KR20040082416A - 피페리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

피페리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 및 이의 제조 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, 기호는 명세서에 기재한 바와 같다
화학식 I로 표시되는 화합물은 포스포디에스테라제4 억제 활성을 갖기 때문에 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 안질환, 골다공증, 골절, 변형성 관절증, 비만증, 과식증, 항우울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, 후천성 면역부전 증후군(AIDS), 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

피페리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제{PIPERIDINE DERIVATIVE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE COMPOUNDS AS THE ACTIVE INGREDIENT}
세포내 정보 전달 물질(2차 메신저)인 환식 아데노신-3',5'-모노인산(c-AMP)이나 환식 구아노신-3',5'-모노인산(c-GMP)은 포스포디에스테라제(PDE)라 불리는 가수분해 효소군에 의해서 불활성인 5'-AMP나 5'-GMP으로 각각 분해된다.
이들을 불활성화하는 PDE 이소자임은 생체에 일률적으로 존재하는 것은 아니고, 세포 분포나 조직 분포 등에 차이를 나타내고, 장기 특유의 국재성을 가지고 생체내에 존재하고 있다.
현재까지 PDE1∼PDE11까지 11종류의 패밀리의 존재가 확인되고 있다(Current opinion in Cell Biology., 12 , 174-179(2O00)).
이들 PDE 중 PDE4는 기도 평활근, 상피세포, 염증세포(대식세포, 호중구, 호산구), T-림프구 등을 비롯한 여러 가지의 세포에 존재하고 있고, 이들 세포의 세포내 c-AMP 레벨을 조절하여, 세포 기능의 제어를 행하고 있다. 한편, PDE5 등의 다른 PDE는 혈소판, 심근 및 혈관 평활근 등에 존재하고, 세포내 c-GMP 또는 c-AMP 레벨을 조절하여, 순환기계의 제어에 관여하고 있다.
그 때문에, PDE4 억제제는 PDE4에 의한 c-AMP의 분해를 억제함으로써 세포내 c-AMP의 축적을 야기하기 때문에 기관지 확장 작용, 항염증 작용, 메디에이터 유리 억제 작용 및 면역 억제 작용 등을 갖는 것이 알려져 있다.
따라서, PDE4를 특이적으로 억제하는 약제는 PDE5 등의 다른 PDE 억제에 의한 순환기에의 작용을 나타내지 않고, 여러 가지의 질환, 즉, 염증성 질환(천식, 만성 폐색성 폐질환, 패혈증, 사르코이드증, 신염, 간염, 장염 등), 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환(알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등), 자기면역 질환(궤양성 대장염, 크론병, 류머티즘, 건선, 다발성 경화증, 교원병 등), 안질환(알레르기성 결막염, 계절성 결막염 등), 골다공증, 골절, 변형성 관절증, 비만증, 과식증, 항우울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS(Exp. Opin. Invest. Drugs., 8 , 1301-1325(1999)), 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
PDE4 억제제로서, 예컨대, WO94/25437호 명세서에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염이 PDE4 억제 활성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(기의 설명은 필요한 부분을 발췌함):
화학식 A
상기 식에서, R1A는 H, C1∼6 알킬을 나타내고, R2A는 C3∼7 알킬, C3∼7 시클로알킬 등을 나타내고, R3A는 COR4A, COCOR4A등을 나타내고, R4A는 H, OR5A, NHOH 등을 나타내고, R5A는 H, C1∼6 알킬 등을 나타내고, XA는 O 등을 나타내고, YA는 O 등을 나타낸다.
또한, WO93/19747호 명세서에는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염이 PDE4 억제 활성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(기의 설명은 필요한 부분을 발췌함):
화학식 B
상기 식에서, R1B는 -(CR4BR5B)rBR6B등을 나타내고, rB는 1∼6을 나타내고, R4B및 R5B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼2 알킬기를 나타내고, R6B는 수소 원자, C3∼6 시클로알킬기 등을 나타내고, XB는 YBR2B등을 나타내고, YB는 O 등을 나타내고, R2B는 메틸, 에틸 등을 나타내고, X2B는 O 등을 나타내고, X3B는 수소 원자 등을 나타내고, sB는 O∼4를 나타내고, R3B는 수소 원자, CN 등을 나타내고, X5B는수소 원자 등을 나타내고, ZB는 CR8BR8BC(O)OR14B, CR8BR8BC(Y'B)NR10BR14B등을 나타내고, R8B는 수소 원자 등을 나타내고, R10B는 수소 원자, OR8B등을 나타내고, R14B는 수소 원자 등을 나타낸다.
또한, WO93/19749호 명세서에는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 PDE4 억제 활성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(기의 설명은 필요한 부분을 발췌함):
화학식 C
상기 식에서, R1C는 -(CR4CR5C)rCR6C등을 나타내고, rC는 1∼6을 나타내고, R4C및 R5C는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼2 알킬기를 나타내고, R6C는 수소 원자, C3∼6 시클로알킬기 등을 나타내고, XC는 YCR2C등을 나타내고, YC는 O 등을 나타내고, R2C는 메틸, 에틸 등을 나타내고, X2C는 O 등을 나타내고, X3C는 수소 원자 등을 나타내고, X4C는
등을 나타내고, R3C는 수소 원자, CN 등을 나타내고, X5C는 수소 원자 등을 나타내고, sC는 0∼4를 나타내고, ZC는 C(O)OR14C, C(Y'C)NR10CR14C등을 나타내고, R10C는 수소 원자, OR8C등을 나타내고, R8C는 수소 원자 등을 나타내고, R14C는 수소 원자 등을 나타낸다.
본 출원인은 이미 PDE4 억제제로서 하기 화학식 D로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물 및 이들의 비독성염 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 PDE4 억제제에 관한 특허(WO02/14280호 명세서)를 출원 중에 있다.
화학식 D
상기 식에서, 모든 기호는 WO02/14280호 명세서의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
특히, 해당 국제출원의 실시예 2(9)에서는 하기 화학식 E로 표시되는 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산이 기재되어 있다:
화학식 E
본 발명은 피페리딘 유도체 화합물에 관한 것이다. 더욱 자세히 말하면, 본 발명은 (1) 하기 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물,
(2) 그 제조 방법,
(3) 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제,
(4) 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 중간체로서 유용한 하기 화학식 III로 표시되는 화합물, 및
(5) 그 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물(화합물 1)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 2는 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산(비교 화합물)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 3은 화합물 1의 IR 스펙트럼 데이터를 도시한다.
