CZ301834B6 - Piperidinové deriváty a cinidlo, které tyto deriváty obsahuje jako úcinnou prísadu - Google Patents

Abstract

Piperidinové deriváty obecného vzorce I a jejich netoxické soli, kde obecné symboly mají specifický význam, které vykazují PDE4 inhibicní aktivitu, a jsou tedy užitecné pro prevenci a/nebo lécení zánetlivých chorob, diabetických chorob, alergických chorob, autoimunitních chorob, osteoporosy, zlomenin kostí, obezity, deprese, Parkinsonovy choroby, demence, ischemického reperfusního poškození, leukémie apod.

Description

Pipe řídi nové deriváty a činidlo, které tyto deriváty obsahuje jako účinnou přísadu

Oblast techniky

Vynález se týká piperidinových derivátů. Konkrétněji se vynález týká (1) piperidinových derivátů obecného vzorce 1

i o kde všechny obecné symboly mají dále uvedený význam, jej ich netoxických solí;

(2) způsobu výroby těchto derivátů a (3) činidla, které takový derivát obsahuje jako účinnou přísadu.

Dosavadní stav techniky

Cyklický adenosin 3',5'--monofosfát (cAMP) a cyklický guanosin 3',5'-monofosfát (cGMP) jako molekuly intracelulámí transdukce signálu (druhotní poslové) jsou degradovány skupinou hydroláz obecně označovaných jako fosfodiesterasy (PDE) na neaktivní 5-AMP a 5'-GMP.

PDE izozymy, které je inaktivují, in vivo nejsou zastoupeny rovnoměrně, ale jsou distribuovány ve specifických orgánech, přičemž existují rozdíly například v distribuci v buňkách a tkáních.

Dosud byla potvrzena existence 11 rodin, PDE1 až PDE11 (viz Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000)).

Z těchto PDE je PDE4 přítomna v různých buňkách, jako buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, epitheliálních buňkách, zánětových buňkách (makrofázích, neutrofilech a eosinofilech) a T lymfocytech, a řídí buněčné funkce regulací intracelulámí hladiny cAMP těchto buněk. Na druhé straně jiné PDE, jako PDE5, jsou přítomny například v destičkách, buňkách srdečního svalu a buňkách hladkého svalstva vaskulatury a regulací hladiny intracelulámího cGMP nebo cAMP se podílejí na řízení ústrojí oběhového systému.

Je tedy známo, že inhibitory PDE4 vykazují bronchodilatační účinnost, protizánětlivou účinnost, inhibiční účinnost na uvolňování mediátorů, imunosupresivní účinnost apod., jelikož inhibují degradaci cAMP prostřednictvím PDE4, a tím vyvolávají akumulaci intracelulámího cAMP.

Předpokládá se tedy, že činidla, která specificky inhibují PDE4, nevykazují aktivitu jiných inhibitorů PDE, jako PDE5, u oběhového ustrojí, a jsou užitečná při prevenci a/nebo léčení různých chorob, jako zánětl ivých chorob(napriklad asthma, obstrukční plicní choroby, sepse, sarkoidosy, nefritis, hepatitis, enteritis atd.), diabetických chorob, alergických chorob (například alergické rhinitis, alergické konjunktivitis, sezónní konjunktivitis, atopické dermatitis atd.), autoimunitních chorob (například ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, rheůmatismu, psoriasis, roztroušené skle-1 CZ 301834 B6 rosy, kolagenních chorob atd.), osteoporosy, zlomenin kostí, obezity, deprese, Parkinsonovy choroby, demence, ischemického reperfusního poškození, leukémie a AIDS (Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, 1301-1325 (1999)).

Jako inhibitory PDE4 jsou například v JP-T-8-509731 popsány sloučeniny obecného vzorce A

kde R^IA představuje H nebo Cl-6 alkyl; R^2A představuje C3-7 alkyl, C3-7 cykloalkyl atd.; R^3A představuje COR^4A, COCOR^4A atd.; R^4A představuje H, OR^5A, NHOH atd.; R^5A představuje H, C1-6 alkyl atd.; X^A představuje O atd.; Y^A představuje O atd.; a jejich farmaceuticky vhodné

1tí soli, které vykazují PDE4 Ínhibiční aktivitu (z definic skupin jsou citovány nezbytné části).

V popisu WO93/19747 se také uvádí, že sloučeniny obecného vzorce B

(B).

kde R^!B představuje -(CR^4BR^5B)_rBR^6B; rB představuje číslo 1 až 6; R^4B a R⁵⁰ představuje každý [5 nezávisle atom vodíku nebo CI-2 alkylskupinu; R^6B představuje atom vodíku, C3~6 cykloalkylskupinu atd.; X^B představuje Y^BR^2B atd.; Y^B představuje O atd.; R^2B představuje methyl, ethyl atd.; X^2B představuje O atd.; X^3B představuje atom vodíku atd.; sB představuje číslo 0 až 4; R^3B představuje atom vodíku, CN atd.; X^SB představuje atom vodíku atd.; Z^B představuje CR^8RR^8BC(O)OR^i4B, CR^8BR^8BC(Y'^B)NR^lí)BR^14B atd.; R⁸⁰ představuje atom vodíku atd.; R^I0B představuje 2o atom vodíku, OR⁸⁰ atd.; R^i4B představuje atom vodíku atd.; a jejich farmaceuticky vhodné soli vykazují PDE4 ínhibiční aktivitu (z definic skupin jsou citovány nezbytné části).

R^X‘

Ve WO 93/19749 se také uvádí, že sloučeniny obecného vzorce C

JC_V2C _w4C (C).

r3C kde R^lc představuje -(CR^4CR^5C)_[t:R^6C atd.; rC představuje číslo l až 6; R^4C a R^sc představuje každý nezávisle atom vodíku nebo Cl-2 alkylskupinu; R^ÓC představuje atom vodíku, C3-6 cykloalkylskupinu atd.; X^c představuje Y^CR^2Č atd.; Y^c představuje O atd.; R^2C představuje methyl, ethyl atd.; X^2C představuje O atd.; X^3C představuje atom vodíku atd.; X^4C představuje skupinu

atd.: R^3C představuje atom vodíku, CN atd.; X^sc představuje atom vodíku atd.; sC představuje číslo 0 až 4; Z^c představuje C(OjOR^14C, C(Y ^C)NR^II)CR^I4C atd.; R^loc představuje atom vodíku OR⁸*· atd.; R“³ představuje atom vodíku atd.; R^llc představuje atom vodíku atd.; a jejich farma5 ceuticky vhodné soli vykazují PDE4 inhibiční aktivitu (z definic skupin jsou citovány nezbytné části).

Ve snaze nalézt sloučeniny s PDE4 inhibiční aktivitou vynálezci provedli intenzivní výzkum, jehož výsledkem je zjištění, že úkoly vynálezu splňují piperidinové sloučeniny obecného vzorio ce I.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou (1) piperidinové deriváty obecného vzorce 1

(I).

kde

R¹ představuje 1) atom vodíku nebo 2) kyanoskupinu;

R² a R³ představuje každý nezávisle 1) Cl-8 alkylskupinu, 2) C3-7 cykloalkylskupinu, 3) C18 alkylskupinu substituovanou C3-7 cykloalkylskupinou, 4) Cl-8 alkylskupinu substi25 tuovanou 1 až 3 atomy halogenu, 5) atom vodíku, 6) Cl-8 alkylskupinu substituovanou fenylskupinou, 7) Cl-8 alkylskupinu substituovanou Cl-8 alkoxyskupinou, nebo 8) skupinu vzorce

R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle 1) atom vodíku nebo 2) Cl-8 alkylskupinu, nebo

R⁴ a R⁵ jsou brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, za vzniku C3-7 nasyceného karbocyklického kruhu;

-3CZ 301834 B6

R⁶ představuje 1) hydroxyskupinu, 2) Cl-8 alkoxyskupinu, 3) -NHOH nebo 4) C1-8 alkoxyskupinu substituovanou fenylskupinou; a m představuje číslo 0 nebo celé číslo I až 4;

S a jejich netoxické soli;

(2) způsob výroby těchto sloučenin; a io (3) činidlo, které tyto sloučeniny obsahuje jako účinnou přísadu.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Jako Cl-8 alkylskupiny v obecném vzorci 1 je možno uvést methyl- ethyl-, propyl- butyl-, ís pentyi- hexyl- heptyl-aoktylskupinu a jejich izomery.

Jako Cl-8 alkoxyskupiny v obecném vzorci I je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, pentyloxy-, hexyloxy-, heptyloxy- a oktyloxyskupinu a jejich izomery.

io Pod pojmem „halogen“ se v tomto textu rozumí atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.

Jako C3-7 cykloalkylskupinu v obecném vzorci I je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- cyklohexyl-, cykloheptyl- a cyklooktylskupinu.

Jako C3 -7 nasycený karbocyklický kruh, který tvoří R⁴ a R⁵, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, je možno uvést C3-7 cykloalkylskupinu, jako cyklopropyl- cyklobutyl-, cyklopentyl- cyklohexyl- cykloheptyl- a cyklooktylskupinu.

Pokud není uvedeno jinak, do rozsahu vynálezu spadají všechny izomery. Například do rozsahu alkylskupiny, alkoxyskupiny a alkylenskupiny spadají skupiny s řetězcem přímým a skupiny s řetězcem rozvětveným. Kromě toho do rozsahu vynálezu spadají izomery vznikající na dvojných vazbách, kruzích, anelovaných kruzích (£- Z-, cis- a ínw.s-izomerv), izomery vznikající na základě přítomnosti asymetrického atomu uhlíku či asymetrických atomů uhlíku atd. (/?- a 5izomery, a- a ^-izomery, enantiomery, diastereomery), opticky aktivní izomery vykazující optickou rotaci (D- a L- nebo d- a 1-izomery), polární sloučeniny izolované chromatograficky (sloučeniny s vysokou polaritou, sloučeniny s nízkou polaritou), rovnovážné sloučeniny, jejich směsi v libovolných poměrech a racemické směsi.

V tomto textu, pokud není uvedeno jinak, symbol značí, že vazba vyčnívá pod rovinu tvořenou tímto listem (totiž a-konfiguraci), symbol

X značí, že vazba vyčnívá nad rovinu tvořenou tímto listem (totiž β-konfiguraci), symbol

X značí, že se jedná o a, β-konfiguraci nebo jejich směs a symbol

X značí, že se jedná o směs α-konfigurace a β-konfigurace.

-4CZ 301834 B6

Používané zkratky mají tento význam:

OAc - acetoxy

PMSF - fenylmethylsulfonylfluorid

DMSO - dimethylsulfoxid LPS - íipopolysacharíd pH - vodíkový exponent

Sloučeniny obecného vzorce I je možno známými způsoby převádět na netoxické solí.

Jako netoxické soli sloučenin podle vynálezu lze uvést soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, amonné soli, soli s aminy, adiční soli s kyselinami apod.

Tyto soli jsou přednostně netoxické a vodorozpustné. Jako vhodné soli je možno uvést soli s alkalickými kovy (například draslíkem, sodíkem atd.), soli s kovy alkalických zemin (například vápníkem, hořčíkem atd.), amonné soli a soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy (například s tetramethylamoniem, triethy lam i nem, methylaminem, dimethylaminem, cyklopentylaminem, benzylaminem, fenylethylaminem, piperidinem, monoethanolaminem, diethanolaminem, tris(hydroxymethyl)aminomethanem, lysinem, argininem, N-methyl-D-glukaminem atd.).

Adiční soli s kyselinami jsou přednostně netoxické a vodorozpustné. Jako vhodné adiční soli s kyselinami je možno jmenovat soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridové, hydrobromídové, hydrojodidové, sulfátové, fosfátové a nitrátové soli; a soli s organickými kyselinami, jako acetátové, laktátové, tartrátové, benzoátové, citrátové, methan sulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, toluensulfonátové, isethionátové, glukuronátové a glukonátové soli.

Kromě toho je sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli možno známými způsoby převádět na solváty.

Solváty jsou přednostně netoxické a vodorozpustné. Jako vhodné solváty lze uvést solváty vznikající s vodou a alkoholickými rozpouštědly (například ethanolem atd.).

V obecném vzorci I R¹ přednostně představuje kyanoskupinu.

R² v obecném vzorci I přednostně představuje Cl—8 alkylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu nebo C1-8 alkylskupinu substituovanou C3-7 cykloalkylskupinou, výhodněji methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu, 2-methylpropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu nebo cyklopropyl methyl skup i nu.

R³ v obecném vzorci I přednostně představuje Cl—8 alkylskupinu, Cl—8 alkylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, výhodněji methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu, 2methylpropyl skup inu nebo difluormethylskupinu.

R⁴ a R⁵ v obecném vzorci I přednostně představují atomy vodíku.

R⁶ v obecném vzorci I přednostně představuje hydroxyskupinu nebo skupinu -NHOH, výhodněji skupinu-NHOH.

-5CZ 301834 B6

Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se dává přednost sloučeninám obecného vzorec Γ

kde R⁶ představuje 1) hydroxyskupinu, 2) Cl-8 alkoxyskupinu, nebo 4) Cl-8 alkoxyskupinu substituovanou fenylskupinou; a ostatní symboly mají význam uvedený výše a jejich solím; a dále pak sloučeninám obecného vzorce I

kde všechny obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce 1.

io Dále se ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1-A

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

i 5 sloučeninám obecného vzorce I-B

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

-6CZ 301834 B6 sloučeninám obecného vzorce I-C

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

sloučeninám obecného vzorce I-D

ΌΗ kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

sloučeninám obecného vzorce I-E

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

(I-E), sloučeninám obecného vzorce I-F

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

-7CZ 301834 B6 sloučeninám obecného vzorce T-G

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

sloučeninám obecného vzorce l-H

OH kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

sloučeninám obecného vzorce I-J

kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam;

sloučeninám obecného vzorce I-K

V7 ^H

R‘

OH kde všechny obecné symboly mají výše uvedený význam.

Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 10, sloučeniny uvedené v příkladech provedení vynálezu a jejich netoxické soli, adiční soli s kyselinami a solváty těchto entit.

V tabulkách uvedených dále Me představuje methyl skup i nu; Et představuje ethyl skup inu; i-Pr představuje izopropylskupinu; CtT-c-Pr představuje cyklopropylmethylskupinu; CH₂-c-Pen představuje cyklopentylmethylskupinu; c-Bu představuje cyklobutylskupinu; c-Pen představuje cyklopentylskupinu; CHF₂ představuje difluormethylskupinu; a ostatní symboly mají výše uvede25 ný význam.

