WO2003066590A1 - Composes derives de piperidine et medicaments contenant ces composes en tant que principe actif - Google Patents

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WO2003066590A1
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disease
solvent
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sodium
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Hiroshi Ochiai
Yoshitaka Nishita
Tazumi Ohtani
Masaya Hamano
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • R 1C represents an (CR 4C R 5C) rC R 6C or the like, 1 ". 1 to 6 the independently each table Washi
  • R 4 c and R 5 c represents a hydrogen atom or a C represents 1-2 alkyl group
  • R 6 c represents a hydrogen atom, C 3 to 6 cycloalkyl group
  • X c represents a Y c R 2C, etc.
  • Y c represents O or the like
  • R 2C is methyl
  • X 2 e represents O, etc.
  • X 3e represents a hydrogen atom, etc.
  • X 4G represents
  • the prophylactic and / or therapeutic agent according to (8) wherein the inflammatory disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease, sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis, or enteritis;
  • n an integer from 1 to 5 represented by n means 1, 2, 3, 4 and 5.
  • n means, for example, 12, 1, 3 or 1, 4 etc.
  • an improper fraction means, for example, 32, 102, etc. I do.
  • the metal represented by R forms a salt and includes all pharmacologically acceptable metals.
  • specific examples include alkali metals and alkaline earth metals.
  • Alkali metal refers to potassium, sodium, lithium, etc.
  • alkaline earth metal refers to calcium, magnesium, etc.
  • the organic amine represented by R forms a salt and includes all pharmacologically acceptable ones. Specifically, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentinoleamine, benzylamine, phenenoleamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N- Methyl-D-g / min.
  • FIG. 4 shows the IR spectrum data of the comparative compound.
  • FIG. 7 shows a DSC measurement chart of a comparative compound.
  • FIG. 8 shows a TG measurement chart of the comparative compound.
  • FIG. 9 shows single crystal X-ray structure analysis data of Compound 1.
  • FIG. 10 shows single crystal X-ray structure analysis data of Compound 1.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has the formula ( ⁇ )
  • R 1 represents a carboxyl-protecting group.
  • the compound represented by the formula ( 1 ) is subjected to a deprotection reaction of a protecting group for a phenol group.
  • the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a benzyl group and the like.
  • the protecting group for the carbonyl group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is performed, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolehonoremamide, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, water).
  • organic solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolehonoremamide, etc.
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, water
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. Further, after the deprotection reaction, the compound represented by the general formula (I) can be produced by performing a salt conversion reaction, a recrystallization operation and a Z or drying operation as necessary.
  • the nitrile solvent means a solvent having a nitrile group in its structure.
  • the carbonate-based solvent means a solvent having one O—CO—O— group in its structure. Specific examples include getyl carbonate and dimethyl carbonate.
  • the carboxylic acid solvent means a solvent having a carboxyl group in its structure. Specific examples include acetic acid and the like.
  • the cyclic nitrogen-containing solvent means a solvent containing a nitrogen atom in its structure and having a cyclic structure.
  • Specific examples include pyridine, piperidine, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the compound of the present invention represented by the formula (m) is a novel compound, and has the formula (IV)
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyl group, 4-methoxybenzinole group, benzylinoleoxycanoleponinole group, t-butoxycanoleponinole group, trif / leoroacetyl group, and 9-fluorenylmethoxycarbonyl group. And the like.
  • the deprotection reaction under acid condition is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or an inorganic acid. It is carried out in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethinoleether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.). ), Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), turiles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of two or more of them.
  • solvent ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethinoleether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.).
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate. It is.
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), in particular, a monohydrate (Compound 1 described below) can easily form a stable solid preparation when producing a preparation, particularly a solid preparation (for example, a tablet, a capsule, etc.). Can be manufactured. That is, the anhydride (comparative compound described below) absorbs moisture in the air or the like during the preparation or storage of a solid preparation, and may form a mixture of the anhydride and the hydrate, whereas the compound of the present invention Is extremely useful for use as a pharmaceutical because it does not cause such morphological changes.
  • Figures 1 and 2 indicate that both are compounds with distinctly different crystal structures.
  • Anoregon gas flow rate 2 OmL / min
  • Sample cell aluminum open cell
  • Nitrogen gas flow rate 2 OmL / min
  • Heating rate 10 ° C / min.
  • the DSC data and the TG data clearly show that they are different.
  • SMART6000 CCD type single crystal X-ray structure analyzer manufactured by Bull Power, Inc. Measurement temperature: 100 K:
  • the crystallographic data is as follows.
  • Fractionation by chromatography was performed.
  • the PDE activity of the fraction eluted with a concentration gradient of 0 to 0.8 M of NaC1 was measured using 1 // mo 1 / L cyclic AMP (cAMP) as a substrate, and ⁇ ⁇ ⁇ rolipram (rolipram: PD-4 selective inhibitor) was used to collect the fractions in which PDE activity had disappeared.
  • Characterization of the enzyme was carried out by measuring the inhibitory spectrum using an inhibitor for each PDE isozyme and the Km value for cAMP, and this was used as an enzyme solution for measuring the PDE 4 inhibitory activity. .
  • the enzyme activity was measured by the following method. 70 / z L diluted enzyme solution, iota Omicron mu Compound 1 solution of L (1 0% DMSO), 1 0 ⁇ L reaction buffer solution [50 mmo 1 / LMg C 1 2N 1 mg / mL ⁇ shea serum albumin, 40 mmo lZ L 2—20 Ommo 1 / L Tris-HCl buffer containing mercaptoethanol (pH 8.0) and 1 ⁇ L substrate solution [(c AMP final concentration 1 ⁇ mo 1 / L): 10 / imo 1 / L 3 H- c AMP 2 O Ommo 1 / L tris-HCl buffer containing (about 10,000 cp / l O ⁇ L ⁇ ) (pH8.0)] was mixed in 96-well plates, Inkyubeto 30 minutes at room temperature did.
  • the PD D4 inhibitory activity of Compound 1 was calculated by the following equation.
  • the IC 50 value was calculated as the concentration of compound 1 that inhibited PDE4 activity by 50%. As a result, IC 5 of compound 1 was obtained. The value was 42 nmo 1 / L.
  • Heparinized blood collected from a healthy individual was placed in a 96-well plate per 1 ⁇ l. Dispensed 180 L each.
  • Compound 1 solution final concentration of DMSO, 0.1% or less
  • lO ⁇ L was added with lO ⁇ L, and the mixture was allowed to stand in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 30 minutes.
  • the reaction was started by adding 10 L of the LPS solution thereto.
  • TNFaEL I SA kit Diacron, Cat. No. 850090096
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a PDE 4 inhibitory activity, and thereby has an inflammatory disease (asthma, chronic obstructive pulmonary disease, sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis, enteritis, etc.), a diabetic disease , Allergic diseases (allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), autoimmune diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatism, psoriasis, multiple sclerosis, collagen disease, etc.), eye diseases (allergic conjunctivitis, Seasonal conjunctivitis, etc.), osteoporosis, fracture, osteoarthritis, obesity, bulimia, antidepressant, Parkinson's disease, dementia, ischemia-reperfusion injury, leukemia, AIDS, shock, systemic It is considered to be useful for prevention and Z or treatment of inflammatory response syndrome (SIRS).
  • the concomitant drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken.
  • simultaneous administration or administration with a time difference is included.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I)
  • the compound of the present invention represented by may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease include, for example,
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the present compound represented by the general formula (I) on allergic rhinitis include, for example, antihistamines, mediator release inhibitors , thromboxane synthase inhibitors, Toronpokisan Alpha 2 receptor antagonists, Roikotoryen receptor antagonist, steroids, / 3 2 adrenergic receptor agonists, xanthine-induced body, anticholinergic drugs, and the like.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the present compounds of the general formula (I) on osteoporosis and Z or fractures include, for example, bisphosphonates Preparations, vitamin D preparations, calcium supplements, estrogen preparations, calcitonin preparations, isoflavone preparations, anabolic steroids, vitamin K preparations, prostaglandins, cathepsin K inhibitors and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a prophylactic and / or therapeutic effect on Z or Crohn's disease with respect to ulcerative colitis and Z or Crohn's disease.
  • examples include a glandin synthase inhibitor, a steroid agent, an immunosuppressant, a leukotriene receptor antagonist, a TNFa antagonist, an adhesion molecule inhibitor, a 5-lipoxygenase inhibitor, an elastase inhibitor, and a metalloprotease inhibitor.
