.40 (m，3H)，2.25-2.15 (m，2H)， 1·49 (t，J = 6.9 Hz, 3H) 〇 實施例2(3) 2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶_1-基）乙酸 ΛΨ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 51 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（52 ) 丁!^:1^0.59(氯仿：甲醇：乙酸=10:2;1); NMR (DMSO_d6) : δ 7.05_6·95 (m，3H)，3·83 (d，J = 6·9 Hz， 2H)，3.76(s，3H)，3.60-2.90 (br，lH)，3.27(s，2H)，3.05-2.95 (m，2H)，2.70-2.50 (m，2H)，2.20-1.95 (m，4H)，1·20 (m， 1H)，0.65-0.55 (m，2H)，0.40-0.25 (m，2H) ° 實施例2(4) 2-(4-(3-異丙基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 乙酸
OH TLC : Rf 0·10 (乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : δ 7.15-7.00 (m，2H)，6·95-6.85 (m，1H)， 4.59 (sept，J = 6·0 Hz，1H)，3·86 (s，3H)，3.60-3.50 (m，2H)， 3.46(s，2H)，3.05-2.93 (m，2H)，2.85-2.60 (m，lH)，2.60-2.40 (m，2H)，2.24-2.12 (m，2H)，1.37 (d，J = 6.0 Hz，6H)。 實施例2(5) 2-(4-(3-環丁基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 乙酸
TLC:Rf 0.10 (乙酸乙酯）； --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 52 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（53) NMR (CDC13) : δ 7.10-7.00 (m，1H), 6.95_6.85 (m，2H)， 4·71 (quint，J = 7·5 Hz，1Η)，3·87 (s，3H)，3.70-3.40 (m，2H): 3.49 (s? 2H)? 3.10-2.95 (m5 2H)? 2.70-2.00 (m5 9H)? 2.00-1.80 (m，1H)，1.80-1.60(m，1H)。 實施例2(6) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氳吡啶-1-基） 丙酸 ,ΟΗ TLC :Rf0.67(氯仿：甲醇：乙酸= 15:2: 1); NMR (DMSO-d6) 7.03-6.94 (m? 3H), 4.88-4.80 (m? 1H)9 3·73 (s5 3H)，3.30 (q，J = 7·1 Hz，1H)，4·00-2·70 (br，1H)， 3.00-2.90 (m? 2H)? 2.78-2.68 (m, 1H)? 2.66-2.56 (m? 1H)? 2.13-2.04 (m，2H)，2,02-1.80 (m，4H)，1.76-1.63 (m，4H)， 1.63-1.50 (m，2H)，1.19 (d5 J = 7.1 Hz, 3H) 〇 實施例2(7) 4-(4-(3 -ί哀戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4 -氰基六氫Π比咬-1-基） 丁酸 .tr— — s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（54 ) TLC : Rf 0.55 (氣仿：甲醇=8 : 1); NMR (DMSO_d6) : δ 7.03-6.94 (m，3H)，4.87-4.81 (m，1H)， 3.74 (s，3H)，3.31 (br, 1H)，3.01-2.96 (m，2H)，2.44-2.38 (m， 2H), 2.33-2.21 (m，4H)，2.13-2.08 (m，2H)，2.00-1.94 (m， 2H)9 1.92-1.83 (m9 2H), 1.76-1.63 (m, 6 H)9 1.62-1.54 (m5 2H)。 實施例2(8) 2-(4-(3 -環戍基氧基_4 -甲氧基苯基）-4 -氰基六氫D比咬-1-基） 丁酸
TLC : Rf 0.52 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.02-6.93 (m，3H)，4.87-4.80 (m，1H)， 3.72(s，3H)，3.31(br，lH)，3.05(t，J = 7.4Hz，lH)，2.97-2.86(m，2H)，2.81-2.70(m，lH)，2.64-2.54 (m，lH)，2.13-2.04(m，2H)，1.99-1.80 (m，4H)，1.75-1.63 (m，6H)，1.63-1.51 (m，2H)，0.87 (t，J = 7·4 Hz，3H) 〇 實施例2(9) 2-(4_(3-環戊基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氩吡啶-1-基）乙酸 —------------------訂"-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 54 312899 1232858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 )
α0Η TLC : Rf 0·35 (氯仿：甲醇：乙酸=10 : 1 : 0·2); NMR (DMSO-d6) : δ 7·25_7·15 (m5 2Η), 7·09 (dd，J = 8.1， 2.1Hz，lH)，7.01(t，J = 75.0Hz，lH)，4.98(m，lH)，3.60-3.00 (br，1H)，3·26 (s，2H)，3.10-2.95 (m，2H)，2·70-2·50 (m; 2H)，2.20-2.00 (m，4H)，2.00-1.80 (m，2H)，1.80-1.60 (m， 4H)，1.65-1.50 (m，2H)。 實施例2Π0) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 乙酸
α0Η TLC : Rf 0.39 (氯仿：甲醇：乙酸=10 : 1 : 0·2); NMR (DMSOd6) : δ 7.05-6.90 (m，3Η)，4.83 (m，1Η)，4.00 (q, J - 6.9 Hz, 2H)? 4.00-3.00 (br5 1H)? 3.23 (s5 2H)5 3.05-2.95(m，2H)，2.65-2.50 (m，2H)，2.15-1.90(m，4H)，1.95-1.80 (m，2H)，1.80-1.60 (m，4H)，1.65-1.50 (m，2H)，1.29 (t5 J = 6·9 Hz，3H)。 實施例2Π1) -^1 n I ϋ ϋ m an ϋ in I · in ϋ m m ϋ 一°JI I ·ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（56) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 丙酸 CH3
jnYH TLC : Rf 0·47 (氯仿：甲醇：乙酸=10 : 1 : 0·2); NMR (DMSO-d6) : δ 7·05-6·90 (m，3Η)，4.83 (m，1Η)，3.99 (q，J = 6.9 Hz，2H)，3.90·3·00 (br，1H)，3·31 (q5 J = 6·9 Hz, lH)，3.05-2.85 (m52H)，2.73(m，lH)，2.61(m，lH)，2.15-2.00 (m? 2H)5 2.05-1.80 (m? 4H)? 1.80-1.60 (m5 4H), 1.65-1.50 (m，2H), 1.29 (t，J = 6·9 Hz，3H)，1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 〇 實施例2Π2) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-異丙基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 乙酸
TLC : Rf 0.20 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7·04 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.00 (dd，J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)? 6.91 (d? J - 8.4 Hz? 1H)? 4.84-4.78 (m9 1H)9 4.44 (sept，J = 6.0 Hz，1H)，3.48-3.34 (m，4H)，3·02-2·90 (m， -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（57 ) 2H)，2.48-2.30 (m, 2H)，2·20- 1.75 (m，9H)，1.70-1.60 (m， 2H)，1·32 (d，J = 6·0 Hz，6H) 〇 實施例2Π3) 2-(4-(3-異丙基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸
Η F 丁1^:1^0.35(氯仿：甲醇：乙酸=10:2:1); NMR(DMSO-d6):5 7.25 (d，J = 2.2Hz，lH)，7.21(d，J = 8·4 Hz，1H)，7·11 (dd，J = 8.4, 2·2 Hz，1H)，7.04 (t，J = 74·6 Hz，1H)，4.74 (sept，J = 5·9 Hz，1H)，3.31 (br，1H), 3·23 (s， 2H)9 3.05-2.98 (m? 2H)? 2.63-2.53 (m? 2H)? 2.14-1.98 (m5 4H)，1.28 (d，J = 5·9 Hz，6H) 〇 實施例2(14) 2-(4-(3-環己基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸
F TLC :Rf 0.50(氣仿：甲醇：乙酸= 10: 2: 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.26 (d? J = 2.1 Hz, 1H)? 7.21 (d? J -8·5 Hz，1H)，7.10 (dd，J = 8.5, 2·1 Hz，1H)，7.03 (t，J = 74·6 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（58 ) Hz，1H)，4·52 (m，1H)，3.33 (br，1H)，3.19 (s, 2H)，3·06_2·97 (m，2H)，2·61-2·50 (m，2H)，2.15-1.98 (m，4H)，1·93_1·82 (m，2H)，1.75-1.64 (m，2H)，1.55-1.25 (m，6H)。 參考例5 N-(l-甲基-1-甲氧乙基）-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯 基）-4 -乱基六氮卩比唆-1-基）乙酿胺
Η h3c ch3 or CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將實施例2中製造之化合物（239mg)、1-乙基 -3·(3-二甲基胺基丙基）-碳化二亞胺（EDC ; 192mg)、1-經笨 并三嗤（HOBt; 135mg)、二甲基甲醯胺（4ml)及（1_甲氣笑 1-甲基乙基）氧化胺（0.35ml)之混合物在室溫下授掉3】 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水（2次）洗、寧， 月"、纟災無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。餘液再經梦膠管k 層幸斤（p 烷：乙酸乙酯=1 ; u 只有乙酸乙酯）精製，即得具 物性值之標題化合物（289mg)。 '有 TLC : Rf 0_26 (乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : δ 8·94 (br.s，1H)，7.05-6.90 (m，2h) J = 8·4 Hz，1H)，4.81 (m5 1H)，3.86 (s，3H)，3.36 (s 3.23 (s5 2H)? 3.10-3.00 (m? 2H)? 2.80-2.65 (m< ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 以下 687(d:，3H)， 2H)，2.2(K 2.00 (m，2H)，2.10-1.75 (m，8H)，1·70-1·55 (m，2h) 6H) 〇 ’ ι4β (s. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 312899 58 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 實施例3 N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽
於室溫下將參考例5中製造之化合物（280mg)、甲醇 (3ml)及2N鹽酸（0.3 5ml)之混合物攪拌1小時。反應混合 物再與甲苯共沸。餘液再以異丙醚及少量之甲醇粉碎過 濾，即得具有下述物性值之本發明化合物（189mg)。 TLC :Rf 0.38(氣仿：甲醇=10:1); NMR (D比啶-d5 + CDCl3) : δ 7·09 (d，J = 2·4 Hz，1H)，6·99 (dd， J = 8.4, 2.4 Ηζ，1Η)，6·88 (d，J = 8·4 Hz, 1Η)，6·08 (br.s， 3H)，4·75 (m，1H)，3·72 (s，3H)，3.30 (s，2H)，3.02 (br.d，J = 14·4 Hz，2H)，2.75-2.60 (m，2H)，2·20-1·95 (m，4H), 2.00-1_65 (m，6H)，1·60_1_40 (m，2H)。 實施例4至實施例4ΠΠ 以實施例2(1)至實施例2(12)製造之化合物替代實施 例2製造之化合物，再經參考例5—實施例3相同之操作 即得以下所示之本發明化合物。 實施例4 N-羥基-2-(4-(3,4-二甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙 醯胺·鹽酸鹽 --------------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 59 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（60 ) Η
TLC :Rf 0.21(氯仿：甲醇=10:1); NMR (吼啶-d5 + CDCl3) : δ 7.05-6.95 (m，2H)，6.85 (d，J = 9·0 Hz，1H)，6.80-6.00 (br，3H)，3.75 (s，6H)，3.28 (s，2H)， 3.05-2.95 (m，2H)，2.70-2.55 (m，2H)，2.20-1.90 (m，4H) 〇 實施例4Π) N_羥基-2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）·4-氰基六氫吡啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽 Η
TLC : Rf 0·15 (乙酸乙酯）； NMR (吼啶義d5 + CDCl3) 8.30-7.00 (m，5Η)，6·93-6·87 (m， 1H)，3·95 (q，J = 6·9 Hz，2H)，3·74 (s5 3H)，3·34 (s，2H)， 3.10-3.00 (m，2H)，2.75-2.60 (m5 2H)，2.15-1.95 (m，4H)， 1.33 (t5 J = 6·9 Hz，3H) 〇 實施例4(2) N-羥基-2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫 吡啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60 312899 1232858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 )
TLC : Rf 0·31 (氯仿：甲醇=10 ·· 1); NMR (吡啶-d5 + CDCl3) : δ 8.80-7.50 (br，3Η)，7.08 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7·02 (dd，J = 8.4, 2·4 Hz，1Η)，6.87 (d，J = 8·4 Hz，1H)，3.83 (d，J = 6·9 Hz，2H)，3.73 (s, 3H)，3.30 (s，2H)， 3.10-2.90 (m，2H)，2.70-2.55 (m，2H)，2.15-1.95 (m，4H)， 1.26 (m，1H)，0.55-0.45 (m，2H)，0.35-0.25 (m，2H) 〇 實施例4(3) N-羥基-2-(4-(3-異丙基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽
TLC : Rf 0.22 (乙酸乙酯）； NMR (口比啶-d5 + CDCl3) : δ 7.10 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.02 (dd5 J = 6.0, 2·1 Hz，1H)，6.88 (d，J = 6.0 Hz，m)5 6.25-5.50 (m， 3H)，4.51 (sept, J = 6·0 Hz，1H)，3.73 (s，3H)，3.28 (s，2H)， 3.05-2.95 (m，2H)，2.75-2.55 (m，2H)，2.15-1.95 (m，4H)， 1.28 (d，J = 6.0 Hz，6H)。 實施例4(4) —------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（62 ) N -經基- 2- (4-(3•環丁基氧基-4-甲氧基苯基）-4 -鼠基六風口比 啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽 Η ΌΗ
TLC : Rf 0.20 (乙酸 ά 酯）； NMR (哦啶-d5 + CDCl3) : δ 7.05-7.00 (m，2Η)，6.95-6.88 (m， 1Η)，6·80_6·20 (m，3H)，4.65 (quint，J = 6·9 Hz，1Η)，3·7 5 (s， 3H)，3.36 (s，2H)，3.10-3.00 (m，2H)，2.75-2.65 (m，2H)， 2.40-2.30 (m，2H)，2.20-1.90 (m，6H)，1.75-1.40 (m，2H) ° 實施例4(5) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）丙醯胺•鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΌΗ TLC : Rf 0.44 (氯仿：甲醇=10 : 1); NMR (口比啶謹d5 + CDCl3) : δ 7.20 (d，J 二 2·3 Hz，1H)，7·09 (dd5 J 二 8·3, 2.3 Hz, 1Η)，6·94 (d，J = 8·3 Hz，1Η)，6.45 (br，3H)， 4.82-4.75 (m，1H)，3.74 (s，3H)，3.53 (q，J = 6.9 Hz，1H), 3·23·3·02 (m，3H)，2.93-2.82 (m，1H)，2·26-2·10 (m, 4H)， 1.95-1.65 (m，6H)，1.53-1.41 (m，2H)，1.47 (d，J = 6·9 Hz， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 312899 填--------訂---------唉 1232858 α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（63 3H) 〇 實施例4(6) N-羥基-4-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）丁醯胺•鹽酸鹽
TLC : Rf 0.63 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (Π比啶-d5 + CDC13) : δ 7·29 (d，J = 2·6 Hz, 1H)，7.17 (dd，J = 8.7, 2.6 Hz，1H)，6·87 (d，J = 8·7 Hz, 1H)，6.04 (br5 3H)，4.89-4.83 (m，1H)，3.72 (s，3H)，3.32-3.28 (m，2H)， 2.90-2.63 (m，6H)，2.46 (t，J = 6.9 Hz，2H), 2.26-2.14 (m， 4H)，1.92-1.85 (m，4H)，1·8(Μ·66 (m，2H)，1·56_1·45 (m， 2H)。 實施例4(7) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）丁醯胺•鹽酸鹽 h3c
V Ο HCI ΌΗ TLC : Rf 0·54 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (口比啶襲d5 + CDCl3) : δ 7·20 (d，J = 2·4 Ηζ，1Η)，7·10 (dd， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 63 312899 _ n· an I n n n an 一 β ϋ n i-i I tn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（64) J = 8.5, 2.4 Hz，1H)，6.92 (d，J = 8·5 Hz，1H)，6.35 (br，3H)， 4.83-4.76 (m，lH)，3.72(s，3H)，3.34-3.15(m，4H)，3.06-2.96(m，lH)，2.27-2.00 (m，5H)，1.95-1.62 (m，7H)，1.54-1.39 (m，2H)，0.99 (t，J = 7.2 Hz，3H) 〇 膏施例4(8) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫 吡啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽
、OH TLC : Rf 0.36 (氣仿··甲醇=1〇 : 1); NMR (吼啶-d5 + CDCl3) : δ 7.23 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.18 (d， J = 1·8 Hz, 1H)，6.97 (dd，J = 8·4, 1.8 Hz, 1H)，6.97 (t5 J = 75·0 Hz，1H)，6.60-5.60 (br，3H)，4·74 (m，1H)，3·31 (s，2H)， 3.10-3.00 (m，2H)，2.70-2.60 (m，2H)，2·20-2·00 (m，4H)， 1.85-1.60 (m，6H)，1·60_1·40 (m，2H) 〇 實施例4(9) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽 Η --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
"OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 64 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（65 ) TLC :Rf 0.36(氯仿：甲醇=10:1); NMR (哦啶-d5 + CDCl3) : δ 8.10-7.20 (br，3H)，7.10 (d5 J = 2·1 Hz，1H)，7·00 (dd5 J = 8.4, 2·1 Hz，1H)，6.90 (d5 J = 8·4 Hz, 1H)，4.76 (m，1H)，3.97 (q，J = 6.9 Hz，2H)，3·31 (s，2H)， 3.10-2.95 (m? 2H)? 2.75-2.60 (m9 2H), 2.20-1.95 (m9 4H)? 2.00-1.65 (m，6H)，1.60-1.40 (m，2H)，1.31 (t，J = 6.9 Hz， 3H)。 實施例4(10) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）丙醯胺•鹽酸鹽 ΌΗ TLC :Rf 0.37 (氯仿：甲醇=10:1); NMR (Π比啶-d5 + CDCl3) : δ 7.14 (br.s，1H)，7.03 (br.d，J = 8·4 Hz，1H)，6.90 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.30-6.60 (br5 3H)， 4.77 (m，1H)，3.97 (q5 J = 7.2Hz，2H)，3.42(m，lH)，3.15-3.00 (m，2H)，2.96 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.20-2.00 (m，4H)， 2.00-1.60 (m，6H)，1.60-1.40 (m，2H), 1.42 (d，J = 6.6 Hz， 3H)，1.31 (t，J = 7·2 Hz，3H)。 實施例4Π1) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-異丙氧基苯基）-4-氰基六氫 吡啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 312899 1232858 A7 B7
ΌΗ
五、發明說明（66) Η Ν· TLC : Rf 0·40 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (D比啶-d5 + CDCl3) : δ 7.15-7.10 (m，1H)，7.05-6.90 (m5 2H)，5.80-5.35 (m，3H)，4·78-4·72 (m，1H), 4.46 (sept，J = 6·0 Hz，1Η)，3·28 (s，2H)，3·04_2·96 (m，2H)，2.68-2.58 (m， 2H)，2.15-1.95 (m，4H)，1·95_1·65 (m5 6H)，1.58-1.45 (m， 2H)，1.28 (d，J = 6·0 Hz，6H) 〇 實施例5 3-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-i-基） 丙酸•甲酯
將三乙胺（0·37ml)及丙烯酸甲酯（〇.36ml)加入參考例‘ 所製造化合物（0.45g)之四氫呋喃（5ml)溶液中，再於45°C 下攪拌1日。反應混合物再冷卻至室溫後移入水中並以乙 酸乙酯萃取。萃取液再依次以水及飽和食鹽水洗淨，經袭 水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。餘液再經矽膠管柱層析（£ 烷··乙酸乙酯=1 : 1)精製，即得具下述物性值之本發明介 合物（0.4505g)。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 66 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明說明（67 ) TLC : Rf 〇·42 (己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR (CDC13) : δ 7.02-6.97 (m，2Η)，6.87-6.83 (m，1Η)， 4.83-4.76 (m，1Ή)，3.85 (s, 3H)，3·70 (s，3H)，3·05_2·96 (m， 2H)，2.81 (t，J = 7.2 Hz, 2H)，2·59_2·49 (m，2H), 2·55 (t5 卜 7·2 Hz，2H)，2.12-2.02 (m，4H)，2.02-1.76 (m，6H)，1·70_ 1.50 (m，2H)。 實施例6 (2R)-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氳吡啶_ 1-基）丙酸•甲酿