도 4는 비교 화합물의 IR 스펙트럼 데이터를 도시한다.
도 5는 화합물 1의 DSC 측정 차트를 도시한다.
도 6은 화합물 1의 TG 측정 차트를 도시한다.
도 7은 비교 화합물의 DSC 측정 차트를 도시한다.
도 8은 비교 화합물의 TG 측정 차트를 도시한다.
도 9는 화합물 1의 단결정 X선 구조 해석 데이터를 도시한다.
도 10은 화합물 1의 단결정 X선 구조 해석 데이터를 도시한다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I 및 화학식 III로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 카르복실기의 보호기의 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
카르복실기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 수소첨가분해에 의한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 유기아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페라진 등) 또는 4급 암모늄염(테트라부틸암모늄플루오라이드 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산 조건하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중에서, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 수소첨가분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 사용하는 것에 의해 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 탈보호 반응 후, 필요에 따라서 염변환 반응, 재결정 조작 및/또는 건조 조작을 행하는 것에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
염변환 반응, 재결정 조작 및 건조 조작은 공지이며, 예컨대, 제4판 실험화학강좌 1, 기본조작 I(일본화학회편)의 방법에 따라서 행할 수 있다.
재결정 조작에서 이용하는 용매계로서는 예컨대, 물 및/또는 1종 이상의 유기용매를 함유할 수 있는 알콜계 용매를 들 수 있다.
알콜계 용매란 그 구조중에 수산기를 갖는 알칸인 용매를 의미한다. 구체예로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 들 수 있다.
유기용매란 재결정 조작에 이용할 수 있는 것 전부를 의미하고, 구체예로서는 쇄상 에테르계 용매, 환상 에테르계 용매, 아미드-함유계 용매, 인산아미드계 용매, 황-함유계 용매, 니트릴계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 탄산에스테르계 용매, 카르복실산계 용매, 직쇄 알칸계 용매, 환상 알칸계 용매, 방향족탄소환계 용매, 환상 질소-함유계 용매 등을 들 수 있다.
쇄상 에테르계 용매란 그 구조 중에 에테르 결합을 지니면서 쇄상 구조를 취하는 용매를 의미한다. 에테르 결합을 구성하는 탄소 치환기는 쇄상 또는 환상일 수 있다. 구체예로서는, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 및 메틸-t-부틸에테르 등을 들 수 있다.
환상 에테르계 용매란 그 구조 중에 에테르 결합을 지니면서 환상 구조를 취하는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
아미드-함유계 용매란 그 구조 중에 아미드 결합을 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, N,N-디메틸아세트아미드 및 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
인산아미드계 용매란 그 구조 중에 인산아미드 결합을 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 헥사메틸인산트리아미드 등을 들 수 있다.
황-함유계 용매란 그 구조 중에 황 원자를 함유하는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 디메틸설폭시드 및 테트라메틸렌설폭시드 등을 들 수 있다.
니트릴계 용매란 그 구조 중에 니트릴기를 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
에스테르계 용매란 그 구조 중에 에스테르 결합을 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
케톤계 용매란 그 구조 중에 케톤기를 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 아세톤 및 메틸에틸케톤 등을 들 수 있다.
탄산에스테르계 용매란 그 구조 중에 -0-CO-0-기를 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 탄산디에틸 및 탄산디메틸 등을 들 수 있다.
카르복실산계 용매란 그 구조중에 카르복실기를 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 아세트산 등을 들 수 있다.
직쇄 알칸계 용매란 그 구조가 직쇄 알칸인 용매를 의미한다. 구체예로서는, 펜탄, n-헥산 및 헵탄 등을 들 수 있다.
환상 알칸계 용매란 그 구조가 환상의 알칸인 용매를 의미한다. 구체예로서는, 시클로헥산 등을 들 수 있다.
방향족 탄소환계 용매란 방향족 탄소환의 용매를 의미한다. 구체예로서는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등을 들 수 있다.
환상 질소-함유계 용매란 그 구조 중에 질소 원자를 함유하면서 환상 구조를 취하는 용매를 의미한다. 구체예로서는, 피리딘, 피페리딘, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다.
건조 조작으로서는 예컨대, 자연 건조, 바람 건조, 강제 건조(건조제, 감압 건조 등) 등을 들 수 있다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 후술하는 반응식 1 내지 2로 표시되는 방법 또는 실시예에 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III로 표시되는 본 발명 화합물은 신규한 화합물이며, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 아미노기의 보호기의 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R2는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질기, 4-메톡시벤질기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
아미노기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 수소첨가분해에 의한 탈보호 반응 등을 들 수 있다. 이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 유기아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 등) 또는 4급 암모늄염(테트라부틸암모늄플루오라이드 등) 또는 이의 수용액 또는 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산 조건하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등) 또는 무기산 (염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물 (브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 수소첨가분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 사용하는 것에 의해 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 IV로 표시되는 화합물은 후술하는 반응식 3으로 표시되는 방법 또는 실시예에 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 중, R3은 페놀의 보호기를 나타내고, X는 이탈기(염소, 브롬, 요오드, 토실기, 메실기 등)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서 반응 생성물은 통상의 정제수단, 예컨대,상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행할 수도 있고, 몇 개의 반응 종료 후에 행할 수도 있다.
[염]
화학식 III로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법으로 산 부가물 염으로 변환된다.
화학식 III로 표시되는 본 발명 화합물의 산 부가물 염으로서는, 예컨대, 무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염 등) 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 특히 1수화물(후기 화합물 1)은 제제, 특히 고형제제(예컨대, 정제, 캡슐제 등)를 제조할 때에 안정적인 고형제제를 용이하게 제조할 수 있다. 즉, 무수물(후기 비교 화합물)은 고형제제의 제제시 또는 보관시에 공기 중 등의 수분을 흡수하여 무수물과 수화물의 혼합물이 되는 경우가 있는 데 대하여, 본 발명 화합물은 그와 같은 형태 변화를 일으키지 않기 때문에 의약품으로서 제공하는 데 매우 유용하다.
