TWI305530B

TWI305530B - Piperidine derivative compound and pharmaceuticals containing same as active ingredient

Info

Publication number: TWI305530B
Application number: TW092102479A
Authority: TW
Inventors: Ochiai Hiroshi; Nishita Yoshitaka; Ohtani Tazumi; Hamano Masaya
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2009-01-21
Also published as: PL215006B1; PL371729A1; NZ534523A; EP1481969A1; TW200302723A; WO2003066590A1; CA2475498C; DE60335788D1; US20050080107A1; US7425567B2; CN1649841A; EP1481969A4; KR100960062B1; ES2356306T3; RU2308450C2; CN1323074C; NO327417B1; EP1481969B1; AU2003207178B2; ZA200406274B

Description

1305530 A7 B7 五、發明說明（）【發明所屬之技術領域】本發明係有關六氫吡啶衍生物化合物。詳言之，本發明係有關 (1) 一般式（I )

所示之六氫吡啶衍生物化合物、 (2) 該化合物之製造方法、 (3) 含有該化合物作為有效成分之藥劑、 (4) 作為一般式（I )所示化合物之製造中間體之式（皿）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制机所示之化合物及 (5)該式（III)化合物之製造方法。【先前技術】作為細胞内第二信使體（secondary messenger)之環狀腺脊-3’，5’-單石粦酸（cyclic adenosine 3，，5，-monoph〇Sphate(c-AMP)或環狀鳥苷 _3，，5，_單璘酸（cydic guanosine 3，，5，-monophosphate(c_GMP)經由所項之磷酸 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314374 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1305530 A7 « ----B7 五、發明說明（2 ) 酯酶（PDE)之水解酵素群各自分解為不活化之5, -AMP 或 5，-GMP。 s亥等不活化之PDE異構酶並非一律存在於生體中，係依細胞分布或組織分布而異，以具有臟器特有之局部性存在於生體内。至今已蜂認有PDE1至PDEU之11#類存在（參照 Current opinion in Cell Bi〇1〇gy，仏 174 179(2〇〇〇))。該等PDE中，PDE4存在於以氣管平滑肌、上皮細胞、炎症細胞（巨嗟細胞、嗜φ极k的 - ^ T性細胞、嗜酸性細胞）、T-淋巴球等為代表之種種細胞，調節該等細胞之細胞内b請水平，進行細胞機能之控制。另—方面，簡5等其他之簡存在於血小板、心肌及血管平滑肌等，調節細胞内 c-GMP或C-AMP水平，參與循環器系之控制。 =此，已知p腦抑制劑係為經由抑制舰4對〇之/刀解使細胞内c_AMP蓄積而呈古火广从具有支氣管擴張作用、抗火症作用、媒介體（mediat > 用等。）遊離抑制作用及免疫抑制作特異性抑制P刪之藥劑不顯 PDE抑制之循環器之作用，咸其他種種疾病’亦即，炎症性疾病(氣鬼或治療敗血症、結節病、腎炎、肝炎、？閉塞性肺疾病、過敏性疾病（過敏性鼻炎、異位糖尿病性疾病、病（潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風濕：人等）、自體免疫疾丨化症、等）、眼疾病（過敏性’姓症、乾癣、多發性硬本紙張尺度(21(3 κ 、季節性結 314374 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I 丨 I I .1 — I-----.

1305530 A7 B7 五、發明說明（3 ) 等）、骨質疏鬆症、骨折、變形性關節症、肥胖症、過食症、憂鬱症、巴金森症、痴呆症、虛血再灌流障礙、白血病、愛滋病（AIDS)(Exp.Opin.Invest.Drugs·,及,1301_ 1 325(1999))、休克、全身性炎症反應症候群（SIRS)。 PDE4抑制劑於例如W094/25437號說明書中揭示一般式（A)

,R3A (A) (式中’ R1A為氫原子、院基’ R2A為c3_7烧基、c3 7 環烧基等，R3A為COR4A、COCOR4A等，RM為氫原子、 0R5A、NHOH等’ R5A為氫原子、c!_6烧基等，χΑ為氧肩子專、Υ為氧原子等）所示之化合物或其醫藥上所容許之鹽係具有PDE4抑制活性（基之說明只摘錄必要之部分）。又’於W093/19747號說明書中揭示一般式（Β) ΖΒ

(Β) (式中，R1B 為-(CR4BR5B)rBR6B，rB 為 1 至 6，R4B 及 r5B 各自獨立為氫原子或Cy烷基，R6b為氫原子、C36環烷基，RB為Ybr2b，Yb為氧原子等，R2B為曱基、乙基等， -------------------·--------^---------i {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * X υ 1 V Ttf S / * 3 314374 A7 1305530 五、發明說明（4 ) Χ2Β為氧原子等、X3B為氫原子等，sB為0至4，ru為氫原子、氰基（CN)等，χ5Β為氫原子等，zB為里 cr8Br8bc(o)〇r“b、cr8Br8Bc(y’b)nr]0Br14B 等，㊇為氫原子等，為氫原子等、〇r8B等，Rl4B為氣原子等)所虱不之化合物或其醫藥上所容許之鹽具有pDE4抑制活性（基之§兄明只摘錄必要之部分）。又，於W093/19749號說明書中揭示一般式（c)

(式中 ’ Rlc 為-(CR4CR5C)rcR6C，rC 為 1 至 6，R4C 及 r5c 各自獨立為氫原子或ci-2烷基，R6C為氫原子、C36環烷基等，XC為YCR2C等，Yc為氧原子，R2C為甲基、乙基等’ X2C為氧原子等、x3C為氫原子等，x4C為

，R3C為氫原子、氰基（CN)等，X5C為氫原子等 ’ sC 為〇至 4，Zc 為 C(0)0R14C、c(Y，c)NR1()CR14C 等，RlQC為氫原子、〇R8c等，rsc為氲原子等，rMC為氫原子專）所示之化合物或其醫藥上所容許之鹽具有PDE4 抑制活性（基之說明只摘錄必要之部分）。本專利申請人對於PDE4抑制劑提出一般式(D) 314374 (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) • 訂---------線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公麓 1305530 A7 B7 五、發明說明（

N* R4 R5 (CH2)m—C^-COR6 (式中，所有符號與W002/l4280號說明書所揭s 義）所示之六氫吡啶衍生物化合物及該等之非主意' \外^性鹽及含有該等化合物作為有效成分之PDE4抑制劑有關之專3 請（W002/14280號說明書）。尤其是於該國際直利申丁'寻利申請之實施例2(9)揭示之式（ε)

/S. .ΟΗ A (Ε) "'靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所示之2-(4-(3-環戊氧基_4_二氟甲氧基苯基）_4_氰基口比。定-1 -基）乙酸。【發明内容】本發明人等為了發現具有PDE4抑制活性之化合物，經過不斷深入研究結果發現一般式所示之六氫吡啶衍生物化合物可達到目的，因而完成本發明。一般式（t )所示之化合物，尤其是2_(4_(3_環戊氧基_4_二氟曱氧基笨基）-4-氰基六氫吡啶_ 1 _基）乙酸.一水合物（以下簡稱為化 .合物1)於上述國際專利申請未具體揭示，為完全新穎之本紙張中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱)------ 氫 in---—訂-----！丨·線. 5 314374 1305530 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） B7 五、發明說明（6 ) 化合物。又’亦發現製造作為醫藥品使用之一般式（I )所示六氫吡啶衍生物之中間體非常有用之式（皿）所示之化合物，因而完成本發明。亦即，本發明係有關 (1)一般式（I )