  • drugs for capturing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on rheumatism include, for example, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying drugs Anti-rheumatic drugs (slow-acting anti-rheumatic drugs), steroids, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, cartilage protectants, T cell inhibitors, TNF inhibitors, prostaglandin synthase inhibitors, IL-16 inhibitors, Interferon gamma agonist, IL-1 inhibitor, prostaglandins and the like.
  • topical drugs include clobetazonone propionate, diflorazone acetate, funolecinoed, mometasone furanolevonate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate butyrate, betamethasone valerate, difluprednate, pudeso-dose , Diflucortron valerate, amuscinonide, halcinonide, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, depisodonone fluconate acetate, fluconidone flupronolate Mouth acetonide, propio Methoxazone, triamcinolone acetate, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate, clo
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, sodium cortisone sodium hydrate, hydrocortisone sodium succinate, fludroco / retizone acetate, preduzolone, preduzolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, phosphoric acid Prednisomal sodium, halopredone acetate, methylprednisolone, methylpreduzolone acetate, methinolepreduzolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, sodium dexamethasone acetate Paramethasone acetate, betamethasone and the like;
  • immunosuppressant examples include protopic (FK-506), methotrexate, cyclosporine, ascomycin, leflunomide, psilamine, salazosulfaviridine and the like.
  • Prostaglandins include PG receptor antagonists, PG receptor antagonists and the like.
  • the PG receptor includes PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP) and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and mimilast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastin fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine hydrochloride, mouth razadine Olopatadine, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasonefo mouth, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
  • adrenoreceptor agonists for example, hydrobromic acid Fuenotero one Honoré, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, Fuorumoteroru fumaric acid, Salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenaline sulfate, epinephrine, trimethoquinol hydrochloride, hexoprenaline mesyl sulfate, propowererol hydrochloride, rlobuterol hydrochloride, allobuterol, pirputerol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride Ritodrine hydrochloride, Bampte bal, Dodoxamine hydrochloride, Meladoline tartrate, AR-C 68397 N Reposanole butamonore, R
  • thromboxane A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama Toroban, domitroban calcium hydrate, KT 2-962 etc. Ru mentioned.
  • phosphodiesterase inhibitors include, for example, PDE4 inhibitors rolipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl 9—8004, NIK—616, Lofnoremilast (BY—217), Cipamphyrin (BR L—61063), Athizolam (CP—80633), SCH-351 591, YM-976, V-11294 A, PD—168787, D—4396, IC-485 and the like.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfapyridine, mesalazine, saisalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, power noreprofen, difenviramide, f / renoxaprofen, flurbiprofen, Indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piploxen, piroxicam, piroxicam betadettas, piroxicam cinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranoprofen.
  • Bisphosphonate preparations include, for example, alendronate sodium, clodronate disodium, pamidronate disodium, etidrone monotonite, ibandoneate, incadronate disodium, minodronate, olpadronate, risedronate sodium, tiludronate, zoledronate, etc. Is mentioned.
  • anti-inflammatory enzyme examples include lysozyme chloride, promelain, pronase, serrapeptase, and streptokinase / streptodolase combination preparation.
  • disease-modifying antirheumatic drugs include Glucose, sodium gold thiomalate, auranofin, actarit,
  • D-penicillamine preparation oral benzaritni sodium, psilamine, hydroxycycloquine, salazosulfaviridine and the like.
  • cartilage protective agent examples include sodium hyaluronate and the like.
  • the weight ratio of the compound of the present invention represented by the general formula (I) to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day Force to be administered or parenterally (preferably intravenously) once or several times daily, in the range of lmg to 100mg per adult per day, or 1 It is administered intravenously over a period ranging from 24 hours to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • a solid composition or liquid composition for oral administration for oral administration and other compositions as well as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants, etc. for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent such as ratatose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone, It is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethylsenololose phthalate, if necessary. May be coated. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • the composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite which renders it isotonic, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium taenate or citric acid. You may.
  • a buffering agent such as sodium bisulfite which renders it isotonic
  • an isotonic agent such as sodium chloride, sodium taenate or citric acid. You may.
  • the method for producing the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Have been.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and / or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, ratatose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, ratatose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • stabilizing agents eg, ratatose
  • dissolution aids eg, glutamic acid, aspartic acid.
  • Dosage forms of eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and ointments.
  • eye drops are produced according to a known method.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), stearic acid)
  • Polyoxyl 40 polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizing agents sodium taenoate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, and the liquids for inhalation are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. May be used.
  • inhalants are manufactured according to a known method.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickening agent such as a cariboxybul polymer