[비교 시험]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물(화합물 1; 해당 화합물은 후술하는 실시예 2의 방법으로 제조함)과 앞의 국제출원에 기재되어 있는 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산(이하, 비교 화합물이라 약기한다. 해당 화합물은 후술하는 비교예 1의 방법으로 제조했다. 이 제조 방법은 국제출원 번호 PCT/JP00/06861의 실시예 2(9)에 기재한 방법에 따랐다.)은 전혀 다른 화합물인 것이 이하의 비교 시험의 결과(분말 X선 회절 데이터, IR(적외) 데이터, DSC(시차 주사 열량 측정) 데이터, TG(열중량 측정) 데이터, 원소 분석 데이터, 단결정 X선 구조 해석 데이터)로부터 확인할 수 있었다.
1) 분말 X선 회절 데이터
화합물 1과 비교 화합물의 Cu Kα특성 X선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1 및 도 2에 도시한다. 또한, 각 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 격자 간격과 상대 강도를 표 1에 도시한다.
[측정 조건]
장치: 이학전기제조 RINT-1400형 분말 X선 회절 장치,
타겟: Cu,
필터: 사용하지 않는다,
전압: 40 kV,
전류: 20 mA,
스캔스피드: 2.0°/min.
분말 X선 회절 상대 강도
화합물(도 1) 비교화합물(도 2)
격자 간격 상대 강도(A) 격자 간격 상대 강도(A)
9.00 566.29 195.70 395.15 305.04 814.87 84.67 784.49 214.23 464.15 1003.89 233.83 203.59 753.51 433.35 142.98 212.94 122.85 322.77 9 9.05 987.10 96.00 55.72 75.45 644.81 84.51 1004.13 194.03 313.68 163.53 213.08 113.04 73.00 92.88 62.71 7
도 1, 도 2(표 1)로부터 양자는 분명히 다른 결정 구조를 갖는 화합물인 것을 알 수 있다.
2) IR 데이터
화합물 1과 비교 화합물의 IR 스펙트럼 데이터를 각각 도 3 및 도 4에 도시한다.
[측정 조건]
장치: 일본분광제조 FT/IR-660 Plus형 적외 분광 광도계,
분해능: 4 cm-1,
스캔횟수: 64회.
도 3과 도 4를 비교하면 특히 1450-1200 cm-1부근 및 900-600 cm-1부근의 흡수피크가 다르고, 양자는 분명히 다른 화합물인 것을 알 수 있다.
3) DSC 데이터 및 TG 데이터
화합물 1과 비교 화합물의 DSC 및 TG의 측정 차트를 각각 도 5, 도 6, 도 7 및 도 8에 도시한다.
[측정 조건]
DSC
장치: 세이코인스투루먼트사 제조 DSC6200형 시차 주사 열량 분석 장치,
시료량: 약4.8 mg,
시료셀: 알루미늄오픈셀,
아르곤가스 유량: 20 mL/min,
승온 속도: 10℃/min.
TG
장치: 시마즈제작소 제조 TGA-50형 열중량 측정 장치,
시료량: 약4.8 mg,
시료셀: 알루미늄오픈셀,
질소가스 유량: 20 mL/min,
승온 속도: 10℃/min.
DSC 데이터 및 TG 데이터에 있어서 양자는 분명히 다른 것을 알 수 있다.
화합물 1에 있어서 DSC 데이터(도 5)에서는 75℃에서 120℃까지의 넓은 흡열 및 174℃에서의 흡열 피크를 나타냈다. 또한, TG 데이터(도 6)에서는 전자의 온도 범위에 4.2%의 중량 감소(물 1분자에 해당한다)가 확인되고, 후자의 흡열이 종료한 온도까지 중량 감소는 확인되지 않았다.
이것에 대하여, 비교 화합물에 있어서 DS C데이터(도 7)에서는 174℃에서의 단일의 흡열 피크가 확인되고, 이 흡열 종료 온도까지의 TG 데이터(도 8)에서의 중량 감소는 확인되지 않았다.
양 화합물의 분말 X선 회절 데이터(도 1 및 도 2)가 다른 것에 의해 화합물 1의 DSC 데이터(도 5)에 있어서의 75℃에서 120℃까지의 피크는 물의 증발과 결정 전이에 의한 흡열이며, 양 화합물의 174℃의 흡열 피크는 융해에 의한 것이라고 생각된다.
4) 원소 분석 데이터
화합물 1과 비교 화합물의 원소 분석 데이터를 이하에 도시한다.
[측정 조건]
장치: 파킨엘마사 제조 PE2400시리즈II CHNS/O형 원소 분석 장치,
시료량: 1.661 mg(상기 화학식 (I)으로 표시되는 본 발명 화합물),
1.606 mg(비교 화합물),
연소 온도: 975℃,
환원 온도: 500℃,
검출기 오븐 온도: 82.5℃,
캐리어가스: 고순도 헬륨가스, 고순도 산소가스(99.999%),
스탠다드: 아세트아닐리드.
화합물 1(C20H24F2N2O4·1H2O)
계산치; C, 58.24%; H, 6.35%; N, 6.79%.
실측치; C, 58.09%; H, 6.20%; N, 6.73%.
비교 화합물(C20H24F2N2O4)
계산치; C, 60.91%; H, 6.13%; N, 7.10%.
실측치; C, 60.90%; H, 5.90%; N, 7.09%.
이들 데이터로부터 화합물 1은 일수화물이며, 비교 화합물은 무수물인 것을 알 수 있다.
5) 단결정 X선 구조 해석 데이터
화합물 1의 단결정 X선 구조 해석 데이터를 도 9 및 도 10에 도시한다.
[측정 조건]
장치: 블루카사제조 SMART6000 CCD식 단결정 X선 구조 해석 장치,
측정 온도: 100 K,
타겟: Mo(λ=0.71073Å),
R=0.1390.
결정학적 데이터는 다음과 같다.
격자승수: a=11.9387(13)Å, b=35.127(4)Å, c=14.8284(16)Å,
β=141.418(3)°, V=3878.1(7)Å3,
공간군: P21/n,
Z=8.
도 9 및 도 10으로부터 화합물 1은 일수화물인 것이 분명하다.
[약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 PDE4 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험에 의해서 증명되었다.