(I) (式中’ R為氫原子、鹼金屬原子、鹼土金屬原子或有機胺’ η為1至5之整數、或5以下之真分數或假分數）所示之六氫吡啶衍生物化合物、 (2) R為氫原子之上述第1項之六氫卩比D定衍生物化合物、 (3) n為1之上述第1項之六氫吡啶衍生物化合物、 (4) 2-(4_(3-環戊氧基-4-二氟曱氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·一水合物之上述第1項至第3項任何一項之化合物、 (5) 式（m) (III) 314374 言_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305530 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) (13)上述第5項所揭示之式（冚）所示化合物之製造方法。本說明書中n所示1到5之整數係指1、2、3、4、及5。本說明書中η所示5以下之真分數為例如ι/2、ι/3、 1/4 ’假分數為例如3/2、1〇/2等之意。本說明書中R所示金屬所形成之鹽，包含所有藥理學上所容許之鹽。具體而言可列舉鹼金屬、鹼土金屬等。鹼金屬為鉀、鈉、鋰等，鹼土金屬為鈣、鎂等。本說明書中R所示之有機胺所形成之鹽，包含所有藥理學上所容許之鹽。具體而言可列舉三乙胺、曱胺、二甲胺、環戊胺、苄胺、苯乙胺、六氳吡啶、_乙醇胺、二乙醇胺、二（羥甲基）甲基胺、賴胺酸、精胺酸、甲基_D_ 還原葡糖胺等。一般式（I )中nH2〇係表示結晶水及吸附水。ηΗ20較好為結晶水。一般式（I )所示之化合物中作為醫藥品者以R為氫原子’ η為1之化合物較理想。明化合物之费造方法一般式（I )及式（m)所示之本發明化合物可經由以下之方法或實施例所揭示之方法製造。一般式（I )所示之本發明化合物可將式（π ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（9

y^1T〇、Rl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (II) (式中，R1為羧基之保護基）所示之化合物進行羧基保護基之脫保護反應而製造。羧基之保護基可列舉例如曱基、乙基、第三_ 丁基、苄基等。一土羧基之保護基除了上述者以外，只要可容易且可選擇性脫離之基即可，並無特別之限制。可使用T w pr otective Groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,New York，1999所揭示之基。羧基保護基之脫保護反應為公知’可列舉例如 (1) 在鹼性條件下之脫保護反應、 (2) 在酸性條件下之脫保護反應、 (3) 經由水解之脫保護反應等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 該等方法之具體說明如下所述： (1)在鹼性條件下之脫保護反應為例如在有機溶劑 (甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺等）中’使用驗金屬之氫氧化物（氫氧化納、氫氡化钾、氮氧化鋰等）、鹼土金屬之氫氧化物（氫氧化鋇、氫氧化約等）或碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）、有機胺（三乙胺、二異丙基乙胺、六氫吡哄等）或四級銨鹽（氟四丁銨等）、戍其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 9 314374 1305530

員五、發明說明（溶液或該等之混合物，在〇至4 〇〇C之溫度進行。 (2) 在酸性條件下之脫保護反應為例如在有機溶劑 (二氣曱烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等）中' 在有機酸（乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等）或無機酸（鹽酸、硫酸等）或該等之混合物（溴化氫/乙酸等）中，在〇至 °C之溫度進行。 (3) 經由加氫分解之脫保護反應為例如在溶劑（醚系 (四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚等）、醇系|甲醇、乙醇等）、苯系（苯、甲苯等）、酮系（丙酮、甲基乙基甲_等）、腈系（乙腈等）、醯胺系（二甲基甲醯胺等）、水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等)中，在催化劑（!巴-碳、把黑、氫氧化纪、氧化銷、阮來錄等）存在下，於常壓或加壓下之氫大氣下或甲酸録存在下、，在0至200°C之溫度進行。由於業者容易瞭解，經由靈活應用該等脫保護反應即可容易地製造目的之本發明化合物。又，脫保護反應後，必要時可經由進行鹽轉換反應、再結晶操作及/或乾燥操作製造一般式（ι )所示之化合物。口鹽轉換反應、再結晶操作及乾燥操作為公知，可根驗化學講座1、基本操作ζ (曰本化學會編輯) 再結晶操作所使用之溶劑 r .. IV , . J牛如亦可含有水及/或 1種以上有機溶劍之醇系溶劑。本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1? 111111· -線一 10 314374 1305530 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（u 醇系溶劑係指其構造中- 專每中具有蛵基之烷烴溶劑。具體而a可列舉甲醇、乙醇、 ^ π鮮、異丙醇、丁醇等。有機溶劑係指可用於再結晶操作之所有溶劑，具體而言可列舉鏈狀喊系溶劑、環狀喊系溶劑、含醯胺系溶劑、磷酸醯胺系溶劑、会 hi 3硫糸洛劑、腈系溶劑、酯系溶劑、酮系溶劑、碳酸酿系；容劑、緩酸系溶劑、直键烧煙系溶劑、環狀烷烴系溶劑、芳族碳環系溶劑、環狀含氮系溶劑等。鏈狀醚系溶劑為構造中具有醚鍵且為鏈狀構造之溶劑。構成縫鍵之碳原子取代基可為鍵狀亦可為環狀。具體例可列舉1,2-二甲氧基乙燒、環戊基甲醚、乙醚、異丙醚及曱基··第三-丁喊等。環狀鍵系溶劑為構造中具有醚鍵且為環狀構造之溶劑。具體例可列舉四氫呋喃及丨，4_二噁烷等。含酿胺系溶劑為構造中具有醯胺鍵之溶劑。具體例可列舉N，N-二曱基乙醯胺及N，N_二甲基曱醯胺等。磷酸酿胺系溶劑為構造中具有磷酸醯胺鍵之溶劑。具體例可列舉六甲基磷酸三醯胺等。含硫系溶劑為構造中含有硫原子之溶劑。具體例可列舉一甲亞楓及四甲撐亞楓等。腈系溶劑為構造中具有腈基之溶劑。具體例可列舉乙腈等。酯系溶劑為構造中具有酯鍵之溶劑。具體例可列舉乙酸乙酯等。 4每请 /广·κτ/ί、* * Ur / n t λ .. rtr\n »\ \

私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公H 314374 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !!!訂-! —— — — — 線· B7 1305530 五、發明說明（l2 酮系溶劑為；I*、皮i 為構化中具有酮基之溶劑。具體例丙酮及甲基乙基甲鲷等。碳酸酿系溶劑為構造中具有mo—基之溶 ^具體例可列舉碳酸二乙酯及碳酸二甲酽等。舉二系溶劑為構造中具有叛基之溶劑。具體例可列直鏈烧烴系溶劑為構造中具有直鏈燒體例：列舉戊烧、正己烧及庚烧等。、環狀烧煙系溶劑為構造中具有環狀燒烴之呈體例可列舉環己烷等。 /、芳族碳環系溶劑為芳族碳環之溶劑。具體例可列苯、甲苯及二曱苯等。幻举 —環狀含n㈣為構造中含錢原子且為環狀構造之 >谷劑。具體例可列舉吡啶、六氫吡啶、Μ·二甲基々咪唑啉酮及1-曱基_24比咯烷酮等。 ’ 土_ _ 乾燥操作可列舉例如自然乾燥、風乾、強制乾燥(幸燥劑、減壓乾燥等）等。式U)所示之化合物可經由後述反應方程式i或2 所示之方法或實施例所示之方法製造。式（m)所不之本發明化合物為新穎之化合物，可使式（IV) 314374

— II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 12 1305530 A7 B7 經濟部智慧財產局消費合作社印製 314374 五、發明說明（I3

(IV) (式中，R2為胺基之保護基）所不之化合物進行胺基保護基之脫保護反應而製造。胺基之保護基可列舉例如节基、4_甲氧基节基、节氧基&基弟一_ 丁氧基幾基、三氟乙醯基、9-苟基甲氧基羰基等。胺基之保護基除了上述者以外，只要可容易且可選擇性脫離之基即可，並無特別之限制。可使用T.W.Greene，P] otective Groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,NeV York，1999所揭示之基。胺基保護基之脫保護反應為公知，可列舉例如 (1) 在驗性條件下之脫保護反應、 (2) 在酸性條件下之脫保護反應、 (3) 經由加氫分解之脫保護反應。該等方法之具體說明如下所述： (1)在鹼性條件下之脫保護反應為例如在有機溶劑 (甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、N,N_二甲基甲醯胺等）中使用鹼金屬之氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化裡等）、鹼土金屬之氫氧化物（氫氧化鋇、氫氧化約等）或碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）、有機胺（三乙胺、_ --…-— —異丙基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305530 五、發明說明（Μ 乙胺/、氫比1]井、六氫吡啶、嗎啉等)或四級銨鹽(氟四丁銨等）或其水溶液或該等之混合物，在〇至4〇它之㈤度進行。 μ #⑺在酸#條件下之脫保護反應為例如在有機溶劑（二氣甲烧氣仿一。惡烧、乙酸乙酉旨、菌香_等）中、在有機酸(;乙酸、三氟乙酸、甲石黃酸等）或無機酸（鹽酸、硫酸等）或該等之混合物（溴化氫/乙酸等）中’在〇至1〇(rc之溫度進行。 ()’-二由加氫刀解之脫保護反應為例如在溶劑（鍵系 (四氮咲°南、二喔燒、二曱氧基乙烧、乙驗等）、醇系（甲醇、乙醇等）、苯系（苯、曱苯等）、酮系（丙酮、，甲基乙基甲酮等）、腈系（乙腈等）、醯胺系（二甲基甲酸胺等）、水、乙酸乙醋、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等）中，在催化劑⑼-碳、飽黑、氫氧化把、氧化始、阮來錄等）存在下，於常壓或加壓下之氫大氣下或甲酸鞍存在下，在0至200°C之溫度進行。由於業者容易瞭解，經由靈活應用該等之脫保護反應即可容易地製造目的之本發明化合物。式（IV )所不之化合物可經由後述反應方程式3所示之方法或實施例所示之方法製造。反應方程式中R3為酚之保護基，χ為脫離基（氣、漠、峨、對甲苯續醯基、甲續醯基等），其他符號與上述者同意義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! I 訂-----11 !線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