  • an absorption promoter as needed.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkonium chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters are appropriately selected and prepared as needed.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, salves, suppositories and suppositories for rectal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. 'Including vaginal administration for vaginal administration.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in the parenthesis shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the obtained residue was diluted with water and washed with methylene chloride.
  • the methylene chloride layer was extracted with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the aqueous layers were combined, acidified with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized from chloroform to give the title compound (99.4 g) having the following physical data.

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Description

明 細 書 ピペリジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明はピペリジン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、 本宪明は
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
で示されるピペリジン誘導体化合物、
(2) その製造方法、
(3) それを有効成分として含有する薬剤、
(4) 一般式 （I) で示される化合物の製造中間体として有用な式 （ΙΠ)
Figure imgf000003_0002
で示される化合物、 および
(5) その製造方法に関する t 背景技術
細胞内情報伝達物質 （セカンドメッセンジャー） であるサイクリックアデ ノシン一 3' ， 5' 一モノリン酸 （c—AMP) やサイクリックグアノシン 一 3' , 5 ' —モノリン酸 (c -GMP) は、 ホスホジエステラ ゼ （PD E) と呼ばれる加水分解酵素群によって不活性な 5' —AMPや 5' -GM Pにそれぞれ分解される。
これらを不活化する PDEアイソザィムは、 生体に一律に存在するのでは なく、 細胞分布や組織分布などに差を示し、 臓器特有の局在性を持って生体 内に存在している。
現在までに PDE 1〜PDE 1 1まで 1 1種類のフアミリーの存在が確認 されている （Current opinion in Cell Biology., 12, 174-179 (2000)) 。
これらの PDEのうち、 PDE 4は気道平滑筋、 上皮細胞、 炎症細胞 （マ クロファージ、 好中球、 好酸球） 、 T一リンパ球等をはじめとする種々の細 胞に存在しており、 これらの細胞の細胞内 c—AMPレベルを調節し、 細胞 機能の制御を行なっている。 一方、 PDE 5等の他の PDEは、 血小板、 心 筋および血管平滑筋等に存在し、 細胞内 c一 GMPまたは c一 AMPレベル を調節し、 循環器系の制御に関与している。
そのため、 PDE4阻害剤は、 PDE 4による c—AMPの分解を抑制す ることによって細胞内 c—AMPの蓄積を引き起こすことから、 気管支拡張 作用、 抗炎症作用、 メディエータ遊離抑制作用および免疫抑制作用等を有す ることが知られている。
従って、 PDE 4を特異的に阻害する薬剤は、 0£ 5等の他の？0£阻 害による循環器への作用を示さず、 種々の疾患、 すなわち、 炎症性疾患 （喘 息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎、 腸炎等） 、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎等） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマチ、 乾癬、 多発性硬化 症、 膠原病等） 、 眼疾患 （アレルギー性結膜炎、 季節性結膜炎等） 、 骨粗し よう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗うつ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 AI DS (Exp. Opin. Invest. Drugs., 8, 1301-1325 (1999)) 、 ショック、 全身性炎症反応症候群 (S I RS) 等の予防 および zまたは治療に有用であると考えられる。
PDE4阻害剤として、 例えば、 W094/25437号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 I^ H C 1〜6アルキルを表わし、 R2Aは C 3〜7アルキル、 C 3〜 7シクロアルキル等を表わし、 R3 COR4A、 COCOR4A等を表 わし、 R4Aは H、 OR5A、 NHOH等を表わし、 R5Aは H、 C l〜6アルキ ル等を表わし、 XAは O等を表わし、 YAは O等を表わす。 ） で示される化合 物またはその医薬上許容される塩が、 P D E 4阻害活性を有していることが 記載されている （基の説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。
また、 W093/19747号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1Bは一 （CR4BR5B) rBR6B等を表わし、 r Bはl〜6を表ゎし、 R 4 Bおよび R 5 Bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜2アルキル基を 表わし、 R 6 Bは水素原子、 C 3〜6シクロアルキル基等を表わし、 XBは YB R2B等を表わし、 YBは O等を表わし、 R2Bはメチル、 ェチル等を表わし、 X 2Bは O等を表わし、 X3Bは水素原子等を表わし、 s Bは 0〜4を表わし、 R3 Bは水素原子、 CN等を表わし、 X5^i水素原子等を表わし、 Z^ CR8BR 8BC (O) OR14B、 CR8BR8BC (Υ' B) NR10BR14B等を表わし、 R8 W 03
Bは水素原子等を表わし、 R1 DBは水素原子、 OR8B等を表わし、 R14Bは水 素原子等を表わす。 ) で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、 PDE 4阻害活性を有していることが記載されている （基の説明は必要な部 分を抜粋した。 ） 。
また、 W093/19749号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Cは一 （CR4CR5C) rCR6C等を表わし、 1"。は1〜6を表ゎし、 R 4 cおよび R 5 cはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜2アルキル基を 表わし、 R 6 cは水素原子、 C 3〜6シクロアルキル基等を表わし、 Xcは Yc R2C等を表わし、 Ycは O等を表わし、 R2Cはメチル、ェチル等を表わし、 X 2eは O等を表わし、 X3eは水素原子等を表わし、 X4Gは
Figure imgf000006_0002
等を表わし、 R 3 Gは水素原子、 CN等を表わし、 X 5 Gは水素原子等を表わし、 8〇は0〜4を表ゎし、 Zcは C (O) OR14C、 C (Y， c) NR10CR14C 等を表わし、 R1 QGは水素原子、 OR8G等を表わし、 R8Gは水素原子等を表 わし、 R14Gは水素原子等を表わす。 ） で示される化合物またはその医薬上許 容される塩が、 PDE 4阻害活性を有していることが記載されている （基の 説明は必要な部分を抜粋した。 ) 。
本出願人はすでに PDE 4阻害剤として、 一般式 （D)
Figure imgf000007_0001
(式中、 すべての記号は WO02/14280号明細書の記載と同じ意味を表わす。 ） で示されるピぺリジン誘導体化合物おょぴそれらの非毒性塩およびそれらを 有効成分として含有する P D E 4阻害剤に関する特許出願（WO02/14280号明 細書） を行なっている。 特に、 該国際出願の実施例 2 ( 9 ) では、 式 （E)
Figure imgf000007_0002
で示される 2— ( 4 - ( 3—シクロペンチルォキシ一4—ジフルォロメ トキ シフエ-ル） 一4ーシァノビペリジン一 1—ィノレ） 酢酸が記載されている。 発明の開示
本発明者らは、 P D E 4阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を 行なった結果、 一般式 （I ) で示されるピぺリジン誘導体化合物が目的を達 成することを見出した。 一般式（I ) で示される化合物、 特に 2— （4一 ( 3 —シクロペンチルォキシ一 4—ジフルォロメ トキシフエ二ノレ) 一 4一シァノ ピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·一水和物 （以下、 化合物 1と略記する。 ） は、 先述した国際出願には具体的には記載されておらず、 全く新規な化合物であ る。
さらに、 医薬品として有用な一般式 （I ) で示されるピぺリジン誘導体の 製造中間体として非常に有用な式 （m) で示される化合物も見出し、 本発明 を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 一般式 (I)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rは水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子、 または 有機アミンを表わし、 nは 1から 5の整数、 または 5までの真分数あるいは 仮分数を表わす。 ） で示されるピぺリジン誘導体化合物、
( 2 ) Rが水素原子を表わす前項 1記載のピぺリジン誘導体化合物、
(3) nが 1を表わす前項 1記載のピぺリジン誘導体化合物、
(4) 2— (4 - (3—シクロペンチノレォキシ一 4—ジフゾレオロメ トキシフ ェニル） 一 4—シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸'一水和物である前項 1 乃至 3のいずれかに記載の化合物、
(5) 式 （m)
Figure imgf000008_0002
で示される 4一 （3—シクロペンチルォキシー 4ージフルォロメトキシフエ ニル） 一 4 _シァノピぺリジンまたはその酸付加物塩、
(6) 水および または 1種以上の有機溶媒を含有していてもよいアルコー ル系溶媒中で、 再結晶操作に付すことを特徴とする 2— （4一 （3—シクロ ペンチノレオキシ一 4一ジフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4—シァノピペリジ ンー 1一ィル） 酢酸 · ηΗ20 (ηは請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） の 製造方法、
(7) 前項 1乃至 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する Ρ DE4阻害剤、
(8) 前項 1乃至 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する炎 症性疾患、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 眼疾患、 骨粗 しょう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗うつ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 A I DS、 ショック、 全身性炎症反応 症候群 （S I RS) の予防および/または治療剤、
(9) 炎症性疾患が、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィ ドーシス、 腎炎、 肝炎、 または腸炎である前項 8記載の予防および Zまたは治療剤、
(10) アレルギー性疾患が、 アレルギー性鼻炎、 またはアトピー性皮膚炎 である前項 8記載の予防および Zまたは治療剤、
(1 1) 自己免疫疾患が、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマチ、 乾癬、 多発性硬化症、 または膠原病である前項 8記載の予防および Zまたは治療剤、
(12) 眼疾患が、 アレルギー性結膜炎、 または季節性結膜炎である前項 8 記載の予防および/または治療剤、 および
(13) 前項 5記載の式 （m)で示される化合物の製造方法に関する。
本明細書中、 nによって表わされる 1から 5の整数とは、 1、 2、 3、 4 および 5を意味する。
本明細書中、 nによって表わされる 5までの真分数とは、 例えば、 1 2、 1ノ3、 1ノ4等を意味し、 仮分数とは、 例えば、 3 2、 10 2等を意 味する。