생체내 효소 분석 실험 방법:
U937세포(인간 단구 유래)를 10% 소태아 혈청을 포함하는 PRMI1640 배지속에서 배양했다. U937세포를 회수하여, 버퍼[1 mmol/L 디티오트레이톨(DTT), 2 mmol/L 에틸렌디아민사아세트산이나트륨염(EDTA-2Na)을 포함하는 50 mmol/L 트리스염산버퍼(pH7.5)]중에서 동질화했다. 원심 분리(50,000 rpm, 4℃, 1시간)후, 상청을 회수하고, 0.22 μm의 필터로 여과한 것을 가용성 획분으로서, MonoQ(Pharmacia사제조, 강음 이온 교환 컬럼) 컬럼 크로마토그래피에 의한 분획을 행했다. NaCl의 0∼0.8M의 농도 구배로 용출한 프랙션(fraction)의 PDE 활성을 1 μmol/L의 사이클릭 AMp(cAMp)을 기질로서 측정하여, 10 μM 롤리프람(rolipram: PDE4 선택적 억제제)에 의해 PDE 활성이 소실한 획분을 회수했다. 효소의 특성화를 각 PDE 이소자임에 대한 억제제를 이용한 억제 스펙트럼과 cAMP에 대한 Km치 측정에 의해 행한 후, 이것을 PDE4 억제 활성을 측정하기 위한 효소액으로서 사용했다.
효소 활성 측정은 이하의 방법으로 행했다. 70 μL의 희석 효소액, 10 μL의 화합물 1액(10% DMSO), 10 μL의 반응 버퍼 용액[50 mmol/LMgCl2, 1 mg/mL 소혈청 알부민, 40 mmol/L2-머캅토에탄올을 포함하는 200 mmol/L 트리스염산버퍼(pH8.0)] 및 10 μL의 기질 용액[(cAMP 종농도 1 μmol/L): 10 μmol/L3H-cAMP(약10,000 cpm/10 μL)을 포함하는 200 mmol/L 트리스염산버퍼(pH8.0)]을 96구멍 플레이트속에서 혼합하여, 실온에서 30분간 항온처리했다. 2.5분간 전자 레인지 처리하여 반응을 정지시켰다. 원심(2,000 rpm으로 1분간)후, 10 μL의 뱀독(snakg venom)(1 mg/mL, 시그마사제조, 카타로그 번호 V7000)을 가하여, 실온에서 30분간 항온처리했다. 상청 50 μL을 알루미나 컬럼(100 μL)에 싣고, 80 μL의 0.005N 염산으로 용출하여, 용출액의 방사 활성을 측정했다.
화합물 1의 PDE4 억제 활성율을 이하의 화학식으로부터 산출했다.
PDE4 활성 억제율(%)= (1-{화합물 1 존재하의 방사 활성 / 화합물 1 비존재하의 방사 활성})×100
IC50치는 PDE4 활성을 50% 억제하는 화합물 1 농도로서 산출했다. 그 결과, 화합물 1의 IC50치는 42 nmol/L이었다.
TNFα 생산 억제 작용
보통사람으로부터 채취한 헤파린 가혈액을 96구멍 플레이트의 1웰당 180 μL씩 분주했다. 화합물 1 용액(DMSO의 종농도, 0.1% 이하)을 10 μL 첨가하여, 30분간, 37℃에서 5% CO2항온처리기안에 정치했다. 이것에 10 μL의 LPS 용액을 첨가하여 반응을 시작했다. CO2항온처리기(5% CO2, 가습)에서 6시간 항온처리 후, 플레이트를 진탕시켜, 300 ×g, 5분간 원심하여, 상청(혈장)을 50 μL 회수했다. 인간 TNFαELISA키트(다이아클론사제조, 카타로그 번호 850090096)를 이용하여 첨부의 방법에 따라서 상청중 TNFα량을 측정했다. 그 결과, 화합물 1은 용량 의존적인 TNFα 생산 억제 작용을 나타냈다.
[독성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 생각된다.
발명의 개시
본 발명자들은 PDE4 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 행한 결과 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물이 목적을 달성하는 것을 발견했다. 화학식 I로 표시되는 화합물, 특히 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물(이하, 화합물 1이라 약기함)은 전술한 국제출원에는 구체적으로는 기재되어 있지 않은 완전한 신규 화합물이다.
또한, 의약품으로서 유용한 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조 중간체로서 매우 유용한 화학식 III로 표시되는 화합물도 발견하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은,
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물,
화학식 I
상기 식에서, R은 수소 원자, 알칼리 금속 원자, 알칼리 토류 금속 원자, 또는 유기아민을 나타내고, n은 1∼5의 정수, 또는 5 이하의 진분수 혹은 가분수를 나타낸다:
(2) R이 수소 원자를 나타내는 전항 1에 기재한 피페리딘 유도체 화합물,
(3) n이 1을 나타내는 전항 1에 기재한 피페리딘 유도체 화합물,
(4) 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물인 전항 1 내지 3 중 어느 하나에 기재한 화합물,
(5) 하기 화학식 III로 표시되는 4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘 또는 그 산 부가물 염,
화학식 III
(6) 물 및/또는 1종 이상의 유기용매를 함유할 수 있는 알콜계 용매 중에서 재결정 조작하는 것을 특징으로 하는 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍnH2O(여기서, n은 청구의 범위 1과 동일한 의미를 나타냄)의 제조 방법,
(7) 전항 1 내지 4 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 PDE4 억제제,
(8) 전항 1 내지 4 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 안질환, 골다공증, 골절, 변형성 관절증, 비만증, 과식증, 항우울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS, 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)의 예방제 및/또는 치료제,
(9) 염증성 질환이 천식, 만성 폐색성 폐질환, 패혈증, 사르코이드증, 신염, 간염 또는 장염인 전항 8에 기재한 예방제 및/또는 치료제,
(10) 알레르기성 질환이 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염인 전항 8에 기재한 예방제 및/또는 치료제,
(11) 자기면역 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 류머티즘, 건선, 다발성 경화증 또는 교원병인 전항 8에 기재한 예방제 및/또는 치료제,
(12) 안질환이 알레르기성 결막염 또는 계절성 결막염인 전항 8에 기재한 예방제 및/또는 치료제, 및
(13) 전항 5에 기재한 화학식 III로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서 중, n에 의해서 나타내어지는 1∼5의 정수란 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다.
본 명세서 중, n에 의해서 나타내어지는 5 이하의 진분수란, 예컨대, 1/2, 1/3, 1/4 등을 의미하고, 가분수란, 예컨대, 3/2, 10/2 등을 의미한다.
본 명세서 중, R에 의해서 나타내어지는 금속에는 염을 형성하고 약리학적으로 허용되는 것은 전부 포함된다. 구체적으로는 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속 등을 들 수 있다. 알칼리 금속이란 칼륨, 나트륨, 리튬 등을 나타내고, 알칼리 토류 금속이란 칼슘, 마그네슘 등을 나타낸다.