將（SH-)-乳酸甲酯（0.34ml)在氬氣、0°C下溶解於二氣 甲烷（3ml)中，再加入無水三氟甲烷磺酸（0 661inl)及2,6-二甲基吡啶（0.457ml)，室溫下攪拌30分鐘。反應混合物 中再依序加入參考例4中製造之化合物（4〇〇mg)之二氣甲 烷（2.5ml)溶液及三乙胺（0358ml)，室溫下攪拌18小時。 反應混合物中再加入水（5ml)，並使其分層。該水層再以乙 酸乙酯（5mlx3次）萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥 後，減壓下濃縮。餘液以石夕膠管柱層析（己统：乙酸乙醋: 1)精製。即得具下述物性值之本發明化合物（492mg)。 TLC : Rf 0·90 (氣仿：甲醇=9 ·· υ ; NMR (CDC13) : δ 7·05_6·97 (m，2Η)，6.87-6.83 (m 1Η) 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚) ------- 67 312899 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232858 A7 ______^Β7__ 五、發明說明（68 ) 4.85-4.75 (m，1Η)，3.84 (s，3Η)，3.76 (s，3Η)，3 39 (q，j = 7·〇 Hz，1H)，3.10-2.95 (m，2H)，2·85-2·68 (m，2H)，2·15_ 2.05 ( m，4H)，2·0(Μ·75 (m，6H)，165el 45 (m，2H)，1 35 (d J = 7.0 Hz，3H) 〇 f施例6(1) (2S)-2_(4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）_心氰基六氳吡啶_ 1-基）丙酸•甲酯 CH3
"ch3 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 以（RM+)-乳酸甲酯替代（s)-(-)-乳酸甲酯再經實施例 6相同之操作，即得具有下述物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.90 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.05-6.97 (m，2H)，6·87-6·83 (m，1H)， 4.85-4.75 (m5 1H)，3.84 (s，3H)，3·76 (s，3H)，3 39 (q，卜 7·0Ηζ，1Η)，3·10·2·95(ηι，2Η),2·85_2 68 (ιη，2Η)，215- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·05 (m，4H)，2·00·1·75 (m，6H)，1.65-1.45 (m，2H)，1.35 (d， J = 7.0 Hz，3H) 〇 實施例7至實施你丨7门、 以實施例5、實施例6及實施例6(1)中製造之化合物 替代實施例1中製造之化合物，再經實施例2相同之操作 即得以下所示之本發明化合物。 實施例7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 68 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（69) 3-(4-(3 -環戍基氧基-4-甲氧基苯基）-4 -氮基六氮哦淀-1-基） 丙酸 0 〜Η TLC : Rf 0.43 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.03-6.95 (m，3H)，4.87-4.80 (m，1H)， 3.74 (s，3H)，3.31 (br，1Η)，3.24-3.19 (m，2H)，2.96-2.85 (m， 2H)，2.66-2.53 (m，4H)，2.27-2.20 (m，2H)，2.16-2.05 (m， 2H), 1.96-1.80 (m? 2H)? 1.75-1.63 (m? 4 H)? 1.63-1.48 (m? 2H)。 實施例7(1) (2R)-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）丙酸
TLC : Rf 0.20 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.10-7.00 (m，2H)，6.90-6.85 (m，1H)， 4.88-4.80 (m，1H)，3.85 (s5 3H)，3·50 (br.q，J = 7.0 Hz，1H)， 3.28-3.04 (m，3H)，3.00-2.90 (m，1H)，2.50-2.15 (m，5H)， 2·05-1·80 (m，6H)，1.70-1.55 (m，2H)，1.48 (br.d，J = 7.0 Hz， --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（70 ) 3H); [a ]D=+l〇·69 (c 0·305, DMSO) 0 f施例7(2) (2S)-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶-1-基）丙酸
TLC : Rf 0.20 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.10-7.00 (m，2H)，6.90-6.80 (in，1H)， 4.86_4.58(m，lH)，3.84(s53H)，3.54_3.44(m，lH)，3.34-3.20(m，2H)，3.14-3.02(m，lH)，3.00-2.86 (m，lH)，2.50-1·75 (m，11H)，1.75-1.55 (m，2H)，1·45 (br d，卜 7 〇 hz， 3H)。 [a ]D=-10.40 (c 0·245, DMSO)。 實施例8至實施例8(2、 以實施例7至實施例7(2)中製造之化合物替代實施例 2中製造的化合物，再經參考例5一實施例3相同之操作， 即得以下所示之本發明化合物。 實施例8 N-羥基-3-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫π比 啶-1-基）丙醯胺•鹽酸鹽 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 70 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（71 ) 0 人0Η Η
HCI TLC : Rf 0·52 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (吼啶-d5 + CDC13) : δ 7.23 (d，J = 2·2 Hz，1H)，7.11 (dd，J = 8.5, 2.2 Hz，1H)，6·88 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.53 (br， 3H)，4.86-4.79 (m，1H)，3.72 (s，3H)，3.37-3.28 (m，2H)， 3.28 (t? J - 7.2 Hz? 2H)5 2.93-2.83 (m? 2H)? 2.85 (t5 J = 7.2 Hz，2H)，2.59-2.48 (m，2H)，2.15-2.10 (m，2H)，1.92-1.84 (m，4H)，1·80_1·65 (m，2H)，1.54-1.41 (m，2H)。 實施例8(1) (2R)-N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六 氫吡啶-1-基）丙醯胺•鹽酸鹽
TLC : Rf 0.45 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (吡啶-d5 + CDCl3) ·· δ 7.08-7.00 (m，1H)，7.00-6.95 (m5 1H)，6.85 (d，J = 8·7 Hz，1H)，5.95-5.50 (m，3H)，4·80-4·72 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3·38麵3·25 (m，1H)，3.08- 2.98 (m，2H)， 2.90-2.75 (m，1H)，2.75-2.60 (m，1H)，2.15-2.00 (m，4H)， 1·95-1·65 (m，6H)，1.55-1.45 (m，2H)，1.43 (br.d，J = 6.6 Hz， --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 312899 1232858
CH3 U rV- A7 B7 五、發明說明（72) 3H) 〇 [a ]D=+8.76 (c 0.37, DMSO) 〇 實施例8(2) (2S)-N_羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六 氫哦咬-1-基）丙醯胺•鹽酸鹽
OH HCI TLC : Rf 0·45 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (口比啶-d5 + CDCl3) : δ 7.11 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，7.02 (dd， J = 2.1，8.7 Hz, 1H)，6·88 (d5 J = 8·7 Hz，1H)，6.80-6.20 (m， 3H)，4.80-4.72 (m，1H)，3.72 (s，3H), 3.40 (br.q，J = 6_9 Hz， 1H)，3.14-3.02 (m，2H)，3.00-2.88 (m，1H)，2.82-2.70 (m， 1H)，2.20-2.05 (m，4H)，1.95-1.65 (m，6H)，1.55-1.45 (m， 2H)，1.41 (d，J = 6·9 Hz，3H) 〇 [a ]D=-8.72 (c 0.15, DMSO)。 參考例6 1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）環戊-3-烯腈
在氬氣存在下將2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）乙腈 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 72 312899 1232858 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（73 ) (4.0g)溶解於四氫咲喃（75πι1)中，再於_78°c下 滴入1.0M六 甲基二石夕氨烧化鋰之四氫呋喃溶液（4〇 4ml)，於—78 °C下攪 摔1小時。反應混合物中再滴入12_二氯丁烷〇 2〇m丨），-78 C下攪拌1 ·5小時。反應混合物以飽和氣化銨水溶液稀 釋後’以乙酸乙酯萃取。萃取液再依序以水及飽和食鹽水 洗淨，經無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。餘液再以矽膠 管柱層析（己燒：乙酸乙酯: 1)精製，即得具有下述物性 值之標題化合物（3.05g)。 TLC : Rf 〇·39 (己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.00-6.95 (m，2H)，6·82 (d，J = 8·7 Hz 1H) 5·82 (s，2H)，4.78 (m5 m)，3.84 (s5 3H)，3.35-3.20 (m，2H)， 3.00-2.85 (m，2H)，2.00-1.75 (m，6H)，1·7(Μ·55 (m，2H)。 參考例7 2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氧代基_2_(2_氧代乙基） 丁腈
將參考例6中製造之化合物（460mg)溶解於二氣f烧 (1 0ml)中，於-78 °C下每隔25分鐘通入臭氧後，加入二苯 基膦（513mg)，於下攪拌30分鐘。反應混合物再於室 溫下攪拌1小時後’減壓下濃縮，即得標題化合物（1 27g)。 所得之化合物不須經精製即可用於下一個反應。 ^紙張尺度刺中關家標準（CNS)A4規格（21GX297公髮） 312899 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 73 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ f施例9 2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶 基）-2-甲基丙酸·苯甲酯
將氫化三乙醯氧基硼酸鈉（1.03g)及乙酸（〇5 6ml)依序 加入參考例7中製造之化合物（1.27g)與2·胺基-2-甲基丙 酸苯甲醋（374mg)之二氣乙烧（l〇ml)溶液中，再於室溫下授 拌3小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋後，依序以飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，再經無水硫酸鈉乾燥 後’減壓下濃縮。餘液再經石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯 =4 : 1)精製，即得具有下述物性值之本發明化合物 (1 96mg) 〇 TLC : Rf 0·62 (己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 7.45-7.30 (m，5Η)，7.05-6.95 (m，2Η)， 6.85 (d，J = 9.0 Hz, 1H)，5.19 (s，2H)，4.80 (m，1H), 3·84 (s， 3H)，3·05_2·95 (m，2H)，2.80-2.60 (m，2H)，2.10-2.00 (m， 4H)，2·05·1·80 (m，6H)，1·8(Μ·5〇 (m，2H)，1.38 (s，6H)。 實施例10至實施例10Γ2、 以1-胺基環丙烷羧酸苯甲酯替代2气3_環戊基氧基_4_ 甲氧基苯基）乙腈及其相當之腈衍生物及胺基甲基丙 酸苯甲醋，再依參考例6—參考例7—實施例9相同之操 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 74 312899 1232858