-8CZ 301834 B6

(I-A)

** C.	R?	R5	č.	R2	R?
1	Me	Me	33	CHyC-Pen	Me
2	Me	Et	34	CHyC-Pen	Et
3	Me	í-Pr	35	CHyC-Pen	i-Pr
A	Me	CH2-c-Pr	36	CHyC-Pen	CH2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CHyc-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CHyC-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CHyc-Pen	c-Pen
8	Me	chf2	40	CHř c-Pen	chf2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CHyC-Pr	44	c-Bu	CHrc-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CHrc-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	48	c-Bu	chf2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	í-Pr
20	i-Pr	CHyC-Pr	52	c-Pen	CH2-c~Pr
21	i-Pr	CHyC-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
25	CH2-c-Pr	Me	57	chf2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CHyC-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
28	CHj-c-Pr	CH2-c-Pr	60	chf2	CH2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH2-c-Pen	61	chf2	CH2-c-Pen
30	CH2-c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CHyC-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CH2-c-Pr	chf2	64	chf2	chf3

-9CZ 301834 B6

Tabulka 2

H

č.	R2	R3	č.	R2	R3
1	Me	Me	33	CH2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	í-Pr
4	Me	CHzc~Pr	36	CH2-c-Pen	CHzc-Pr
5	Me	CHzc-Pen	37	CH2-c-Pen	CH z c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	chf2	40	CH2-c-Pen	chf2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CHzc-Pr	44	c-Bu	CHzc-Pr
13	Et	CHzc-Pen	45	c-Bu	CHzc-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	48	c-Bu	chf2 Me
17	i-Pr	Me	49	c-Pen
18	í-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CHzc-Pr	52	c-Pen	CHzc-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH 2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chp2	56	c-Pen	CHF2
25	CHzc-Pr	Me	57	ckf2	Me
26	CHzc-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CHzc-Pr	í-Pr	59	chf2	i-Pr
28	CHzc-Pr	CHzc-Pr	60	chf2	CHzc-Pr
29	CHrc-Pr	CHzc-Pen	61	chf2	CH z c-Pen
30	CH2-c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CHzc-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CHzc-Pr	chf2	64	chf2	CHF2

- 10CZ 301834 Bé

Tabulka 3 CH,

č.	R2	R?	č. [	R2	R3
1	Me	Me	33	CHrc-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH^c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH^c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH^c-Pen	Chfyc-Pr
5	Me	Cřfy-c-Pen	37	CHřC-Pen	CHt-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CHr c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CHZ c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH^c-Pen	chf2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CHřc-Pr
13	Et	CHz-c-Pen	45	c-Bu	CH^c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	48	c-Bu	chf2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CFfyc-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chp2	56	c-Pen	chf2
25	CHrc-Pr	Me	57	chf2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CHrc-Pr	60	chf2	CHy-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH2-c-Pen	61	chf2	CHrc-Pen
30	CH2-c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CH2-c-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CHrc-Pr	chf2	64	chf2	chf2

- ii CZ 301834 B6

Tabulka 4

č.	R2	R3	č.	R2	R3
1	Me	Me	33	CH2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CHzc-Pr	36	CH2-c-Pen	CHrc-Pr
5	Me	CH^c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	chf2	40	CH2-c-Pen	chf2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CHj-c-Pr	44	c-Bu	CHj-c-Pr
13	Et	CHrc-Pen	45	c-Bu	CHj-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	48	c-Bu	chf2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CHj-c-Pr	52	c-Pen	CHzc-Pr
21	i-Pr	CHrc-Pen	53	c-Pen	CHzc-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2 Me
25	CHrC-Pr	Me	57	chf2
26	CH^-c-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CH^c-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
28	CHrc-Pr	CHrc-Pr	60	chf2	CHzc-Pr
29	CH^c-Pr	CH^c-Pen	61	chf2	CH 2-c-Pen
30	CH^c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CHrC-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CH^c-Pr	chf2	64	chf2	chf2

- 12 CZ 301834 B6

Tabulka 5

O

č.	R2	R3	e.	R2	R3
1	Me	Me	33	CH2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH^c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CHrc-Pr	36	CH2-c-Pen	CH^c-Pr
5	Me	CH^c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH^c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
3	Me	chf2	40	CH2-c-Pen	chf2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH^c-Pr	44	c-Bu	CHz-c-Pr
13	Et	CH^c-Pen	45	c-Bu	CHj-c-Pert
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	43	c-Bu	chf2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH?c-Pr	52	c-Pen	CHz-c-Pr
21	i-Pr	CHzc-Pen	53	c-Pen	CH^-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
25	CHj-c-Pr	Me	57	chf2	Me
26	CHřc-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CHzc-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
28	CHzc-Pr	CHzc-Pr	60	chf2	CH^C-Pr
29	CHj-c-Pr	CHrc-Pen	61	chf2	CH 2-c-Pen
30	CHřc-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CHzc-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CHzc-Pr	chf2	64	CHF,	chf2

- 13CZ 301834 B6

Tabulka 6

O

č.	R2	R3	č.	R2	R3
1	Me	Me	33	CHZ c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH^ c-Pen	i-Pr
4	Me	CHrc-Pr	36	CHzc-Pen	CHzc-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CHř c-Pen	CH^c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CHzc-Pen	c-Pen
3	Me	chf2	40	CH^ c-Pen	chf2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH^c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CHrc-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	48	c-Bu	chf2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH^c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH^c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
25	CHrc-Pr	Me	57	chf2	Me
26	CH^c-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CH^c-Pr	i-Pr	59	chf2	í-Pr
28	CHzc-Pr	CH2-c-Pr	60	chf2	CHrc-Pr
29	CHrc-Pr	CH2-c-Pen	61	chf2	CH^c-Pen
30	CH^c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CHrc-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CHzc-Pr	chf2	64	chf2	chf2

- 14CZ 301834 Β6

Tabulka 7

R²

I

0.

H₃C CHj X .OH

d-G)

Ν>^οωοο-Νσ)σ;^ωΜ^οωοο-^σ)σι-[\ωΜ-^οίΌα)Νθ)^4\ωΝ3

R?

R2	R3	č.	R2	R?
Me	Me	33	CH^c-Pen	Me
Me	Et	34	CH^c-Pen	Et
Me	i-Pr	35	CH^c-Pen	i-Pr
Me	CH2-c-Pr	36	CHj-c-Pen	CH2-c-Pr
Me	CH:-c-Pen	37	CH^c-Pen	CH^c-Pen
Me	c-Bu	38	CH 2-c-Pen	c-Bu
Me	c-Pen	39	CHrc-Pen	c-Pen
Me	chf2	40	CH^c-Pen	chf2
Et	Me	41	c-Bu	Me
Et	Et	42	c-Bu	Et
Et	i-Pr	43	c-Bu	í-Pr
Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH2-c-Pr
Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH2-c-Pen
Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
Et	chf2	48	c-Bu	chf2
i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2x-Pen
i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
CH2-c-Pr	Me	57	chf2	Me
CH2-c-Pr	Et	58	chf2	Et
CHrc-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
CH2-c-Pr	CHrc-Pr	60	chf2	CH2-c-Pr
CK2-c-Pr	CH2-c-Pen	61	chf2	CH2-c-Pen
CH2-c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
CH2-c-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
CH2-c-Pr	CHF2	64	chf2	chf2

- 15CZ 301834 Bó

OH (I-H) ro —^o<ooo^o)G:LcófO^OOCO--jCDcnLcor<)-ϊοωοο-^σ^σι^ωΜ

R2	R3	v c.	R2	R3
Μθ	Me	33	CH^c^Pen	Me
Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
Me	CH^c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH2-c-Pr
Me	CH/c- Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
Μθ	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
Me	chf2	40	CH2-c-Pen	chf2
Et	Me	41	c-Bu	Me
Et	Et	42	c-Bu	Et
Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
Et	CHj-c-Pr	44	c-Bu	CH2-c-Pr
Et	CH^c-Pen	45	c-Bu	CH2-c-Pen
Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
Et	chf2	48	c-Bu	chf2
i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
i-Pr	Et	50	c-Ρθπ	Et
i-Pr	i-Pr	51	c-Ρθπ	i-Pr
i-Pr	CH^c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
i-Pr	CHzc-Pen	53	c-Pen	CHrc-Pen
i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
CHzc-Pr	Me	57	chf2	Me
CH?c-Pr	Et	58	chf2	Et
CHrc-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
CHrc-Pr	CHyC-Pr	60	chf2	CH2-c-Pr
CH?c-Pr	CH^c-Pen	61	chf2	CH2-c-Pen
CHrc-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
CHzc-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
CHrc-Pr	chf2	64	chf2	chf2

- 16CZ 301834 B6

Tabulka 9

(I-J)

R2	R3	č.	R2	R3
Me	Me	33	CH^c-Pen	Me
Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
Me	i-Pr	35	CH z c-Pen	i-Pr
Me	CH2-c-Pr	36	CH γ c-Pen	CH2-c-Pr
Me	CHj-c-Pen	37	CH^c-Pen	CH2-c-Pen
Me	c-Bu	38	CHrc-Pen	c-Bu
Me	c-Pen	39	CH^c-Pen	c-Pen
Me	chf2	40	CH^c-Pen	chf2
Et	Me	41	c-Bu	Me
Et	Et	42	c-Bu	Et
Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH2-c-Pr
Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH2-c-Pen
Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
Et	chf2	48	c-Bu	chf2
i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
i-Pr	CHrc-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
CHj-c-Pr	Me	57	CHP3	Me
CH2-c-Pr	Et	58	chf2	Et
CH2-c-Pr	i-Pr	59	chf2	i-Pr
CHrc-Pr	CH2-c-Pr	60	chf2	CH2-c-Pr
CH3-c-Pr	CH2-c-Pen	61	chf2	CH2-c-Pen
CH2-c-Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
CH2-c-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
CH2-c-Pr	chf2	64	chf2	CHF2

-17CZ 301834 B6

Tabulka 10

č.	R2	R3	č.	Rz	R3
1	Me	Μθ	33	CHT-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CHrc-Pen	Et
3	Μθ	í-Pr	35	CHr c-Pen	i-Pr
4	Μθ	CH2-c-Pr	36	CH^c-Pen	CHo-c-Pr
5	Μθ	CH2-c-Pen	37	CH^c-Pen	CH^c-Pen
6	Μθ	c-Bu	38	CHrc-Pen	c-Bu
7	Μθ	c-Pen	39	CH 2-c-Pen	c-Pen
8	Μθ	chf2	40	CHj-c-Pen	chf2
9	Et	Μθ	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CHzc-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH^c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	chf2	48	c-Bu	chf2
17	j-Pr	Me	49	c-Pen	Μθ
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	Í-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CK2-c-Pr	52	c-Pen	CHzc-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-P©n	CHo-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	chf2	56	c-Pen	chf2
25	CHrc-Pr	Me	57	chf2	Me
26	CH^c-Pr	Et	58	chf2	Et
27	CH^c-Pr	í-Pr	59	chf2	i-Pr
28	CHroPr	CH2-c-Pr	60	chf2	CHrc-Pr
29	CHj-c-Pr	CH2-c-Pen	61	chf2	CH^c-Pen
30	CHrc~Pr	c-Bu	62	chf2	c-Bu
31	CHrc-Pr	c-Pen	63	chf2	c-Pen
32	CH^c-Pr	chf2	64	chf2	chf2

- tsCZ 301834 B6

Dále je popsán způsob výroby sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I je možno připravovat následující způsoby a způsoby popsanými v příkladech provedení.

[1] Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁶ představuje Cl-8 alkoxyskupinu nebo Cl -8 alkylskupinu substituovanou fenyl skupinou; a -OR² a -OR* nepředstavují hydroxyskupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce IA

(IA), kde R^6-' představuje Cl-8 alkoxyskupinu nebo Cl-8 alkylskupinu substituovanou feny (skupinou; -OR²“¹ a -OR³”¹ mají stejný význam jako -OR² a -OR³ s tím rozdílem, že nepředstavují hydroxyskupinu; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; je možno připravovat následujícími způsoby a) až c).

a) Sloučeniny obecného vzorce IA je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II-1

kde všechny symboly mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ-1

R4 r₅

R—(CH₂)—C—COR⁶’¹ (ΙΠ-1).

kde R⁷ představuje odstupující skupinu (například atom halogenu, trifluormethylsulfonyloxyskupinu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxy skupinu) a ostatní symboly mají výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II-1 se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ-l je známá. Prová25 dí se například při teplotě 0 až 100 °C v inertním organickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu, methylenchloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, acetonitrilu atd.) za přítomnosti báze (například uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, uhličitanu česného, triethylaminu, pyridinu, 2,6—lutídínu atd.).

- 19CZ 301834 B6

b) Sloučeniny obecného vzorce IA je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II-2

(Π-2), kde všechny symboly mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzor5 ce II1-2

R⁴ R⁵

HjN-ťCHjJsr-C-cOR⁶·¹ (ΠΙ-2) kde všechny symboly mají výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II-2 se sloučeninou obecného vzorce III—2 je známá. Proválo dí se například ve směsném rozpouštědle, která se skládá z inertního organického rozpouštědla (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu, methylenchloridu, dichlorethanu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, acetonitrilu atd.) a kyseliny octové, za přítomnosti redukčního činidla (například tri acetoxy hydridoboritanu sodného, NaBH(OAc)₃; trihydridokyanoboritanu sodného, (NaBH₃CN) atd.) při 0 až 100 °C.

I5

c) Sloučeniny obecného vzorce IA, kde m představuje číslo l a každý z R⁴ a R⁵ představuje atom vodíku, tj. sloučeniny odpovídající obecnému vzorci ΙΑ—1

kde všechny symboly mají výše uvedený význam; je možno připravovat tak, že se sloučenina 20 obecného vzorce II-1 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

H₂C=C—COR®·¹ W,

H kde všechny symboly mají výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce ÍI-l se sloučeninou obecného vzorce IV je známá. Napří25 klad se provádí v inertním organickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu, methylenchloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, acetonitrilu atd.) za přítomnosti báze (například uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, uhličitanu česného, triethylaminu, pyridinu, 2,6—lutidinu atd.) při teplotě od 0 do 100 °C.

-20CZ 301834 B6 [2] Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků -COR⁶, -OR^{1 2} a -OR³ představuje karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce 1B

(IB), kde -COR⁶'², -OR²’² a -OR^{3 2} mají stejný význam jako -COR⁶, -OR² a -OR³, s tím rozdílem, že alespoň jeden z nich představuje karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IA, připravená výše popsanými způsoby, kde -COR⁶”¹, -OR²’¹ nebo -OR^{3 1} představuje karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu chráněnou chránící skupinou, tj. sloučenina vzorce IA-2

(IA-2), io kde -COR^6-3, -OR²'³ a -OR^{3 3} mají stejný význam jako -COR⁶, -OR² a -OR³ s tím rozdílem, že alespoň jeden z nich představuje karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu chráněnou chránící skupinou; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; podrobí deprotekční reakci.

Jako příklady chránící skupiny karboxy skupiny je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, i s /erc-butvl skupinu a benzyl skupí nu.