본 명세서 중, R에 의해서 나타내어지는 유기아민에는 염을 형성하고 약리학적으로 허용되는 것은 전부 포함된다. 구체적으로는 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등을 들 수 있다.
화학식 I 중의 nH2O는 결정수 및 부착수를 의미한다. nH2O로서는 결정수가 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 의약품으로서 제공하기 위해서는 R이 수소 원자이고, n이 1인 화합물이 바람직하다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해서 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC로 표시되어 있는 괄호내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
3-벤질옥시-4-히드록시벤즈알데히드
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(63%, 57.1 g)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(540 mL)에 빙냉하 3,4-디히드록시벤즈알데히드(103.5 g)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액(500 mL)을 천천히 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 빙냉하 벤질염화물(104 mL)을 적하하여, 실온에서 15시간 교반했다. 빙냉하 반응액에 물을 가하여, 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 세정했다. 염화메틸렌층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출했다. 수층을 합하여, 2N 염산으로 수층을 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로부터 재결정하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(99.4 g)을 얻었다.
TLC:0.79(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ9.82(s, 1H), 7.52(d, J=1.8Hz, 1H), 7.49-7.35(m, 6H), 7.07(d, J=8.1Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 5.18(s, 2H).
참고예 2
3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드
참고예 1에서 제조한 화합물(99.2 g)을 테트라히드로푸란(300 mL)에 용해하고, 11N 수산화나트륨 수용액(200 mL)을 실온에서 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응액에 클로로디플루오로메탄을 60℃(유욕 온도)에서 통기했다. 박층 실리카겔 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인하고, 반응액을 실온까지 냉각했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(97.8 g)을 얻었다.
TLC:0.83(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ9.92(s, 1H), 7.57(d, J=2.1Hz, 1H), 7.51-7.31(m, 7H), 6.69(t, J=74.4Hz, 1H), 5.21(s, 2H).
참고예 3
3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤질알코올
참고예 2에서 제조한 화합물(97.8 g)의 메탄올 용액(700 mL)에 빙냉하 수소화붕소나트륨(9.8 g)을 가하여, O℃에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세톤과 물을 가하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로써 추출했다. 유기층을 2N 염산, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(105.48 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
TLC:0.40(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ7.46-7.30(m, 5H), 7.16(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08(d, J=2.1Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.57(t, J=75.3Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.65(s, 2H), 1.61(br, 1H).
참고예 4
3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤질염화물
아르곤 분위기하, 참고예 3에서 제조한 화합물(98.5 g)의 염화메틸렌 용액(1760 mL)에 빙냉하 염화티오닐(50.9 mL)을 적하하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여, 얻어진 잔류물에 물과 염화메틸렌을 가한 후, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(135.45 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
TLC:0.87(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J=2.1Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.57(t, J=75.0Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.53(s, 2H).
참고예 5
3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐아세토니트릴
참고예 4에서 제조한 화합물(135.4 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(350 mL)에 시안화나트륨(52.6 g)을 가하여, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물(1 L)을 가하여, 아세트산에틸(1 L+500 mL)로 추출했다. 유기층을 포화식염수(500 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘로써 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:7→1:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(92.69 g)을 얻었다.
TLC:0.29(아세트산에틸:헥산=1:4);
NMR(CDCl3): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.00(d, J=2.1Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.57(t, J=75Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.71(s, 2H).
참고예 6
1-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로펜타-3-엔-1-카르보니트릴
아르곤 분위기하, 참고예 6에서 제조한 화합물(83 g)의 테트라히드로푸란 용액(717 mL)에 -78℃에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M 테트라히드로푸란 용액, 717 mL)를 가하여, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 시스-1,4-디클로로-2-부텐(30 mL)을 가하여, -78℃ 그대로 1시간 교반한 후, 실온까지 승온하면서 1.5시간 교반했다.
반응 혼합물에 얼음물(1 L)을 가하여, 아세트산에틸(1 L+ 500 mL)로 추출했다. 유기층을 1N 염산(250 mL×2), 포화탄산수소나트륨 수용액(250 mL×2), 포화식염수(250 mL)로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘로써 건조했다. 용매를 증류 제거하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(99.8 g)을 얻었다.
TLC:0.55(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ7.46-7.30(m, 5H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.12(d, J=2.1Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.57(t, J=75Hz, 1H), 5.84-5.76(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.34-3.22(m, 2H), 2.92-2.82(m, 2H).
참고예 7
2-(4-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
참고예 6에서 제조한 화합물(99.8 g)을 메탄올(250 mL)과 염화메틸렌(400 mL)에 용해하여, -78℃에서 오존가스를 통기했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20시간 교반한 후, 디메틸술피드(21 mL)를 가하여, 실온까지 승온했다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(800 mL)에 용해하고, 글리신메틸에스테르염산염(72.0 g), 아세트산(172 mL), 수소화트리아세톡시붕산나트륨(182.4 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액(1 L)을 가하여, 톨루엔(500 mL×2)으로 추출했다. 수층을 수산화나트륨 수용액으로 pH8로 하여, 톨루엔(500 mL×2)으로 추출했다. 유기층을 합하여, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산:톨루엔=4:6:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(71.47 g)을 얻었다.
TLC:0.39(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ7.36-7.12(m, 7H), 7.07(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.58(t, J=75Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.32(s, 2H), 3.12-3.04(m, 2H), 2.72-2.61(m, 2H), 2.25-2.13(m, 2H), 2.10-2.01(m, 2H).
참고예 8
2-(4-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 7에서 제조한 화합물(71.47 g)과 10% 팔라듐탄소(50% 함수, 15 g)에 아세트산에틸(100 mL)을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 촉매를 세라이트(등록상표)를 통과하여 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(44.06 g)을 얻었다.
TLC:0.30(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ7.16(d, J=2.4Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.54(t, J=74.4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.32(s, 2H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 2.11-2.03(m, 3H).
참고예 9
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르
참고예 8에서 제조한 화합물(15 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(75 mL)에탄산칼륨(15.2 g) 및 시클로펜틸브롬화물(7.1 mL)을 실온에서 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 옮겨, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2→1:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(17.7 g)을 얻었다.
TLC:0.34(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3): δ7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 7.10(d, J=2.1Hz,1H), 7.03(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 6.54(t, J=75.3Hz, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.33(s, 2H), 3.13-3.05(m, 2H), 2.72-2.62(m, 2H), 2.27-2.17(m, 2H), 2.12-2.04(m, 2H), 2.00-1.60(m, 8H).