0 A7 B7 五、發明說明（75) 作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例10 1-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氳吡啶-1-基） 環丙烷羧酸苯甲酯
々JO TLC : Rf 0.50 (己烷：乙酸乙醋=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.50-7.30 (m，5H)，7.00 (d，J = 2.1 HZ， 1H)，6.98 (dd，J = 9.0, 2·1 Hz，1H)，6·84 (d，J = 9.0 Hz，1H)， 5·19 (s，2H)，4.80 (m，1H)，3.84 (s，3H)，3.65-3.50 (m，2H)， 3·00·2·90 (m，2H)，2·10-2·00 (m，2H)，2.00-1.75 (m，8H)， 1·70_1·55 (m，2H)，1·40_1·35 (m，2H), 1.00-0.95 (m，2H)。 實施例10(Π 1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）環丙 烷羧酸苯甲酯 八。X1 NMR (CDC13) : δ 7.45-7.28 (m，5H)，7.02-6.97 (m，2H)， 6·85 (d5 J = 9·0 Hz, 1H)，5.20 (s，2H)，4·12 (q5 J 二 7.0 Hz, --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
0 TLC : Rf 0.48 (乙酸乙酯：己烷二1 : 3); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 75 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（76) 2H)，3.87 (s，3H)，3.62-3.51 (m，2H)，3.00-2.91 (m，2H)， 2·08-2·00 (m，2H)，1·90-1·79 (m，2H)，1·47 (t，J = 7·0 Hz， 3H)，1.38-L34 (m，2H)，0·99-(Κ94 (m，2H) 〇 實施例10(2) 1-(4-(3 -甲氧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-4 -氮基六氮Π比咬-1-基）環丙烷羧酸苯甲酯
TLC :Rf0.45(乙酸乙酯：己烷= 1:2); NMR (CDC13) ： δ 7.45-7.29 (m? 5H)? 7.22 (d? J - 2.4 Hz? 1H)? 7.14 (dd，J = 8·4 Hz，2.4 Hz，1H)，6.88 (d，J = 8·4 Hz，1H)， 5.23 (s，2H)，5.19 (s5 2H)，3.88 (s5 3H)，3.61-3.50 (m，2H)， 3.53(s，3H)，3.00-2.92 (m，2H)，2.08-2.00 (m，2H)，1.89-1.78 (m，2H)，1·38-1·34 (m，2H)，1.00-0.95 (m，2H)。 實施例11 1-(4-(3-羥基-4_甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶_1-基）環丙烷 羧酸苯甲酯·鹽酸鹽
將4N氣化氫-乙酸乙酯溶液（10ml)加入實施例10(2) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 76 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（π ) 中製造之化合物（1.8g)的二氣甲烷G〇ml)溶液中，室溫下攪 拌1小時。反應混合物再減壓濃縮。餘液再以乙酸乙酯洗 淨，即得具有下述物性值之本發明化合物（l 51g)。 TLC : Rf 〇·38 (乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR (CDC13) : δ 7·42·7·32 (m, 5Η)，7.19 (d，J = 2·7 Ηζ，1Η)， 7.07 (dd，J = 8.4 Hz，2·7 Hz, 1H)，6.86 (d，J = 8·4 Hz，1H)， 5.90-5.83 (bs，1H)，5.22 (s，2H)，4·50_4.36 (m，2H)，3·89 (s， 3H)，3.56-3.47 (m，2H)，3.27-3.09 (m，2H)，2.30-2.23 (m， 2H)，2.22-2.12 (m，2H)，1.72-1.65 (m，2H)，1,70-1.50 (br， 1H)。 f施例12 1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）_4_氰基六氳吡啶 基）環丙烷羧酸苯甲酯 ---------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下依序將溴化環丙基甲烷（〇 22ml)及碳酸鉀 (518mg)加入實施例11中製造之化合物（664mg)的二甲基 甲醯胺（5ml)溶液中，室溫下攪拌一夜。反應混合物再移入 冰水中’以乙酸乙酯萃取之。萃取液再依序以1N鹽酸、 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸鈉乾 燥後減壓濃縮。餘液再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =2 : 1)精製，即得具下述物性值之本發明化合物（763rng)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 77 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78) TLC : Rf 0.57 (乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR (CDC13) : δ 7.45-7.28 (m，5H)，7.02-6.96 (m，2H)， 6.87-6.82 (m，1H)，5.19 (s，2H)，3·88_3·84 (m，5H)，3·61_ 3.49(m，2H)，3.00-2.90 (m，2H)，2.08-1.99 (m，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，0.98-0.96(m，2H)，0.69- 0.61 (m，2H)，0.40-0.33 (m，3H)。 實施例13 1-(4-(3-環丁基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶基) 環丙烷羧酸苯甲酯
在室溫下，將三乙胺（0.21ml)、環丁醇（〇·ΐ 8ml) '三苯 膦（787mg)及偶氮二羧酸二乙酯（〇.47ml)加入實施例11中 製造之化合物（664mg)的四氫呋喃（5ml)懸浮液中，再於室 溫下攪拌一夜。反應混合物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸 乙酯=7 : 2)精製，即得具下述物性值之本發明化合物 (683mg) 〇 TLC : Rf 0.52 (乙酸乙酯··己烷=1 ·· 2); NMR (CDC13) : δ 7.45-7.29 (m? 5H)? 6.97 (dd? J = 8.4 Hz? 2·4 Hz，1H)，6.87 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.84 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，5·19 (s，2H)，4.69 (quint，J = 7·0 Hz，1H)，3·86 (s，3H) 3·61-3·50 (m，2H)，3·00·2·90 (m，2H)，2·55-2·43 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 78 312899 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232858 A7 五、發明說明（79 ) 2·33-2·18 (m，2H)，2.08-1.99 (m，2H)，1.89-1.60 (m，4H), 13Μ·34 (m，2H), 0.99-0.94 (m，2H) 〇 14 2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶q _ 基）-2-甲基丙酸
以甲醇（4ml)及四氬咲喃（4ml)溶解實施例9中製造之 化合物（180mg)，添加1〇%之把碳（20mg) ’再於氫氣下室潘 中攪拌1.5小時。反應混合物再以矽藻土過濾並濃縮濾 液。餘液再經矽膠管柱層析（氣仿：甲醇：水=10: 2: 0·1) 精製，即得具有下述物性值之本發明化合物（HOmg)。 TLC : Rf 0·34 (氣仿：甲醇=10 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.05-6.90 (m，3Η)，4‘84 (m，1Η)，3·74 (s, 3Η), 3.80-3.00 (br，1Η)，3.15-3.00 (m，2Η)，2.65-2.50 (πι， 2H)，2.20-2.05 (m，2H)，2.10-1.95 (m，2H)，2.00-1.80 (m， 2H)，1.80-1.60 (m，4H)，1.65-1.55 (m，2H)，1.25 (s，6H)。 膏施例14(1)至實施例14(4) 以實施例10、實施例1 〇( 1)、實施例12及實施例13 中製造之化合物取代實施例9中製造之化合物，再經實施 例14相同之操作即得以下所示之本發明化合物。 實施例14 (1) --------------------訂--------- C請先閱讀背面之漆意事頊存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 79 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（80 ) 1-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基） 環丙烷羧酸
TLC : Rf 0·45 (氯仿：甲醇=10 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.29 (br.s? 1H)? 7.05-6.90 (m? 3H)9 4.82 (m，1H)，3·73 (s，3H), 3.45-3.30 (m，2H)，2.95-2.85 (m: 2H)，2.10-1·95 (m，2H)，2·00_1·60 (m，8H)，1.65-1.50 (m， 2H)，1.25-1.10 (m，2H)，0.95-0.80 (m，2H)。 實施例14(2) 1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4_氰基六氫吡啶-1-基）環丙 烷羧酸 ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
TLC : Rf 0·38 (二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.45-12.15 (br? 1H)? 7.03-6.93 (m, 3H)，4·04 (q，J = 6·9 HZ，2H)，3.75 (s，3H)，3.45-3.35 (m， 2H)，2.95-2.86 (m，2H)，2.09-1.98 (m，2H)，1.86-1.72 (m， 2H)，1·32 (t，J = 6·9 Hz，3H)，1·21-1·16 (m，2H)，0.92-0.86 (m，2H) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（si ) 實施例14(3) 1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）-4 -氮基六氮D比淀-1-基）環丙烷羧酸
V 0 TLC : Rf 0·35 (乙酸乙酯：己烷=1 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.5-12.0 (br，1Η)，7.04-6-93 (m，3Η), 3·82 (d，J = 7·2 HZ，2H)，3.77 (s，3H), 3.46-3.36 (m, 2H)， 2.94-2.86 (m，2H)，2.07-1.97 (m，2H)，1.85-1.71 (m，2H)， 1.26薩 1.14 (m，3H)，0.91-0.85 (m，2H)，0.60-0.53 (m，2H)， 0.35-0.28 (m5 2H) 〇 實施例14(4) 1-(4-(3 -環丁基氧基-4 -甲氧基苯基）-4 -氰基六氫卩比唆-1-基） 環丙烷羧酸
TLC : Rf0.36(二氯甲烷：甲醇= 19: 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.5-12.1 (br5 1H), 7.01-6.93 (m，2H)， 6.84 (d，J = 1·8 Hz，1H)，4.73 (quint，J = 7.5 HZ，1H)，3·75 (s，3H)，3.44-3.36 (m5 2H)，2·95-2·86 (m，2H)，2·46-2·33 (m， --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（82 ) 2H), 2.11-1.96 (m，4H)，1.83-1.55 (ni，4H)，[mu (m， 2H)，0.92-0.86 (m5 2H) 〇 實施例15至實施例15(4) 以實施例14至實施例14(4)中製造之化合物取代實施 例2中製k之化合物’再經參考例實施例$相同之摔 作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例15 N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）-2-甲基丙醯胺·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.38 (氣仿：甲醇=1〇 : 1); NMR (吡啶-d5 + CDCl3) : δ 7.14 (d，J 二 2·1 Hz，1H)，6.99 (dd5 J = 8·4, 2·1 Hz，1Η)，6·91 (d，J = 8.4 Hz，1H)，5·95 (br.s， 3H)，4.72 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.10-3.00 (m，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.20-2.00 (m，4H)，2.〇〇-1.7〇(m，6H)，1.60-1.40 (m，2H)，1.39 (s，6H) 〇 實施例15Π) N-輕基-1-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基-鼠基六氫卩比 啶-1_基）環丙烷羧醯胺•鹽酸鹽 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 82 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（83