本明細書中、 Rによって表わされる金属には塩を形成し、 薬理学的に許容 されるものは全て含まれる。 具体的にはアルカリ金属、 アルカリ土類金属等 が挙げられる。 アルカリ金属とは、 カリウム、 ナトリウム、 リチウム等を表 わし、 アルカリ土類金属とは、 カルシウム、 マグネシウム等を表わす。 本明細書中、 Rによって表わされる有機ァミンには塩を形成し、 薬理学的 に許容されるものは全て含まれる。 具体的にはトリエチルァミン、 メチルァ ミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチノレアミン、 ベンジルァミン、 フエネチ ノレアミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノールァミン、 トリ ス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グ^/力ミン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中の n H 20は、 結晶水おょぴ付着水を意味する。 n H 20と しては結晶水が好ましい。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 医薬品として供するには Rが水素 原子で、 nが 1である化合物が好ましい。 図面の簡単な説明
図 1は、 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシー 4ージフルォロメ トキ シフヱニル） 一 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸'一水和物 （化合物 1 ) の粉末 X線回折スペクトルチャートを示す。
図 2は、 2— （4— ( 3—シクロペンチルォキシ _ 4ージフルォロメ トキ シフエニル） _ 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸 （比較化合物） の粉 末 X線回折スぺクトルチャートを示す。
図 3は、 化合物 1の I Rスぺクトルデータを示す。
図 4は、 比較化合物の I Rスぺクトルデータを示す。
図 5は、 化合物 1の D S C測定チヤ一トを示す。
図 6は、 化合物 1の T G測定チヤ一トを示す。
図 7は、 比較化合物の D S C測定チヤ一トを示す。
図 8は、 比較化合物の T G測定チャートを示す。
図 9は、 化合物 1の単結晶 X線構造解析データを示す。
図 1 0は、 化合物 1の単結晶 X線構造解析データを示す。 W 03
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) および式 （m) で示される本発明化合物は、 以下の方法また は実施例に記載した方法により製造することができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 式 （π)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1はカルボキシル基の保護基を表わす。 ) で示される化合物を力ノレ ポキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによつて製造することができる。 カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t一プチ ル基、 ベンジル基等が挙げられる。
力ルポキシル基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に 脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたもの が用いられる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、 ( 1 ) アルカリ条件下における脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ 一ノレ、 エタノーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチノレホノレムアミ ド等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸 化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 有機 ァミン （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピぺラジン等） または四級アンモユウム塩 （テトラブチルアンモユウムフルオライ ド等） あ るいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行 なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 Z酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cの温度で行 なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコール系 (メタノール、 エタノール等) 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトュトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 また、 脱保護反応の後、 必要に応じて、 塩変換反応、 再結晶操作および Z または乾燥操作を行なうことにより、 一般式 （I ) で示される化合物を製造 することができる。
塩変換反応、 再結晶操作および乾燥操作は公知であり、 例えば、 第 4版実 験化学講座 1、 基本操作 I (日本化学会編） の方法に従って行なうことがで さる。
再結晶操作で用いる溶媒系としては、 例えば、 水および/または 1種以上 の有機溶媒を含有していてもよいアルコール系溶媒が挙げられる。
アルコール系溶媒とは、 その構造中に水酸基を有するアルカンである溶媒 を意味する。 具体例としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノール等が挙げられる。
有機溶媒とは、 再結晶操作に用いることができるものすベてを意味し、 具 体例としては、 鎖状エーテル系溶媒、 環状エーテル系溶媒、 含アミド系溶媒、 リン酸アミド系溶媒、 含硫黄系溶媒、 二トリル系溶媒、 エステル系溶媒、 ケ トン系溶媒、 炭酸エステル系溶媒、 カルボン酸系溶媒、 直鎖アルカン系溶媒、 環状アルカン系溶媒、 芳香族炭素環系溶媒、 環状含窒素系溶媒等が挙げられ る。
鎖状エーテル系溶媒とは、 その構造中にエーテル結合を有し、 かつ鎖状構 造をとる溶媒を意味する。 エーテル結合を構成する炭素置換基は、 鎖状でも 環状でもかまわない。 具体例としては、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 シクロ ペンチノレメチノレエーテノレ、 ジェチノレエーテノレ、 イソプロピノレエーテノレ、 およ ぴメチル一 t一ブチルエーテル等が挙げられる。
環状エーテル系溶媒とは、 その構造中にエーテル結合を有し、 かつ環状構 造をとる溶媒を意味する。 具体例としては、 テトラヒドロフラン、 および 1， 4一ジォキサン等が挙げられる。
含アミド系溶媒とは、 その構造中にアミド結合を有する溶媒を意味する。 具体例としては、 N， N—ジメチルァセタミド、 および N， N—ジメチルホ ルムアミド等が挙げられる。
リン酸ァミド系溶媒とは、 その構造中にリン酸ァミド結合を有する溶媒を 意味する。 具体例としては、 へキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。 含硫黄系溶媒とは、 その構造中に硫黄原子を含有する溶媒を意味する。 具 体例としては、 ジメチルスルホキシド、 およぴテトラメチレンスルホキシド 等が挙げられる。
二トリル系溶媒とは、 その構造中に二トリル基を有する溶媒を意味する。 W
具体例としては、 ァセトニトリル等が挙げられる。
エステル系溶媒とは、 その構造中にエステル結合を有する溶媒を意味する。 具体例としては、 酢酸ェチル等が挙げられる。
ケトン系溶媒とは、 その構造中にケトン基を有する溶媒を意味する。 具体 例としては、 アセトン、 およぴメチルェチルケトン等が挙げられる。
炭酸エステル系溶媒とは、 その構造中に一 O— C O— O—基を有する溶媒 を意味する。 具体例としては、 炭酸ジェチル、 および炭酸ジメチル等が挙げ られる。
カルボン酸系溶媒とは、 その構造中にカルボキシル基を有する溶媒を意味 する。 具体例としては、 酢酸等が挙げられる。
直鎖アル力ン系溶媒とは、 その構造が直鎖のアル力ンである溶媒を意味す る。 具体例としては、 ペンタン、 n —へキサン、 およびへプタ^等が挙げら れる。
環状アル力ン系溶媒とは、 その構造が環状のアル力ンである溶媒を意味す る。 具体例としては、 シクロへキサン等が挙げられる。
芳香族炭素環系溶媒とは、 芳香族炭素環の溶媒を意味する。 具体例として は、 ベンゼン、 トルエン、 およびキシレン等が挙げられる。
環状含窒素系溶媒とは、 その構造中に窒素原子を含有し、 かつ環状構造を とる溶媒を意味する。 具体例としては、 ピリジン、 ピぺリジン、 1 ， 3—ジ メチル一2—イミダゾリジノン、 および 1ーメチルー 2—ピロリ ドン等が挙 げられる。
乾燥操作としては、 例えば、 自然乾燥、 風乾、 強制乾燥 （乾燥剤、 減圧乾 燥等） 等が挙げられる。
式 （Π) で示される化合物は、 後述する反応工程式 1乃至 2で示される方法 または実施例に示される方法により製造することができる。
式 （m) で示される本発明化合物は新規な化合物であり、 式 （IV)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 2はァミノ基の保護基を表わす。 )
で示される化合物をァミノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造 することができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 4ーメトキシベンジノレ基、 ベンジノレォキシカノレポ二ノレ基、 tーブトキシカノレポ二ノレ基、 トリフ /レオロア セチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボュル基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用レ、ら れる。
ァミノ基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
( 1 ) アルカリ条件下における脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸 化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 有機 ァミン （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピぺラジン、 ピ ペリジン、 モルホリン等） または四級アンモユウム塩 （テトラブチルアンモ ユウムフルオラィド等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用い て、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cの温度で行 なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテル等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 ュトリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本 明化合物を容易に製造することができる。 式 （IV) で示される化合物は、 後述する反応工程式 3で示される方法また は実施例に示される方法により製造することができる。
反応工程式中、 R 3はフエノールの保護基を表わし、 Xは脱離基 （塩素、 臭 素、 ヨウ素、 トシル基、 メシル基等） を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。
Figure imgf000017_0001
工程式 2
Figure imgf000018_0001
XCH2COOR1
Figure imgf000018_0002
応工稈式 3
OH
Figure imgf000019_0001
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[塩]
式 （m) で示される本発明化合物は、 公知の方法で酸付加物塩に変換され る。
式 （m) で示される本発明化合物の酸付加物塩としては、 例えば、 無機酸 塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセ チオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 特に 1水和物 （後記化合物 1 ) は、 製剤、 特に固形製剤 （例えば、 錠剤、 カプセル剤等） を製造する際に、 安定 な固形製剤を容易に製造することができる。 すなわち、 無水物 （後記比較化 合物） は、 固形製剤の製剤時または保管時に空気中等の水分を吸収し、 無水 物と水和物の混合物となることがあるのに対して、 本発明化合物はそのよう な形態変化を起こさないため、 医薬品として供するには極めて有用である。
[比較試験]
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 2— ( 4— （3—シクロぺ ンチルォキシ一 4—ジフルォロメ トキシフエュノレ） - 4—シァノピぺリジン 一 1一ィル） 酢酸 ·一水和物 （化合物 1 ；該化合物は、 後述する実施例 2の 方法で製造した。 ） と先の国際出願に記載されている 2— ( 4 - ( 3—シク 口ペンチルォキシー 4—ジフルォロメトキシフエ二ノレ) 一 4ーシァノビペリ ジン一 1一ィル） 酢酸 （以下、 比較化合物と略記する。 該化合物は、 後述す る比較例 1の方法で製造した。この製造方法は、国際出願番号 PCT/JP00/06861 の実施例 2 ( 9 ) に記載の方法に従った。 ) は全く異なる化合物であること 力 以下の比較試験の結果 （粉末 X線回折データ、 I R (赤外） データ、 D S C (示差走查熱量測定） データ、 T G (熱重量測定） データ、 元素分析デ ータ、 単結晶 X線構造解析データ） から確認できた。
1 ) 粉末 X線回折データ
化合物 1と比較化合物の C u K o!特性 X線を使用して得られる粉末 X線 回折スペクトルチャートを図 1および図 2に示す。 また、 各化合物の粉末 X 線回折スぺクトルにおいて、 格子間隔と相対強度を表 1に示す。 [測定条件]