314374 1305530 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15 ) R3 反應方稃式1

F°Y^V^CN

X m

1) 臭氧分解 2) 還原性胺化 H2NCH2COOR1 又

CN(IX) 鹼

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（16 ) 反應方程式2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 314374 1305530 五、發明說明（19 晶X射線構造解析數據）樓認。 1)粉末X射線繞射值使用化合物1及比較化合物之銅Κ α特性X射線所獲得粉末X射線繞射光譜圖如第1圖及第2圖所示。又，於各化合物之粉末X射線繞射光譜中，格子間隔及相對強度如表1所示。 [測定條件] 裝置：理學電機公司製造RINT_14〇〇型粉末X射線繞射裝置、把：銅、過慮器：未使用、電壓：40kV、電流.2 0 m A、 . 掃描速度：2.0。/分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11-----訂 --------線一經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 19 314S74 1305530 A7 B7 五、發明說明（）表1:粉末XI#泉繞射相對強度化合物1 (第謂）比較化合物（第2圖）格子間隔相對強度 (A) 格子間隔相對強度 (A) 0905477935939158457 0271086421885539987 9·6'5·5·5·4·4·4·4·4·3·3·3·3·3·2·2·2·2· 561939308187821461002320754314211232 9 5002511338384081 0107485106500087 9·7·6·5·5·4·4·4·4·3·3·3·3·3·2·2· 989576481001931162111796 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本寅) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製從第1圖、第2圖（表1)可知兩者顯然為具有不同結晶構造之化合物。 2)IR數據化合物1及比較化合物之IR譜值分別如第3圖及第 4圖所示。 [測定條件] 裝置：日本分光公司製造FT/IR-660Plus型紅外線分光光度計、分解能：4 c m _1、掃描次數：64次。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 314374 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21 1305530 A7 B7 五、發明說明（21 ) 比較第3圖及第4圖’特別是在1450至1200cm 1附近及900至600cm-1附近之吸收南峰不同’可知兩者顯然為不同之化合物。 3)DSC值及TG值化合物1及比較化合物之DSC及TG測定圖分別如第5圖、第6圖、第7圖及第8圖所示。 [測定條件]

DSC 裝置：精工儀器公司製造DSC6200型差示掃描熱量分析裝置、試樣量：約4.8毫克、試樣槽：銘開口槽、氬氣體流量：20毫升/分、昇溫速度：1 0 °C /分。

TG 裝置：島津製造公司製造TGA-50型熱重量測定裝置、試樣量：約4.8毫克、試樣槽：鋁開口槽、氮氣體流量：20毫升/分、昇溫速度：10°C /分。由DSC值及TG值可明瞭兩者顯然不同。於化合物1中’確認DSC值（第5圖）顯示從75<)(：至 120°C之寬幅吸熱及在174°C顯示吸熱高峰。又，TG值（第 6圖）於前者之温度範圍確認重量減少4.2% (相♦於水j 314374 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 一 — — — — — — 訂-------I _ 線. 1305530 A7 _____ ___________________________ R7 ^_ I 1 /

圓 N "' II 五、發明說明（22 ) 分子），後者之吸熱到結束之溫度為止之未確認有重量之減少。相對於此，於比較化合物中可確認DSC值（第7圖）在174C4I—吸熱高彳’至該吸熱完成之溫度為止之 TG值（第8圖）未確認有重量減少。根據二化合物之粉末X射線繞射值（第丨圖及第2 圖）不同，於化合物1之DSC值（第5圖）從75t到12〇它之高峰為經由水之蒸發及結晶轉移之吸熱，二化合物之 1 7 4 °C吸熱高聲認為係因融解產生者。 4)元素分析值化合物1及比較化合物之元素分析值如下所示。 [測定條件] 裝置：帕金埃爾默公司製造PE24〇〇系列JJ CHNS/0 型元素分析裝置、試樣量：1.661毫克（式（I )所示之本發明化合物）、 1.606毫克（比較化合物）、燃燒溫度：975°C、還原溫度：500°C、檢出器開口溫度：82.5。(：、載氣：高純度氦氣、高純度氧氣（99.999% )、標準品：乙酸替苯胺。化合物 i(c2Gh24f2n2o4. ih2o) 計算值；C，58.24% ; H，6.35% ; N, 6.79%。實測值；C，58.09% ; H，6.20% ; N, 6.73%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本：頁> ---丨 — —---訂-------I I 線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公餐） 22 314374 1305530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---sz------ 五、發明說明（23 ) 比較化合物（C2QH24F2N2〇4) 计算值；C, 60.91% ; Η, 6.13% ; N, 7 1〇%。實測值；C, 60.90% ; Η，5.90% ; Ν, 7 〇9%。從該等值可明瞭化合物1為一水合物，比較化合物為無水物。 5 )單結晶X射線構造解析數據化合物1之單結晶X射線構造解析數據如第9圖及弟10圖所示。 [測定條件] 裳置：布卡（Bluca)公司製造SMART6〇OOCCD式單結晶 X射線構造解析裝置、測定溫度：100K、靶：鉬（λ= 0.71073 A )、 R=0.1390〇結晶學值如下所述。晶格乘數：a = 11.9387(13)A，b = 35.127(4)A，c = 14.8284 (16)人，/5 = 141.418(3)。，3878.1(7) A 3 空間群：P2"!!、 Z = 8。從第9圖及第10圖可明瞭化合物1為一水合物。 [藥理活性] 經由以下之實驗確認一般式（I )所示之本發明化合物具有PDE4抑制活性。體外（in vitro)酵音分析 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用_國國家標準（CNS>A4規格⑵〇497公髮) 23 314374 1305530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----— R7 五、發明說明（24 ) 貫驗方法：將U937細胞（源自人類單細胞）於含有ι〇%牛胎兒血/月之PRMIl64〇培養基中培養。將u937細胞回收，於緩衝液[含有1毫莫耳/公升二硫蘇糖醇⑴ττ)、2毫莫耳/公升乙二胺四乙酸二鈉鹽（EDTA_2Na，Ethyienl diamine tetsa acetate disodium salt)之 50 毫莫耳 / 公升