Jako příklady chránící skupiny hydroxyskupiny je možno uvést methoxymethylskupinu, 2-tetrahydropyranylskupinu, /erc-butyldimethylsilylskupinu, terc-butyldifenylsilylskupinu, acetylskupinu a benzylskupinu.

Výčet těchto chránících skupin karboxyskupiny a hydroxyskupiny však není omezující; lze používat také jiných skupin, pokud je lze snadno a selektivně odštěpovat. Například je možno použít chránících skupin popsaných v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley, New York, 1999.

Deprotekční reakce, kterými je možno odstraňovat chránící skupiny karboxyskupin a hydroxyskupin, jsou známé a jako jejich příklady lze uvést (1) deprotekční reakci za alkalických podmínek, (2) deprotekční reakci za kyselých podmínek, (3) hydrolytickou deprotekční reakci, (4) deprotekční reakce, kterými se odstraňují silylové skupiny apod.

(1) Deprotekční reakce za alkalických podmínek se například provádí v organickém rozpouštědle (například methanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu atd.) za použití hydroxidu alkalického kovu (například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu

-21 CZ 301834 B6 lithného atd.), hydroxidu kovu alkalických zemin (například hydroxidu bamatého, hydroxidu vápenatého atd.) nebo uhličitanu (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného atd.), organického aminu (například triethylaminu, diizopropylethylaminu, piperazinu atd.) nebo kvartémí amoniové soli (například tetrabutylamoniumfluorídu atd.) nebo jejich vodného roztoku nebo jejích směsi pri teplotě od 0 do 40 °C.

(2) Deprotekční reakce za kyselých podmínek je například možno provádět v organickém rozpouštědle (například methylenchloridu, chloroformu, dioxanu, ethylacetátu, anizolu atd.) za použití organické kyseliny (například kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny methanio sulionové atd,), anorganické kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové atd.) nebo jejich směsi (například bromovodík/kyselina octová atd.) pri teplotě od 0 do 100 °C.

(3) Hydro lytická deprotekční reakce se například provádí v rozpouštědle, jako etherovém systému (například tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, diethyletheru atd,), alkoholic15 kém systému (například methanolu nebo ethanolu), benzenovém systému (například benzenu, toluenu atd.), ketonovém systému (například acetonu, methyl ethyl ketonu atd.), nitrilovém systému (například acetonitrilu atd.), amidovém systému (například dimethylformamidu atd.), vodě, ethylacetátu, kyselině octové nebo směsném rozpouštědle obsahujícím dvě nebo více zvýše uvedených látek, za přítomnosti katalyzátoru (například palladia na uhlíku, palladiové černi, hydroxidu palladnatého, oxidu platiny, Raneyova niklu atd.) za normálního nebo zvýšeného tlaku pod atmosférou vodíku nebo za přítomnosti mravenčanu amonného při teplotě 0 až 200 °C.

(4) Deprotekční reakce, při nichž se odstraňují sitylové skupiny, se provádějí například v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou (například tetrahydrofuranu, acetonitrilu atd.) za použití tetrabutylamoniumfluorídu při teplotě 0 až 40 °C.

Jak bude odborníkům v tomto oboru zřejmé, je sloučeniny podle vynálezu možno snadno připravovat správnou aplikací výše uvedených deprotekčních reakcí.

[3] Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde R⁶ představuje skupinu -NHOH; a -OR² a -OR³ nepředstavují hydroxyskupinu, tj. sloučeniny vzorce IC

(IC), kde všechny symboly mají výše uvedený význam; je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce V

(V).

kde R⁸ představuje chránící skupinu hydroxamové kyseliny; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; podrobí deprotekční reakci.

-22CZ 301834 Bó

Jako chránící skupinu hydroxamové kyseliny je možno uvést /erobutylskupinu, skupinu -C(CH₃)2-OCH₃, benzyloxyskupinu, Z—butyldimethyIsilylskupinu a tetrahydropyran-l-ylskupinu, avšak bez jakéhokoliv omezení je možno použít také jiných skupin, pokud je lze snadno a selektivně odštěpovat, například skupin popsaných v publikaci T. W. Greene, Protective

Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley, New York, 1999.

Deprotekční reakce, kterými se odstraňují tyto chránící skupiny hydroxamové kyseliny jsou známé, a jako jejich příklady lze uvést ίο (1) deprotekční reakci za alkalických podmínek, (2) deprotekční reakci za kyselých podmínek, (3) hydrolytickou deprotekční reakci, (4) deprotekční reakce, kterými se odstraňují silylové skupiny apod.

Tyto reakce je možno provádět výše popsanými způsoby.

[4] Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde R⁶ představuje skupinu -NHOH; a alespoň jeden z-OR² a-OR³ představuje hydroxyskupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce ID

(ID), kde -OR^{2 4} a -OR³^ mají stejný význam jako -OR² a OR³ s tím rozdílem, že alespoň jeden žních představuje hydroxyskupinu; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IC, připravená výše uvedeným způsobem, v níž-OR^2-1 nebo -OR^{3 1} představuje hydroxyskupinu chráněnou chránící skupinou, tj. sloučenina obecného vzorce IC—1

kde -OR^{2 5} a -OR³“⁵ mají stejný význam jako -OR² a -OR³ s tím rozdílem, že alespoň jeden 30 žních představuje hydroxyskupinu chráněnou chránící skupinou; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; podrobí deprotekční reakci.

Tuto deprotekční reakci je možno provádět výše popsanými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II-1, II—2, III-1, III-2, IV a V jsou známé, neboje možno je připravovat známými způsoby.

-23CZ 301834 B6

Například sloučeniny obecného vzorce II-l, 11-2 a V je možno připravovat způsoby znázorněným i v následujících reakčních schématech 1 až 3.

V těchto schématech Me představuje methylskupinu; Et představuje ethylskupinu; Boc predsta5 vuje /erc-butoxy kar bony (skupí nu; Ms představuje mesylskupinu; LiHMDS představuje hexamethyldisilazid lithný; TFA představuje trifluoroctovou kyselinu; a ostatní symboly mají výše uvedený význam.

R²'¹

Ó^^CHO

Reakční schéma 1

H tví) o o piperidlrt

R*^02C\A^{Me R} -Ο'Μ co₂a

R²-¹ 0,

NaOH vodný .CC^H (vin)

H₂NC(0)NH₂

LiAIH,

HO'^^N-^oh PO (Boc)₂O

Boc l

(xq

MsCl, Et₃N

Boc

pan)

R«

2-1 o

R

NH

J (Π-1)

-24CZ 301834 B6

Reakční schéma 2

2-1

Cl

CN pan)

Cl >2-1

ozon

LiHMDS

(XV)

(xvn redukce

R²-¹

0.

«sjO

CHO ^CHO (n.₂)

-25CZ 301834 B6

Reakční schéma 3

Ř²¹

O

R4 Rs χ(Ο*2)ιτ>—C—COOH amidace

HzN-O-R⁸ (XVII)

R4 R5 _N 4CH2)_m—C -CONHO -R⁸

R²¹

O (V)

Při postupech podle reakčních schémat l a 3 se jako výchozích sloučenin obecného vzorce VI, X, XIII a XVII, používá sloučenin, které jsou známé neboje lze připravit známými způsoby.

s Při každé z popsaných reakcí je reakční produkt možno přečistit obvyklým postupem, jako destilací na normálního nebo sníženého tlaku, vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo křemičitanu horečnatém, promytím a překrystalováním. Přečištění je možno provádět po každé reakci nebo po provedení několika reakcí.

io

PDE4 inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se potvrdí následujícími zkouškami.

Enzymatické stanovení in vitro

I5

Buňky U937 (odvozené od lidských monocytů) se pěstují v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetální hovězí sérum, sklidí a homogenizují ve 20mM Tris-HCl pufru [pH 8,0, obsahujícím PMSF (lmM), leupeptin (l pg/ml) a pepstatin A (1 pg/ml)j. Po centrifugací (při 15 000 min^-1 po dobu 10 minut) se supematant oddělí a přefiltruje přes 0,45gm filtr. Vzorek se uvede do sloupce

MonoQ (výrobce Pharmacia, silný anex) a eluuje hustotním gradientem 0 až 0,8M chloridu sodného, Frakce, v nichž se působením 10μΜ rolipramu (selektivní inhibitor PDE4) ztrácí aktivita PDE, se izolují a použijí jako enzymatický roztok pro měření PDE4 inhibiční aktivity.

Aktivita enzymu se měří následujícím postupem. 80 ml zředěného enzymatického roztoku (ve fosfátovém pufru (pH 7,4) obsahujícím 0,1 mg/kg hovězího sérového albuminu), 10 μΐ roztoku sloučeniny podle vynálezu v 10% DMSO) a 10 μΐ ³H-cAMP (20 000 cpm, 10μΜ) [v imidazolovém pufru (lOOmM, pH 7,5) obsahujícím síran hořečnatý (lOOmM) a hovězí sérový albumin (1 mg/ml) se smísí a inkubují 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví během 2,5 minuty v mikrovlnné troubě. Po centrifugací (při 2000 min“¹ po dobu 1 minuty) se přidá 10 μΐ hadího jedu (1 mg/ml, výrobce Sigma, obchodní název V7000), Vzniklá směs se 30 minut inkubuje při

-26CZ 301834 B6 teplotě místnosti. Do aluminiového sloupce (100 μΐ) se uvede 50 μΐ supematantu. Eluce se provádí 80 μΐ 0,005M kyseliny chlorovodíkové. Měří se radioaktivita eluátu.

Procento PDE4 inhibiční aktivity sloučeniny podle vynálezu se vypočítá podle následujícího 5 rovnice

Procento 1 - radioaktivita za přítomnosti inhibiční sloučeniny podle vynálezu aktivity = -x 100 (%) radioaktivita za nepřítomnosti sloučeniny podle vynálezu

Pro každou sloučeninu se vypočítají hodnoty IC50 jako koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která z 50 % inhibuje aktivitu PDE4,

Výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11

Sloučenina z příkladu 3.	Hodnota IC50 (nM)
3	0,03

Aktivita při inhibici produkce TNF-a

Vzorek heparizinované krve od zdravé osoby se navzorkuje do 96jamkové destičky v množství 180 μΐ/jamka. Do každé jamky se přidá 10 μΐ roztoku sloučeniny podle vynálezu (konečná kon25 centrace v DMSO 0,1 % nebo méně) a destička se nechá stát 30 minut při 37 °C v inkubátoru s atmosférou 5% oxidu uhličitého. Reakce se zahájí přídavkem 10 μΐ LPS roztoku. Po óhodinové inkubaci v inkubátoru se zvlhčovanou atmosférou 5% oxidu uhličitého se destička třepe a poté 5 minut centrifuguje při 300 x g, čímž se izoluje 50 μΐ supematantu (krevní plasmy). Množství TNF-α se stanoví za použití kitu pro ELISA lidského TNF-α (DIACLONE, kat. č. 850.090.096) podle připojených instrukcí. Zjistí se, že sloučenina podle vynálezu vykazuje inhibiční aktivitu v závislosti na dávce.

Toxicita

Toxicita sloučenin obecného vzorce II podle vynálezu je velmi nízká, takže je lze považovat za sloučeniny dostatečně bezpečné pro použití jako léčivo.

Průmyslová využitelnost (farmaceutická aplikace)

Jelikož sloučeniny podle vynálezu vykazují PDE4 inhibiční aktivitu, je možno je považovat za užitečné při prevenci a/nebo léčení různých chorob, jako při prevenci a/nebo léčení různých chorob, jako zánětlivých chorob (například asthma, obstrukční plicní choroby, sepse, sarkoidosy, nefritís, hepatitis, enteritis atd.), diabetických chorob, alergických chorob (například alergické rhinitis, alergické konjunktivitis, sezónní konjunktivitis, atopické dermatitís atd.), autoimunitních chorob (například ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, rheumatismu, psoriasís, roztroušené skle-27CZ 301834 B6 rosy, kolagenních chorob atd,), osteoporosy, zlomenin kostí, obezity, deprese, Parkinsonovy choroby, demence, ischemického reperfusního poškození, leukémie a AIDS.

Pro výše uvedené účely se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, jejich netoxické soli a hydráty těchto entit obvykle podávají systemicky nebo topicky, perorálně nebo parenterálně.

Dávkování se stanoví v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, symptomech, terapeutickém účinku, způsobu podávání, době léčení apod. Dospělému člověku se perorálně obvykle podává dávka 1 až 1000 mg jednou nebo několikrát za den, nebo parenterálně dávka 1 až 100 mg jednou nebo io několikrát za den nebo kontinuálně během 1 až 24 hodin.

Jelikož se dávka mění v závislosti na různých podmínkách, jako podmínkách uvedených výše, existují případy, v nichž je možno použít dávek nižších nebo vyšších, než jsou výše uvedená rozmezí.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno podávat ve formě tuhých kompozic, kapalných kompozic a jiných kompozic kperorálnímu podávání a ve formě injekcí, mazání, čípků, očních lotionů, inhalačních a podobných formulací k parenterálnímu podávání.

Jako tuhé kompozice k perorálnímu podávání je možno uvést tablety, pilule, tobolky, dispergovatelné prášky, zrněné prášky apod.

Jako tobolek je možno použít tvrdých a měkkých tobolek.

V takových tuhých kompozicích je jedna nebo více účinných sloučenin smísena s alespoň jedním inertním ředidlem, jako laktosou, mannitolem, glukosou, hydroxypropylcelulosou, mikrokrystalickou celulosou, škrobem, polyvtnylpyrrolidonem nebo silikátem-aluminátem hořečnatým. Kompozice mohou také kromě inertních ředidel obsahovat další látky, například mazadla, jako stearan hořečnatý, rozvolňovadla, jako vápenatou sůl glykolátu celulosy; stabilizační činidla, jako laktosu a Činidla usnadňující rozpouštění, jako kyselinu glutamovou a kyselinu asparagovou, V případě potřeby mohou být tablety nebo pilule potaženy povlakem gastro- nebo enterosolventních látek, jako je sacharosa, želatina, hydroxypropy leelulosa a ftalát hyd roxypropyl celu losy, nebo dvěma nebo více takovými povlaky. V úvahu také přicházejí tobolky z absorbovatelných materiálů, jako želatiny.

Jako kapalné kompozice kperorálnímu podávání je možno uvést farmaceuticky vhodné emulze, roztoky, sirupy, elixíry apod. V takových kapalných kompozicích je jedna nebo více účinných sloučenin ve formě roztoku v obvyklém inertním ředidle (například purifikované vodě, ethanolu). Kromě toho takové kompozice mohou obsahovat také pomocné látky, jako smáčedla nebo sus40 penzní činidla, sladidla, aromatizační přísady a konzervační činidla.