装置：理学電機製 R1NT-1400型粉末 X線回折装置、
ターゲット ： C u
フィルター：使用しない、
電圧： 4 0 k V
電流： 2 0 m A
スキャンスピード： 2.0° _ m i n
表 1 :粉末 X線回折相対強度
Figure imgf000021_0001
図 1、 図 2 (表 1 ) 力 ら、 両者は明らかに異なる結晶構造を有する化合物 であることがわかる。
2 ) I Rデータ
化合物 1と比較化合物の I Rスぺク トルデータをそれぞれ、 図 3および図 4に示す。
[測定条件]
装置： 日本分光製 FT/I -660P1US型赤外分光光度計、
分解能： 4 cm一1、
スキャン回数： 64回。
図 3と図 4を比較すると、 特に 1450-1200 cm—1付近おょぴ 900-600 cm一1 付近の吸収ピークが異なっており、 両者は明らかに異なる化合物であること がわかる。
3) D S Cデータおよび TGデータ
化合物 1と比較化合物の D S Cおよび TGの測定チャートをそれぞれ、 図 5、 図 6、 図 7およぴ図 8に示す。
[測定条件]
DSC
装置：セイコーインスツルメンッ社製 DSC6200型示差走査熱量分析装置、 試料量：約 4.8m g、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
ァノレゴンガス流量： 2 OmL/m i n、
昇温速度： 10°C/m i n。
TG
装置：島津製作所製 TGA-50型熱重量測定装置、
試料量：約 4.8m g、
試料セル：アルミユウムオープンセル、
窒素ガス流量： 2 OmL/m i n、
昇温速度： 10°C/m i n。
DSCデータおよび TGデータにおいて、 両者は明らかに異なることがわ かる。
化合物 1において、 DSCデータ （図 5) では 75°Cから 120°Cまでの ブロードな吸熱および 1 74°Cでの吸熱ピークを示した。 また、 TGデータ (図 6) では前者の温度範囲に 4.2%の重量減少 （水 1分子に相当する） が認 められ、 後者の吸熱が終了した温度まで重量減少は認められなかった。
これに対して、 比較化合物において、 DSCデータ （図 7) では 174°C での単一の吸熱ピークが認められ、 この吸熱終了温度までの TGデータ （図 8 ) での重量減少は認められなかった。
両化合物の粉末 X線回折データ （図 1および図 2) が異なることより、 化 合物 1の DSCデータ （図 5) における 75°Cから 120°Cまでのピークは 水の蒸発と結晶転移による吸熱であり、 両化合物の 174°Cの吸熱ピークは 融解によるものと考えられる。
4) 元素分析データ
化合物 1と比較化合物の元素分析データを、 以下に示す。
[測定条件]
装置：パーキンエルマ一社製 PE2400シリーズ Π CHNS/0型元素分析装置、 試料量： 1.661m g (式 （ I ) で示される本発明化合物） 、
1.606m g (比較化合物） 、
燃焼温度： 975。C、
還元温度： 500。C、
検出器オーブン温度： 82.5°C、
キャリアーガス：高純度ヘリウムガス、 高純度酸素ガス （99.999%) 、 スタンダード：ァセトァユリ ド。
化合物 1 (C20H24F2N2O4 · 1Η2θ)
計算値； C， 58. 24% ; H, 6. 35% ; N, 6. 79%。
実測値； C， 58. 09% ; H, 6. 20% ; N, 6. 73%。
比較化合物 (C20H24F2N2O4)
計算値； C， 60. 91% ; H, 6. 13% ; N, 7. 10%。
実測値； C， 60. 90 %； H， 5. 90 %； N， 7. 09%。 これらのデータから、 化合物 1は一水和物であり、 比較化合物は無水物で あることがわかる。
5) 単結晶 X線構造解析データ
化合物 1の単結晶 X線構造解析データを、 図 9およぴ図 10に示す。
[測定条件]
装置：ブル力一社製 SMART6000 CCD式単結晶 X線構造解析装置、 測定温度： 100 K：、
ターゲット： Mo (λ =0.71073 A) 、
R =0.1390。
結晶学的データは次の通りである。
格子乗数： a =11.9387(13) A， b =35.127(4) A, c =14.8284(16) A,
β =141.418(3)° , V =3878.1(7) A 3、
空間群 ： P 2
Z = 8。
図 9および図 10から、 化合物 1は一水和物であることが明らかである。 國活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物が PDE4阻害活性を有することは、 以下の実験によって証明された。
インビトロ （in vitro) 酵素アツセィ
実験方法：
U937細胞 （ヒト単球由来） を 10%ゥシ胎児血清を含む PRMI 16 40培地中で培養した。 U937細胞を回収し、 バッファー [lmmo 1 / Lジチォトレイトール (DTT) 、 2mmo 1 /Lエチレンジァミン四酢酸 ニナトリゥム塩 （EDTA—2Na) を含む 50 mm o 1/Lトリス塩酸バ ッファー （ρΗ7·5) ] 中でホモジナイズした。 遠心分離（50,000 r p m 4°C、 1時間） 後、 上清を回収し、 0.22^ mのフィルターでろ過したものを可溶性画 分として、 Mo n oQ (ブアルマシア社製、 強陰イオン交換カラム） カラム クロマトグラフィーによる分画を行った。 Na C 1の 0〜0.8Mの濃度勾配で 溶出したブラクションの PDE活性を、 1 //mo 1/Lのサイクリック AM P (c AMP) を基質として測定し、 Ι Ο μΜロリプラム （rolipram： P D Ε 4選択的阻害剤） により PDE活性の消失した画分を回収した。 酵素のキヤ ラクタリゼーシヨンを各 PDEアイソザィムに対する阻害剤を用いた阻害ス ぺクトルと c AMPに対する Km値測定により行った後、 これを PDE 4阻 害活性を測定するための酵素液として使用した。
酵素活性測定は、 以下の方法で行なった。 70 /z Lの希釈酵素液、 Ι Ο μ Lの化合物 1液 （1 0%DMSO) 、 1 0 μ Lの反応バッファー溶液 [50 mmo 1 /LMg C 12N 1 m g/mLゥシ血清アルブミン、 40mmo lZ L 2—メルカプトエタノールを含む 20 Ommo 1/Lトリス塩酸バッファ 一 (pH8.0) ] および 1 Ο μ Lの基質溶液 [ (c AMP終濃度 1 ^mo 1 / L) ： 1 0 /imo 1 /L3H- c AMP (約 10,000 c p /l O μ L·) を含む 2 O Ommo 1/Lトリス塩酸バッファー （pH8.0) ] を 96穴プレート中 で混合し、 室温で 30分間ィンキュベートした。 2.5分間電子レンジ処理し反 応を停止させた。 遠心 （2，000 r p mで 1分間） 後、 1 0 μ Lのへビ毒 （snake venom) (lmg/mL, シグマ社製、 カタ口グ番号 V 7000) を加え、 室 温で 30分間インキュベートした。 上清 50 μ Lをアルミナカラム （1 00 μ L) に載せ、 80 μ Lの 0.005Ν塩酸で溶出し、 溶出液の放射活性を測定し た。
化合物 1の P D Ε 4阻害活性率を以下の式より算出した。
w— …… ハ 化合物 1存在下の放射活性 \
PDE4活性阻害率（％)= 1 X100
\ 化合物 1非存在下の放射活性ノ
I C50値は PDE4活性を 50%阻害する化合物 1濃度として算出した。 その結果、 化合物 1の I C5。値は、 42 nmo 1/Lであった。
TNF α産生抑制作用
健常人より採取したへパリン加血液を 9 6穴プレートの 1ゥエルあたりに 180 Lずつ分注した。 化合物 1溶液 （DMSOの終濃度、 0.1%以下） を l O ^ L添加し、 30分間、 37°Cで 5% C O 2インキュベータ内に静置し た。 これに 10 Lの LPS溶液を添加して反応を開始した。 C02インキュ ベ ^"タ （5% C02、 加湿） にて 6時間インキュベート後、 プレートを振と うさせ、 300 X g、 5分間遠心し、 上清 （血漿） を 50 回収した。 ヒ ト TNFaEL I SAキット（ダイァクローン社製、カタ口グ番号 850090096) を用い、 添付の方法に従って上清中の TNF 量を測定した。 その結果、 化 合物 1は用量依存的な TNF a産生抑制作用を示した。
[毒性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全であると考えられる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 PDE 4阻害活性を有すること で、 炎症性疾患 （喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎 炎、 肝炎、 腸炎等） 、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患 （アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎等） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウ マチ、 乾癬、 多発性硬化症、 膠原病等） 、 眼疾患 （アレルギー性結膜炎、 季 節性結膜炎等） 、 骨粗しょう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗 うつ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 AI DS、 シ ョック、 全身性炎症反応症候群 （S I RS) 等の予防および Zまたは治療に 有用であると考えられる。
一般式 （I) で示される本努明化合物は、
1) その化合物の予防および/または治療効果の捕完および/または増強、 2) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または 3 ) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与おょぴ時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与し てもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物 を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていても よい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効 果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の喘息および/または慢性 閉塞性肺疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増 強のための他の薬剤としては、 例えば、
ステロイド剤、 2アドレナリン受容体刺激薬、 ロイコトリエン受容体拮抗剤、 トロンボキサン合成酵素阻害剤、 トロンボキサン Α 2受容体拮抗剤、 メデイエ 一ター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン剤、 キサンチン誘導体、 抗コリン薬、 サイ トカイン阻害薬、 プロスタグランジン類、 フオルスコリン製剤、 エラスター ゼ阻害剤、 メタ口プロテアーゼ阻害剤、 去痰薬、 抗生物質等が挙げられる。 例えば、 一般式'（I ) で示される本宪明化合物のアレルギー性鼻炎に対す る予防および/または治療効果の補完および または増強のための他の薬剤 としては、 例えば、 抗ヒスタミン剤、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンボ キサン合成酵素阻害剤、 トロンポキサン Α 2受容体拮抗剤、 ロイコトリェン受 容体拮抗剤、 ステロイド剤、 /3 2アドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導 体、 抗コリン薬等が挙げられる。 例えば、 一般式 （I ) で示される本宪明化合物の骨粗しょう症および Zま たは骨折に対する予防および/または治療効果の補完およぴ または増強の ための他の薬剤としては、 例えば、 ビスホスホネート製剤、 ビタミン D製剤、 カルシウム補助剤、 エストロゲン製剤、 カルシトニン製剤、 イソフラボン系 製剤、 タンパク同化ステロイド剤、 ビタミン K製剤、 プロスタグランジン類、 カテブシン K阻害剤等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の潰瘍性大腸炎および Zま たはクローン病に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは 増強のための他の薬剤としては、 例えば、 プロスタグランジン合成酵素阻害 剤、 ステロイド剤、 免疫抑制剤、 ロイコトリェン受容体拮抗剤、 T N F a拮 抗薬、 接着分子阻害剤、 5—リポキシゲナーゼ阻害剤、 エラスターゼ阻害剤、 メタロプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物のリュウマチに対する予防 および/または治療効果の捕完および/または増強のための他の薬剤として は、 例えば、 非ステロイド系抗炎症薬、 疾患修飾性抗リゥマチ剤 （遅効性抗 リウマチ剤） 、 ステロイド剤、 免疫抑制剤、 消炎酵素剤、 軟骨保護剤、 T細 胞阻害剤、 T N F 阻害剤、 プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 I L一 6 阻害剤、 インターフェロン γ作動薬、 I L— 1阻害剤、 プロスタグランジン 類等が挙げられる。
ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬としては、 プロピオン酸クロベタ ゾーノレ、 酢酸ジフロラゾン、 フノレオシノエド、 フランカノレボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソ -ド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノニド、 ハルシノニド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン、 吉草酸酢酸プレド-ゾロン、 フルオシノ口ンァセトニド、 プロピオ ン酸べク口メタゾン、 トリアムシノロンァセトェド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺク口メタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられ、