V- 0 HCI TLC : Rf 0.45 (氯仿：甲醇=10 : 1); NMR (口比啶-d5 + CDCl3) : δ 7.12 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，6.99 (dd， J = 8·4, 2.4 Hz，1H)，6.87 (d，J 二 8.4 Hz，1H)，6.90-6.00 (br， 3H)，4.75(m，lH)，3.73(s，3H)，3.00-2.90 (m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.20-2.00 (m，4H)，2.00-1.60(m，6H)，1.60-1.40 (m，2H)，1.35-1.25 (m，2H)，1.10-1.00 (m，2H)。 實施例15(2) N-羥基-1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）環丙烷羧醯胺•鹽酸鹽V7 Η ΌΗ ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NMR (D比啶-d5 + CDCl3) : δ 8.00-7.20 (br5 3Η)，7.09 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.04 (dd，J = 8·4, 1.8 Hz，1H)，6·89 (d，J = 8·4 Hz，1H)，3.91 (q5 J 二 6.9 HZ，2H)，3.74 (s，3H)，2.99-2.79 (m，4H)，2·19·2_10 (m，4H)，1.37-1.27 (m, 5H)，1.09-1.03 (m，2H) 〇 實施例15(3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（84 ) N-羥基-1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫 吡啶-1-基）環丙烷羧醯胺•鹽酸鹽
HCI ΌΗ TLC : Rf 0·60 (二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (吡啶-d5 + CDCl3) : δ 8.60-6.80 (br，3Η)，7·15 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7.05 (dd，J = 9.0, 2·0 Hz，1H)，6·91 (d，J = 9·0 Hz, 1H)，3·81 (d，J = 6·9 HZ，2H)，3.73 (s，3H)，2.99-2.79 (m，4H)，2·20-2·02 (m，4H)，1.37-1.31 (m，2H)，1.31-1.20 (m，1H)，1.08-1.03 (m，2H)，0·55_0·47 (m，2H)，0.32-0.26 (m，2H)。 實施例15(4) N_羥基-1-(4-(3-環丁基氧基-4_甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）環丙烷羧醯胺•鹽酸鹽 W Η ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ο HCI
OH TLC : Rf 0·64 (二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (D比啶-d5 + CDCl3) : δ 8.00-7.10 (br5 3H)，7.04 (d，J 二 2.1 Hz，1H)，7.00 (dd，J = 8.4, 2·1 Hz，1H)，6.90 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.62 (quint，J = 7·5 HZ，1H)，3.75 (s，3H)，3.00- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84 312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（85 ) 2.80(m，4H)，2.42-2.30(m，2H)，2.23-2.02(m，6H)，1.74- 1.60(m，lH)，1.58-1.40(m，lH)，1.38-1.32(m，2H)，1.09- 1.03 (m，2H) 〇 實施例16至實施例16(Π 以相當之腈衍生物取代2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯 基）乙腈，及以相當之衍生物取代2-胺基-2-甲基丙酸苯甲 酯，再依照參考例6—參考例7—實施例9相同之操作即得 以下所示之本發明化合物。 實施例16 2-(4-(3-苯甲基氧基-4-甲氧基苯基）-4 -氮基六氮Π比咬-1-基） 乙酸乙酯 0 h3c、0 TLC : Rf 0.31 (己烧：乙酸乙醋=2: 1); NMR (CDC13) : δ 7.50-7.40 (m5 2H)? 7.45-7.25 (m? 3H)? 7.10-7.00 (m, 2H)，6·89 (d，J = 8·7 Hz，1H)，5.15 (s，2H)， 4.22(q，J = 7.2Hz，2H)53.88(s，3H)，3.30(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.70-2.55 (m，2H)，2.20-2.05 (m，2H)，2.15-1·95 (m，2H)，1.30 (t，J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例16(1) 2-(4-(3-苯甲基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸甲酯 -----------裝--------訂--------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 85 312899 1232858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΓΥ TLC : Rf 0·43 (己烷：乙酸乙酯=1 : 2); 五、發明說明（Μ )
NMR (CDCI3) : δ 7.42-7.30 (m, 5H)5 7.20 (d, J = 8.1 Hz? 1H)? 7.18 (d5 J = 2·4 Hz，1H)，7.07 (dd，J = 8.1，2·4 Hz，1H)，6·58 (t? J - 75.0 Hz? 1H)? 5.15 (s? 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H)? 3.08 (dt，J = 12.0, 2.7 Hz，2H), 2_66 (td5 J = 12_0, 2·7 Hz, 2H)，2.18 (td，J = 12.0, 3·9 Hz，2H)，2.09· 2.01 (m，2H)。 實施例17至實施例17Π) 以實施例16及實施例16(1)中製造之化合物取代實施 例9中製造之化合物，再依照實施例14相同之操作，即得 以下所示之本發明化合物。 實施例17 2-(4-(3-羥基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸乙 酯 .o_ch3 NMR (CDC13) : δ 7.06 (d, J = 2.4 Hz? 1H), 7.00 (dd5 J - 8.1 2·4 Hz，1H)，6.85 (d，卜 8·1 Hz，1H)，5.66 (br，1H)，4.22 (q J = 7.2 Hz，2H)，3.90 (s，3H)，3.30 (s，2H)，3.11-3.03 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 86 Tl2899--" -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ —_B7_ 五、發明說明（幻） 2H)，2.72-2.62 (m，2H)，2.20-2.04 (m，4H)，1.30 (t，J = 7.2 Hz，3H)。 會施例ΐ7(η 2-(4-(3-羥基-4-二氟甲氧苯基）-4_氰基六氳吡啶―:^基）乙酸 甲酯
TLC : Rf 0.55 (氣仿：甲醇=9 : ^ ; NMR (CDC13) : δ 7.16 (d? J = 2.4 Hz, 1H)? 7.13 (d5 J = 8.4 Hz，1H)，7.02 (dd，J = 8·4, 2·4 Hz，1H)，6.54 (t, J = 73.5 Hz， 1H)，3.76 (s，3H)，3·32 (s，2H)，3.07 (d，J = 12·0 Hz, 2H)， 2·66 (td，J = 12·0, 2·7 Hz，2H)，2·16 (td，J = 13·5, 3·9 Hz， 2H)，2·12 - 2·03 (m，3H)。 實施例18至實施例1 以實施例17或實施例17(〇中製造之化合物取代實施 例11中製造之化合物，使用環丁醇及其相當之醇，以實施 例13相肖之操作’即得以下所示之本發明化合物。 f施例18 1-基）乙酸•乙酯 -·ϋ ϋ ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ n em^t ϋ 1·1 · m -I ϋ a^i ϋ ϋ I 一(fjI ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
312899 1232858
A7 B7 五、發明說明（88) x-y〇^CH3 TLC : Rf 0·62 (己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) : δ 7.26-7.16 (m，4Η)，7.09-7.05 (m，2Η)， 6.90-6.86 (m，1H)，5·20 (m, 1H)，4·22 (q，J = 7.2 Hz，2H)， 3·82 (s，3H)，3.44-3.35 (m，2H)，3.31 (s5 2H)，3.27-3.19 (m， 2H)，3.14-3.05 (m，2H)，2.73-2.63 (m，2H)，2.26-2.16 (m， 2H)，2.15-2.06 (m，2H)，1.30 (t，J = 7.2 Hz，3H) 〇 實施例18Π) 2-(4-(3-環丁基氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸甲酯
TLC :Rf0.54(乙酸乙酯：甲苯=1: 1); NMR (CDC13) : δ 7·17 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.02 (dd，J = 8.1， 2·1 Hz，1H)，6.97 (d5 J = 2·1 Hz，1H)，6.58 (t，J = 75.0 Hz， 1H)，4.69 (m5 1H)，3.76 (s5 3H)，3·33 (s，2H)，3.09 (dt，J = 12.3, 2·7 Hz，2H)，2·66 (td，J = 12·3, 2·7 Hz，2H)，2.54 -2.43 (m，2H)，2·29 - 2.13 (m，4H)，2.11 - 2.02 (m，2H)，1.89 (m5 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 88 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89) 1H)，1.72 (m，1H) 〇 眚施例18(2) 2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基）-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1·基）乙酸甲酯
TLC : Rf〇.29(己燒：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7·27-7·16 (m，6H)，7.07 (dd，J = 8.1，2·4 Hz，1Η)，6·38 (t，J = 75.3 Hz，1H)，5.26-5.20 (m，1H)，3·76 (s，3H)，3.41 (dd，J = 16·5, 6.3 Hz, 2H)，3.34 (s，2H)，3.20 (dd，J = 16.5, 3.3 Hz，2H)，3.11 (d，J = 12.0 Hz, 2H)，2.69 (dt, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H)5 2.28-2.19 (m, 2H)? 2.14-2.04 (m5 2H)。 實施例19至實施例19(5、 以實施例1 7 (1)中製造之化合物取代實施例j 1中製造 之化合物，以及使用環丙基甲基溴及其相當之_素衍生 物，以實施例12相同之操作即得以下所示之本發明化合 物。 青施例19 2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）_4_氰基六氫吡啶_ 1·基）乙酸甲酯 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 89 312899 1232858 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9〇 )