Tris_鹽酸緩衝液（ρΗ7·5)]中進行均質化。離心分離 (5 0,000rpm、4 C、1小時）後回收上層澄清液，將經〇 22 微米濾膜過濾者作為可溶性區分，經由M〇n〇Q(法瑪西亞公司製造，強陰離子交換管柱）管柱層析法進行區分。用氯化納0至0.8M濃度梯度溶出區分之PDE活性以1 微莫耳/公升之環狀腺苷單磷酸（cAMp cycHc Aden〇sime monophosphate)作為基質進行測定，經由1〇 # M羅力盤 (rolipram : PDE4選擇性抑制劑）將pDE活性消失之區分回收。酵素之特性係根據測定使用各pDE異構酶抑制劑之抑制譜及對cAMP之Km值後，以此作為用於測定pDE4 抑制活性之酵素液使用。酵素活性測定依照以下之方法進行。將7〇微升之稀釋酵素液、10微升之化合物i液（1〇%〇]^〇)、10微升之反應緩衝液[含有50毫莫耳/公升氯化鎂（Mgcl2)、i 毫克/毫升牛血清白蛋白、40毫莫耳/公升2-巯基乙醇之 200耄莫耳/公升Tris_鹽酸緩衝液（pH8 〇)]及1〇微升之基質溶液[含有（cAMP最終濃度1微莫耳/公升）：1〇微莫耳/L3H-cAMP(約l〇,000cpm/10微升）之2〇〇毫莫耳/公升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公爱) 24 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305530 A7 五、發明說明（25 ) Tris-鹽酸緩衝液（pH8.0)]於96洞盤中混合，於室溫保溫 3 0分鐘。用微波爐處理2 5分鐘，使反應停止。離心分離（2,000rpm ’ 1分鐘）後加入1〇微升之蛇毒（snake venom)(l毫克/ ¾升，西格瑪（Sigma) &司製造，商品編唬V7000) ’於室溫保溫3〇分鐘。將上層澄清液5〇微升放入氧化銘柱（100微升）’用8〇微升之〇·〇〇5Ν鹽酸溶出’測定溶出液之放射活性。化合物1之PDE4抑制活性率以下式算出。 PDE4活性抑制率(％) 化合物1存在下之放射活性化合物1不存在下之放射活性 X100 IC：5。值係以對抑制PDE4活性50%之化合物1之濃度算出。其結果化合物1之IC5Q值為42nm〇1/公升。 jf·.·制腫瘤壞死因子〇； (TNF a , Tumor necrosis factor)產哇作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11--—訂 ----I---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於96洞盤每個洞各注入採自健康正常人之加有肝素之血液180微升。添加化合物1溶液（DMS0之終濃度，〇_1%以下）1〇微升，於5%二氧化碳恆溫箱，在3<rc保溫30分鐘’添加丨〇微升之脂多醣（LPS, Lypoply saccharide)溶液，開始反應。於二氧化碳恆溫箱（5%二氧化碳、增濕）保溫6小時後將盤振動，以3〇〇χ g、離〜刀離5分鐘，回收上清液（血漿微升。使用人類ΤΝρ «酵素連結免疫吸收分析（ELISA, Elzyml_Linked 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ297公爱） --— 1305530 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ Immunosorbent assary)組（DIACLONE 公司盤J i 太口 △ >1辰2^產品編號 850090096)，依照所附之方法測定上清液中之量。該結果為化合物1顯示用量依存性之TNF α產生抑帝f作用。 [毒性] 一般式（I )所示之本發明化合物之毒性非常低，作為醫藥品使用十分安全。【產業上之利用可能性】 [醫藥品之使用] 一般式（I )所示之本發明化合物具有pdE4抑制活性，咸認為可用於預防及/或治療炎症性疾病（氣喘、慢性閉塞性肺疾病、敗血症、結節病、腎炎、肝炎、腸炎^)、糖尿病性疾病、過敏性疾病（過敏性鼻炎、異位性皮膚炎等）、自體免疫疾病（潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風濕症A、乾癬、多發性硬化症、膠原病等）、眼疾病（過敏性結膜1、季節性結膜炎等）、骨質疏鬆症、骨折、變形性關節症、肥胖症、過食症、憂鬱症、巴金森症、痴呆症、虛血再灌流障礙、白血病、愛滋病、休克、全身性炎症反應症候群 (SIRS)等。、一般式（I )所示之化合物或該等之非毒性鹽為了 1) 補充及/或增強該化合物之預防及/或治療效果、 2) 改善該化合物之動態.吸收、減低投予量、及/或 3) 減輕該化合物之副作用，本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公^"

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111. 271305530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（亦可與其他藥劑組合’作為併用劑投予。 -般式⑴所示之本發明化合物與其他藥劑可於丨個製劑中將兩成分配合以配合劑形態投予，用可為各自作成製劑投予之形態。該各自作成製劑投包括同時投予及經時間差異而投予。經時間差之為，投予一般式（1)所示之本發明化合物，後投予其他之樂劑，亦可先投予其他藥劑’後投予一般式")所示之本發明化合物，各各投予方法可同樣亦可不同。μ 經由上述併用劑呈現預防及/或治療效果之疾病並無特別之限制’只要是能補充及/或增強_般式⑴所示本發明化合物之預防及/或治療效果之疾病即可。作為補充及/或增強-般式⑴所示本發明化合物對於氣喘及/或慢性閉塞性肺疾病之預防及/或治療孕果之其他藥劑可列舉類固醇劑、点2腎上腺素（adrenaiine)受體刺激藥、白三烯（leukotrien)受體拮抗劑、凝血素 (thromboxane)合成酵素抑制劑、凝血素A2受體拮抗劑、媒介體（mediator)遊離抑制藥、抗組織胺劑、黃嘌呤 (xanthine)衍生物、抗膽鹼藥（antich〇nne)、細胞激素 (cytocain)抑制劑、前列腺素類、佛斯膽鹼製劑、彈性蛋白酶（elastase)抑制劑、金屬蛋白酶（metaU〇pr〇tease)抑制劑、祛痰劑、抗生素等。作為補充及/或增強一般式（I )所示本發明化合物對於過敏性鼻炎之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉抗組織胺劑、媒介體遊離抑制劑、凝血素合成酶抑制劑、凝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

私紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公爱） 27 314374 1305530 A7 B7 28 五、發明說明（血素A2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇劑、石腎上腺素受體刺激藥、黃嘌呤衍生物、抗膽鹼藥等。作為補充及/或增強一般式（j )所示本發明化合物對於骨質疏鬆症及/或骨折之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉二磷酸酯製劑、維生素D製劑、鈣補助劑、雌激素（estrogen)製劑、抑鈣激素（calch〇nin)製劑、異普酮 (isoflavon)系製劑、蛋白質同化類固醇劑、維生素κ麥 ^箣列腺素類、組織蛋白酶（cathepsin)K抑制劑等。作為補充及/或增強一般式（Ϊ )所示本發明化合物對於潰瘍性大腸炎及/或克隆氏病之預防及/治療效果之其他藥劑可列舉前列腺素合成酶抑制劑、類固醇劑、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、TNF 〇:拮抗藥、黏結分子抑制劑、5-脂氧合素酶（lipoxigenase)抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑等。作為補充及/或增強一般式（j )所示本發明化合物對於風濕症之預防及/或治療效果之其他藥劑，可列舉非類固醇系消炎藥、疾病修飾性抗風濕劑（遲效性抗風濕劑）、類固醇劑、免疫抑制劑、消炎酵素劑、軟骨保護劑、τ 細胞抑制劑、TNF α抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、化_6 抑制劑、干擾素（interfer〇n)Y動作藥、化-丨抑制劑、前列腺素類等。類固醇劑作為外用藥可列舉氯貝他唑丙酸酯 (Clobetazole propi〇nate)、二氟拉松乙酸酯（difl〇ras〇ne aCetate)、氟希諾（fluocinoid)、咲喃羧酸貝他松 1 本紙張尺度適財國_(CNS)A4規格⑵G χ 297公髮） -28-Π437Τ 1305530 A7 B7 五、發明說明（29 ) (furancarboxylic acid betasone) > 貝他米松二丙酸醋 (betamethasone dipropionate)、貝他米松丙基丁酸酯 (betamethasone propylbutyrate)、貝他米松戊酸酯 (betamethasone valerate) ' 二氟潑酯（difluprednate)、菩迪松耐（pudesonide)、二氟可托龍戊酸酯（diflucortolone valerate)、安席諾耐（amcinonide)、鹵席諾耐（halcinonide)、得撒米松（dexamethasone)、得撒米松丙酸酯 (dexamethasone propionate)、得撒米松戊酸酯 (dexamethasone valerate)、得撒米松乙酸酯（dexamethasone acetate)、風化可的松乙酸醋（hydrocortisone acetate)、氮化可的松丁酸酯（hydrocortisone butyrate)、敦化可的松丙基丁酸酯（hydrocortisone propylbutyrate)、得普洛酮丙酸酯（deplodone propionate)、氫化潑尼松乙醯戊酸酯 (prednisolone acetylvalerate)、氟席諾酮乙醯（fiuoci〇nlone acetonide)、貝可米松丙酸西旨（beclomethasone propionate)、乙酸去炎松鬆（triamcinolone acetonide)、氟米松三甲基乙酸酯（flumethasone pivalate)、丙烯米松丙酸酯 (alclomethasone propionate)、氣貝松丁酸酯（ci〇bethasone butyrate)、氫化潑尼松（prednisolone)、倍氯米松丙酸酯 (peclomethasone propionate)、氟羥可泰（fludroxycortide) 等。作為内服藥、注射劑可列舉可的松乙酸酯（cortis〇ne acetate)、氫化可的松（hydrocortisone)、氫化可的松碌酸鈉（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可的松號 j白酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（3G ) 納（hydrocortisone sodium succinate)、氣 4匕可的松乙酸 S旨 (fludrocortisone acetate)、氫化潑尼松（prednisolone)、氫化潑尼松乙酸醋（prednisolone acetate)、氫化潑尼松破j白酸納（prednisolone sodium succinate)、氫化潑尼松丁基乙酸酯（prednisolone butyl acetate)、氫化潑尼松磷酸鈉 (prednisolone sodium phosphate) ' 鹵尼松乙酸醋 (halopredone acetate)、甲基氫化潑尼松 (methylprednisolone)、曱基氫化潑尼松乙酸酯 (methylprednisolone acetate)、曱基氫化潑尼松琥珀酸鈉 (methylprednisolone sodium succinate)、去炎鬆 (triamcinolone)、乙酸去炎鬆（triamcinolone acetate)、乙酸去炎鬆（triamcinolone acetonide)、得撒米松 (dexamethasone)、得撒米松乙酸酯（dexamethasone acetate)、得撒采松納麟（dexamethasone sodium phosphate)、得撒米松棕櫚酸酯（dexamethasone palmitate)、對米松乙酸酉旨（paramethasone acetate)、貝 '他米松（betamethasone)等。作為吸入劑可列舉貝可米松丙酸酯（beclomethasone propionate)、丁卡松丙酸酯（butycasone propionate)、普迪松龍（budisolone)、氟尼松酮（flunisolidone)、去炎鬆 (triamcinolone)、ST-126P、環松耐（cyclesonide)、得撒米松棕櫚酸酯（dexamethasone palmitate)、目米松咲喝碳酸醋（momethasone furane carbonate)、普拉特龍項酸酯 (plastelone sulfonate)、得福撒克（deflasacoid)、甲基氫化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 訂 --------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（31 ) 潑尼松斯普酸酯（methylprednisolone sleputanate)、曱基氫化潑尼松琥珀酸鈉（methylpredni so lone sodium succinate) 等。非類固醇系抗炎症藥可列舉例如薩莎匹林 (sazapyrin)、水楊酸鈉（sodium salicylate)、乙醯水揚酸 (aspirin)、乙醯水楊酸.二鋁酸鹽配合（aspirin . Dialuminate)、迪扶尼莎（diflunisal)、吲哚美他辛 (indomethacin)、蘇普洛菲（SUprofen)、悠菲那美 (ufenamate)、二甲基異丙基皮拉林 (dimethylisopropylazlen)、普菲莎瑪（bufexamac)、菲畢那克（felbinac)、待克菲那（diclofenac)、妥美婷（tolmetin sodium)、克林諾林（clinoril)、菲普芬（fenbufen)、那普美頓（nabumetone)、普洛固瑪他辛（pr〇giurnatacin)、吲 D朵美他辛（indomethacin falnesyl)、喜他辛（acethacin)、普洛固瑪他辛馬來酸（proglumetacin maleic acid)、安菲那克鈉 (amfenac sodium)、莫菲洛拉克（m〇fez〇iac)、依特德拉克 (etodolac)、依普普洛菲（ibuprofen)、依普普洛菲必可謹 (ibuprofenpyconol)、那普洛辛（naproxin)、福必普洛菲 (flurbiprofen) ' 福必普洛菲烷乙醯（fiurbiprofenakicetyl)、可多普洛菲（ketoprofen)、菲諾普洛菲約(fen〇profen calcium)、提阿普洛菲（tiaprofen)、歐莎普洛晉 (oxaprozin)、普拉諾普洛菲（pranoprofen)、羅莎普洛菲鈉 (loxoprofen sodium)、胺基普洛菲（aminoprofen)、薩德普洛菲（zaltoprofen)、美菲那美酸（.mefenamic acid)、美菲那 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.頁) 訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 314374 1305530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 ) 美酸銘（mefenamic acid aluminum)、德菲那美酸（tolfenamic acid)、福樂他菲寧（fl〇ct_afenine)、可多苯丁 0比"坐酮 (keiophenylbutazone)、經苯丁口比。坐酮（oxyphenbutazon)、匹洛西卡（piroxicam)、特諾西卡（tenoxicam)、安匹洛西卡 (ampiroxicam)、那芭格軟膏（napageln)、依皮利。坐 (ep丨rizol)、鹽酸提阿胺（tiararnide HC1)、提諾利定鹽酸 (tinoridin HC1)、依莫法仲（emorfazon)、硫匹林（sulpyrin)、密谷寧（migrenin)、莎利痛（saridon)、謝德斯 G(Sedes G)、阿米畢洛N(amipylo-N)、索朋（sorbon)、匹林（pyrin)系感冒藥、乙醯胺酚（acetaminophen)、非那西汀（phenacetin)、石黃醯異丙嗪曱石黃醯酸酉旨（dimethotiazine mesylate)、西美.利德（simetride)配合劑、非匹林（pyrin)系感冒藥等。免疫抑制劑可列舉普洛托皮克（prot〇pic)(FK-506)、曱基蝶啶胺（methotrexate)、環孢素（cycl〇sporine)、子囊徽素（ascomycin)、雷夫諾邁（iefiunornide)、布烯胺 (bucilamine)、水揚偶氮績胺□比 η定（saiaz〇suifapyridine)等。前列腺素類（以下簡稱為PG)可列舉pg受體激動劑、PG受體拮抗劑等。 PG 受體可列舉 PGE 受體（EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD 受體（DP)、PGF受體（FP)、PGI受體（IP)等。媒介體遊離抑制藥可列舉例如特尼拉斯（tranilast)、克摩利卡特納（sod.cromoglicate)、阿烈莎諾 (amlexanox)、列皮利那斯特（repirinast)、依普迪拉斯特 (ibudilast)、塔莎諾拉斯（taz〇n〇iast)、裝密羅拉斯钟 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ n n 1· 一OJ· n n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 32 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（33 ) (pemirolast pot.)等。抗組織胺劑可列舉例如可酮提芬富馬酸酯（Ket〇tifen fumarate)、甲葵噻哄（Mequitazine)、鹽酸阿傑拉斯丁 (Azelastine HC1)、歐莎特邁（Oxatomide)、特菲那定 (Terfenadine)、富馬酸美達斯丁（emedastin fumarate)、鹽酸皮那斯丁（epinastineHCl)、阿斯提密唾 (Astemizole)、巴斯丁（ebastine)、鹽酸雪提利晉（Cetirizine HC1)、貝普他斯丁（bepotastine)、菲索菲那定 (fexofenadine)、羅拉他定（loratadine)、德斯羅拉他定 (desloratadin)、鹽酸歐羅 ^#S(〇ropatadinHCl)、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、目米松（mometasone furoate)、密所拉斯丁（mizolastine)、BP-294、安德拉斯特 (Androlast)、歐拉諾芬（auranofin)、克利巴斯丁 (acrivastine)等。