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ド 口コルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フル ドロコ/レチゾン、 プレドュゾロン、 酢酸プレドュゾロン、 コハク酸プレドニ ゾ口ンナトリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾ口ンナト リウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドュゾ ロン、 コハク酸メチノレプレドュゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸 トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デ キサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメタ ゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられ、
吸入剤としては、 プロピオン酸ベタ口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 ブデソニド、 フルェソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンスレブ タネート、 メチルプレド-ゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられる。 非ステロイ ド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチノレ酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル-サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 プフエキサマク、 フエ/レビナク、 ジクロフエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンプフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フノレ/レビプロフェン、 フノレノレビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 ァノレミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエエルブタゾ ン、 ォキシフェンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スルピリン、 ミグレユン、 サリ ドン、セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 ジメ トチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、 例えば、 プロトピック （FK—506) 、 メ トトレ キサート、 シクロスポリン、 ァスコマイシン、 レフルノミド、 プシラミン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴュスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP4) 、 PGD受容体 （DP) 、 PGF受容体 （FP) 、 PG I受容体 （I P) 等が 挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミド、 テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 N I P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 アタリバスチン等が挙げられる。
/32アドレナリン受容体刺激薬としては、 例えば、 臭化水素酸フエノテロ一 ノレ、 硫酸サルブタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロブ テロール、 塩酸ピルプテロール、 塩酸クレンブテロール、 塩酸マブテロール、 塩酸リ トドリン、 バンプテ口ール、 塩酸ドぺキサミン、 酒石酸メルァドリン、 AR-C 68397N レポサノレブタモーノレ、 R、 R—フオノレモテロール、 K UR— 1246、 KUL- 7211、 AR— C 89855、 S— 1319等 が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、 ザブイ/レルカスト、 セラ トロダスト、 MCC— 847、 CA— 757、 CS— 615、 YM_158、 L一 74051 5、 CP- 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 364 96、 B I I L— 284、 ONO— 4057等が挙げられる。
トロンポキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリゥム等が挙げられる。
トロンボキサン A 2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロバン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT— 2— 962等が挙げられ る。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソブイリン、 シパムフィリン、 ジプロフイリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート （UK— 1 12166) 等が挙げられる。
サイト力イン阻害薬としては、 例えばトシル酸スブラタスト （商品名アイ ピーディ） 等が挙げられる。
他のホスホジエステラーゼ阻害剤としては、 例えば、 PDE4阻害剤であ るロリプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 B a y l 9— 8004、 N I K— 616、 ロフノレミラスト （BY— 217) 、 シパムフィリン （BR L— 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 SCH- 351 59 1、 YM- 976、 V- 1 1294 A、 PD— 168787、 D— 4396、 I C-485等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 サラゾスルファピ リジン、 メサラジン、 才サラジン、 4—ァミノサリチル酸、 JTE—522、 オーラノフィン、 力ノレプロフェン、 ジフェンビラミ ド、 フ /レノキサプロフエ ン、 フルルビプロフェン、 ィンドメタシン、 ケトプロフェン、 ロルノキシカ ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 パーサルミ ド、 ピ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムベータデッタス、 ピロキシカムシ ンナメート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 プラノプロ フェン等が挙げられる。
去痰薬としては、 例えば、 アンモユアウイキヨゥ精、 炭酸水素ナトリウム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンブロキソール、 塩酸アン プロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸 L一ェチルシスティン、 チロキサポール等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、 例えば、 アレンドロネートナトリウム、 クロドロネートニナトリウム、 パミ ドロネートニナトリウム、 ェチドロネ一 トニナトリウム、 ィバンド口ネート、 インカドロネートニナトリウム、 ミノ ドロネート、 オルパドロネート、 リセドロネートナトリウム、 チルドロネ一 ト、 ゾレドロネート等が挙げられる。
カルシトユン製剤としては、 例えば、 カルシトユン、 エルカトニン等が挙 げられる。
消炎酵素剤としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 プロメライン、 プロナー ゼ、 セラぺプターゼ、 ストレプトキナーゼ ·ストレプトドルナーゼ配合剤等 が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ剤 （遅効性抗リウマチ剤） としては、 例えば、 金チ ォグルコース、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 オーラノフィン、 ァクタリット、
D—ぺニシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 プシラミン、 ヒドロ キシクロ口キン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリゥム等が挙げられる。 一般式 （I ) で示される本努明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定され ない。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効 果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づ いて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含ま れる。
本発明で用いる一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本宪明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通 常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） される力、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための固体組 成物、 液体組成物およぴその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。 経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタトース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩 壌剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレ ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような捕助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095，355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および ま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 オリープ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラタトース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよレ、。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁 型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 点眼液の場合 には、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナ トリゥム、 酢酸ナトリゥム等） 、界面活性剤 （ポリソルベート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安 定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等） 、 防腐剤 （塩化ベン ザルコニゥム、 パラベン等） などを必要に応じて適宜選択して調製される。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤およひ'膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1
3—ベンジルォキシー 4ーヒドロキシベンズァルデヒド
Figure imgf000037_0001
ァノレゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム （63%、 57.1 g) の無水 N, N—ジ メチルホルムアミド懸濁液 （540mL) に、 氷冷下 3， 4ージヒドロキシ ベンズアルデヒド （103.5 g) の無水 N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （5 O OmL) をゆっくり滴下した。 反応混合物を室温にて 30分間撹拌した後、 氷冷下べンジルクロリ ド （104mL) を滴下し、 室温にて 15時間撹拌し た。 氷冷下反応液に水を加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を水で 希釈し、 塩化メチレンにて洗浄した。 塩化メチレン層を 1N水酸化ナトリウ ム水溶液にて抽出した。 水層を合わせ、 2 N塩酸にて水層を酸性とした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルムから再結晶 して、 以下の物性値を有する標題化合物 (99.4 g) を得た。
TLC ： 0.79 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(CDC13)： S 9.82 (s, IH), 7.52 (d， J =1.8 Hz, IH), 7.49-7.35 (m, 6H), 7.07 (d, J =8.1 Hz, IH), 6.28 (s, IH), 5.18 (s, 2H)。 参考例 2