TLC : Rf 0.80 (氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.18 (d9 J - 8.1 Hz, 1H)5 7.09 - 7.03 (m? 2H)，6·63 (t，J = 75·6 Hz，1H)，3.88 (d，J = 6·9 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，3.32 (s，2H)，3.08 (dt，J = 12.0, 2·7 Hz，2H)，2.66 (td5 J = 12.0, 2·7 Hz，2H)，2.27-2.15 (m，2H)，2.12 - 2·05 (m， 2H)，1.28 (m，1H)，0.69 - 0.63 (m，2H)，0.40 - 0.33 (m， 2H)。 實施例19Π) 2-(4-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸甲酯
TLC : Rf 0.84 (氯仿：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 7.17 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7_09 (d，J = 2·1 Ηζ，1Η)，7·05 (dd，J = 8.4, 2·1 Ηζ，1Η)，6·57 (t，J = 75·3 Ηζ， 1Η)，3·99 (d5 J = 6·6 Hz, 2Η)，3·76 (s，3Η)，3·33 (s，2Η)， 3.09 (dt，J = 11·7, 2·4 Ηζ，2Η)，2·81 (m，1Η)，2·67 (td，J = 11·7, 2·4 Ηζ，2Η)，2·28 - 1·82 (m, 10Η)。 裝. 訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（91 ) 實施例19(2) 2-(4-(3-乙氧基-4· 酸甲酯 甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙
CH, NMR (CDC13) : δ 7.17 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.09 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.04 (dd，J = 8·4, 2·1 Hz，1H)，6.57 (t，J = 75·3 Hz; 1H)，4.11 (q5 J = 6.9 Hz, 2H)，3.75 (s，3H)，3·32 (s，2H)， 3.08 (d? J = 12.0 Hz? 2H)9 2.66 (dt9 J = 12.0, 2.7 Hz? 2H)? 2.26-2.16 (m? 2H)5 2.10-2.05 (m? 2H)? 1.46 (t? J = 6.9 Hz? 3H) 〇 實施例19(3) 2-(4-(3-丁氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙 酸甲酯 -----------裝--------訂--------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NMR (CDC13) : δ 7·17 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·09 (d，J = 2.2 Hz, 1H)? 7.05 (dd9 J - 8.5, 2.2 Hz9 1H)? 6.56 (t5 J - 75.0 Hz; 1H)，4.03 (t，J = 6·5 Hz, 2H)，3·76 (s，3H)，3·33 (s5 2H)， 3.13-3.05 (m，2H)，2.72-2,62 (m，2H)，2.27-2.17 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（92 ) 2.11-2.04 (m5 2H)5 1.86-1.76 (m? 2H)? 1.60-1.45 (m? 2H)5 0.99 (t，J = 7.4 Hz, 3H)。 實施例19(4) 2-(4-(3-丙氧基-4_二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙 酸甲酯
NMR (CDC13) : δ 7.18 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.10 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.05 (dd，J = 8.1，2.4 Hz，1H)，6·57 (t，J = 75·0 Hz, 1H)，3.99 (t5 J = 7.0 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，3.33 (s，2H)， 3.15-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H)? 2·15_2·00 (m，2H)，1.86 (sext，J = 7.0 Hz，2H)，1.06 (t5 J = 7·0 Hz，3H)。 實施例19(5) 2-(4-(3-(2-甲基丙氧基）-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶 -1 -基）乙酸甲酉旨 ch3
TLC: Rf0.40(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7·18 (d5 J = 7.8 Hz，1H)，7.10-7.00 (m，2H)， -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 92 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) 6.56 (t，J = 75·3 Hz，1H), 3.78 (d，J = 6.6 Hz，2H)，3.76 (s， 3H)，3·33 (s，2H)，3.20-3.00 (m，2H)，2.80-2.60 (m，2H)， 2·30·2·15 (m，2H)，2.25-2.00 (m，1H)，2·20_2·00 (m，2H), 1.05 (d，J = 6.6 Hz, 6H) o 實施例20至實施例20Γ8) 以實施例18至實施例18(2)及實施例19至實施例19(5) 中製造之化合物取代實施例1中製造之化合物，再以實施 例2相同的操作即得以下所示之本發明化合物。 又，實施例20(3)之化合物，可依據習知方法轉變成鹽 酸鹽。 實施例20 2-(4-(3-(萌滿-2-基氧基）-4 -甲氧基苯基）-4 -氰基六氳哦^定、 1 -基）乙酸
TLC : Rf 0·68 (氯仿：甲醇：乙酸=30 ·· 2 ·· 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.28-7.23 (m? 2H)? 7.19-7.13 (m, 2H) 7.10 (d，J = 1·8 Hz，1H), 7·06 (dd，J = 8.6, 1.8 Hz，1H)，6·98 (d，卜 8.6 Hz，1H)，5·28 (m，1H)，3·69 (s，3H)，3.80-2.60 (br，1H)，3.39-3.30 (m，2H)，3·25 (s，2H)，3.16-2.98 (m，4H) 2.66-2.53 (m，2H)，2.15-1.97 (m，4H) ° -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（94) 實施例20Π) 2-(4-(3-環丁基氧基-4-二氟甲氧苯基）_4_氰基六氫吡啶-1 -基）乙酸
TLC : Rf 0·67 (氯仿：甲醇=3 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.21 (d，J = 8.1 Hz, 1Η)，7.10 (dd，J = 8.1，2·1 Hz，1Η)，7·08 (t，J = 74·4 Hz，1H)，7.06 (d，J = 2·1 Hz，1H)，4·85 (m，1H)，4.25-2.60 (br.s，1H)，3·24 (s，2H)， 3·01 (br.d，J = 12·0 Hz，2H)，2.58 (br.t，J = 12.0 Hz，2H)， 2.48-2.34 (m，2H)，2·16-1·94 (m, 6H)，1.77 (m，1H)，1.62 (m， 1H)。 實施例20(2) 2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基）-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1-基）乙酸
TLC : Rf 0·24 (氯仿··甲醇：乙酸=9:1:0.1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.32-7.14 (m，7Η)，6.91 (t，J = 74·4 Ηζ， -----------#裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 94 312899 1232858
α1 HCI A7 B7 五、發明說明（95) 1H)，5.43-5.37 (m, 1H)，4.00-2.60 (br，1H)，3.39 (dd，J = 16.8, 6.0 Hz，2H)，3.24 (s，2H)，3.07-3.00 (m，4H)，2.60 (dt; J = 11·7, 3·0 Hz，2H)，2·17·2·03 (m，4H)。 實施例20(3) 2-(4-(3-環丙基甲氧基-4_二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·鹽酸鹽
OH TLC : Rf 0.61 (氯仿：甲醇=2 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.21-7.14 (m，2H)，7.02 (t，J = 74.4 Hz， 1H)，7.01 (dd，J = 8.7, 2·1 Hz，1H)，4.12 (s5 2H)，3·95 - 2·95 (br.s，2H)，3.85 (d5 J = 6.9 Hz，2H)，3·58 (br.d，J = 12.0 Hz， 2H)，3.23 (br.t，J = 12·0 Hz，2H)，2.54-2.31 (m，4H)，1.14 (m， 1H)，0.47 (m，2H)，0.24 (m，2H) 〇 實施例20(4) 2-(4-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸
TLC : Rf 0.53 (氯仿：甲醇=3 : 1); -----------4^裝--------訂--------- 巷 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 312899 1232858 A7 B7
五、發明說明（96 ) NMR (DMSO-d6) : δ 7_25 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.21 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·11 (dd，卜 8.4, 2.4 Hz，1H)，7.03 (t，J = 74·4 Hz，1H)，4.06 (d，J = 6·6 Hz，2H)，4.00-2.80 (br.s，1H)，3·24 (s5 2H)，3·02 (br.d，J = 12·0 Hz，2H)，2·72 (m，1H)，2.59 (td， J 二 12.0, 2·7 Hz，2H)，2.17-1.95 (m，6H)，2.00-1.75 (m5 4H)。 實施例20(5) 2-(4-(3 -乙氧基-4-二氣甲氧苯基）-4 -亂基六氮吼咬-1-基）乙 酸 OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TLC : Rf 0·15 (氯仿：甲醇：乙酸=9 : 1 : 0·1); NMR (DMSO-d6) : δ 7.22·7·19 (m，2Η)，7.09 (dd，J = 8.4， 2·1 Hz，1H)，7.06 (t，J 二 74·4 Hz，1H)，4·13 (q，J = 6·9 Hz， 2H)，4.00-3.00 (br，1H)，3.21 (s，2H), 3.01 (d，J = 12.0 Hz， 2H)，2.57 (dt，J = 11.7, 3·0 Hz，2H)，2.13-1.99 (m，4H)，1.32 (t，J = 6·9 Hz，3H)。 實施例20(6) 2-(4-(3 -丁氧基-4·二氟甲氧苯基）-4 -氰基六氫吼淀-1-基）乙 酸
ΌΗ ▼· i ί ί ϋ —.1 ί ^1 一 01 I a^i I ϋ ml ϋ ϋ ί I » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 96 312899 1232858
Ο A7 B7 五、發明說明（w) 丁1^:1^0.56(氯仿：甲醇：乙酸=10:2:1); NMR (CDC13 + DMSO-d6) : δ 7.17 (d, J = 8·1 Hz, 1H)，7.09 (dd5 J = 8.1，2·1 Hz，1H)，7.04 (d5 J = 2·1 Hz, 1H), 6.57 (t，J =75.2 Hz，1H)，4.03 (t，J = 6·5 Hz，2H), 3·57 (br5 1H), 3.29 (s，2H)，3.20-3.10 (m，2H)，2.72-2.61 (m，2H)，2·30·2.19 (m， 2H)，2.13-2.05 (m，2H)，1.86-1.76 (m，2H)，1.58-1.44 (m， 2H)，0.99 (t，J = 7.5 Hz，3H)。 實施例20(7) 2-(4-(3 -丙氧基-4-二氟甲氧苯基）-4 -氛基六氮Π比唆-1-基）乙 酸 ,ΟΗ TLC ·· Rf 0.60 (氣仿：甲醇：乙酸=10 : 2 ·· 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.40-11.00 (br? 1H)? 7.30-7.15 (m? 2H)，7.11 (dd，J = 8.7, 2.7 Hz, 1H)，7.05 (t5 J = 74·4 Hz，1H)， 4.04 (t5 J = 6·6 Hz，2H)，3.23 (s，2H)，3.10-2.95 (m，2H)， 2.70-2.50 (m, 2H)? 2.20-2.00 (m? 4H)? 1.74 (sext, J = 6.6 Hz? 2H)，〇·98 (t，J = 6·6 Hz，3H)。 膏施例20(8) 2-(4-(3-(2-甲基丙氧基）-4-二氟甲氧苯基）-4-氰基六氫吡啶 -1 -基）乙酸 ------------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 97 312899 1232858 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（98 ) ch3