冷2腎上腺素受體刺激藥可列舉氫溴酸酚丙喘寧 (fenoterol hydrobromide)、硫酸柳丁胺醇（salbutamol sulfate)、硫酸叔丁喘寧（terbutalin sulfate)、富馬酸曱喘寧（formoterol fumarate)、莎美喘寧（salmeterol xinafoate) ' 硫酸異丙基腎上腺素（iSOpr〇terenol sulfate)、硫酸間經異丙腎上腺素（orciprenaline sulfate)、氣喘通 (clorprenaline)、腎上腺素（epinephrine)、鹽酸三密妥醌醇（trimetoquinol HC1)、曱醯硫酸六甲雙喘定 (hexoprenalinemesyl sulfate)、鹽酸普卡喘寧（procaterol HC1)、鹽酸吐洛丁喘寧（tui〇buter〇i HC1)、吐洛丁喘寧 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁> • ϋ 1 ·1 ϋ 1 1 ϋ^eJ· n n n I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 33 314374 1305530 A7 B7 34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ (tulobuterol)、鹽酸必丁喘寧（pirbuterol HC1)、鹽酸雙氯醇胺（clenbuterol HC1)、鹽酸馬丁喘寧（mabuter〇1 HC1)、鹽酸立托啶（ritodrinHCl)、蒡丁喘寧（banibuterol)、鹽酸朵裝胺（dopexamine HC1)、酒石酸美阿德林（meladreline tartarate)、AR-C683 97、左旋柳丁胺醇（iev〇saibutamol)、 R、R-甲喘寧、KUR-1246、KUL-721 卜 AR-C89855、S-1319 等。白三烯烴受體拮抗劑可列舉例如潘魯卡斯水合物 (pranlukast hydrate)、蔓德魯卡斯（m〇nteiukast)、薩菲魯卡斯（zafirlukast)、謝拉特達斯（seratr〇dast)、MCC 847、 KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、 LM-1484、RS-635、A-93 178、S-36496、BIIL-284、 ONO-4057 等。凝血素合成酶抑制劑可列舉例如歐薩葛鹽酸（〇zagrel HC1)、依密特達斯納（imitrodast sod.)等。凝血素A2受體拮抗劑可列舉例如謝拉特達斯 (seratrodast)、拉馬特班（ramatr〇ban)、德密特班鉀水合物 (domitroban)、KT-2-962 等。黃嘌呤（xanthine)衍生物可列舉例如胺茶鹼 (aminophylline)、茶鹼（theophylline)、德索茶鹼 (doxophylline)、矽帕茶鹼（sipamphylHne)、丙羥茶鹼 (diprophylline)等。抗膽鹼樂（antichohne)例如列舉溴化異丙士阿托品 (ipratropium bromide)、溴化氧莨菪鹼(〇xytr〇pium 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公复） --^-— 314374 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線一 1305530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（35 ) bromide)、溴化氟良宏驗（fiutr〇piurn bromide)、溴化半莨者驗（simetropium bromide)、特米貝.林（temibeline)、演化硫莨菪鹼（thiotropium bromide)、左旋笑菪酯 (levatropate)(UK-112166)等。細胞激素抑制劑可列舉甲苯磺酸蘇普拉達斯（商品名 IPD)等。其他構酸二S旨酶（PDE，phosphodresterasl)抑制劑可列舉作為PDE4抑制劑之羅利畔（r〇Hpram)、塞落蜜拉斯 (cylomilast)(商品名阿里福羅）、Bay 19-8004、NIK-616、羅佛邁拉斯巴達（roflumylast)(BY-217)、塞畔菲林 (cypamphyllin)(BRL-61063)、阿悌柔拉（&以2〇13111(€?-80633)、SCH-35 1 591、YM-976、V-1 1294、PD-168787、 D-4396、IC-485 等。前列腺素合成酶抑制劑可列舉水楊偶氮磺胺吡啶 (salazosulfapyridine)、間水揚嗪（mesalazin)、鄰水揚嗪 (osalazine)、4-胺基水楊酸（4-aminosalicylic acid)、JTE-522、幽拉諾菲（auranofin)、卡普洛菲（carpr〇fen)、聯苯吡嗪（diphenpyramide)、氟諾莎普洛菲（fiunoxaprofen)、氟聯普洛菲（flurbiprofen)、D引 π朵美他辛（ind〇methacin)、酮普洛菲（ketoprofen)、羅諾西卡（l〇n〇xicam)、羅莎普洛菲 (loxoprofen)、美洛西卡（meloxicam)、歐莎普林 (oxaprozin)、裴莎邁（per-salmide)、皮普森（piproxen)、匹洛西卡（piroxicam)、匹洛西卡々盤（piroxicambetadesk)、匹洛西卡肉桂酯（piroxicam cinnamate)、托品吲D朵美他辛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 35 314374 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305530 36 A7 B7 五、發明說明（酯（tropinindomethacinate)、薩德普洛菲（zalt〇profen)、普諾普洛菲（pranoprofen)等。桂疫劑可列舉茵香胺精（spiritus ammonia foeniculatus)、碳酸氫鈉、鹽酸溴己胺（bromhexine HC1)、羧甲基半胱胺酸（carbocysteine)、鹽酸艾普樂索（ambroxol HC1)、缓釋型鹽酸艾普樂索（ambroxol HC1 SR)、曱基半胱胺鹽酸鹽（methylcysteine)、乙酿基半胱胺酸 (acetylcysteine)、鹽酸 L-乙基半胱胺酸（L-ethyIcysteine HC1)、四丁紛搭（tyloxapol)等。雙磷酸酯（Biphosphonate)製劑可列舉如阿聯德鈉（a lendronate sodium)、可洛德二鈉（clodronate disodium)、棕摘德二鈉（palmidronate disodium)、艾迪德二納 (etidronate disodium)、依伴德鹽（ibandronate)、引卡德二鈉（incadronate disodium、米諾德鹽（minodronate)、歐爸德鹽（orpadronate、利塞德鈉（risedronate sodium)、悌魯德鹽（tiludronate)、柔列德鹽（z〇ledronate)等。抑的激素製劑可列舉抑妈激素（calcitonin)、竣魚抑每激素（elcatonin)等。消炎酵素劑可列舉氣化溶菌酶（lysozyme chloride)、菠蘿蛋白酶（bromelin)、蛋白酶（pronase)、鋸齒酶 (serrapeptidase)、鍵激酶（streptokinase).溶核素酶 (streptodornase)配合劑等。疾病修飾性抗風濕劑（遲效性抗風濕劑）可列舉金硫葡糖、金硫蘋果酸鈉、歐拉错菲（auranofin)、阿達利（ac(arit)、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-3Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1305530 A7 B7 五、發明說明（37 ) D-月霉胺（D-penicilamine)、羅汴扎利二鈉（丨吡⑶以士 dlS〇dlUm)、布希拉胺（bucillamine)、羥氯喹 (hydroxychl〇r〇quine)、水楊偶氮磺胺吡啶等。軟骨保護劑可列舉透明質酸鈉（sodium hyalUronate) 等。般式（I)所不之本發明化合物與其他藥劑之重量比並無特別之限制。其他藥劑亦可任意2種以上組合投予。補充及/或增強一般式（j )所示本發明化合物之預防及/或治療效果之其他藥劑以上述之作用機序為基礎者，不僅至今所發現之藥劑，亦包含今後所發現之藥劑。本發明所使用之一般式⑴所示之本發明化合物或所使用之—般式⑴所示之本發明化合物與其他藥劑之併用劑用於上述目的，通常可以全身或形態投予。、，二口或非經口之投予量依年齡、體重、症狀、治療效果處理時間等而異，通常，成人每人每次在1真 ' 耄克之範圍，1日從丨次至數次經口投予或是至—1000 次在1毫克至100毫克之範圍，1日從i次至赵4每人每投予（以靜脈内投予較理想）或是1日在丨小人非經口之範圍靜脈内持續投予。 ’、、至24小時當然，如上所述，投予量依種種條件而里，比上述投予量少之量即足夠，亦有時需投、、有％投予之量。 X超過上述範圍本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公爱 314374 37 1305530 A7 五、發明說明（）投予一般式（I )所示之本發明化合物或一般式㈠）所示之本發明化合物與其他藥劑之併用劑時可使用經口浐予之固體組成物、液體組成物、其他之組成物及㈣口:予之注射劑、外用劑、栓劑、點眼劑、吸入劑等。又經口投予之固體組成物包括錠劑、丸劑、膠囊劑劑、顆粒劑等。成膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。於該等固體組成物，係一種或一種以p^ ^ x 裡以上之活性物質與至少一種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、= 丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、= 酸銘酸鎮混合。組成物根據常法亦可含有惰性稀^劑以：之添加劑，例如硬脂酸鎂之潤滑劑、如纖維素乙醇酸鈣之崩解劑、如乳糖之安定劑、如谷胺酸或天冬胺酸之溶解補助劑。錠劑或丸劑必要時可經由白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素苯二曱酸酯等胃溶性或腸溶性物質之薄膜包覆，亦可包覆2層以上。又，亦包括如明勝之可被吸收物質之膠囊。經口投予之液體組成物包括藥劑上所容許之乳濁劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑等。於該等液體組成物中，一種或一種以上之活性物質係含於一般所使用之惰性稀釋劑（例如精製水、乙醇）中。該組成物亦可含有惰性稀釋劑以外之濕潤劑、如懸濁劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。經口投予用之其他組成物包含一種或一種以上之活性卜紙張反度適用中國岭標準（CNS)A4規格⑽x 297公髮） ~Tg-- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本.頁) --------訂---------：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 314374 1305530 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 ) 物質，包含根據該自體八物除了惰性稀釋劑以夕^二^法處方之喷霧劑。該組成如給予等張性之緩衝= 含”亞硫酸氯納之安定劑及之等張劑。喷霧劑之製造“、棒樣酸納或棒樣酸 2,868,691號及美國專利第3,〇95,355號。❹專利第降本發明非經口投予之注射劑包含無菌之水性 .^ 礼濁劑。水性之溶液劑、懸濁劑包含例如注射用蒸餾水及幻劑、懸濁劑有例如丙二醇、嘈汉 t乙一醇、如撖欖油之植物油、如乙醇之醇類、聚山梨酸酿8〇(註冊商標)等。…菌之水性與非水性溶液劑、懸濁劑及乳濁劑可混合使用。該等組成物更可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑（例如乳糖）、如溶解輔助劑（例如谷胺酸、天久胺酸)之輔助劑。該等可通過渡菌膜、配合殺菌劑或經由照射而無囷化。亦可將該等製造成無菌之固體組成物，例如來結乾燥品，於使用前溶解於無菌化或無菌注射用蒸顧水或其他溶劑後使用。非經口投予之點眼劑之劑型包含點眼液、懸濁型點眼液' 乳濁型點眼液、用時溶解型點眼液及眼軟膏。該等點眼劑以公知之方法為基準製造之。例如於點眼液，必要時可適當選擇等張化劑（氯化鈉、濃甘油等）、緩衝劑（磷酸鈉、乙酸鈉等）、界面活性劑（聚山梨酸酯8〇(商品名）、硬脂酸聚環氧40、聚環氧乙烷硬化萬麻油等）、安定劑（檸檬酸鈉、依底酸鈉等）、防腐劑（潔而滅、對羥基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)~~— 頁訂線 39 314374 1305530 A7