3—ベンジルォキシ一 4—ジフルォロメ トキシベンズアルデヒド
Figure imgf000038_0001
参考例 1で製造した化合物 （99.2g) をテトラヒドロフラン （300mL) に溶解し、 1 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 20 OmL) を室温にて加え、 室温にて 5分間撹拌した。 反応液にクロロジフルォロメタンを 60°C (油浴 温度） にて通気した。 薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて原料の消失を 確認し、 反応液を室温まで冷却した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエー テルにて抽出した。 有機層を 2 N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水 にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （97.8 g) を得た。
TLC： 0.83 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) ；
NMR(CDC13)： 8 9.92 (s, 1H), 7.57 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m， 7H), 6.69 (t, J = 74.4Hz,lH), 5.21 (s， 2H)。 参考例 3
3一ベンジルォキシー 4—ジフルォロメ トキシべンジノレアノレコ一ノレ
Figure imgf000038_0002
参考例 2で製造した化合物 （97.8 g ) のメタノール溶液 （ 700 m L ) に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （9.8 g ) を加え、 0 °Cにて 1 5分間撹拌した。 反応混合物にアセトンと水を加え、 溶媒を減圧下留去した。 反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 2 N塩酸、 水、 飽和食塩水にて 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して、 以下の物 性値を有する標題化合物 （105.48 g ) を得た。 得られた化合物は精製せずに次 の反応に用いた。
T L C： 0.40 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 ) ；
NMR(CDC13)： δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.57 (t， J = 75.3 Hz, 1H), 5.15 (s， 2H), 4.65 (s, 2ΕΓ), 1.61 (br, 1H)。 参考例 4
3—ベンジノレオキシー 4—ジフスレオ口メ トキシペンジノレクロリ ド
Figure imgf000039_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 3で製造した化合物 (98.5 g ) の塩化メチレン溶 液 （1760m L) に、 氷冷下塩化チォ -ル （50.9m L) を滴下し、 室温にて 3時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣に水と塩化メチレンを加え た後、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去 して、 以下の物性値を有する標題化合物 35.45 g ) を得た。 得られた化合物 は精製せずに次の反応に用いた。
T L C： 0.87 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 ) ；
NMR(CDC13)： δ 7.46-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 6.57 (t, J = 75.0 Ηζ,ΙΗ , 5.15 (s, 2H), 4.53 (s， 2H)0 参考例 5
3—ベンジルォキシー 4一ジブノレオロメ トキシフエュノレァセトュトリノレ
Figure imgf000040_0001
参考例 4で製造した化合物 （135.4g) の N， N—ジメチルホルムアミド溶 液 （35 OmL) にシアン化ナトリウム （52.6g) を加え、 室温にて 3日間撹 拌した。 反応混合物に水 （1 L) を加え、 酢酸ェチル （l L+ 500mL) にて抽出した。 有機層を飽和食塩水 (50 OmL) にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 7→1 ： 1) にて精製し て、 以下の物性値を有する標題化合物 （92.69 g) を得た。
TLC ： 0.29 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) ；
NMR(CDC13)： δ 7.46-7.31 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.90 (dd， J= 8.1, 2.1 Hz, IH), 6.57 (t, J = 75 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 3.71 (s， 2H)。 参考例 6
1 - (3—ベンジルォキシー 4ージフルォロメ トキシフエ二ノレ） シクロペン ター 3—ェン一 1一力ノレボニトリノレ
Figure imgf000041_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 6で製造した化合物 （83 g) のテトラヒドロ フラン溶液 (717mL) に、 一 78°Cにてリチウム ビス （トリメチノレシ リル） アミド （1.0Mテトラヒドロフラン溶液、 717mL) を加え、 1時間 撹拌した。 反応混合物にシス一 1, 4ージクロ口一 2—プテン （30mL) を加え、 一 78°Cのまま 1時間撹拌した後， 室温まで昇温しながら 1.5時間撹 拌した。
反応混合物に氷水 （1 L) を加え、 酢酸ェチル （l L+ 500mL) にて抽 出した。 有機層を 1N塩酸 (25 OmLX 2) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （25 OmLX 2) 、 飽和食塩水 (25 OmL) にて順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去して、 以下の物性値を有する標 題化合物 (99.8 g) を得た。
TLC ： 0.55 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) ；
NMR(CDC13)： δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd， J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75Hz, 1H), 5.84-5.76 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H)。 参考例 7
2— (4- (3—ベンジルォキシー 4—ジフルォロメ トキシフエニル） -4 一シァノピぺリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000042_0001
参考例 6で製造した化合物 （99.8g) をメタノール （250mL) と塩化メ チレン （400mL) に溶解し、 一 78°Cにてオゾンガスを通気した。 反応 混合物を一 78 °Cにて 20時間撹拌した後、 ジメチルスルフィド （2 lmL) を加え、 室温まで昇温した。 溶媒を留去して得られた残渣を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド（80 OmL)に溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩 (72.0 g) 、 酢酸 （172mL) 、 水素化トリァセトキシホウ酸ナトリウム （182.4 g) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1 L) を加え、 トルエン （500mLX 2) にて抽出した。 水層を 水酸化ナトリウム水溶液にて PH8とし、 トルエン （50 OmLX 2) にて 抽出した。 有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩 水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン： トルエン =4： 6： 1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (71.47 g) を得た。
TLC： 0.39 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.36-7.12 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.14 (s， 2H), 3.76 (s， 3H), 3.32 (s, 2H, 3.12-3.04 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H)。 参考例 8
2- (4— (3—ヒ ドロキシ一 .4—ジフルォロメ トキシフエ二ル） 一 4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000043_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 7で製造した化合物 (71.47 g) と 10%パラジ ゥム炭素 （50%含水、 15 g) に酢酸ェチル （10 OmL) を加え、 水素 雰囲気下室温にて 3時間撹拌した。 触媒をセライト （登録商標） を通して濾 別し、 濾液を減圧下濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 (44.06 g) を得た。
TLC： 0.30 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；
NMR(CDC13)： 57.16 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.02 (dd， J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, IH), 6.54 (t, J = 74.4 Hz, IH), 3.76 (s， 3H), 3.32 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H)。 参考例 9
2 - (4— (3—シクロペンチルォキシ一 4—ジフノレオロメ トキシフエニル） —4ーシァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸'メチルエステル
Figure imgf000043_0002
参考例 8で製造した化合物 （15 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶 液 （75mL) に炭酸カリウム （15.2g) およぴシクロペンチルブロミド （7.1 mL) を室温にて加え、 80°Cにて 2時間撹拌した。 反応混合物を水水 （2 0 OmL) にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2→ 1 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （17.7 g) を得た。
TLC： 0.34 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3) ；
NMR(CDC13)： δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, IH), 6.54 (t， J = 75.3 Hz, IH), 4.86-4.79 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.13-3.05 (m， 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.12-2.04 (m， 2H) 2.00-1.60 (m, 8H)。 参考例 1 0
4一 (3—シク口ペンチルォキシ _ 4ージフルォロメ トキシフエ二ノレ) 4 —シァノ一 1—ベンジルピペリジン■塩酸塩
Figure imgf000044_0001
塩化チォ -ル （16.8mL) をトルエン （32.5mL) に溶解し、 N， N—ビス ヒドロキシェチルベンジルァミン (22.9 g ) のトルエン溶液 (32.5m L) を加 え、 6 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物に水 （5 OmL) と 1 N塩酸 (5 OmL) を加え、 水層を分離した。 水層に 3—シクロペンチルォキシ一 4一 ジブルォロメトキシフエエノレアセトュトリノレ （WO93/19750号明細書に記載） (26.1 g) を加え、 水冷下 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （4 OmL) 、 水酸ィ匕 ナトリウム（ペレツト、 1 20 g)、テトラプチルアンモユウムプロミド（1.57 g) を加え、 9 0°Cにて 1.5時間撹拌した。 反応混合物に t e r t—プチルメ チルエーテル （2 5 OmL) と水 （1 2 5mL) を加え、 分液した。 有機層 を水 （2 5 OmL) と I N塩酸 （4 OmL) の混合液にて洗浄した後濃縮し た。 得られた残渣をメタノール （250mL) に溶解し、 0.5N塩酸 （250 mL) に 50°Cにて滴下した。 反応混合物を放冷し、 析出した固体を濾取し、 メタノールと水の混合液 （1 ： 2) (5 OmLX 2) にて洗浄した。 得られ た固体を減圧下乾燥して、 以下の物性値を有する標題化合物 （36.5 g) を得た。 TLC ： 0.49 (トルエン：酢酸ェチル = 10 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： S 7.66-7.58 (m， 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.24-7.19 (m， 2H), 7.13-7.08 (m, IH), 6.70 (t, J = 75.0 Hz, IH), 5.00-4.88 (m, IH), 4.48 (s， 2H), 3.78- 3.63 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.63-2.40 (m, 4H), 2.05-1.55 (m， 8H)0 実施例