Jako jiné kompozice k perorálnímu podávání lze jmenovat spreje obsahující jednu nebo více účinných sloučenin připravované obvyklými způsoby. Takové kompozice mohou kromě inertních ředidel obsahovat stabilizační činidla, jako hydrogensíran sodný, pufrovací činidla pro dosa45 žení izotonicity, izotonické roztoky, jako roztoky chloridu sodného, citranu sodného nebo kyseliny citrónové. Způsoby výroby sprejů jsou popsány v US patentech 2 868 691 a 3 095 355.

Jako kompozic k parenterálnímu injekčnímu podávání se může používat sterilních vodných nebo nevodných roztoků, suspenzí a emulzí. Vodné roztoky a suspenze obsahují destilovanou vodu pro injekce a fyziologický solný roztok. Ne vod né roztoky a suspenze obsahují propyl engly kol, polyethylenglykol, rostlinný olej, jako olivový olej, alkoholy, jako ethanol, Polysorbate 80^tR) apod. Sterilních vodných a nevodných roztoků, suspenzí a emulzí lze také používat ve formě směsí. Takové kompozice mohou dále obsahovat konzervační činidla, smáčedla, emulgační činidla, dispergační činidla, stabilizační činidla (například laktosu), pomocná činidla, jako solubilizační pomocná činidla (například kyselinu glutamovou, kyselinu asparagovou). Je možno je sterilizovat

-28CZ 301834 B6 filtrací přes filtr zadržující bakterie, začleňováním sterilizačních činidel nebo ozářením. Lze je také připravovat ve formě sterilních tuhých kompozic (například lyofilizací), které se před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo jiném sterilním ředidle,

Jako aplikační formy k instilačnímu parenterálnímu podávání je možno uvést oční vody, suspenzní oční vody, emulzní oční vody, oční vody rozpouštěné při použití a oční masti.

Tyto instilační kompozice se připravují známými způsoby. Například oční vody je možno připravovat tak, že se v případě potřeby zvolí vhodná izotonizující činidla (například chlorid sodný, io koncentrovaný glycerin atd.), pufrovací činidla (například fosforečnan sodný, octan sodný atd.), povrchově aktivní látky (například Polysorbate80⁽ , polyoxyl 40 stearát, polyoxyethylenhydrogenovaný ricinový olej atd.), solubilizační činidla (citran sodný, edetát sodný atd.), konzervační činidla (například benzalkoniumchlorid, paraben atd.) apod. Tyto látky se v závěrečném stupni výroby sterilizují nebo se připravují za sterilních podmínek.

Jako formulace k inhalačnímu parenterálnímu podávání lze uvést aerosoly, prášky k inhalaci a kapaliny k inhalaci, které mohou mít formu, která se při použití rozpouští nebo suspenduje ve vodě nebo jiném vhodném médiu,

Tyto formulace k inhalací je možno připravovat za použití známých způsobů.

Například kapaliny k inhalaci je možno připravovat tak, že se v případě potřeby zvolí vhodná konzervační činidla (například benzalkoniumchlorid, paraben atd.), barvicí činidla, pufrovací činidla (například fosforečnan sodný, octan sodný atd.), izotonizační činidla (například chlorid sodný, koncentrovaný glycerin, atd.), zahušťovadla (například karbovinylpolymer atd.), látky usnadňující absorpci apod.

Prášky k inhalaci je možno připravovat tak, že se v případě potřeby zvolí vhodná mazadla (například kyselina stearová, její soli atd.), pojivá (například škrob, dextrin atd.), excípienty (například laktosa, celulosa atd.), barvicí činidla, konzervační činidla (například benzalkoniumchlorid, paraben atd.), látky usnadňující absorpci apod.

Při podávání kapalin k inhalaci se obvykle využívá rozprašovačů (například aerosolových rozprašovačů nebo rozmlžovačů). V případě prášků k inhalaci se využívá inhalačních zařízení pro inhalaci práškových činidel.

Jako jiné kompozice pro parenterální podávání lze uvést kapaliny k vnějšímu použití, mazání k místní aplikaci, masti, čípky k intrarektálnímu podávání, pesary k intravaginálnímu podávání apod., které obsahují jednu nebo více účinných sloučenin. Tyto kompozice je možno připravovat známými způsoby.

Nejvýhodnější provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících srovnávacích příkladech a příkladech provedení. Tyto 45 příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Rozpouštědla uváděná v závorkách jsou vyvíjecími nebo elučními rozpouštědly použitými při chromatografických separacích nebo TLC a poměry rozpouštědel jsou objemové. V případě NMR jsou rozpouštědla uváděná v závorkách rozpouštědly, ve kterých byla prováděna měření.

-29CZ 301834 B6

Srovnávací příklad 1

HO

OH

K methylenchloridovému (200 ml) roztoku bis(2-hydroxyethyl)aminu (20,0 g) se při 0 °C přikape methylenchloridový (50 ml) roztok di/erc-butyldikarbonátu (45,6 g). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetát = 2 : l —> 1 : 2 —> ethylacetát samotný). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41,0 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

io

TLC: Rf0,56 (chloroform : methanol = 10:1);

Srovnávací příklad 2 (/mⁱ-Butoxy)-N,N-bis(2-(methylsulfonyloxy)ethyl)karboxamid

CH₃

HsCJ/CHj

K methylenchloridovému (80 ml) roztoku sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 1 (7,85) se při -78 °C přikape triethylamin (16,0 ml) a methansulfonylchlorid (8,89 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při -78 °C, načež se k ní přidá voda. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (2x). Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvede25 ná v nadpisu (13,2 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf0,64 (ethylacetát);

NMR (CDCh): δ 4,40 - 4,25 (m, 4H), 3,62 (br t, J 5,4 Hz, 4H), 3,04 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).

-30CZ 301834 B6

Srovnávací příklad 3 fórc-Butylester 4-0-cyklopentylox)M-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-y (karboxylové kyseliny

K bezvodému tetrahydrofuranovému (30 ml) roztoku 2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethannitrilu (2,50 g), se při -78 °C přikape l,0M hexamethyldisilazid lithný (LiHMDS, 24,0 mi v tetrahydrofuranu). Vzniklá směs se 20 minut míchá při -78 °C, načež se k ní přidá tetrahydrofuranový (10 ml) roztok sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 2. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. 2 hodiny míchá a poté zředí ledovou vodou a nasyceným solným roztokem. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (hexan : diethylether =2:1 -> 1:2^ diethylether samotný). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,78 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,56 (hexan : ethylacetat = 2 : 1).

Srovnávací příklad 4

Hydrochlorid 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyťenyl)-4-kyanopiperidinu

K methylenchloridovému (10 ml) roztoku sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 3 (1,68 g) se při teplotě místnosti přidá methylthiobenzen (5 ml) a trifluoroctová kyselina (5 ml).

Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem (2x). Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetat a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (510 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,33 (chloroform : methanol = 10 : 1);

NMR (CDC1₃): δ 10,02 (brs, 2H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,82 (m, IH), 3,86 (s, 3H), 3,80 - 3,60 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 6H), 1,80 - 1,60 (m, 2H).

-31 CZ 301834 B6

Příklad 1

Ethylester 2-(4-(3-eyklopentyloxy-4-methoxyfěny1)—4-kyanopiperidin-Lyl)octové kyseliny

Směs sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 4 (300 mg), uhličitanu draselného (246 mg), dimethylformamidu (4 ml) a ethylesteru 2-bromoctové kyseliny (0,15 ml) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se promyje vodou a poté nasyceným solným roztokem, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (hexan: io ethylacetát - 2: 1 -» 1 : 1 -> ethylacetát samotný). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (341 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,36 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCI₃): δ 7,10 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,30- 2,05 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 6H), 1,80 - 1,50 (m, 2H), 1,30 (t, J - 7,0 Hz, 3H).

Příklad 1(1) až příklad 1(14)

Následující sloučeniny podle vynálezu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za použití sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 4 nebo odpovídajícího aminového derivátu a ethylesteru 2-bromoctové kyseliny nebo odpovídajícího halogenového derivátu.

Příklad 1(1)

Ethylester 2-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf0,33 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCh): δ 7,06 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J - 7,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

-32CZ 301834 B6

Příklad 1(2)

Ethylester 2-(4-{3-ethoxyM-methoxyfenyl-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,50 (ethylacetát);

NMR (CDCh): δ 7,30-6,95 (m, 2H), 6,87 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,262,15 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J - 7,2 Hz, 3H).

Příklad 1(3)

Ethylester 2-(4-f 3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-4~kyanopiperidm-l-yl)octové 15 kyseliny

TLC: Rf 0,36 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCU): δ 7,05 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 20 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H),

2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 1,20 (m, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 2H), 0,40 - 0,30 (m, 2H).

Příklad 1(4)

Ethylester 2-(4—(3-izopropyloxy-4-methoxyfenyI)-4~kyanopiperidin~l-yl)octové kyseliny

s^ch₃

TLC; Rf 0,34 (hexan : ethylacetát = 2: 1);

NMR (CDCI,): δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (sept, J = 6,0 Hz, IH), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,25 2,10 (tn, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

-33CZ 301834 B6

Příklad 1(5)

Ethylester 2-(4-(3-cykIobutyloxy 4--rnetho.\yfenyl> 4- kyanopiperidin-l -yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,95 (chloroform : methanol - 9 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,02 - 7,00 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 4,67 (kvint, J - 7,2 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,12- 3,05 (m, 2H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,55 - 2,43 io (m, 2H), 2,33 -2,00 (m, 6H), 1,93- 1,78 (m, IH), 1,76- 1,60 (m, IH), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 1(6)

Ethylester 2-{4-<3-cyklopentyloxy-4-methoxy feny l>4-kyanopiperidin-l-yl)propanové kyseliny

TLC: Rf 0,46 (hexan : ethylacetát - 2 : 1);

io NMR (CDCb): δ 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J - 8,7 Hz, IH), 4,79 (m, IH), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,90 - 2,65 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 2,00- 1,80 (m, 6H), 1,75 - 1,50 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32 (t,J=7,2Hz, 3H).

Příklad 1(7)

Ethylester 4-{4-{3-cyklopentyloxyX-methoxyťenyQ T-kyanopiperidin-l~yl)butanové kyseliny

TLC: Rf 0,48 (hexan : ethylacetát = 2:3);

-34CZ 3U1834 B6

NMR (CDCh): δ 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,87 - 6,84 (m, IH), 4,83 - 4,76 (m, IH), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,52 - 2,43 (m, 4H), 2,36 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 2,12- 2,03 (m, 4H), 2,01 - 1,76 (m, 8H), 1,68- 1,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 1(8)

Ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanové kyseliny

TLC: RfO,55 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCh): δ 7,02- 6,98 (m, 2H), 6,88- 6,83 (m, IH), 4,83 - 4,76 (m, IH), 4,24 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, IH), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, IH), 2,792,69 (m, IH), 2,13 - 2,01 (m, 4H), 2,00- 1,54 (m, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J =

7,4 Hz, 3 H).

Příklad 1(9)

Ethylester 2-(4~{3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,20 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCh): δ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H),

6.54 (t, J = 75,3 Hz, IH), 4,83 (m, IH), 4,22 (q, J - 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 2,00- 1,70 (m, 6H), 1,701.55 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

-35CZ 301834 B6

Příklad 1(10)

Ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-ethoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,80 (chloroform : methanol =10:1);

NMR (CDC1₃): δ 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,95- 1,75 (m, 6H), 1,70- 1,55 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), io 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 1(11)

Ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanové kyseliny

TLC: Rf 0,41 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCh): δ 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,78 (m, IH), 4,30 - 4,15 (m, 20 2H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 6,9 Hz, IH), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90 - 2,65 (m, 2H),

2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,70- 1,50 (m, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J - 6,9 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 1(12)

Ethy lester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-izopropyloxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn~l--y|)octové kyseliny

TLC: Rf 0,87 (chloroform : methanol = 9 : 1);

-36CZ 301834 B6

NMR (CDCb): δ 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,80-4,74 (m, IH), 4,42 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 2,26 -2,14 (m, 2H), 2,12- 2,05 (m, 2H), l ,90 - 1,75 (m, 2H), 1,65- 1,50 (m, 6H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 1(13)

Ethylester 2-(-T-(3-izopropyloxy-4-dífluormethoxyfeny!)-4-kyanopiperidÍn-l-yl)octove io kyseliny

TLC: Rf 0,63 (hexan: ethylacetát =1:3);

NMR (CDC1₃): δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 15 6,57 (t, J = 75,5 Hz, IH), 4,58 (sept, J = 6,1 Hz, IH), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,14

- 3,06 (m, 2H), 2,73 ~ 2,63 (m, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,30 (t, J - 7,2 Hz, 3H).

Příklad 1(14)

Ethylester 2-(4-(3~cyklohexy loxy^L-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1 -y l)octové kyseliny

TLC: Rf 0,53 (hexan : ethylacetát =1:1);

NMR (CDC1₃): δ 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, IH), 6,58 (t, J = 75,5 Hz, IH), 4,31 (m, IH), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,72 - 2,63 (m, 2H), 2,25 -2,15 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,85 30 1,72 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), l ,50 - 1,23 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H),

-37CZ 301834 B6

Příklad 2

2-(4H3-Cyklopentyloxy-4'-methoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

Směs sloučeniny připravené podle příkladu 1 (330 mg), ethanolu (5 ml) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (0,86 ml) se 35 minut míchá při teplotČ místnosti. Reakční směs se poté zneutralizuje 2M kyselinou chlorovodíkovou (0,86 ml) a azeotropicky odpaří s toluenem. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (chloroform ; methanol ; voda = 10 : (2 : 0,1). Získá se sloučenina podle vynálezu (278 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

io

TLC: RfO,22 (chloroform : methanol: kyselina octová 10 : 1 : 0,2);

NMR (CDCL): 6 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,83 (m, IH), 4,30- 4,00 (br, IH), 3,85 (s, 3H), 3,56 (brd, J = 12,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,99 (brt, J = 12,6 Hz, 2H), 2,51 (br t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,19 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,05 - 1,75 (m, 6H), 1,70- 1,55 (m, 2H).

Příklad 2(1) až příklad 2(14)

Následující sloučeniny podle vynálezu se získají stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití sloučenin připravených podle příkladů 1(1) až 1(14) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 1.

Příklad 2(1)

2(4-(3.4-Dimethoxyfenyl)-4-kyanopÍperidin-l~yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,38 (chloroform : methanol: kyselina octová - 10:2: 1);

NMR (DMSO-d₆): δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,3 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,00 - 3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 4H).