請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 w*

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五、發明說明（41 用之/合出办劑或展開溶劑，比率為體積比。處所示括弧中之溶劑為測定時所使用之溶劑。參考例1 3-苄氧基-4-羥基苯甲醛

於氬大氣下，在冰冷下於氫化鈉（63%、571公克）之 …水Ν,Ν-一甲基甲醯胺懸濁液（540毫升）中慢慢滴下3，4_ 一羥基苯甲醛（103.5公克）之無水Ν,Ν_二曱基曱醯胺溶液 (5 0 0 I升）。反應混合物在室溫下攪拌3 〇分鐘後在冰冷下滴下苄基氯（104毫升），在室溫攪拌15小時。在冰冷下於反應液中加入水，減壓下蒸館除去溶劑。所獲得之殘渣用水稀釋，用二氯曱烷洗淨。二氯曱烷層用丨Ν氫氧化鈉水溶液抽出。合併水層，用2Ν鹽酸將水層酸性化後用乙酸乙酯抽出。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。洛館除去溶劑，所獲得之殘渣用氣仿再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（99.4公克）。 TLC : 0.79(氯仿：甲醇二 1〇 : 1); NMR(CDC13) ： 8 9.82 (s, 1Η), 7.52 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 7.07 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.18 (s, 2H)„ 參考例2 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·！--！ ·線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2〗0 X 297公釐） 41 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（42 ) 3-节氧基-4-二氟曱氧基苯甲醛

f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將參考例i所製造之化合物（99·2公克）溶解於四氯口夫。南(300毫升），在室溫力…m氫氧化納水溶液(2〇〇毫升），，室溫授拌5分鐘。在㈣（油浴溫度）於反應液中通入氯代一氟甲烷。用薄層矽膠層析法確認原料消失，並將反應液冷卻至t溫。於反應混合物巾加人水，用乙鍵抽出。有機層依序用2N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥。蒸館除去溶劑，所獲得之殘渣用石夕膠管柱層析法（己烧：乙酸乙酯=6 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（97.8公克）。 TLC : 0_83(乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR(CDC13) : δ 9.92 (s, 1H), 7.57 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 6.69 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.21 (s,2H)〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參者例3 3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯甲醇本纸張尺度適用1ί7國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ297公茇） 42 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（43

.在冰冷下，於參考例2所製造化合物（97.8公克）之甲醇溶液（700毫升）中加入棚氫化鈉（9 8公克），在〇〇c攪掉 1 5分鐘。於反應混合物中加入丙酮及水，減壓下蒸德除去浴劑。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依序用2N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥°蒸傑除去溶劑，獲得具有以下物性值之標題化合物 (105.48公克）。所獲得之化合物不經過精製，直接用於以下之反應。 TLC : 0.40(乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR(CDC13) : δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.57 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 1.61 (br, lH)〇參考例4 3-T氧基-4-二氟曱氧基节基氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---^1 — — 丨訂- - -------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

於氬大氣下'’在冰冷下，於參考例3所製造化合物（98.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 314374 1305530 Α7 ------------ Β7 多、發明說明（44 ) 公克）之一氯甲燒溶液（1760毫升）中，滴入亞硫酸氯（5〇 9 笼:升）’在至/凰授掉3小時。將反應混合物 >農縮，所獲得之殘渣加入水及二氯曱烷後用二氯甲烷抽出。有機層依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。蒸潑除去溶劑’獲得具有以下物性值之標題化合物 (13.5.45公克）。所獲得之化合物不經過精製，直接用於以下之反應。 TLC : 0.8 7(乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR(CDC13) : δ 7.46-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75.0 Ηζ,ΐΗ), 5.15 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)0 參考例5 3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基乙腈

於參考例4所製造化合物（135.4公克）之ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（350毫升）中加入氰化鈉（52.6公克），在室溫授拌3日。於反應混合物中加入水（1公升），用乙酸乙酯（1 公升+ 500毫升）抽出。有機層用飽和食鹽水（5〇〇毫升）洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑，所獲得之殘渣用石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烧=1 : 74 1 :丨）精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（92 ·69公克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂·--I-----線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） 44 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（）參考例7 2-(4-(3-节氧基-4-二氟甲氧基苯基）_.4_氰基六氫吡啶+基）乙酸·甲酯

將參考例6所製造之化合物（99.8公克）溶解於甲醇 (25〇毫升）及二氯曱烷（4〇〇毫升），在_78。〇通入臭氧氣體。反應物在-78°C攪拌20小時後加入二甲硫醚（21毫升），昇溫至室溫。蒸餾除去溶劑，將所獲得之殘渣溶解於N，N_ 二曱基甲醯胺（800毫升），加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽）72.0公克、乙酸（172毫升）、氫化三乙醯氧基硼酸鈉（182.4公克），在室溫擾拌一晚。反應混合物中加入飽和破酸氫鈉水溶液 (1公升），用甲苯（500毫升X 2)抽出。水層用氫氧化鈉水溶液使pH值為8，用曱苯（5〇〇毫升X 2)抽出。合併有機層，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑，所獲得之殘渣用矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷：曱苯=4 : 6 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（7 1.47公克）。 TLC : 0.3 9(乙酸乙酯：己烷=1 : 1); 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 46 314374 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I! — 訂·！ ------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305530 A7 B7 五、發明說明（） NMR(CDC13) ： δ 7.36-7.12 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H)〇參考例8 2-(4-(3-輕基-4-二氣甲氧基苯基）-4 -氰基六氛D[tn定-1-基）乙酸.甲酯

於氬大氣下，在參考例7所製造之化合物（71.47公克）及10%鈀碳（含水50%，15公克）中加入乙酸乙酯（100 毫升），於氫大氣下，在室溫攪拌3小時。催化劑通過矽藻土（註冊商標）、過濾，減壓下將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（44.06公克）。 TLC :0.3 0(乙酸乙酯：己烷=1:1); NMR(CDC13): 6 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H)0 參考例9 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·曱酯 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) -n n n n n n^-eJ· «.1 I I < 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 314374 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305530 A7

五、發明說明（48

於參考例8所製造化合物（15公克）之ν,ν — 二甲基曱醯胺溶液（75毫升）中在室溫加入碳酸鉀（15 2公克）及環戊基溴(7.1毫升），在80它攪拌2小時。反應混合物倒入冰水（200毫升）中，用乙酸乙酯抽出。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑，所獲得之殘渣用石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烧=1:2—1:丨）精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（丨7 7公克）。 TLC : 0.34(乙酸乙J旨：己烷=2: 3); NMR(CDC13) : 6 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H) 2.00-1.60 (m, 8H)〇參考例10 4-(3-環戊氧基-4-二氟曱氧基苯基）-4-氰基-1-苄基六氫吡咬·鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 314374 1305530

五、發明說明（

將亞硫醯氯（16.8毫升）溶解於甲苯（32 5毫升），加入 N，N-雙經基乙基节胺（22.9公克）之甲苯溶液（32 5毫升），在6CTC授拌i小時。反應混合物中加入水（5〇毫升）及川鹽酸⑼€升），將水層分離。於水層加入3_環戊氧基_4_ 二氟曱氧基苯基乙腈（揭示於wo93/19750號說明書）（261 公克），在冰冷下加入4N氫氧化鈉水溶液（4〇毫升）、氫氧化鈉（丸粒，120公克）、溴四丁銨（1公克），在9〇t：搜拌1.5小日守。於反應混合物中加入第三丁基甲醚（25〇毫升）及水（125毫升），進行分液。有機層用水（25〇毫升）及1N鹽酸（40毫升）之混合液洗淨後濃縮。將所獲得之殘 ’/查溶解於曱醇（250耄升）’在50°C滴下〇.5N鹽酸（250毫升）。將反應混合物放冷’濾取所析出之固體，用曱醇及水之混合液（1 : 2)(50毫升X 2)洗淨。將所獲得之固體在減壓下乾燥’獲得具有以下物性值之標題化合物（36 5公克）。 TLC : 0.49(曱苯：乙酸乙酯=10 : 1); NMR(CD3OD) : δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.70 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.63-2.40 (m, 4H), 2.05-1.55 (m, 8H)0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 n n n 一啤·a^i tae Mmt n tt I » 言經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（5Q ) f施例1 4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）_4._氰基六氫吡啶·鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣於氬大氣下’於參考例丨〇所製造化合物（3 6 5公克）之甲醇溶液（530毫升）中加入1〇%鈀碳（含水5〇%，7 2公克），於氫大氣下’在室溫攪拌4小時。催化劑通過矽藻土（註冊商標）、過濾’減壓下將濾液濃縮，所獲得之殘渣從乙酸乙酯一庚炫《 ( 1 : 2)中再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 9.3公克）。 TLC: 0.25(氯仿：甲醇=1〇: 1); NMR (CD3OD): 5 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.71 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.10-1.60 (m, 8H)〇參考例11 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（ 51