참고예 10
4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-벤질피페리딘·염산염
염화티오닐(16.8 mL)을 톨루엔(32.5 mL)에 용해하고, N,N-비스히드록시에틸벤질아민(22.9 g)의 톨루엔 용액(32.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(50 mL)과 1N 염산(50 mL)을 가하여, 수층을 분리했다. 수층에 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐아세토니트릴(WO93/19750호 명세서에 기재)(26.1 g)을 가하고, 빙냉하 4N 수산화나트륨 수용액(40 mL), 수산화나트륨(팰릿, 120 g), 테트라부틸암모늄브롬화물(1.57 g)을 가하여, 90℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 tert-부틸메틸에테르(250 mL)와 물(125 mL)을 가하여, 분액했다. 유기층을 물(250 mL)과 1N 염산(40 mL)의 혼합액으로 세정한 후 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올(250 mL)에 용해하고, 0.5N 염산(250 mL)에 50℃에서 적하했다. 반응 혼합물을 방냉하고, 석출한 고체를 여과 수취하여, 메탄올과 물의 혼합액(1:2)(50 mL×2)으로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 건조하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(36.5 g)을 얻었다.
TLC:0.49(톨루엔:아세트산에틸=10:1);
NMR(CD3OD): δ7.66-7.58(m, 2H), 7.56-7.47(m 3H), 7.24-7.19(m, 2H), 7.13-7.08(m, 1H), 6.70(t, J=75.0Hz, 1H), 5.00-4.88(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.78-3.63(m, 2H), 3.50-3.33(m, 2H), 2.63-2.40(m, 4H), 2.05-1.55(m, 8H).
실시예 1
4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘ㆍ염산염
아르곤 분위기하, 참고예 10에서 제조한 화합물(36.5 g)의 메탄올 용액(530mL)에 10% 팔라듐탄소(50% 함수, 7.2 g)를 가하여, 수소 분위기하 실온에서 4시간 교반했다. 촉매를 세라이트(등록상표)를 통과하여 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-헵탄(1:2)으로부터 재결정하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(19.3 g)을 얻었다.
TLC:0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ7.24-7.20(m, 2H), 7.14-7.08(m, 1H), 6.71(t, J=74.8Hz, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 3.70-3.57(m 2H), 3.45-3.34(m, 2H), 2.50-2.30(m, 4H), 2.10-1.60(m, 8H).
참고예 11
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
실시예 1에서 제조한 화합물(19.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(53 mL)에 탄산칼륨(18.4 g)과 브로모아세트산에틸(5.89 mL)을 가하여, 50℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(160 mL)을 가하여, tert-부틸메틸에테르(160 mL)로 추출했다. 유기층을 물(80 mL×2)로 세정한 후, 용매를 증류 제거하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(23.4 g)을 얻었다.
TLC:0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ7.18-7.00(m, 3H), 6.54(t, J=75.0Hz, 1H), 4.85-4.78(m, 1H), 4.22(q, J=7.0Hz, 2H), 3.31(s, 2H), 3.10(brd, J=11.8Hz, 2H), 2.68(td, J=11.8, 3.2Hz, 2H), 2.30-2.20(m, 4H), 2.20-1.60(m, 8H), 1.30(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 2
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물
참고예 9에서 제조한 화합물(17.7 g)의 메탄올 용액(200 mL)에 빙냉하 1N 수산화나트륨 수용액(86.6 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 빙냉하, 반응 혼합물에 2N 염산(43 mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과 수취하여, 메탄올-물(1:2)(150 mL), 디에틸에테르로 세정하여 고체(13.36 g)를 얻었다. 앞에서 얻어진 고체(12.44 g)를 에탄올(144 mL)-물(96 mL)로부터 재결정하고, 25℃에서 감압하(3 mmHg) 12시간 건조하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1수화물)(11.49 g)을 얻었다.
TLC:0.48(클로로포름:메탄올=8:2);
NMR(DMSO-d6): δ7.22-7.19(m, 2H), 7.09(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.00(t,J=74.4Hz, 1H), 5.01-4.92(m, 1H), 4.00-2.60(br, 1H), 3.24(s, 2H), 3.04-2.95(m, 2H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.16-1.80(m, 6H), 1.80-1.50(m, 6H).
실시예 2(1)
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물
참고예 9에서 제조한 화합물 대신에 참고예 11에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작에 부치는 것에 의해 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1수화물)을 얻었다.
TLC:0.48(클로로포름:메탄올=8:2);
NMR(DMSO-d6): δ7.25-7.16(m, 2H), 7.09(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.00(t, J=74.4Hz, 1H), 5.08-4.92(m, 1H), 3.24(s, 2H), 3.12-2.94(m, 2H), 2.70-2.46(m, 2H), 2.20-1.43(m, 12H).
실시예 3
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ5수화물
참고예 11에서 제조한 화합물(30.7 g)을 에탄올(146 mL)에 용해하고, 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(43.8 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 2N 염산(43.8 mL)을 가하여 중화한 후, 농축하여, 고체(34.82 g)얻었다. 앞에서 얻어진 고체 중, 일부(5.0 g)를 에탄올-물(2:1)(90 mL)로부터 재결정하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(5수화물)(4.41 g)을 얻었다.
TLC:0.48(클로로포름:메탄올=8:2).
실시예 4
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물
실시예 3에서 제조한 화합물(4.41 g)을 40℃에서 감압하(3 mmHg) 건조하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1수화물)(3.73 g)을 얻었다.
TLC:0.48(클로로포름:메탄올=8:2);
NMR(DMSO-d6): δ7.22-7.19(m, 2H), 7.09(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.00(t, J=74.4Hz, 1H), 5.01-4.92(m, 1H), 4.00-2.60(br, 1H), 3.24(s, 2H), 3.04-2.95(m 2H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.16-1.80(m, 6H), 1.80-1.50(m, 6H).