-38CZ 301834 B6

Příklad 2(2)

2-(4-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyM-kyanopiperidin-l-yl)oetová kyselina

TLC: Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9: 1);

NMR (CDCb): δ 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, IH), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,60 - 2,40 (m, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 2(3)

2-(4-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,59 (chloroform : methanol: kyselina octová = 10:2: l);

NMR (DMSO-dJ: δ 7,05 - 6,95 (m, 3H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60 - 2,90 (br, IH), 3,27 (s, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,70- 2,50 (m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 4H), 1,20 (m, IH),

0,65 - 0,55 (m, 2H), 0,40 - 0,25 (m, 2H).

Příklad 2(4)

2-(4-(3-Izopropylox\M-methoxyfenyI>-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

NMR (CDCb): δ 7,15-7,00 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, IH), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, IH), 3,86 (s, 30 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,05- 2,93 (m, 2H), 2,85- 2,60 (m, IH), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,24 -2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

-39CZ 301834 B6

Příklad 2(5) (4 {3-(?yklobutylox\M-meíhoxyfenyl)-4-kyanopíperidin-l-yl)octová kyselina

NMR (CDCh): δ 7,10 - 7,00 (m, IH), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 4,71 (kvint, J - 7,5 Hz, IH), 3,87 (s, 3 H), 3,70 - 3,40 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,10- 2,95 (m, 2H), 2,70 - 2,00 (m, 9H), 2,00 - 1,80 (m, IH), 1,80-1,60(m, IH).

Příklad 2(6)

2-(4-(3-Cyklopentyloxy^l-methoxyfenylp1_kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina

TLC: Rf0,67 (chloroform : methanol: kyselina octová = 15:2:1);

NMR (DMSO-dé): δ 7,03 - 6,94 (m, 3H), 4,88-4,80 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,30 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,00 - 2,70 (br, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,13 20 2,04 (m, 2H), 2,02- 1,80 (m,4H), 1,76- 1,63 (m,4H), 1,63 - 1,50 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz,

3H).

Příklad 2(7)

4(4-(3-Cyklopenlyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl))butanová kyselina

TLC: Rf0,55 (chloroform : methanol = 8 : 1);

NMR (DMSO-dft): δ 7,03 - 6,94 (m, 3H), 4,87 -4,81 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,31 (br, IH), 3,01 2,96 (m, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 4H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,92- 1,83 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 6 Η), 1,62 - 1,54 (m, 2H).

-40CZ 301834 B6

Příklad 2(8)

2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn-l-yl)butanová kyselina

TLC: Rf 0,52 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (DMSO-dó): δ 7,02 - 6,93 (m, 3H), 4,87 - 4,80 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,86 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,13 - 2,04 (m, ίο 2H), 1,99-1,80 (m, 4H), 1,75 - 1,63 (m, 6H); 1,63-1,51 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Příklad 2(9)

2-(4-(3-Cyklopentyloxy—4-difiuormethoxyfěnyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,35 (chloroform : methanol: kyselina octová =10:1: 0,2);

NMR (DM$O~-d₆): δ 7,25- 7,15 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, IH), 7,01 (t, J = 75,0 Hz, ίο IH), 4,98 (m, IH), 3,60 - 3,00 (br, IH), 3,26 (s, 2H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H),

2,20 - 2,00 (m, 4H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H).

Příklad 2(10)

2-(4-(3-Cyklopentyloxy-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,39 (chloroform : methanol; kyselina octová - 10:1: 0,2);

-41 CZ 301834 B6

NMR (DMSO-Λ): δ 7,05- 6,90 (m, 3H), 4,83 (m, IH), 4,00 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, IH), 3,23 (s, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,95 - 1,80 (m, 2H); 1,80- 1,60 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz,3H).

Příklad 2(11)

2(4(3Cyklopcníyloxv-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1-yl)propanová kyselina

io TLC: Rf0,47 (chloroform : methanol: kyselina octová = 10:1: 0,2);

NMR (DMSCT-d₆): δ 7,05 - 6,90 (m, 3H), 4,83 (m, IH), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90-3,00 (br, IH), 3,31 (q, J - 6,9 Hz, IH), 3,05 - 2,85 (m, 2H), 2,73 (m, IH), 2,61 (m, IH), 2,15-2,00 (m,2H), 2,05- 1,80 (m, 4H), 1,80- 1,60 (m, 4H), 1,65- 1,50 (m,2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H), l,19(d, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 2(12)

2-(4~(3-Cyklopentyloxy-4-izopropyloxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yI)octová kyselina

TLC: Rf 0,20 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (DMSO-d₆): Ó 7,04 (d, J - 2,1 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 25 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 4,44 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 4H), 3,02 - 2,90 (m, 2H),

2,48 - 2,30 (m, 2H), 2,20 - 1,75 (m, 9H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Příklad 2(13)

2-(4-(3-Izopropyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopÍperidin-l -yl)octová kyselina

TLC: Rf0,35 (chloroform : methanol: kyselina octová = 10:2: 1);

-42CZ 301834 B6

NMR (DMSO-dé): δ 7,25 (d, J - 2,2 Hz, IH), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,04 (t, J = 74,6 Hz, IH), 4,74 (sept, J = 5,9 Hz, IH), 3,31 (br, IH), 3,23 (s, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,14 - 1,98 (m, 4H), 1,28 (d, J = 5,9 Hz, 6H).

Příklad 2(14)

2-(4-(3-Cvklohexyloxy^-difluormethoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

NMR (DMSO-d₆): Ó 7,2ó (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,21 (d,J = 8,5 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, IH), 7,03 (t, J = 74,6 Hz, IH), 4,52 (m, IH), 3,33 (br, IH), 3,19 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,61

- 2,50 (m, 2H), 2,15 - 1,98 (m, 4H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,55- 1,25 (m,

6H).

Srovnávací příklad 5

N-( 1 -Methyl-1 -methoxyfeny1)-2-(4~{3-cyklopentyloxy-4~methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍnl-yl)acetamíd

Sloučenina připravená podle příkladu 2, l-ethy!-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDC; 25 1 92 mg), 1-hydroxybenzotriazol (HOBt; 135 mg), dimethylformamid (4 mí) a (1-methoxy-lmethylethyl)oxyamin (0,35 ml) se 3 hodiny míchají při teplotě místností. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou (2x), vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetát = 1:1-» ethylacetát samotný). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (289 mg) s následujícími fyzikální30 mi vlastnostmi:

TLC: Rf0,26 (ethylacetát);

NMR (CDCb): δ 8,94 (brs, IH), 7,05 - 6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,81 (m, 1H), 35 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3,10- 3,00 (m, 2H), 2,80- 2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,10-1,75 (m, 8H), 1,70- 1,55 (m, 2H), 1,46 (s, 6H).

-43CZ 301834 B6

Příklad 3

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamidu

Směs sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 5, methanolu (3 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkové (0,35 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se podrobí azeotropické destilaci s toluenem. Zbytek se rozmělní a za použití izopropyletheru a malého množství methanolu přefiltruje. Získá se sloučenina podle vynálezu (189 mg) s následujícími fyzikálními io vlastnostmi:

TLC: Rf0,38 (chloroform : methanol = 10 : 1);

NMR (pyridin-dj+CDCb): δ 7,09 (d, J= 2,4 Hz, IH), 6,99 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, IH), 6,88 15 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,08 (brs, 3H), 4,75 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,02 (brd, J =

14,4 Hz, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 4H), 2,00 - 1,65 (m, 6H), 1,60 - 1,40 (m, 2H).

Příklad 4 až příklad 4(11)

Následující sloučeniny podle vynálezu se získají stejným způsobem, jaký je popsán ve srovnávacím příkladu 5 -> příkladu 3, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 2(1) až 2(12) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 2.

Příklad 4

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3,4-xlimethoxyfěnyl)-4-kyanopiperidínl-yl)acetamidu

TLC: Rf0,21 (chloroform : methanol =10:1);

NMR (DMSO-4,): δ 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,80 - 6,00 (br, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,80 - 2,55 (m, 2H), 2,20 - 1,90 (m, 4H).

-44CZ 301834 B6

Příklad 4( 1)

Hydrochlorid N’-hydroxy-2-(4-(3-ethoxy-4-meíhoxylenyl-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamidu

TLC: Rf0,15 (ethylacetat);

NMR (pyridin-d₅+CDCl₃): δ 8,30 - 7,00 (m, 5H), 6,93 - 6,87 (m, IH), 3,95 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 4(2)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3~cykl0propylmethoxy-4-methoxyfenyl)-kyanopiperidin-l15 yl)acetamidu

TLC; Rf 0,31 (chloroform : methanol =10:1);

NMR (pyrÍdin-d₅+CDCl₃): δ 8,80 -7,50 (br, 3H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 8,4, 20 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,10 2,90 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,26 (m, IH), 0,55 - 0,45 (m, 2H), 0,35 0,25 (m, 2H).

Příklad 4(3)

Hydrochlorid N-hy droxy-2-(4 -(3-izopropy loxv-4-methoxy fenyl )-4-kyanopiperid Ín-1-yl)acetamidu

TLC: Rf 0,22 (ethylacetat);

45CZ 301834 B6

NMR (pyridin-d₅+CDCh): δ 7,19 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,02 (dd, J - 6,0, 2,1 Hz, IH), 6,88 (d, J = 6,0 Hz, IH), 6,25 - 5,50 (m, 3H), 4,51 (sept, J = 6,0 Hz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,28 (s,2H), 3,05 2,95 (m, 2H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Příklad 4(4)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3-cyklobutyloxy^4-methoxyfenyl)-kyanopiperÍdin-l-yl)acetamidu

H

N,

OH

TLC: Rf0,20 (ethylacetát);

NMR (pyridin^d₅+CDCh): δ 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,95 - 6,88 (m, IH), 6,80 - 6,20 (m, 3H), 4,65 (kvint, J= 6,9 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,10- 3,00 (m, 2H), 2,75- 2,65 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,20 - 1,90 (m, 6H), 1,75 - l ,40 (m, 2H).

Příklad 4(5)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy^l-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn- I-yl)propanamidu

ΌΗ

TLC: Rf0,44 (chloroform : methanol =10:1);

NMR (pyridin-ds+CDCh): δ 7,20 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,09(dd, J = 8,3, 2,3 Hz, IH), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,45 (br, 3H), 4,82 - 4,75 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,53 (q, J- 6,9 Hz, IH), 3,23 - 3,02 (m, 3H), 2,93 - 2,82 (m, IH), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,95 - 1,65 (m, 6H), 1,53 - 1,41 (m,2H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

-46CZ 301834 B6

Příklad 4(6)

Hydrochlorid N-hydroxy-4-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanamidu

TLC: Rf 0,63 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-d₅+CDCI₃): δ 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 6,04 (br, 3H), 4,89 - 4,83 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,32 -3,28 (m, 2H), 2,90 - 2,63 (m, ίο 6H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26 - 2,14 (m, 4H), 1,92 - 1,85 (m, 4H), 1,80 - 1,66 (m, 2H),

1,56- 1,45 (m, 2H)

Příklad 4(7)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-f3-cyklopentyloxy-4-methoxyíenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanamidu

TLC: Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-dí+CDCU): δ 7,20 (d, J - 2,4 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, IH), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,35 (br, 3H), 4,83-4,76 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 4H), 3,06- 2,96 (m, 1H), 2,27 - 2,00 (m, 5H), l ,95 - 1,62 (m, 7H), 1,54-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 4(8)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentylox\M-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidinl-yl)acetamidu

TLC: Rf 0,36 (chloroform : methanol =10:1);

-47CZ 301834 B6

NMR (pyridin-d₅+CDCb): δ 7,23 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,18 (d, J= 1,8 Hz, IH), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 6,97 (t, J - 75,0 Hz, IH), 6,60 - 5,60 (br, 3H), 4,74 (m, IH), 3,31 (s, 2H), 3,10- 3,00 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 1,85 - 1,60 (m, 6H), 1,60 - 1,40 (m, 2H).

Příklad 4(9) io Hydrochlorid N-hy droxv-2-(4-(3-cy klopen ty loxy-4—ethoxy feny l)-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamidu

OH

TLC: Rf 0,36 (chloroform : methanol -10:1);

NMR (pyridin-d,+CDCI₃): δ 8,10- 7,20 (br, 3H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, IH), 6,90 (d,J = 8,4 Hz, lH),4,76(m, IH), 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,10- 2,95 (m, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 4H), 2,00 - 1,65 (m, 6H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 4(10)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-{3-cyklopentyloxy-4-ethoxyfenyl)-4“kyanopiperidin-l-yl)propanamidu

TLC: Rf0,37 (chloroform : methanol =10:1);

NMR (pyridin-d₅+CDCb): δ 7,14 (br s, 1H), 7,03 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 6,60 (br, 3H), 4,77 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 2H),

2,96 (m, IH), 2,77 (m, IH), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 2,00- 1,60 (m, 6H), 1,60- 1,40 (m,2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

-48CZ 301834 B6

Příklad 4(11)

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4_(3-cyklopenty Ioxy-4-izopropyloxyfeny I)—4—kyanop i per id i η— 1 5 yl)acetamidu

TLC: Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-dj+CDCh): δ 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05- 6,90 (m, 2H), 5,80- 5,35 (m, 3H), io 4,78 - 4,72 (m, 1H), 4,46 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 4H), 1,95 - 1,65 (m, 6H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Příklad 5

Methylester 3-(4-(3-cyklopentyloxy^4-methoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yi)propanové kyseliny

K tetrahydrofuranovému (5 ml) roztoku sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 4 20 (0,45 g) se přidá triethylamin (0,37 ml) a methylakrylát (0,36 ml). Výsledná směs se 1 den míchá při 45 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a poté nasyceným solným roztokem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetát =1:1). Získá se sloučenina podle vynálezu (0,4505 g) s následuj í25 čími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,42 (hexan : ethylacetát = 2:3);

NMR (CDC1₃): δ 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,87- 6,83 (m, 1H), 4,83 - 4,76 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 30 3,70 (s, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 2H), 2,55 (t, J =

7,2 Hz, 2H), 2,12- 2,02 (m, 4H), 2,02 - 1,76 (m, 6H), 1,70 - l ,50 (m, 2H).

-49CZ 301834 B6

Příklad 6

Methylester (2/?)-2 (4-(3-cyk]opentyloxyM-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yt)propanové kyseliny

(5)-(-)-Methyllaktát (0,34 ml) se pod atmosférou argonu při 0 °C rozpustí v methylenchloridu (3 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá bezvodá trifluormethansulfonová kyselina (0,661 ml) a 2,6-lutidin (0,457 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá methylenchloridový (2,5 ml) roztok sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 4 io (400 mg) a poté triethylamin (0,358 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (5 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (5 ml x 3). Extrakt se spojí s organickou vrstvou. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetát = 3 ; 1). Získá se sloučenina podle vynálezu (492 mg) s následují15 čími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,90 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 4,85 - 4,75 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 20 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J - 7,0 Hz, IH), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,85 - 2,68 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m,

4H), 2,00 - 1,75 (m, 6H), 1,65 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 6(1)

Methylester (2.S7-2(4-(3-cyklopentyloxy—4— methoxy feny l)-4-kyanopiperidin-lvl)propanové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 6 se za použití (/?)-(+)-methyilaktátu namísto (£)-(-)-methyl30 laktátu připraví sloučenina podle vynálezu s následujícími fyzikálními vlastnostmi;

TLC: Rf 0,90 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (CDC10: δ 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 35 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,85 - 2,68 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 4H),

2,00 - 1,75 (m, 6H), 1,65 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

-50^VAVV-r vrv

Příklad 7 až příklad 7(2)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v příkladu 5, příkladu 6 nebo příkladu 6(1) namísto slou5 Čeniny připravené podle příkladu 1.