TLC : Rf 0·63 (氣仿：甲醇：乙酸=i〇 : 2 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.20-10.80 (br，1Η)，7.25-7.20 (m， 2H)，7.11 (dd，J = 8.7, 2·4 Hz，1Η)，7.04 (t，J = 74.4 Hz，1H)， 3.86 (d，J = 6·3 Hz，2H)，3.23 (s，2H)，3.10-2.95 (m，2H)， 2- 65-2.50 (m，2H)，2.20-2.00 (m，5H)，0.98 (d，J = 6.6 Hz， 6H) 〇 參考例8 3- (3-環戊基氧基_4-甲氧基苯基）-2,4-二（乙氧基羰基）-5_羥 基-5-甲基環己烷-1-酮
將3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛（30g)及乙醯乙酸乙 酯（33.36ml)溶於乙酵（7ml)中，再加入六氳吡啶（4ml)，室 溫下攪拌一夜。反應混合物中再加入乙醇，將固形物粉碎 後過濾。過濾物以乙醇洗淨，即得具有下述物性值之標題 化合物（37.1 g)。 TLC : Rf 0.55 (己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO_d6) : δ 6.87 (d，J = 1·8 Hz，1H)，6·81 (d，J = -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 98 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（99) 8.4 Hz，1H)，6.75 (dd，J = 8.4，1·8 Hz，1H)，4·83 (s，1H)， 4.75-4.69 (m，1H)，3.95-3.70 (m，6H)，3 67 (s，3H)，3 26 (d， J = 12.0 Hz，1H)，2.90 (d，J = 13 5 Hz，1H)，2.31 (d，J = 13.5 Hz，1H)，1.90-1.78 (m，2H)，1.78-1 63 (m，4H)，1 63-1.53 (m，2H)，1.23 (s，3H)，0.96 (t，J =： 7.2 Hz，3H)，〇 87 (t，j = 7·2 Hz，3H)。 參考例9 3-(3 -環戊基氧基-4-甲氧基笨基）_3_羧基甲基丙酸
將參考例8中製造之化合物（37.lg)溶解於乙醇（37〇ml) 及四氫呋喃（200ml)中，再添加氫氧化鈉（2〇〇g)及水 (200ml)，加熱迴流5小時。反應混合物冷卻至室溫後，減 壓蒸餾除去乙醇。反應混合物再浸於冰浴中一面加入濃鹽 酸（410ml)中和，並以乙酸乙g旨萃取。萃取液再依序以水及 飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，即 得具有下述物性值之標題化合物（26.28 g)。得到之化合物 經精製後使用於下一個反應中。 TLC : Rf 〇·58 (氣仿：甲醇=5 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 12.01 (br，2Η)，6.83-6.79 (m5 2Η), 6.72 (dd，J = 8·3, 2.0 Hz，1H), 4·77-4·71 (m，1H)，3.68 (s，3H)， 3.38-3.30 (m，1H)，2.59 (dd，J = 15.6, 6·3 Hz，2H)，2·46 (dd, -----------t--------訂--------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（100) J = 15·6, 8·4 Hz，2H)，1.92-1.78 (m，2H)，1.76-1.62 (m，4H)， 1.62-1.46 (m，2H)。 參考例10 4-(3_環戊基氧基-4-甲氧基苯基）六氫吡啶-2,6-二酮
將尿素（14.5g)加至參考例9中製造之化合物（26.28g) 中，於165°C下攪拌4小時。反應混合物再冷卻至室溫後， 加入二氯甲烷（150ml)，過濾不溶物。濾液再於減壓下濃 縮。殘渣中再加入乙酸乙酯粉碎後再使之結晶。過濾得結 晶後，乾燥之即得具有下述物性值之標題化合物 (14.02g)。 TLC : Rf 0·77 (氯仿：甲醇=5 ·· 1); NMR (DMSO-d6) : δ 10.79 (s，1Η)，6.89-6.85 (m，2Η)，6.75 (dd5 J = 8.4, 2.1 Hz，1H)，4.76 (m，1H)，3·70 (s，3H)，3·35 (m，1H)，2.77 (dd，J = 16·8, 10.8 Hz，2H)，2.61 (dd，J = 16.8, 4.7Hz，2H)，1.95-1.80 (m，2H)，1.78-1.61(m，4H)，1.61-1.50 (m，2H) 〇 參考例11 4-(3_環戊基氧基-4-甲氧基苯基）六氫吡啶·鹽酸鹽 -----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 100 312899 1232858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,〇、/CH3 五、發明說明（101)
h^qXJ hci 將氫化鋰鋁（7.0g)懸浮於四氫呋喃（15〇ml)中，於冰浴 下，將内溫為30 C以下之參考例10中製造的化合物（7g) 之四氫咲喃（150ml)溶液滴入其中，再於室溫下擾拌3小 時。反應混合物再冰浴，再將内溫為3〇艺以下之飽和硫酸 鈉水溶液（30ml)滴入，再於室溫下攪拌1小時。反應混合 物中再加入乙醚（200ml)及無水硫酸鎂並於室溫下攪摔2 小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液再減壓濃縮。餘液 再加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（6nil)攪拌後，減壓丁濃 縮，即得具下述物性值之標題化合物（7 2g)。 TLC : Rf 〇·15 (氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO_d6) : δ 6.83 (d，J = 8.1 Ηζ，1Η)，6.74 (d，J = 1·9 Hz，1H)，6·68 (dd，J = 8·1，1.9 Hz，1H)，4·75 (m，1H)， 3.68 (s，3H)，3.36 (m，1H)，3·31 (br，2H)，3.02.2.94 (m，2H)， 2·58-2·52 (m，2H)，1·94_1·39 (m，12H) 〇 實施例21 2-(4-(3-環戊基氧基-4·甲氧基苯基）六氫吡啶-1-基）乙酸乙 酯
Cv〇N^
H3C、〇A^J --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 101 312899 1232858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（102) 以參考例11中製造之化合物取代製造例4中製造的化 合物，並經實施例1同樣之操作，即得具有下述物性值的 本發明化合物。 TLC : Rf 0·61(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 6.82-6.71 (m，3Η)，4.75 (m，1Η)，4.21 (q，J =7·2 Hz，2H)，3·82 (s，3H)，3·25 (s，2H)，3.10-3.02 (m，2H)， 2.43(m，lH)，2.33-2.23 (m，2H)，1.95-1.75 (m，10H)，1.70-1·50 (m，2H)，1·29 (t，J = 7·2 Hz，3H)。 實施例22 2-(4·(3-環戊基氧基-4·甲氧基苯基）六氳吡啶-l-基）乙酸
以實施例21中製造之化合物取代實施例1中製造之化 合物，再經實施例2相同之操作，即得具有下述物性值之 本發明化合物。 TLC ·· Rf 0·44 (氯仿：甲醇=5 : 1); NMR (DMSO_d6) : δ 6·88 (d，J = 8·1 Ηζ，1Η)，6·79 (d，J = 1·8 Ηζ，1Η)，6.73 (dd，卜 8·1，1·8 Ηζ，1Η)，4·”-4·72 (m， 1Η)，4.11 (s，2Η)，3·70 (s，3Η)，3.59-3.49 (m，2Η)，3·32 (br， 1Η)，3.18.3.05 (m，2Η)，2.74-2.68 (m，1Η)，2.04-1.80 (m， 6H)，1·77-1·63 (m，4H)，1.63-1.50 (m，2H)。 製劑例1 —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 102 312899 1232858 A7 B7 五、發明說明（⑽） 將以下各成份依照常法混合後打錠’即得1 〇〇錠每竣 中含5 0 m g活性成份之錠劑。 • N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）-4-氰基六氣 吡啶-1-基）乙醯胺•鹽酸鹽 ....................5.0g •羧甲基纖維素鈣（崩解劑）.......................〇.2g •硬脂酸鎂（滑潤劑） ....................O.lg •微晶纖維素 .....................4.7g 製劑例2 將以下各成份依照常法混合後，溶液依照常法滅菌， 再各以5ml填充入注射液管，依照常法冷凍乾燥，即得1 〇〇 支每1管内含有20mg活性成份之注射液。 • N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氳 吡啶-1·基）乙醯胺•鹽酸鹽 ...................2.0g •甘露糖醇 ...................20g •蒸餾水 ...................1000ml 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 312899 1 1232858 :聲 '扣： Μ C4
中文 六氫吡啶衍生物及包含該衍生物為有效成分之醫藥組合物 件 名稱
PIPERIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUnCAL COMPOSHIONS CONTAINING SUCH DERIYATIVES AS AN EFFECTIVE INGREDIENT
1. 中井久郎HISAONAKAI
2. 岸川勝哉 KATSUYA KISHIKAWA 裝 一、發明 /創作 人 曰本國 1.2.地址同 曰本國大阪府三島郡島本町櫻井3 丁目1番！號 小野藥品工業股份有限公司水無瀨總合研究所内 c/o Minase Research Institute, ΟΝΟ PHARMACEUTICAL CO., LTD.?
1-1, Sakurai 3-cliome, Shimainoto-cho5 Mishima-gun, OSAKA 618-8585 JAPAN 小野藥品工業股份有限公司 ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. 訂 姓 名 (名稱） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所)
日本國
曰本國大阪府大阪市中央區道修町2丁目1番5號 l-5?Dosliomacln 2-cliome, Chuo-ku, Osaka-slii? OSAKA, 541-8526 DAPA'N
上野利雄TOSHIO UENO 1 (修正買）312899 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297 H )

Claims (1)

1232858 一一修 齊· Η3 附 2 第901 1 9457號專利申請案 申請專利範圍修正本 (94年1月19曰： 1. 一種如化學式（I)所示之六氫吡啶衍生物化合物，或其藥 學上可接受之鹽：
Ν /(CH2)r R4 R5V- COR0 (I) (化學式中，R】表1)氫原子或2)氰基， R2及R3各自獨立示·· 1) C1〜8烷基、2) C3〜7環烷基、 3)可經C3〜7環烷基取代之C1〜8烷基、4)可由1至3 個鹵素原子取代之C1〜8烷基、5)氫原子、6)可由苯基 取代之C1〜8烷基、7)可由ci〜8烷氧基取代之C1〜8之 烷基、或8) (CH2)n 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (基中，n示1至5)， R及1^各自獨立示：1)氫原子或2) Cl〜8之烷基，或 R4及R3其結合之碳原子共同形成C3〜7之飽和碳環， R表1)經基、2)Cl〜8烷氧基、3)-NH〇H基或4)可由 苯基取代之C]〜8烷氧基， m及〇表1至4之整數）。 2.如申清專^^111第1項之化學式（I)所示之六氫吡啶衍 本紙張尺度] 1 (修正本）3】2899 1232858 H3 生物化合妨7 ’以化學式（1，）所示之六氫吡啶衍生物化合 物，或1藥風1 /、条學上可接受之鹽： R2
R4 R5 \ / 6, .(CH2)m——C—COR6 (I，） 示：1)羥基、2)C1〜8烷氧基或4)可由苯 基取代之 p ] ^ 〜8烷氧基，其他記號悉表與專利申請範圍 第1項者相同之含意）。 】4圍第1項之化學式（I)所示之六氫卩比D定衍 生物化合物 ^ ’以化學式（Γ，）所示之六氫吡啶衍生物化合 物，或JL藥與^ ^ 八梁擎上可接受之鹽： R4 R5 Λ \/