0、^ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於實施例1所製造化合物（19.8公克）之Ν,Ν-二曱基甲酿胺溶液（53毫升）中加入碳酸卸（18.4公克）及溴乙酸乙酯（5.8 9毫升），在5 0 °C擾拌1.5小時。反應混合物中加入水（160毫升），用第三-丁基甲謎（16〇毫升）抽出。有機層用水（80毫升X 2)洗淨後蒸餾除去溶劑，獲得具有以下物性值之標題化合物（23·4公克）。 TLC : 0.47(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NM R(CDC13) ： 6 7.18-7.00 (m, 3H), 6.54 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.10 (brd, J = 11.8 Hz, 2H), 2.68 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 4H), 2.20-1.60 (m, 8H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)〇實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸.一水合物

在冰冷下，於參考例9所製造化合物（17.7公克）之甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 314374 1305530 A7 _ B7 五、發明說明（52 ) 醇溶液（200毫升）中加入1N氫氧化鈉水溶液（86.6毫升），在室溫授拌2小時。在冰冷下於反應混合物中加入2N鹽酸（43毫升）。濾取所析出之固體，用甲醇一水（1 : 2)(150 毫升）、乙醚洗淨，獲得固體（13.36公克）。將先前所獲得之固體（12.44公克）從乙醇（144毫升）一水（96毫升）再結晶’在25°C減壓下（3mmHg)乾燥12小時，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1水合物）（11.49公克）。 TLC : 0.48(氣仿：曱醇=8 : 2); NMR(DMSO-d6) ： δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.00- 2.60 (br, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H)„ 實施例2Π) 2-(4-(3-¾戊氧基-4_二氟甲氧基苯基）_4_氰基六氫吼咬_1_ 基）乙酸.一水合物

使用參考例11所製造之化合物取代參考例9所製造之化合物，與實施例2相同操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1水合物）。 TLC : 0.48(氯仿：甲醇=8 : 2); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^. 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 52 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（53 ) NMR(DMSO-d6) : 8 7.25-7.16 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4,2.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.70-2.46 (m, 2H), 2.20-1.43 (% 12H)0 實施例3 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-基）.乙酸.5水合物

了丫 5H2〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 將參考例11所製造之化合物（3Θ.7公克）溶解於乙醇 (146毫升），在室温加入2N氳氧化鈉水溶液（43.8毫升），在室溫攪拌2小時。於反應混合物中加入2N鹽酸（43.8 毫升）中和後濃縮，獲得固體（34·82公克）。將先前所獲得固體之一部分（5.0公克）從乙醇一水（2: 1)(90毫升）再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（5水合物）（4.41 公克）。 TLC : 0.48(氯仿：甲醇=8 : 2); 實施例4 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-卜基）乙酸.一水合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ΙΠ 53 314374 1305530 A7 B7 五、發明說明（ 54

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .將實施例3所製造之化合物（4.41公克）在4(TC減壓下（3mmHg)乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 水合物）（3.73公克）·。 TLC: 0_48(氯仿：曱醇=8: 2); NMR(DMSO-d6) : δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7,2.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.00- 2.60 (br, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H)〇比車交4列 1 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-i_ 基）乙酸

.OH ΓΤ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將參考例11所製造之化合物（1 85毫克）、乙醇（3 升）及2N氫氧化鈉水溶液（0.44毫升）之混合物在室溫擾 1.5小時。反應混合物用2N鹽酸（0.44毫升）中和後用苯共沸。殘渣用矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇：水=丨〇 : 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 X 297公爱） 54 314374 1305530 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）〇_1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（176毫克）。 TLC : Rf0.35(氯仿：甲醇：乙酸=1〇 : 1 : 0 2); NMR(CDC13) ： δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.60-3.00 (br, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (叫 2H)，2.20-2.00 ㈣ 4H), 2.00-1.80 (吼 2H), 1.8(M.60 (叫 4H), 1.65-1.50 (1^ 2H)〇製劍例1 將以下之各成分經由常法混合後打錠，獲得每錠中含有50毫克活性成分之錠劑1 〇〇錠。 .2-(4-(3-環戊氧基_4_二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶- 1 -基）乙酸.一水合物......................................5.0公克 .羧甲基纖維素鈣（崩解劑）..............................0.2公克 •硬脂酸鎂（潤滑劑）........................................0.1公克 •微結晶纖維素....................................... 4 7公克製劑例2 將以下之各成分經由常法混合後將溶液依照常法滅菌，母支安瓶各充填5毫升，經由常法凍結乾燥，獲得每安瓿中含有20毫克活性成分之安瓿1〇〇支。 • 2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氳吡啶_ 1 -基）乙酸.一水合物.........................................2 · 0公克 .甘露糖醇.......................................................20公克 .療餾水........................................................1000毫升【圖式之簡單說明】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 55 314374 1305530 A7

五、發明說明（56 第1圖為2-(4-(3_環戊氧基_4_二氟甲氧基苯基）_4_氰基/、氫吡啶-1-基）乙酸.一水合物（化合物”之粉末χ射線繞射圖譜。第2圖為2-(4-(3-環戊氧基_4_二氟甲氧基苯基）_4_氰基/、氫吡D疋-1 -基）乙酸（比較化合物）之粉末X射線繞射圖譜。第3圖為化合物1之IR圖譜。第4圖為比較化合物之IR圖譜。第5圖為化合物1之⑽以以阶咖心丨 Calorimetes，差示掃描熱量）測定圖。第6圖為化合物J之TG(Thermal ，熱重量測定）測定圖。第7圖為比較化合物之dsc測定圖。第8圖為比較化合物之TG測定圖。第9圖為化合物1之單結曰曰曰X射線構造解析數據。第1 〇圖為化合物丨之單結晶χ射線構造解析數據 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度_巾_家標準（CNS)A4i；格（2l〇x297公餐） 56 "^4374^·-----

Claims

[305

一一_-…一^ 月^修(更)正本i A8 B8 C8 D8 1¾¾ I 一·〜丨女9 7 er:巧申請案六、申請專利範圍 1. 一種一般式（I )所示之六氫吡啶衍生物化合物：

nH2〇 ⑴ (式中’ R為氫原子、鹼金屬原子、鹼土金屬原子或有機胺，n為1至5之整數或5以下之真分數或假分數）, 2. 如申請專利範圍第1項之六氫吡啶衍生物化合物，其中，R為氫原子者。 3. 如申請專利範圍第1項之六氫吡啶衍生物化合物，其中，η為1者。 4，如申請專利範圍第1項至第3項中任何一項之化合物其中’該化合物係2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟曱氧基笨基）-4 -氰基六氫D比咬-1_基）乙酸.一水合物者。 5 . —種一般式（m): C靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -_ « I n n I— ί - a d n B— I n n· >1

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(III) 所示之4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶或其酸附加鹽。 6. —種2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 (修正本）314374 1305530 A8 B8 S (第997212479Λ案專利中請案 ____(97 年 8 月 28 日）六、申請專利範圍 11比。定-1-基）乙酸.ηΗ2〇(η與申請專利範圍第1項同意義）之製造方法’係在可含有水及/或丨種以上有機溶劑之醇系溶劑中對2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）_4_ 氛基六氫吡啶-1 -基）乙酸進行再結晶操作者。 7. —種PDE4抑制劑，係含有申請專利範圍第1項至第4 項中任何一項之化合物作為有效成分。 8 · 種乂症性疾病、糖尿病性疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病、眼疾病、骨質疏鬆症、骨折、變形性關節炎、肥胖症、過食症、憂鬱症、巴金森症、痴呆症、虛血再灌流障礙、白血病、愛滋病、休克、全身性炎症反應症候群（SIRS)之預防及/或治療劑，係含有申請專利範圍第 1項至第4項中任何一項之化合物作為有效成分。 9. 如申請專利範圍第8項之預防及/或治療劑，其中，該火症性疾病係氣喘、慢性閉塞性肺疾病、敗血症、結節症、腎炎、肝炎或腸炎者。 10. 如申請專利範圍第8項之預防及/或治療劑，其中，該過敏性疾病係過敏性鼻炎或異位性皮膚炎者。 11 ·如申請專利範圍第8項之預防及/或治療劑，其中，該自體免疫疾病係潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風濕症、乾癖、多發性硬化症或膠原病者。 12.如申請專利範圍第8項之預防及/或治療劑，其中，該眼疾病係過敏性結膜炎或季節性結膜炎者。本紙浪尺㈣用中關家標準（CNS)A4规格⑽χ挪公髮） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 58(修正_ 本）314374 1305530 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：）缺血再灌流障礙、白血病、後天性免疫不全症候群（AIDS， Acquired immuno deficiency syndrome)、休克、全身性炎症反應症候群（SIRS, Systemic inflamed reaction syndrome) 等。本案代表圖：第9圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱：）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家镡準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 2-1 314374