비교예 1
2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산
참고예 11에서 제조한 화합물(185 mg), 에탄올(3 mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액(0.44 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 2N 염산(0.44 mL)으로 중화한 후, 톨루엔으로 공비했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=10:2:0.1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(176 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ7.25-7.15(m, 2H), 7.09(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.01(t, J=75.0Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 3.60-3.00(br, 1H), 3.26(s, 2H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.65-1.50(m, 2H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후 타정하여, 일정중에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
ㆍ2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물 ·····5.0 g
ㆍ카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) ·····0.2 g
ㆍ스테아린산마그네슘(윤활제) ·····0.1 g
ㆍ미결정셀룰로오스 ·····4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상법에 의해 멸균하고, 5 mL씩 앰플에 충전하고, 통상법에 의해 동결 건조하여, 1앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
ㆍ2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물 ·····2.O g
ㆍ만니톨 ·····20 g
ㆍ증류수 ····1000 mL
[의약품에의 적용]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 PDE4 억제 활성을 가짐으로써 염증성 질환(천식, 만성 폐색성 폐질환, 패혈증, 사르코이드증, 신염, 간염, 장염 등), 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환(알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등), 자기면역 질환(궤양성 대장염, 크론병, 류머티즘, 건선, 다발성 경화증, 교원병 등), 안질환(알레르기성 결막염, 계절성 결막염 등), 골다공증, 골절, 변형성 관절증, 비만증, 과식증, 항우울，파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS, 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태ㆍ흡수 개선, 투여량의 저감,
및/또는
3)그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여할 수도 있고, 개별적으로 제제 투여하는 형태를 취할 수도 있다. 이 개별적으로 제제 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 먼저 투여하고 다른 약제를 후에 투여할 수도 있고, 다른 약제를 먼저 투여하고 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 나중에 투여할 수도 있으며, 각각의 투여 방법은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 천식 및/또는 만성 폐색성폐 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대,
스테로이드제, β2아드레날린 수용체 자극약, 루코트리엔 수용체 길항제,트롬복산 합성 효소 억제제, 트롬복산 A2수용체 길항제, 미디에이터 유리 억제약, 항히스타민제, 크산틴 유도체, 항콜린약, 시토킨 억제약, 프로스타글란딘류, 포르스콜린(forskolin) 제제, 엘라스타제 억제제, 메탈로프로테아제 억제제, 거담약, 항생 물질 등을 들 수 있다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 알레르기성 비염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 항히스타민제, 미디에이터 유리 억제약, 트롬복산 합성 효소 억제제, 트롬복산 A2수용체 길항제, 루코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제, β2아드레날린 수용체 자극약, 크산틴 유도체, 항콜린약 등을 들 수 있다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 골다공증 및/또는 골절에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 비스포스포네이트 제제, 비타민 D 제제, 칼슘 보조제, 에스트로겐 제제, 칼시트닌 제제, 이소플라본계 제제, 단백질 동화 스테로이드제, 비타민 K 제제, 프로스타글란딘류, 카텝신 K 억제제 등을 들 수 있다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 궤양성 대장염 및/또는 크론병에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 프로스타글란딘 합성 효소 억제제, 스테로이드제, 면역 억제제, 루코트리엔 수용체 길항제, TNFα 길항약, 접착 분자 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 엘라스타제 억제제, 메탈로프로테아제 억제제 등을 들 수 있다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 류머티즘에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 비스테로이드계 항염증약, 질환 수식성 항류머티즘제(지효성 항류머티즘제), 스테로이드제, 면역 억제제, 소염 효소제, 연골 보호제, T세포 억제제, TNFα억제제, 프로스타글란딘 합성 효소 억제제, IL-6 억제제, 인터페론γ 작동약, IL-1 억제제, 프로스타글란딘류 등을 들 수 있다.
스테로이드제로서는, 예컨대, 외용약으로서는 프로피온산클로베타졸, 아세트산티플로라존, 플루오시노니드, 푸란카르복실산모메타존, 디프로피온산베타메타존, 부티르산프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 디플루플레드네이트, 프데소니드, 발레르산디플루콜트론, 암시노니드, 할시노니드, 덱사메타존, 프로피온산덱사메타존, 발레르산덱사메타존, 아세트산덱사메타존, 아세트산히드로콜티존, 부티르산히드로콜티존, 부티르산프로피온산히드로콜티존, 프로피온산데푸로돈, 발레르산아세트산플레도니졸론, 플루오시놀론아세토니드, 프로피온산베클로메타존, 트리암시놀론아세토니드, 피발산플루메타존, 프로피온산알클로메타존, 부티르산클로베타존, 플레도니졸론, 프로피온산페클로메타존, 플루드록시콜티드 등을 들 수 있고,
내복약, 주사제로서는, 아세트산콜티존, 히드로콜티존, 인산히드로콜티존나트륨, 호박산히드로콜티존나트륨, 아세트산플루드로콜티존, 플레도니졸론, 아세트산플레도니졸론, 호박산플레도니졸론나트륨, 부틸아세트산플레도니졸론, 인산플레도니졸론나트륨, 아세트산할로플레돈, 메틸플레도니졸론, 아세트산메틸플레도니졸론, 호박산메틸플레도니졸론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메사존, 아세트산덱사메타존, 인산덱사메타존나트륨, 팔미틴산덱사메타존, 아세트산파라메사존, 베타메타존 등을 들 수 있고,
흡입제로서는, 프로피온산베클로메타존, 프로피온산플루티카존, 부데소니드, 플루니소리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타존팔로미티오네이트, 모메타존프란카르보네이트, 플라스테론술포네이트, 데플라자코트, 메틸플레도니졸론스레푸타네이트, 메틸플레도니졸론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
비스테로이드계 항염증약으로서는, 예컨대, 사자피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린·다이알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 슈프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나프메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 안페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티아라미드, 염산티놀리딘, 에모르파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스G, 아미필로N, 솔본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메트티아진, 시메트리드 배합제, 비피린계 감기약 등을 들 수 있다.
면역 억제제로서는, 예컨대, 프로토픽(FK-506), 메토트렉사트, 시클로스포린, 아스코마이신, 레플루노미드, 부시라민, 사라조술파피리딘 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘류(이하, PG라 약기한다.)로서는 PG 수용체 작용 물질, PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다.
PG 수용체로서는 PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP), PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 등을 들 수 있다.
미디에이터 유리 억제약으로서는, 예컨대, 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 안렉사녹스, 레필리나스트, 이부딜라스트, 다자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 예컨대, 푸마르산케토티펜, 메키타진, 염산아젤라스틴, 옥사토마이드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세트리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안드라스트, 오라노핀, 아크리바스틴 등을 들 수 있다.