/(CH2)m——C—CONHOH (Π (4匕式^中 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 工，所有記號悉表與申請專利範圍第1項者 同的含意）。 6|專利乾圍第2項之六氫口比°定衍生物化合物，其 R為羥基者。 5. 如申晴專利節圖 6. 卞 &項之六氫口比啶衍生物化合物，豆 R 為C1〜8俨气甘I ’、 乳基或可經苯基取代之C1〜8烷氧基。 6. 如申凊專利銘m觉 圍第5項之六氫吡啶衍生物化合物，盆 之化合物為： 〃 ""本紙張尺度適用- 2 (修正本）3] 2899 1232858
⑴1普（2 4基{甲氧基苯基氰基 -1-基）乙酸、 L 4 (2) 2-(4-(3，4-二曱氧基笨其 土-氰基六氫吡啶·_ 1 _基）乙 酸、 (3) 2-(4-(3-乙氧基|甲氧基笨基）_4_氰基六氫吼咬] 基）乙酸、 (4) 2-(4-(3-環丙基曱氧基、扣 啶小基)乙酸、 ^本基”—fl基六氫啡 (5) 2仰·異丙基丙基氧基氧基苯基）冰氰 吡啶-卜基）乙酸、 ^ (6) 2-(4-(3-環丁基氧基 T乳基本基）-仁氰基六氫吡嗦 -基）乙酸、 & ⑺2-(4-(3-環戍基氧基+甲氧基苯基）_4_氛基六 -1-基）丙酸、 ^ (8) 4-(4-(3-環戊基氧基、 小基)丁酸、 h基本基)]-氛基六崎 ⑼2-(4-(3 _環戊基氧基+甲氧基苯基）冰氛基六 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 -1-基）丁酸、 c疋 (10)2-(4-(3-環戊基氧基- 4 一1甲虱基苯基氰基六 氫吡啶-卜基）乙酸、 (⑴2普（3_環戍基氧基·4_乙氧基苯基）_4_氰代六㈣ 啶-1-基）乙酸、 (12)2-(4-(3-環戍基氧基_4_乙氧基苯基）_4_氰基六氫咄 淀_卜基）丙酸、 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公發） 2 (修正本）312899
H3 l N-~(4_(3-環戊基氧基-心显 氫吡啶小基)乙酸、 ，、内基乳基苯基)-4-氰基 (14)2-(4-(3-異丙基氧基一 ^ 气叫〜 氣甲氧基苯基）-4-氰基 虱吡啶_卜基）乙酸、 4 土 J Η釓丞 4 一氣甲氧基苯基）-4-氰基六 (15)2-(4-(3-環己基氧基 氣吼σ疋-1 -基）乙酸、 (16)3-(4-(3-環戊基氧基 。疋-1 -基）丙酸、 甲氣基苯基）-4-氰基六 氫口比
4 一甲氧基苯基X氰基六 (17)(211卜2-(4-(3-環戊基氧基 氫吡啶-1-基）丙酸、 =叫2仰_環戊基氧基+甲氧基苯基M-氛基/ 虱吡啶-1-基）丙酸、 0 9)2-(4-(3-環戊基氧基_4一曱氧 ^ τ礼暴本基l·心氰基六氫咐 唆-1-基>2-曱基丙酸、
㈣MM3-環戊基氧基_4_甲氧基笨基）冰氛基六氯吼 "定-1 -基）環丙烷羧酸、 (2 乙氧基-4-曱氧基苯基）—4·氰基六氫吡啶 基）環丙烷羧酸、 (22)^(4-(3-環丙基甲氧基_4_曱氧基苯基）_4_氰基六氫 吼咬-1〜基）環丙烷羧酸、 (-°)1 (4**(>環戊基氧基-4-曱氧基苯基）-4-氰基六氫D比 °定_卜基）環丙烷羧酸、 (24)2-(4-(3 —(茚滿基氧基）_4_曱氧基苯基）_4_氰基六 氫吼咬〜Κ基）乙酸、 本紙張尺度適用^ϊϊ?、標準（CNS) Α4規格（210 Χ 297公爱）—一 ' 4 (修正本）3] 2899 1232858 (25) 2-(4-(3-¾ 丁基氧基-4-二氟甲氧笨基）_4_氰基六氫 吡啶-1-基）乙酸、 (26) 2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基>4-二氟甲氧苯基卜‘氰基 六氫吡啶-1 -基）乙酸、 (27) 2-(4-(3-環丙基曱氧基二氟曱氧苯基）_4_氰基六 氫吡啶-1 -基）乙酸、 (28) 2-(4-(3-環丁基曱氧基-‘二氟曱氧苯基氰基六 氫吡咬-1-基）乙酸、 (29) 2-(4-(3_乙氧基_4_二氟甲氧苯基）_4_氰基六氫吡啶 -1 -基）乙酸、 (30) 2-(4-(3-丁氧基_4_二氟甲氧笨基）_4_氰基六氫吡啶 -1 -基）乙酸、 (Jl )2-(4-(3-丙氧基-4-二氟甲氧苯基卜‘氰基六氫吡啶 -1 -基）乙酸、 (32)2-(4-(3-(2-曱基丙氧基）_4_二氟曱氧苯基）·4_氰基六 氫吡啶-1-基）乙酸、及 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 〇j)2-(4-(3-環戊基氧基—4-曱氧基笨基）六氫吡啶_基） 乙酸。 如申明專利範圍第5項之六氫吡啶衍生物化合物，其中 之化合物為： (1) 2-(4-(3-環戊基氧基曱氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶 -卜基）乙酸·乙酯、 (2) 2-(4-(3,4-二曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-丨-基）乙 酸·乙醋、 本紙張尺i適用格（210 x29Ti$y 5 (修正本）3] 2899 1232858 H3 (3) 2-(4-(3 -乙氧基-4-曱氧基苯基）-4 -氰基六氫D比咬-1-基）乙酸·乙醋、 (4) 2-(4-(3-環丙基曱氧基-4-曱氧基苯基）-4-氰基六氫口比 啶-1 -基）乙酸·乙酯、 (5) 2-(4-(3-異丙基氧基-4-曱氧基苯基氰基六氫吡唆 -基）乙酸·乙酯、 (6) 2-(4-(3-環丁基氧基-4-曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶 -1-基）乙酸·乙酯、 (7) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶 -1-基）丙酸·乙醋、 (8) 4-(4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶 -1 -基）丁酸·乙酯、 (9) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶 -1 -基）丁酸·乙酯、 (10) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-二氟曱氧苯基>4-氰基六氫 吡啶-1 -基）乙酸·乙酯、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (11) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基苯基）-4-氰基六氫吡 啶-1 -基）乙酸·乙酯、 (12) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-乙氧基笨基）-4·•氰基六氫吡 咬-1 -基）丙酸·乙酯、 (13) 2-(4-(3-環戊基氧基-4-異丙基氧基苯基）-4-氰基六 氫吡啶-1 -基）乙酸·乙酯、 (14) 2-(4-(3-異丙基氧基-4-二氟曱氧苯基）-4-二氰六氫 吡啶-1-基）乙酸·乙酯、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 6 (修正本）3】2899 1232858
^ (4 (3·%己基氧基二氟曱氧苯基氱基六氫 卩比°疋-1 -基）乙酸.乙g旨、 (16)3-(4-(3 -環戊基氧化_心甲董 ^ T乳基本基）-4-氰基六氫吡 17疋-1 -基）丙酸•甲酉旨、 ()(2R)|(4-(3i戊基氧基+甲氧苯基卜4·氰基六氮 口比咬-1-基）丙酸•甲g旨、 m)(2S)-2-(4-(3-環戊基氧基_4_曱氧基苯基）_4•氛基六 氫口比咬-1 -基）丙酸•曱g旨、 (^)2-(4_(3·環戊基氧基+甲氧基苯基氛基六氫吡 唆-1-基）-2-曱基丙酸•苯甲酯、 (-0)1-(4-(3-¾戊基氧基-4-曱氧基苯基卜4_氰基六氫吡 °定~ 1-基）環丙烧緩酸•苯曱酯、 (2 1)1-(4-0-乙氧基-4-曱氧基苯基氰基六氫吡啶_】一 基）環丙烷羧酸•苯曱酯、 (22)1-(4-(3_甲氧基甲氧基_4_曱氧基苯基）_心氰基六氫 吼啶-1-基）環丙烷羧酸•苯甲酯、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (23 )1-(4-(3 -羥基-4-曱氧基苯基>4-氰基六氫咄啶_卜基) 環丙烷羧酸·苯曱酯、 (24) 1-(4-(3-環丙基甲氧基甲氧基.苯基 >‘氰基六氫 吡啶-1-基）環丙烷羧酸·苯甲酯、 (25) 1-(4-(3-環丁基氧基-4-甲氧基苯基）_4_氰基六氫吡 咬-1 -基）環丙烷羧酸·苯甲酯、 (26) 2-(4-(3-苯甲基氧基-4_甲氧基苯基-氰基六氫吡 σ定-卜基）乙酸·乙酯、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） (修正本）3】2899 1232858 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 it 二甲基氧基i二氟曱氧笨基氰基六氫 吡nl-基）乙酸·曱酯、 4 (28) 2-(4-(3-羥基〜心甲氧基笨基卜心 乙酸·乙酯、 (29) 2-(4-(3-瘦基一 4-基）乙酸*曱自旨、 (3 0)2-(4-(3-(萌滿基氧美 β # 卷虱基）_4-甲氧基苯基）-4-氰基六 IL比疋-1 -基）乙酸•乙g旨、 (31) 2-(4-(3-環丁 基氧美 4 一 一 土乳基-4-一既曱氧苯基）_4_氰基六氫 吡啶-1-基）乙酸·曱酯、 (32) 2-(4-(3-(節滿_2_基氧基）+二i曱氧苯基）冰氛基 六氫吡啶-1-基）乙酸·曱酯、 (3 0)2-(4-(3-¾丙基曱氧基4 —二氟曱氧苯基卜心氰基六 氫吡啶-1-基）乙酸·甲酯、 丁基甲氧基二氟曱氧苯基卜4-氰基六 氫吡啶-1 -基）乙酸·甲酯、 (3 5)2-(4-(3 -乙氧基二氟甲氧苯基广‘氰基六氫吡啶 -1-基）乙酸·曱酯、 (3 6)2-(4-(3-丁氧基-4-二氟甲氧苯基）_4>；氰基六氫吡啶 -1 -基）乙酸·甲酯、 (37) 2-(4-(3 -丙氧基-4-二氟甲氧苯基）_4_氰基六氫吡啶 -1-基）乙酸·甲酯、 (38) 2-(4-(3-(2-甲基丙氧基）-4-二氟曱氧苯基氰基六 氫咄啶-1-基）乙酸·甲酯、或 氰基六氫吡啶-1 —基） 氟甲 氧笨基）-4. 氰基六氫吼咬-1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公爱） 8 (修正本）3] 2899 1232858 (39)2-(4气3〜環戊基氧基曱氧基苯基）六氫 乙酸•乙酯。 疋** 基） δ·如中請專利範圍第3項之六氫較衍生物化 之化合物為： 〇 ，其中 (1) N’基j(4_(3,戊基氧基冰曱氧基笨基μ 六氫吡啶基）乙醯胺、 氰基 (2) Ni基j(心（3,心二甲氧基苯基）冰氮基六氫 -1-基）乙醯胺、 疋 (3) N-羥基-2-(4_(3_乙氧基·4·曱氧基笨基X氰美丄^ 11比咬-1 -基）乙酿胺、 氣 (4) Ν-羥基(心（3一環丙基甲氧基甲氧基笨基 基六氫吡啶-1-基）乙醯胺、 —亂 (5) N-羥基-2-(4_(3_異丙基氧基_4_甲氧基苯基卜‘氰美 六氫吡啶-1-基）乙醯胺、 ㈢土 ⑹义經基_2.(4 — (3, 丁基氧基4甲氧基苯基卜4—氛基 六氫吡啶-1-基）乙醯胺、 月土 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (7) N-羥基-2_(4_(3_環戊基氧基_4_甲氧基苯基心氰基 六氫吡啶-1 -基）丙醯胺、 ^ (8) N-羥基-4-(4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）_4_氰基 六氫吡咬-]-基）丁醯胺、 (9) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）_心氰基 六氫吡啶-1-基）丁醯胺、 (1〇)Ν-羥基-2-(4_(3_環戍基氧基·心二氟甲氧苯基）_心氰 基六氫吼啶-基）乙醯胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x 297公爱丁 (修正本）3] 2899 1232858 (11) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基乙氧基苯基）_4_氰基 六鼠吼咬-1-基）乙酿胺、 (12) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基乙氧基苯基氰基 六氫吼啶-1 -基）丙醯胺、 (13) N-羥基-2-(4-(3-環戊基氧基異丙基氧基苯基） 氣基六氮卩比ϋ疋-1 -基）乙酿胺、 (14) Ν-羥基環戊基氧基-4-甲氧基苯基）_4_氰基 六氫唯啶-1 -基）丙醯胺、 (15) (2R)-N4基-2-(4_(3_環戍基氧基+曱氧基苯基）_心 氰基六氫吡啶-1 -基）丙醯胺、 (16) (23)-义羥基-2-(4-(3-環戊基氧基_4-甲氧基苯基）-4_ 泉基/、煎J 〇比0疋-1 -基）丙酸胺、 Ο 7^N-經基-2_(4_(3-環戊基氧基_4:甲氧基笨基）_4_氛基 六氫吡啶-1-基）-2 -曱基丙醯胺、 (18)N-羥基-1气4-(3 _環戊基氧基-心甲氧基苯基）_心氰基 六氫吼啶-1 -基）環丙烷羧醯胺、 〇9)N-經基小（心（3_乙氧基_4_甲氧基笨基）冰氮基六氫 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 吡啶-1 -基）環丙烷羧醯胺、 (20) N-羥基-環丙基甲氧基氧基苯基）_心氰 基六氫吼咬-1-基）環丙烷羧醯胺、及 (21) N-羥基環丁基氧基-‘甲氧基苯基氰基 /、氫吼咬-1 -基）環丙烷羧醯胺。 9· 一種預防及/或治療因pDE4引發之疾病用醫藥组合 物’备含土專利範圍第1項之化學式（I)所示的六氫 本紙張尺錢X 297公釐 5~~~ - 10 (修正本）3I2S99 1232858 H3 D比啶衍生物化合物，或 分。 了接叉之鹽作為有效成 1〇=請專利範圍第9項之醫藥組 -症性疾病(氣喘、封閉性肺疾病、血、中之疾病包括 腎臟炎、肝炎、腸炎)' 糖尿病性“二'结節病、 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、、：、過破性疾病(過 疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風㈣ 病^及/森氏症、癌呆症、缺血性迴流不良、白血 病、以及AIDS之一種或多種疾病。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） ]](修正本）3 12899
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