4 - (3—シクロペンチルォキシ一 4ージフルォロメ トキシフエ二ノレ) -4 —シァノピペリジン■塩酸塩
Figure imgf000045_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 10で製造した化合物 (36.5 g) のメタノール溶 液 （530mL) に 10%パラジウム炭素 （ 50 %含水、 7.2 g) を加え、 水 素雰囲気下室温にて 4時間撹拌した。 触媒をセライト （登録商標） を通して 濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル一ヘプタン（1 ： 2) 力、ら再結晶して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （19.3 g) を得た。 T L C ： 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR(CD3OD)： 8 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.08 (m， IH), 6.71 (t， J = 74.8 Hz, IH), 5.00-4.90 (m, IH), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.45-3.34 (m， 2HQ, 2.50-2.30 (m, 4H)， 2.10- 1.60 (m, 8H)0 参考例 11
2 - (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4—ジブルォロメ トキシフエエル） 一 4一シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000046_0001
実施例 1で製造した化合物 (19.8 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 (5 3mL) に炭酸カリウム （18.4g) とプロモ酢酸ェチル （5.89mL) を加 え、 5 0°Cにて 1.5時間撹拌した。 反応混合物に水 （1 6 0mL) を加え、 t e r t—プチルメチルェ一テル (1 6 OmL) にて抽出した。 有機層を水（8 OmL X 2) にて洗浄後、 溶媒を留去して、 以下の物性値を有する標題化合 物 （23.4 g) を得た。
TLC： 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.18-7.00 (m, 3H), 6.54 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m， 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2Ή), 3.31 (s, 2H), 3.10 (brd, J = 11.8 Hz, 2H), 2.68 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m， 4H), 2.20-1.60 (m, 8H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 2
2 - (4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4—ジブルォロメ トキシフエニル） — 4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·一水和物
Figure imgf000046_0002
参考例 9で製造した化合物 (17.7 g) のメタノール溶液 （200mL) に、 氷冷下 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （86.6m L) を加え、室温にて 2時間撹拌 した。 氷冷下、 反応混合物に 2N塩酸 （4 3mL) を加えた。 析出した固体 を濾取し、 メタノール一水 （1 : 2) ( 1 5 0m L) 、 ジェチルエーテルに て洗浄して固体 （13.36 g) を得た。 先で得られた固体 （12.44 g) をエタノー ル （1 44mL) —水 （9 6mL) から再結晶し、 2 5 °Cにて減圧下 （3m mHg) 1 2時間乾燥して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （ 1水和物）
(11.49 g) を得た。
TLC ： 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 2) ；
NMR(DMSO-d6)： 6 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, IH), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, IH), 5.01-4.92 (m, IH), 4.00- 2.60 (br, IH), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H)。 実施例 2 (1)
2― (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—ジフルォロメ トキシフエュル） 一 4一シァノピぺリジン一 1一ィル） 酢酸 ·一水和物
Figure imgf000047_0001
参考例 9で製造した化合物の代わりに参考例 1 1で製造した化合物を用い て、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下の物性値を有する本発明 化合物 （1水和物） を得た。
TLC ： 0.48 (クロロホ /レム ：メタノーノレ = 8 ： 2) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 7.25-7.16 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, IH), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, IH), 5.08-4.92 (m, IH), 3.24 (s, 2H), 3.12-2.94 (m， 2H), 2.70-2.46 (m, 2H), 2.20-1.43 (m, 12H)0 実施例 3
2- (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4ージフルォロメ トキシフエニル） 一 4—シァノビペリジン一 1— fル） 酢酸' 5水和物
Figure imgf000048_0001
参考例 1 1で製造した化合物 (30.7 g ) をエタノール （146mL) に溶解 し、 室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (43.8m L) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。反応混合物に 2 N塩酸 (43.8m L)を加えて中和後、濃縮し、固体（34.82 g) 得た。 先で得られた固体のうち、 一部 （5.0 g) をエタノール一水 （2 ： 1) (9 OmL) から再結晶し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （5水 和物） （4.41 g) を得た。
TLC： 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 2) 。 実施例 4
2- (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4—ジフルォロメ トキシフエ-ル） — 4—シァノピぺリジン一 1—ィル） 酢酸 '一水和物
Figure imgf000048_0002
LP
'∞) 0S I-S9 ( '∞) 091-081 '(IK '∞) 081ー00 '(H '∞) 00て- 'CHS '∞) OS'Z - L'Z '(HZ '∞) ζβ Ζ-ΟΥί C(HZ 's) 9Z Z '(HI '^ 00 £"09 £ '(HI '∞) 86 '(HI ¾ O Sん OZ = i 'i) 10·ん '(Ηΐ 'ZH YZ 'Γ8 = ί 'ΡΡ) 60·ん '(HZ SVL'S L 9 ： (εΌαθ)ΉΜΝ
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°(Η9 '« 0S I-08 I '(Η9 '∞) 08·ΐ·9Ι 'CtK '« OS -。乙 C(HZ ¾I) S6て- Κ)·ε '(HZ 's) 1^·ε '(HI ） 09 Z -oo '(HI '« 26 -lO S '(HI ¾i VPL
= ί ¾ οο·ん 'CHI ¾ vz 'Ι = ί 'ΡΡ) 60·ん (HZ ） 6\ 'し-てて L g ： CP-OSHCO N (§εん ·ε)
Figure imgf000049_0003
¾ (§HraraS) 丄 3 フ 〇。o: ^ (^W ) ^ λ ^ m^ ε m
81C10/C0<ir/X3d 06S990/C0 OAV 製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 O m gの活性 成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
■ 2— （4— ( 3—シクロペンチルォキシ一 4ージフルォロメ トキシフエュ ル） —4—シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸'一水和物 5.0 g
■カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g
■ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） …… 0.1 g '微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m L ずつァンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1ァンプル中 2 0 m gの活 性成分を含有するアンプル 1 0 0本を得た。
• 2— ( 4― ( 3—シク口ペンチノレオキシ一 4一ジフノレオロメ トキシフエ二 ル） 一 4一シァノピぺリジン一 1—ィル） 酢酸 ·一水和物 2.0 g
'マンニトール 20 g
'蒸留水 '一100011し

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （I)
Figure imgf000051_0001
(式中、 Rは水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子、 または 有機アミンを表わし、 nは 1から 5の整数、 または 5までの真分数あるいは 仮分数を表わす。 ） で示されるピぺリジン誘導体化合物。
2 · Rが水素原子を表わす請求の範囲 1記載のピペリジン誘導体化合物。
3. nが 1を表わす請求の範囲 1記載のピぺリジン誘導体化合物。
4. 2- (4一 （3—シクロペンチノレオキシー 4—ジフノレオロメ トキシフ ェニル） 一 4—シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸■一水和物である請求の 範囲 1乃至 3のいずれかに記載の化合物。
5. 式 （ΙΠ)
Figure imgf000051_0002
で示される 4一 (3—シクロペンチルォキシ一 4ージフルォロメ トキシフ. ニル） 一 4一シァノピぺリジンまたはその酸付加物塩。
6. 水おょぴ Zまたは 1種以上の有機溶媒を含有していてもよいアルコー ル系溶媒中で、 再結晶操作に付すことを特徴とする 2— （4一 （3—シクロ ペンチノレォキシ一 4一ジブノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4ーシァノビペリジ ン一 1一ィル） 酢酸 · ηΗ20 (ηは請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ) の 製造方法。
7. 請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 する PDE4阻害剤。
8. 請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 する炎症性疾患、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 目艮疾患、 骨粗しょう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗うつ、 パーキンソ ン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 AI DS、 ショック、 全身性炎 症反応症候群 (S I RS) の予防および Zまたは治療剤。
9. 炎症性疾患が、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎、 または腸炎である請求の範囲 8記載の予防および または治療 剤。
10. アレルギー性疾患が、 アレルギー性鼻炎、 またはアトピー性皮膚炎 である請求の範囲 8記載の予防およぴ Zまたは治療剤。
1 1. 自己免疫疾患が、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマチ、 乾癬、 多発性硬化症、 または膠原病である請求の範囲 8記載の予防およぴ Zまたは 治療剤。
12. 眼疾患が、 アレルギー性結膜炎、 または季節性結膜炎である請求の 範囲 8記載の予防および/または治療剤。
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