β2아드레날린 수용체 자극약으로서는, 예컨대, 브롬화수소산페노테롤, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 크시나포산살메테롤, 황산이소프로텔레놀, 황산올시프레날린, 황산크롤프레날린, 에피네프린, 염산트리메토퀴놀, 황산헥소프레날린메실, 염산프로카테롤, 염산툴로부테롤, 툴로부테롤, 염산피르부테롤, 염산크렌부테롤, 염산마부테롤, 염산리토드린, 밤부테롤, 염산도펙사민, 타르타르산멜아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-포르모테롤, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등을 들 수 있다.
루코트리엔 수용체 길항제로서는, 예컨대, 푸란루카스트 수화물, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 세라트로다스트, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 등을 들 수 있다.
트롬복산 합성 효소 억제제로서는, 예컨대, 염산오자그렐, 이미트로다스트나트륨 등을 들 수 있다.
트롬복산A2수용체 길항제로서는, 예컨대, 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물, KT-2-962 등을 들 수 있다.
크산틴 유도체로서는, 예컨대, 아미노피린, 테오피린, 독소피린, 시팜피린, 디프로피린 등을 들 수 있다.
항콜린제로서는, 예컨대, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 브롬화시메트로퓸, 테미베린, 브롬화티오트로퓸, 레바트로페이트(UK-112166) 등을 들 수 있다.
시토킨 억제약으로서는, 예컨대 토실산스푸라타스트(상품명 아이피디) 등을 들 수 있다.
다른 포스포디에스테라제 억제제로서는, 예컨대, PDE4 억제제인 롤리프람, 실로밀라스트(상품명 아리플로), Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트(BY-217), 시팜피린(BRL-61063), 아티졸람(CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘 합성 효소 억제제로서는, 예컨대, 사라조술파피리딘, 메사라진, 오사라진, 4-아미노살리실산, JTE-522, 아우라노핀, 카르프로펜, 디펜피라미드, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 옥사프로진, 퍼살미드, 피프록센, 피록시캄, 피록시캄베타덱스, 피록시캄신나메이트, 트로핀인도메타시네이트, 잘토프로펜, 프라노프로펜 등을 들 수 있다.
거담약으로서는, 예컨대, 암모니아희양풀정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암부록솔, 염산암부록졸서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산 L-에틸시스테인, 티록사폴 등을 들 수 있다.
비스포스포네이트 제제로서는, 예컨대, 알렌드로네이트나트륨, 클로드로네이트이나트륨, 파미드로네이트이나트륨, 에티드로네이트이나트륨, 이반드로네이트, 인카드로네이트이나트륨, 미노드로네이트, 오르파드로네이트, 리세드로네이트나트륨, 티르드로네이트, 조레드로네이트 등을 들 수 있다.
칼시트닌 제제로서는, 예컨대, 칼시트닌, 엘카트닌 등을 들 수 있다.
소염 효소제로서는, 예컨대, 염화리조팀, 브로멜라인, 프로나제, 세라펩타제, 스트렙토키나제·스트렙토도르나제 배합제 등을 들 수 있다.
질환수식성 항류머티즘제(지효성 항류머티즘제)로서는, 예컨대, 금티오글루코오스, 금티오사과산나트륨, 아우라노핀, 아크타릿트(actarit), D-페니실라민 제제, 로벤자릿트이나트륨, 부실라민, 히드록시클로로퀸, 사라조술파피리딘 등을 들 수 있다.
연골 보호제로서는, 예컨대, 히알론산나트륨 등을 들 수 있다. 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는, 임의의 2종 이상을 조합하여 투여할 수도 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메카니즘에 기초로 하여 현재까지 발견되어 있는 것 뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
본 발명에서 이용하는 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 또는 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 1인당, 한 번에 관하여, 1 mg에서 1000 mg의 범위에서, 하루 한 번으로부터 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 한 번에 관하여, 1 mg에서 100 mg의 범위에서, 하루 한 번으로부터 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1시간으로부터 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이 투여량은 여러 가지의 조건에 의해서 변동하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 또는 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 하드캡슐 및 소프트캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해보조제를 함유하고 있더라도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피복하고 있더라도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있더라도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있더라도 좋다.
경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있더라도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 화학 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트80(등록 상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합하여 사용할 수도 있다. 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여, 예컨대 동결 건조품의 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 점안제의 제형으로서는 점안액, 현탁형 점안액, 유탁형 점안액, 용시용해형 점안액 및 안연고가 포함된다.
이들 점안제는 공지의 방법에 준하여 제조된다. 예컨대, 점안액의 경우에는등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 계면활성제(폴리솔베이트80(상품명), 스테아린산폴리옥실40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등), 안정화제(시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등), 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등) 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 조제된다.
비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제, 또는 흡입용 액제가 포함되고, 해당 흡입용 액제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태일 수도 있다.
이들의 흡입제는 공지의 방법에 준하여 제조된다.
예컨대, 흡입용 액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되고, 흡입용 분말제를 투여할 때는 통상 분말약제용 흡입 투여기가 사용된다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 직장내 투여를 위한좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서, R은 수소 원자, 알칼리 금속 원자, 알칼리 토류 금속 원자 또는 유기아민을 나타내고, n은 1∼5의 정수, 또는 5 이하의 진분수 또는 가분수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소 원자를 나타내는 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1을 나타내는 것인 피페리딘 유도체 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍ일수화물인 것인 화합물.
  5. 하기 화학식 III로 표시되는 4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘 또는 이의 산 부가물 염:
    화학식 III
  6. 물 및/또는 1종 이상의 유기용매를 함유할 수 있는 알콜계 용매 중에서 재결정 조작하는 것을 특징으로 하는, 2-(4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-시아노피페리딘-1-일)아세트산ㆍnH2O(여기서, n은 청구의 범위 1과 동일한 의미를 나타냄)의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 PDE4 억제제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 염증성 질환, 당뇨병성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 안질환, 골다공증, 골절, 변형성 관절증, 비만증, 과식증, 항우울, 파킨슨병, 치매증, 허혈 재관류 장해, 백혈병, AIDS, 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)의 예방제 및/또는 치료제.
  9. 제8항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 만성 폐색성 폐질환, 패혈증, 사르코이드증, 신염, 간염 또는 장염인 것인 예방제 및/또는 치료제.
  10. 제8항에 있어서, 알레르기성 질환이 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염인 것인 예방제 및/또는 치료제.
  11. 제8항에 있어서, 자기면역 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 류머티즘, 건선, 다발성 경화증, 또는 교원병인 것인 예방제 및/또는 치료제.
  12. 제8항에 있어서, 안질환이 알레르기성 결막염 또는 계절성 결막염인 것인 예방제 및/또는 치료제.
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