Příklad 7 io

3-(4-(3-CykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina

NMR (DMSO-dJ; δ 7,03 - 6,95 (m, 3H), 4,87- 4,80 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,31 (br, IH), 15 3,24 - 3,19 (m, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,66 - 2,53 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,96- 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 4 H), 1,63 - 1,48 (m, 2H).

Příklad 7(1) (2/ř)-2-(4-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina

TLC: Rf 0,20 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (CDC1₃): δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,90- 6,85 (m, IH), 4,88- 4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (brq, 7,0 Hz, IH), 3,28 - 3,04 (m, 3H), 3,00- 2,90 (m, 1H), 2,50 - 2,15 (m, 5H), 2,05 - 1,80 (m, 6H), 1,70- 1,55 (m, 2H), 1,48 (br d, J = 7,0 Hz, 3H);

[a]_D = +10,69° (c 0,305, DMSO).

-51 CZ 301834 B6

Příklad 7(2) (25>—2-(4-(3-Cyklopentyloxy^l-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin- l-yl)propanová kyselina

TLC: Rf 0,20 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,10 - 7,00 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, IH), 4,86 - 4,58 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 3,14- 3,02 (m, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,50 - 1,75 (m, 11H), 1,75- 1,55 (m,2H), 1,45 (brd, J = 7,0 Hz, 3H).

o [a]_D = -10,40° (c 0,245, DMSO).

Příklad 8 až příklad 8(2)

Následující sloučeniny podle vynálezu se získají způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 5 -> příkladu 3 za použití sloučeniny připravené podle příkladu 7 až 7(2) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 2.

Příklad 8

Hydrochlorid N-hydroxy-3 -(4-(3-cyklopentyloxyM-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanamidu

HCI

TLC: Rf0,52 (chloroform : methanol =9 : 1);

NMR (pyridin-ds+CDCh): δ 7,23 (d, J= 2,2 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, IH), 6,88 (d, J - 8,5 Hz, IH), 6,53 (br, 3H), 4,86 - 4,79 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 2H), 2,15-2,10 (m,2H), 1,92- 1,84 (m,4H), 1,80- 1,65 (m, 2H), 1,54-1,41 (m,2H).

-52V£j υυ

Příklad 8(1)

Hydrochlorid (2A)-N-hydroxy-2-(4-(3-<yklopentyloxy-4-rriethoxyfenyl)-4-kyanopiperidinl-yl)propanamidu

TLC: Rf0,45 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-d₅+CDCl₃): δ 7,08 - 7,00 (m, IH), 7,00 - 6,95 (m, IH), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

5,95 - 5,50 (m, 3H), 4,80 - 4,72 (m,lH), 3,73 (s, 3H), 3,38 - 3,25 (m, IH), 3,08 - 2,98 (m, 2H), io 2,90-2,75 (m, IH), 2,75 - 2,60 (m, IH), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,95 - 1,65 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,43 (br d, J - 6,6 Hz, 3H), [a]_D= +8,76° (c 0,37, DMSO).

Příklad 8(2)

Hydrochlorid (2Á)-N-hydroxy-2-(4-{3-cyklopentyloxyM-rnethoxyfenyl)-4-kyanopiperidinl-yl)propanamidu

TLC: Rf 0,45 (chloroform ; methanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-ds+CDCL): δ 7,11 (d, J= 2,1 Hz, IH), 7,02 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, IH), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,80- 6,20 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,40 (br,q, J = 6,9 Hz,

IH), 3,14- 3,02 (m, 2H), 3,00- 2,88 (m, IH), 2,82- 2,70 (m, IH), 2,20 - 2,05 (m, 4H), 1,95 - 1,65 (m, 6H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), [a]_D= +8,72° (c 0,15, DMSO).

-53CZ 301834 B6

Srovnávací příklad 6 l-{3 Cyklopentylo.\yX'mcthoxyfenyl)cyklopent--3 -enkarbonitri]

2 -(3-Cyklopenty]oxy-3-mcthoxyfčnyl)cthannitri] (4,0 g) se pod atmosférou argonu rozpustí v tetrahydrofuranu (75 ml). Ke vzniklému roztoku se při -78 °C přikape O,1M tetrahydrofuranový (40,4 ml) roztok hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při -78 °C, poté zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a poté nasyceným solným roztokem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým io a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetát = 8 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,05 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf0,39 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCL): 6 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,00 - 1,75 (m, 6H), 1,70 - 1,55 (m, 2H),

Srovnávací příklad 7

2-(3-Cyklopentyloxy^l-methoxyfenyl}-4-oxo-2-(2-oxoethyl)butannitril

Sloučenina připravená podle srovnávacího příkladu 6 (460 mg) se rozpustí v methylenchloridu 25 (10 ml). Vzniklým roztokem se při -78 °C 25 minut vede proud ozonu. Po přídavku trifenylfosftnu (513 mg) se reakční směs 30 minut míchá při -78 °C, poté 1 hodinu při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,27 g), které se použije v následující reakci bez dalšího přečištění.

-54Vi- fc/VAW-f l^V

Příklad 9

Benzylester 2-{4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-4-kyanopiperidín-l-yl)-2-methyl-

K dichlorethanovému (10 ml) roztoku sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 7 (1,27 g) a benzylesteru 2-amino-2-methylpropanové kyseliny (374 mg) se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (1,03 g) a poté kyselina octová (0,56 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá pří teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje nasyceným io vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté nasyceným solným roztokem, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetát = 4 : 1), Získá se sloučenina podle vynálezu (196 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: RfO,62 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCE): δ 7,45 - 7,30 (m, 5H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,80 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,05- 2,95 (m, 2H), 2,80- 2,60 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 4H), 2,05 - 1,80 (m, 6H), 1,80 - 1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 6H).

Příklad 10 až příklad 10(2)

Následující sloučeniny podle vynálezu se získají způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 25 6 -> srovnávacím příkladu 7 příkladu 9 za použití 2-( 3-cy klopen tylo xy-4-methoxy fenyl Ιέthannitrilu nebo odpovídajícího nitrilového derivátu a benzylesteru 1-aminocyklopropankarboxylové kyseliny namísto benzylesteru 2-amino-2-methylpropanové kyseliny.

Příklad 10

Benzylester l-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopÍperidin-l-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny

TLC: Rf 0,50 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,50 - 7,30 (m, 5H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, IH), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,19 (s, 2H), 4,80 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,00 - 2,90

-55CL JU1SJ4 BÓ (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,00- 1,75 (m, 8H), 1,70- 1,55 (m, 2H), 1,40 - 1,35 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).

Příklad 10(1)

Benzy tester 1 -(4(3-ethoxy-4-methoxy fenyl—l—kyanopiperidin—1-yl)cyklopropan karboxy love kyseliny

io TLC: Rf0,48 (ethylacetát: hexan =1:3);

NMR (CDCh): δ 7,45 - 7,28 (m, 5H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 4,12 (qj = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,62 3,51 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,90- 1,79 (m,2H), 1,47 (t,J = 7,0 Hz,3H), 1,38 - 1,34 (m, 2H), 0,99 - 0,94 (m, 2H).

Příklad 10(2)

Benzy lester 1-(4~(3-methoxymethoxy—4-methoxyfenyl)-4~kyanopiperidin-l-yl)cyklopropan20 karboxylové kyseliny

TLC: Rf 0,45 (ethylacetát: hexan =1:2);

NMR (CDCb): δ 7,45 - 7,29 (m, 5H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,14 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, IH), 25 6,88 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,23 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,00- 2,92 (m, 2H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,89- 1,78 (m, 2H), 1,38- 1,34 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).

-56Příklad 11

Hydrochlorid benzy testeru l-(4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-4-kvanopiperidin-1 -y l)cy klopropankarboxylové kyseliny

K. methy lenchloridovému (10 ml) roztoku sloučeniny připravené podle příkladu 10(2) se přidá 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (10 ml). Vzniklá směs se i hodinu míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje ethylacetátem. Získá se sloučenina podle vynálezu (1,51 g) s následujícími vlastnostmi.

TLC: Rf 0,38 (ethylacetat: hexan =1:2);

NMR (CDC1₃): δ 7,42 - 7,32 (m, 5H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,90-5,83 (bs, IH), 5,22 (s, 2H), 4,50- 4,36 (m, 2H), 3,89 (s, 3H),

3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,27 - 3,09 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,70- 1,50 (br, IH).

Příklad 12

Benzylester l-(4-(3-eyklopropy!methoxy^l-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l yl)cyklopropankarboxylové kyseliny

K dimethylformamidovérnu (5 ml) roztoku sloučeniny připravené podle příkladu 11 (664 mg), se přidá cyklopropylmethylbromid (0,22 ml) a poté uhličitan sodný (518 mg). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté nasyceným solným roztokem, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (hexan : ethyl30 acetát = 2 : 1). Získá se sloučenina podle vynálezu (763 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,57 (ethylacetát: hexan =1:2);

NMR (CDC1₃): δ 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,87- 6,82 (m, IH), 5,19 (s, 2H), 3,88- 3,84 (m, 5H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 0,98 - 0,96 (m, 2H), 0,69 - 0,61 (m, 2H), 0,40 - 0,33 (m, 3H).

-57CA JU18J4 Βί)

Příklad 13

Benzylester l-(4-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny

K tetrahydrofuranové (5 ml) suspenzi sloučeniny připravené podle příkladu 11 se při teplotě místnosti přidá triethy lamin (0,21 ml), eyklobutanol (0,18 ml), trifenylfosfin (878 mg) a diethyldikarboxylát (0,47ml). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetát = 7 : 2). Získá se sloučenina podle vynálezu (683 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi.

TLC: Rf0,52 (ethylacetát: hexan =1:2);

NMR (CDCb): δ 7,45 - 7,29 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 15 6,84 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,19 (s, 2H), 4,69 (kvint, J = 7,0 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 2H), 2,33 - 2,18 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,89-1,60 (m, 4H), 1,38 - 1,34 (m, 2H), 0,99 - 0,94 (m, 2H).

Příklad 14 (4 {3-CyklopentyloxyM-methoxyfcnyl>-4 kyanopiperidin-l yl)-2-methylpropanová kyselina

Sloučenina připravená podle příkladu 9 (180 mg) se rozpustí v methanolu (4 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (20 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny pří teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku, poté přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (chloroform : methanol : voda ^- 10 : 2 : 0,1). Získá se sloučenina podle vynálezu (140 mg) s následujícími fyzikálními vlastnostmi.

TLC: Rf0,34 (chloroform : methanol = 10 : 1);

NMR (DMSO-dé): δ 7,05- 6,90 (m, 3H), 4,84 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,80- 3,00 (br, IH),

3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,80 (m, 4H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).

-58Příklad 14(1) až příklad 14(4)

Následující sloučeniny podle vynálezu se vyrobí stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 10, 10(1), 12 nebo 13 namísto sloučeniny připravené podle příkladu 9.

Příklad 14(1) ío l-{4^3-cyk!open1yloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxylová kyselina

TLC: Rf 0,45 (chloroform : methanol = 10:1);

NMR (DMSO-df,): δ 12,29 (br s, IH), 7,05 - 6,90 (m, 3H), 4,82 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,45 3,30 (m, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 2,00 - 1,60 (m, 8H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,25 - 1,10 (m, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 2H).

Příklad 14(2) l-(4-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxylová kyselina

TLC: Rf 0,38 (dichlormethan : methanol = 9 : 1);

NMR (DMSO-dň): δ 12,45 - 12,15 (br, IH), 7,03 - 6,93 (m, 3H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 2H), 2,09- 1,98 (m, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,21 - 1,16 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H).

-59CZ 301834 B6

Příklad 14(3)

1(4 {3-Cyk)opropylmethoxy-4- methoxyfenyr)-4-kyanopiperidin-l-v])cyklopropankarboxy lová kyselina

TLC: Rf 0,35 (ethylacetát: hexan = 1 : 1);

NMR (DMSO-dfi): δ 12,5 - 12,0 (br, IH), 7,04 - 6,93 (m, 3H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46- 3,36 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,07- 1,97 (m, 2H), 1,85- 1,71 (m, 2H), 1,26io 1,14 (m, 3H), 0,91 - 0,85 (m, 2H), 0,60 - 0,53 (m, 2H), 0,35 - 0,28 (m, 2H).

Příklad 14(4) l(4(3Cyklobuty!oxy4-methoxyťenyl)-4-kyanopiperÍdin-lyl)cyklopropankarboxyiová kyselina

TLC: Rf0,36 (dichlormethan : methanol = 19 : 1);

NMR (DMSO-dé): δ 12,5- 12,1 (br, IH), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, IH), 4,73 (kvint, J = 7,5 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,44- 3,36 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 4H), 1,83 - 1,55 (m, 4H), 1,21 - 1,15 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H).

Příklad 15 až příklad 15(4)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán ve srovnávacím příkladu 5 -> příkladu 3, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 14 až příkladu 14(4) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 2.

-60Příklad 15

Hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3~cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1 -yI)2-methylpropanamidu

TLC: Rf 0,38 (chloroform : methanol = 10 : 1);

NMR (pyridin-ds+CDCL): δ 7,14(d, J= 2,1 Hz, IH), 6,99 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,95 (br s, 3H), 4,72 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,80 - 2,65 ío (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 2,00 - 1,70 (m,6H), 1,60- 1,40 (m,2H), 1,39 (s,6H).

Příklad 15(1)

Hydrochlorid N-hydroxy-1 -(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kvanopiperidin-l -v[)

TLC: Rf 0,45 (chloroform : methanol =10:1);

NMR (pyridin-d₅+CDCI₃): δ 7,12 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,99 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, IH), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,90- 6,00 (br, 3H), 4,75 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,00- 2,90 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00 - 1,60 (m, 6H), 1,60- 1,40 (m, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 2H).

Příklad 15(2)

Hydrochlorid N-hydroxy-l-(4-(3-ethoxyM-methoxyfenvM-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxamidu

OH

TLC: Rf 0,42 (dichlormethan : methanol = 9 : l);

CZ B6

NMR (pyrídin-d₅+CDCli): δ 8,00- 7,20 (br, 3H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (q, J - 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H), 2,19 - 2,10 (m, 4H), 1,37 - 1,27 (m, 5H), 1,09 - 1,03 (m, 2H).

Příklad 15(3)

Hydrochlorid N-hydroxy-1 -(4-( 3~cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperídin—1— yl)cyklopropankarboxamidu

TLC: Rf 0,60 (dichlormethan : methanol = 9 : 1);

NMR (pyridin-dj+CDCh): δ 8,60- 6,80 (br, 3H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J -9,0, 2,0 Hz, IH), 6,91 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J - 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99- 2,79 (m, 4H),

E5 2,20-2,02 (m, 4H), 1,37- 1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,20 (m, IH), 1,08- 1,03 (m, 2H), 0,55-0,47 (m,2H), 0,32-0,26 (m, 2H).

Příklad 15(4)

Hydrochlorid N-hydroxy-1 -(4-(3-cyklobuty loxy -4mcthoxy feny I M-kvanop iperídin-1-yl)-

TLC: Rf0,64 (dichlormethan : methanol -9 : 1);

NMR (pyridin-ds+CDCh): δ 8,00 - 7,10 (br, 3H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,00 (dd, J - 8,4, 2,1 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,62 (kvint, J = 7,5 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 6H), 1,74- 1,60 (m, IH), 1,58- 1,40 (m, IH), 1,38 l,32(m,2H), 1,09-1,03 (m, 2H).

Příklad 16 až příklad 16(1)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán ve srovná35 vacím příkladu 6 -> srovnávacím příkladu 7 -> příkladu 9, za použití odpovídajícího nitrilového derivátu namísto 2-(3-cyklopenty]c\y 4-[nethoxyfenyl)ethannitrilu a za použití odpovídajícího derivátu namísto benzylesteru 2-amino-2-methy1propanové kyseliny.

-62Příklad 16

Ethylester 2-(4-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,31 (hexan : ethylacetát = 2 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,50- 7,40 (m, 2H), 7,45- 7,25 (m, 3H), 7,10- 7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 4,22 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

io

Příklad 16(1)

Methylester 2-<4-(3-benzyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové 15 kyseliny

TLC: Rf0,31 (hexan : ethylacetát ~ 1:1);

NMR (CDCb)-' δ 7,42- 7,30 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,07 20 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, IH), 6,58 (t, J = 75,0 Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J= 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,18 (td, J= 12,0, 3,9 Hz, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H).

Příklad 17 až příklad 17( 1)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 16 nebo příkladu 16(1) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 9.

-63C£ JUI8J4 Bó

Příklad 17

Ethylester 2-(4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) 4 kyanopiperidin-1-y!)octové kyseliny

TLC: Rf 0,43 (hexan : ethylacetát =1:2);

NMR (CDCb): δ 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 8,1,2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, IH), 5,66 (br, IH), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,20 - 2,04 (m, 4H), 1,30 (t, J - 7,2 Hz, 3H).

Příklad 17(1)

Methylester 2-(4-(3-hydroxy-4- difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf0,55 (chloroform : methanol =9 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,16 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 6,54 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,07 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0,

2,7 Hz, 2H), 2,16 (td, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,12- 2,03 (m, 3H).

Příklad 18 až příklad 18(2)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 17 nebo příkladu 17(1) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 11 a za použití cyklobutylalkoholu nebo odpovídajícího alkoholu.

-64Příklad 18

Ethylester 2-( 4-(3--( i ndan-2-yloxy)—4-methoxyfenylp4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,62 (hexan : ethylacetát =1:2);

NMR (CDC1₃): δ 7,26-7,16 (m, 4H), 7,09- 7,05 (m, 2H), 6,90- 6,86 (m, IH), 5,20 (m, IH), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,27 - 3,19 (tn, 2H), 3,14- 3,05 (tn, 2H), 2,73 - 2,63 (tn, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,30 ío (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 18(1)

Methylester 2-(4—(3-cyklobutyloxy^L-dÍfluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-I-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,54 (ethylacetát: toluen =1:1);

NMR (CDCh): δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,0 Hz, IH), 4,69 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (dt, J = 12,3, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 4H), 2,11 - 2,02 (tn, 2H), 1,89 (m, IH), 1,72 (m, IH).

-65i./. juinj-4 no

Příklad 18(2)

Methylester 2-(4~{3-(indan-2-yloxy)-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-y!)octové kyseliny

TLC: Rf 0,29 (hexan : ethylacetát = 1:1);

NMR (CDCI,): δ 7,27 - 7,16 (m, 6H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, IH), 6,38 (t, J = 75,3 Hz, IH),

5,26-5,20 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 16,5,6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 16,5, io 3,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 2,69 (dt, J= 12,0, 2,4 Hz, 2H), 2,28- 2,19 (m, 2H),

2,14-2,04 (m,2H).

Příklad 19 až příklad 19(5)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 12, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 17(1) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 11 a za použití cyklopropylmethylbromidu nebo odpovídajícího halogenového derivátu.

Příklad 19

Methylester 2-(4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,80 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (CDCb): δ 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,63 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 3,88 30 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0,

2,7 Hz, 2H), 2,27- 2,15 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,28 (m, IH), 0,69 - 0,63 (m, 2H), 0,40-0,33 (m,2H).

-66Příklad 19(1)

Methylester 2-(4-(3-cyklobutylmethoxy-4-difluonnethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,84 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (CDCh): δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3 Hz, IH), 3,99 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (dt, J = 11,7, io 2,4 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (td, J = 11,7,2,4 Hz, 2H), 2,28 - 1,82 (m, 10H).

Příklad 19(2)

Methylester 2-(4-(3-ethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf0,33 (hexan : ethylacetát = 1 : 2);

NMR (CDCh): δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 20 6,57 (t, J = 75,3 Hz, IH), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (d, J - 12,0 Hz,

2H), 2,66 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,26 -2,16 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 19(3)

Methylester 2-(4-(3-butoxy^4-difluormethoxyfenyl)-4~kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,57 (hexan : ethylacetát= 1 : 1);

NMR (CDCh): δ 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J - 2,2 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 75,0 Hz, IH), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 0,99 (t,J = 7,4 Hz,3H).

-67LL JU1BJ4 DO

Příklad 19(4)

Methylester 2-(4-(3-propoxy-4-difluormethoxyfěnyl)-4-kyanopiperidin~l-yl)octové kyseliny

NMR (CDCL): δ 7,18 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, IH),

6,57 (t, J - 75,0 Hz, IH), 3,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), io 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,86 (sext, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 19(5)

Methylester 2-(4-(3-(2-niethylpropoxy)-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny

TLC: Rf 0,40 (hexan : ethylacetát “1:1):

NMR (CDC1₃): δ 7,18 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,56 (t, J = 75,3 Hz, IH), 3,78 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,30 2,15 (m, 2H), 2,25 - 2,00 (m,l H), 2,20 - 2,00 (m, 2H), 1,05 (d, J - 6,6 Hz, 6H).

Příklad 20 až příklad 20(8)

Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené podle příkladu 18 až příkladu 18(2) nebo příkladu 19 až příkladu 19(5) namísto sloučeniny připravené podle příkladu 1.

Sloučenina připravená podle příkladu 20(3) se také známým způsobem převede na hydrochlorid.

-68Příklad 20

2-(4~(3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,68 (chloroform : methanol: kyselina octová = 30:2 : 1);

NMR (DMSO-Λ): δ 7,28- 7,23 (m, 2H), 7,19- 7,13 (m, 2H), 7,10 (d, J= 1,8 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, IH), 5,28 (m, IH), 3,69 (s, 3H), 3,80 - 2,60 (br, IH), 3,39- 3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,16-2,98 (m, 4H), 2,66- 2,53 (m, 2H), 2,15-1,97 ío (m, 4H).

Příklad 20(1)

2-(4“(3-Cyklobutyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,67 (chloroform : methanol = 3:1);

NMR (DMSO-d₆): δ 7,21 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, IH), 7,08 (t, J = 74,4 Hz, 20 IH), 7,06 (d, J= 2,1 Hz, IH), 4,85 (m, IH), 4,25- 2,60 (brs, IH), 3,24 (s, 2H), 3,01 (brd,

J = 12,0 Hz, 2H), 2,58 (br t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,16- 1,94 (m, 6H), 1,77 (m, IH), 1,62 (m, IH),

-69CL BO

Příklad 20(2)

2- (4 (3 (Indan-2-yloxy)-4-dif1uonnethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC; Rf0,24 (chloroform : methanol: kyselina octová = 9: 1 ; OJ);

NMR (DMSO-dfi): δ 7,32- 7J4 (m, 7H), 6,91 (t, J = 74,4 Hz, IH), 5,43 - 5,37 (m, IH), 4,002,60 (br, IH), 3,39 (dd, J= 16,8, 6,0 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,07- 3,00 (m, 4H), 2,60 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 4H).

Příklad 20(3)

Hydrochlorid 2(4<3cyklopropy]methoxyM-difluonnetho\yfenyl)—4-kyanopiperidin-l-yl)15 octové kyseliny

TLC: Rf0,61 (chloroform : methanol = 2:1);

NMR (DMSO-dů): 5 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,02 (t, J = 74,4 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 20 IH), 4J2 (s, 2H), 3,95 - 2,95 (brs, 2H), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,58 (brd, J = 12,0 Hz, 2H),

3,23 (br t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54 - 2,31 (m, 4H), 1,14 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,24 (m, 2H).

Příklad 20(4)

2-(4-(3-Cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,53 (chloroform : methanol = 3:1);

NMR (DMSO-Λ): δ 7,25 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 7,03 (t, J = 74,4 Hz, IH), 4,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00- 2,80 (br s, IH), 3,24 (s, 2H), 3,02 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,72 (m, IH), 2,59 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,17-1,95 (m, 6H), 2,00 1,75 (m, 4H).

Příklad 20(5)

2-(^-(3~Ethoxy-4-dÍfluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperÍdin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,15 (chloroform : methanol: kyselina octová = 9 : 1 : 0,1);

NMR (DMSO-Λ): δ 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, IH), 7,06 (t, J = 74,4 Hz, IH), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00 - 3,00 (br, IH), 3,21 (s, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 4H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 20(6)

2-(4-(3-Butoxy-4-’difluonnethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

TLC: Rf 0,56 (chloroform : methanol: kyselina octová = 10:2: 1);

NMR (CDC1₃ + DMSO-Λ): δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, IH), 7,04 25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (br, 1H), 3,29 (s, 2H),

3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 20(7)

2-(4-(3-Propoxy^l-difIuormethoxyfeny l)-4-kyanopiperidin-1-y l)octová kyše I ína

TLC: Rf 0,60 (chloroform : methanol: kyselina octová = 10:2: 1);

-71 CZ JUI8J4 Bť>

NMR (DMSO-d₆): δ 12,40 - 11,00 (br, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 74,4 Hz, IH), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,70 - 2,50 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 1,74 (sext, J = 6,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 20(8)

2-~(443-(2-Methylpropoxy)-4-dÍfluormethoxyfenyl)-4^kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina

io TLC: Rf0,63 (chloroform : methanol: kyselina octová = 10:2: 1);

NMR (DMSO-d*): δ 12,20- 10,80 (br, IH), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, IH), 7,04 (t, J = 74,4 Hz, IH), 3,86 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 5H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Srovnávací příklad 8

3-43=Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,4-bis(ethoxykarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyklo20 hexan-1-on

ch₃

CyklopentyJoxyM-methoxybenzaldehyd (30 g) a ethylacetoacetát (33,36 ml) se rozpustí v ethanolu (7 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá piperidin (4 mí). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ethanol. Ethanolická směs se po vymizení pevné látky přefiltruje a filtrát se promyje ethanolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (37,1 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf0,55 (hexan : ethylacetát = 1:1);

NMR (DMSO-dt): δ 6,87 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 4,83 (s, IH), 4,75 - 4,69 (m, IH), 3,95 - 3,70 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (d, J = 12,0 Hz, IH), 2,90 (d, J = 13,5 Hz, IH), 2,31 (d, J= 13,5 Hz, IH), 1,90- 1,78 (m, 2H), 1,78- 1,63 (m, 4H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

-72Srovnávací příklad 9

3-(3-€yklopentylox\M-methoxyfenyl)-3-karboxymethylpropanová kyselina

Sloučenina připravená podle srovnávacího příkladu 8 (37,1 g) se rozpustí v ethanolu (370 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxid sodný (200 g) a voda (200 ml). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří ethanol. Zbytek se za chlazení ledem zneutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (410 ml) a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou io a poté nasyceným solným roztokem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (26,28 g) s dále uvedenými fyzikálními vlastnostmi. Výsledného produktu se v následné reakci použije bez přečištění.

TLC: Rf 0,58 (chloroform : methanol = 5 : 1);

NMR (DMSO-Λ): δ 12,01 (br, 2H), 6,83 - 6,79 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, IH), 4,77 4,71 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,38 - 3,30 (m, IH), 2,59 (dd, J = 15,6, 6,3 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,46 (m, 2H).

Srovnávací příklad 10

4-(3-Cyklopentyloxy~4-methoxyfenyI)piperidin-2,6-díon

Ke sloučenině připravené podle srovnávacího příkladu 9 (26,28 g) se přidá močovina (4,5 g). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při 165 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní dichlormethan. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát. Zbytek se rozmělní a poté vykrystaluje. Vzniklé krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,02 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf 0,77 (chloroform : methanol = 5:1);

NMR (DMSO-d_ó): δ 10,79 (s, IH), 6,89- 6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, IH), 4,76 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, IH), 2,77 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 2H), 2,61 (dd, J - 16,8, 4,7 Hz,

2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 2H).

-73Ι Λ JUlfKM DO

Srovnávací příklad 11

Hydrochlorid 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)piperidinu

Tetrahydridoh 1 initan lithný (7,0 g) se suspenduje v tetrahydrofuranu (150 ml). Ke vzniklé suspenzi se při vnitřní teplotě 30 °C nebo méně, za chlazení ledem, přidá roztok sloučeniny připravené podle srovnávacího příkladu 10. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté ochladí ledem a při vnitřní teplotě 30 °C nebo méně se k ní přikape nasycený vodný roztok síranu sodného (30 ml). Získaná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ether io (200 ml) a bezvodý síran hořečnatý. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (6 ml). Výsledná směs se míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,2 g) s následujícími fyzikálními vlastnostmi:

TLC: Rf0,15 (chloroform : methanol = 9 : 1);

NMR (DMSO-d₆): δ 6,83 (d,J = 8,l Hz, IH), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, IH), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, IH), 4,75 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,36 (m, IH), 3,31 (br, 2H), 3,02- 2,94 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,94- 1,39 (m, 12H).

Příklad 21

Ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-^-methoxyfenyl)piperidin-l-yÍ)octové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití sloučeniny ze srovnávacího příkladu 11 namísto sloučeniny ze srovnávacího příkladu 4 vyrobí sloučenina podle vynálezu s následujícími fyzikálními vlastnostmi.

TLC: Rf 0,61 (hexan : ethylacetát =1:1);

NMR (CDCb): δ 6,82 - 6,71 (m, 3H), 4,75 (m, IH), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,43 (m, IH), 2,33- 2,23 (m, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 10H), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

-74Příklad 22

2-(443-Cyklopentytoxy^4-methoxyfenyl)piperidÍn-l-yl)octová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití sloučeniny z příkladu 21 namísto sloučeniny z příkladu 1 vyrobí sloučenina podle vynálezu s následujícími fyzikálními vlastnostmi.

TLC: Rf 0,44 (chloroform : methanol = 5:1);

io NMR (DMSO-d₆): δ 6,88 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,79 (dj = 1,8 Hz, 1H),6,73 (dd, J-8,1, 1,8 Hz, IH), 4,79-4,72 (m, IH), 4,11 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59- 3,49 (m, 2H), 3,32 (br, IH), 3,183,05 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, IH), 2,04- 1,80 (m, 6H), 1,77- 1,63 (m, 4H), 1,63 - 1,50 (m, 2H).

Formulační příklad 1

Následující složky se obvyklým způsobem smísí. Získaná tabletovina se lisuje na 100 tablet, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné přísady.

hydrochlorid N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn-l-yl)acetamidu ....5,0 g vápenatá sůl karboxymethylcelulosy (rozvolňovadlo) ....0,2 g stearan hořečnatý (mazadlo) ....0,1 g mikrokrystalická celulosa ....4,7 g

Formulační příklad 2

Následující složky se obvyklým způsobem smísí. Vzniklý roztok se obvyklým způsobem sterili30 zuje, po 5 ml rozplní do ampulek a lyofilizuje. Získá se 100 ampulek, z nichž každá obsahuje mg účinné přísady.

hydrochloridN-hydroxy-2-(4-3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn-I-yl)acetamidu ....2,0 g · mannitol ....20 g destilovaná voda ....1000 ml

VZ, JUI5J4 bO

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Piperidinové deriváty obecného vzorce I

   O (I).

   kde

   R¹ představuje kyanoskupinu;

   io R² a R³ představuje každý nezávisle 1) Cl-8 alkylskupinu, 2) C3-7 cykloalkylskupinu, 3) Cl-8 aikylskupinu substituovanou C3-7 cykloalkylskupinou, 4) Cl-8 alkylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, 5) atom vodíku, 6) Cl-8 alkylskupinu substituovanou fenylskupinou, 7) Cl-8 alkylskupinu substituovanou Cl-8 alkoxyskupinou, nebo 8) skupinu vzorce kde n představuje číslo 1 až 5;

   R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle 1) atom vodíku nebo 2) Cl-8 alkylskupinu, nebo io R⁴ a R⁵ jsou brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, za vzniku C3-7 nasyceného karbocyklického kruhu;

   R⁶ představuje 1) hydroxyskupinu, 2) Cl-8 alkoxyskupinu, 3) -NHOH nebo 4) Cl-8 alkoxyskupinu substituovanou fenylskupinou; a m představuje číslo 0 nebo celé číslo 1 až 4;

   ajejich netoxické soli;

   -7610
2. 2.

   Piperidinové deriváty podle nároku 1, kde obecný vzorec I odpovídá obecnému vzorci Γ kde R⁶ představuje 1) hydroxyskupinu, 2) Cl-8 alkoxyskupínu, nebo 4) Cl-8 alkoxyskupinu substituovanou fenylskupinou; a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1; a jejich netoxícké soli.
3. 3. Piperidinové deriváty podle nároku 1, kde obecný vzorec I odpovídá obecnému vzorci l kde všechny obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1; a jejich netoxické soli.
4. 4. Piperidinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce Γ, kde R⁶ představuje hydroxyskupinu.
5. 5. Piperidinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce Γ, kde R⁶ představuje Cl-8 alkoxyskupinu nebo Cl-8 alkoxyskupinu substituovanou fenylskupinou.
6. 6. Piperidinové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce Γ, kterými jsou (1) 2-(4-(3-cyktopentyloxy^4~methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (2) 2-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (3) 2-(4-(3-ethoxy-4-methoxyfěnyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (4) 2-(4-{3-cyklopropylmethoxy~4-methoxyfenyl)-4~kyanopiperidin-Í-yl)octová kyselina, (5) 2-(4-(3-izopropy!oxy-4-methoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (6) 2-(4-(3-cyklobutyloxy-4~methoxyfenyI)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (
7. 7) 2 {4-(3-cyklopentyloxyM-methoxyfěnyl)~4-kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina, (8) 4-<4-(3-cyklopentyloxy-4-meth0xyfenyJ)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanová kyselina, (9) 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanová kyselina, (10) 2-(4-(3-cyklopentyloxy^l~difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1 -yl)octová kyselina,

   -77VZ, JUlOJt* DO (11) 2-(4-(3eyklopentyloxy-4-ethoxy feny l)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (12) 2 (4-(3^cyklopenty!oxy-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina,

   5 (13) 2 (4-(3-eyklopentyloxy—4—izopropyloxyfenyl)-4- kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (14) 2-(4-(3--izopropyloxy^4-difluormethoxyfenylk-4- kyanopiperidin-l -yi)octová kyselina, (15) 2-(4-(3-cyklohexyloxy“4-dÍfluormethoxyfeny])-4-kyanopiperidin-l-y])octová kyselina, (16) 3-{4-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina, (17) (27?)“2-(4~( 3~cy k lopenty 1 oxy-4~m ethoxy feny l)—4-kyanop i peri din-l-yl)propanová kyselina, (18) (2.S4-2-(4--( 3<yklopentvloxy-4methoxyfényl)-4kyanopiperidin-l-yl)propanová kyselina, (19) 2-(4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxy feny l)-4-kyanopiperid i n-l-ylf-^-methy (propanová 20 kyselina, (20) l-(4-(3-cyklopenty!oxyM-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxYlová kyselina,

   25 (21)1 -(4-(3-ethoxy—4-methoxy feny l)-4-kyanopiperidin-1 -yl)cy klopropankarboxy lová kyselina, (22) l-(4-(3-cyklopropylmethoxy^t-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-y l)cyklopropankarboxylová kyselina, (23) l-(4-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-y])cyklopropankarboxylová kyselina, (24) 2-(4-(3-(indan-2-yloxy)—4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (25) 2-(4 (3-eykf obuty loxy- 4-difl uormethoxy feny] )-4—kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (26) 2--(4-(3-(indan-2-yloxy)-4—ditliiormethoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina,

   40 (27) 2 (4 (3 eyklopropylmethoxv 4 dif1uormethoxyfenyl)-4-kyanopÍperidÍn-l-yl)octova kyselina, (28) 2-(4-(3-CYklobutYlrnethox\M-difluormethoxyíenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (29) 2-(4-(3-ethoxy-4-difluormethoxyfenyl)~4-kyanopiperidin-l-yl)octová kyselina, (30) 2-(4-(3-butoxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopÍperidin-l-yl)octová kyselina,

   50 (31) 2 (4-(3-propoxy^4-dÍfiuormethoxyfenyl)-4-kyanopÍperidin-l-yl)octová kyselina, (32) 2-(4-(3-(2-methylpropoxy)-4-difluormethoxyfenyl)-4—kyanopiperidin-l-yl)oetová kyselina.

   -787. Piperidinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce Γ, kterými jsou (1) ethylester 2-(4-(3-eyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, (2) ethylester 2-(4-(3,4-dimethoxyfenyl}-4-kyanopipendin-l_yl)octové kyseliny, (3) ethylester 2-(4-(3-ethox\M-methoxy fenyl)—l-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, io (4) ethylester 2-(4-(3-cyklopropylmethoxy^l-methoxyfěnyl)-4-kyanopiperidin-l-y])octové kyseliny, (5) ethylester 2-(4-(3-izopropyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin~l-yl)octové kyseliny, (6) ethylester 2-(4~(3-cyklobutyloxy-~4-methoxvťenyl)-4—kyanopíperidin-l-yl)octové kyseliny, (7) ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanové 20 kyseliny, (8) ethylester 4-(4-(3-cykIopentyloxy-4-methúxyfenylW- kyanopiperidin-1 -yl)butanové kyseliny,

   25 (9) ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy 4-methoxyťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)bLitanove kyseliny, (10) ethylester 2-(4-(3-cykíopentyloxy-^4-difluormethoxyfenyl)—4—kyanopiperidin-1 -yl)octové kyseliny, (11) ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-^l-ethoxyfenyl)“4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, (12) ethylester 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanové 35 kyseliny, (13) ethylester 2-(4 {3-cyklopentyloxy-4-izopropyloxyťenyl)-4~ kyanopiperidin~l-yl)octové kyseliny,

   40 (14) ethylester 2 -(4-(3-izopropyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1 -yl)octové kyseliny, (15) ethylester 2-(4H3-cyklohexyloxy-^-difluonnethoxyfenyl)-4_kyanopÍperidin-l-yl)octové kyseliny, (16) methylester 3-{4~(3-cykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1 -yl)propanové kyseliny, (17) methylester (2/?)-2-(4 4 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l -y 1)50 propanové kyseliny, (18) methylester (25)-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanové kyseliny,

   -79CL JUI834 BO (19) benzylester 244-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyťenyl)-4-kYaiiopÍperÍdin-l -yl)-2-rnethylpropanové kyseliny, (20) benzylester 1 -(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4“kyanopiperidin-l -yl)cyklo5 propankarboxylové kyseliny, (21) benzylester l-(4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl-4--kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny,

   10 (22) benzylester l-(4-(3-methoxymethoxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin~l-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny, (23) benzylester I~(4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl>-4-kyanopiperidin-4-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny, (24) benzylester I-(443-cyklopropylmethoxyM-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropan karboxy lové kyseliny, (25) benzylester l(4-{3-cyklobutyloxy'4'methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn-l-yl)cyklopropan 20 karboxylové kyseliny, (26) ethylester 2--(4-(3-benzyloxy-4~methoxyfenyl)~4~kyanopiperidin- lyl)octové kyseliny, (27) methylester 2-(4—(3-benzyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové 25 kyseliny, (28) ethylester 2-(4-(3-hydroxy—l-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, (29) methylester 2-(4-(3-hydroxy-4-difluormethoxyfenyl)—4-kyanopiperidin-l-yl)octové 30 kyseliny, (30) ethylester 2-(4-(3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyI)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny,

   35 (31) methylester 2-(4-(3-cyklobutytaxy-4-difluormethoxyfenyl)-4' kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, (32) methylester 2 (4 (3 -(jndan-2-ylo.xy)-4-difIuormethoxyfenyl} 4 kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, (33) methylester 2-(4—(3-cyklopropylmethoxy—4—diťluormethoxvfenyl)—4—kyanopiperidin-1yl)octové kyseliny, (34) methylester 2-(4-(3-cyklobutylmethoxy-4-dÍfliionnethoxyfenyi)-4-kyanopiperidin-l-yl)45 octové kyseliny, (35) methylester 2 (4-(3-ethoxy 4 difluormethoxyfenyl)—4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny,

   50 (36) methylester 2-(4-(3-butoxy-4—difluormethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny, (37) methylester 2-(4-(3-propexy-4-difliiormethoxyfeny 1)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny nebo

   -80(38) methylester 2-(4-(3-(2-methy]propoxy)-4~difluonnethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)octové kyseliny.
8. 8. Piperidinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kterými jsou 5 (1) N-hydroxy-2-(4-(3~-cyklopenty loxy-4-methoxy fenyl)-4_kyanopiperidin-l -y l)acetamid, (2) N-hydroxy-2-(4--(3.4-dimethoxvťenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamid, io (3) N-hydroxy-2-(4-(3-ethoxy-4~methoxyfenyM-kyanopiperidin-l~yl)acetamid, (4) N-hydroxy-2-(^zH3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamid,

   15 (5) N-hydroxy-2-{4-(3-izopropyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperÍdÍn-l-yl)acetamid, (6) N-hydroxy-2-(4-<3-cyklobutyloxy^Lmethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamid, (7) N-hydroxy-2-(4-(3^ykIopentyloxy-4-inethoxyfenylý4-kyanopiperidin-l-yl)propan20 amid, (8) N-hydroxy—M^zK3-cvklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanamid.

   (
9. 9) N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)butanamid, (10) N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyI)-4-kyanopiperidin-1 —y I)acetamid, (11) N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l -yl)acetamid, (12) N-hydroxy-244~(3-cyklopentyloxy-4-ethoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanamíd, (13) N-hydroxy-2'(4-(3-<yklopentyloxy-4-ízopropyloxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)acetamid, (14) N-hydroxy-3-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanamid, (15) (2/?)-N-hydroxy-2(4-(3-cyklopentyÍoxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidÍn-l-yl)40 propanamid, (16) (2S)-N-hydroxy-2“(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)propanamid,

   45 (17) N-hydroxy-2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l--yl)-2-methyl propanamid, (18) N-hydroxy-l-(4-(3~<yklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-1 -y l)cyklopropankarboxamid, (19) N-hydroxy- !-(4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklopropankarboxamid, (20) N-hydroxy-l-(4-(3-cyklopropyImethoxy-4-methoxyfenyl)-4-kyanopiperidin-l-yl)cyklo 55 propankarboxamid nebo

   -81 IZ JU 13.)4 BÓ (21) N-hydroxy-'l-(4-(3-cyklobutylo\yM-methoxyténvl)-4-kyanop!peridin-l-yl)cyklopropankarboxamid.

   5 9. Piperidinový derivát podle nároku 6, kterým je 2-(4-(3-cyklopentyloxy-4-difluomnethoxytenyl> 4-kvanopiperidin-l-yl)octová kyselina nebo její netoxícká sůl.
10. 10. Farmaceutický prostředek pro inhibici PDE4, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje piperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoio xickou sůl.
11. 11. Farmaceutický prostředek pro prevenci a/nebo léčení zánětlivých chorob, například asthma, obstrukční plicní choroby, sepse, sarkoidosy, nefritis, hepatitis a enteritis; diabetických chorob; alergických chorob, například alergické rhinitis, alergické konjunktivitis, sezónní konjunktivitis
12. 15 aatopické dermatitis; autoimunitních chorob, například uicerosní kolitis, Crohnovy choroby, rheumatismu, psoriasis, roztroušené sklerosy a kolagenních chorob; osteoporosy; zlomenin kostí; obezity; deprese; Parkinsonovy choroby; demence; ischemického reperfusního poškození; leukémie a AIDS, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje piperidinový derivát obecného vzorce í podle nároku 1 nebo jeho netoxickou sůl.