CN1323074C - 哌啶衍生物以及包含哌啶衍生物作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

下面通式(I)所示的哌啶衍生物(其中各符号如说明书所述)以及制备式(I)化合物的中间体，因为式I化合物具有磷酸二酯酶4抑制活性，所以通式(I)所示的化合物可用于预防和/或治疗炎性疾病、糖尿病、变应性疾病、自身免疫性疾病、眼部疾病、骨质疏松、骨折、骨关节炎、肥胖、食欲过盛、抑郁、帕金森氏病、痴呆、局部缺血-再灌注性损伤、白血病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、休克、全身炎性响应疾病(SIRS)等。

Description

哌啶衍生物以及包含哌啶衍生物 作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及哌啶衍生物。
更具体地说，本发明涉及
(1)式(I)的哌啶衍生物
(2)制备式(I)的派啶衍生物的方法，
(3)包含式(I)的哌啶衍生物作为活性成分的组合物，
(4)用作制备式(I)化合物的中间体的式(III)的化合物：
Figure C0380751800042
和
(5)制备式(III)化合物的方法。
背景技术
作为细胞内信号传导分子(第二信使)的环腺苷3’，5’-单磷酸(cAMP)和环鸟苷3’，5’单磷酸(cGMP)通过一般被称为磷酸二酯酶(PDE)的一组水解酶分别被降解为无活性的5’-AMP和5’-GMP。
使其灭活的PDE同功酶在体内的分布并不均匀，但是其在体内的分布具有器官特异性定位，表现为例如细胞分布和组织分布不同。迄今为止，已经证实存在第PDE1至PDE11的11族(见Current Opinion in cell Biology， 12，174-179(2000))。
在这些PDEs中，PDE4存在于各种细胞如气管平滑肌细胞、上皮细胞、炎性细胞(巨噬细胞、嗜中性白细胞和嗜酸性细胞)以及T淋巴细胞等中并且通过调节这些细胞的细胞内cAMP水平来控制细胞功能。另一方面，其它PDEs如PDE5等存在于例如血小板、心肌细胞和血管平滑肌细胞中并且特别是通过调节细胞内cGMP或cAMP水平来控制循环的器官系统。
这样，已知PDE4抑制剂由于可以通过抑制PDE4对cAMP的降解而造成细胞内cAMP积聚，所以具有支气管扩张活性、抗炎活性、介体释放抑制活性、免疫抑制活性等。
因此，认为特异性抑制PDE4的药剂不对循环器官显示出其它PDE抑制活性如PDE5抑制活性，因此可用于预防和/或治疗各种疾病，例如炎性疾病(例如哮喘、阻塞性肺疾病、脓毒症、肉样瘤病、肾炎、肝炎、肠炎等)、糖尿病、变应性疾病(例如过敏性鼻炎、变应性结膜炎、季节性结膜炎、特应性皮炎等)、自身免疫性疾病(例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、风湿病、牛皮癣、多发性硬化、胶原性疾病等)、眼部疾病(例如变应性结膜炎、季节性结膜炎等)、骨质疏松、骨折、骨关节炎、肥胖、食欲过盛、抑郁、帕金森氏病、痴呆、局部缺血-再灌注性损伤、白血病和AIDS(Exp.Opin.Invest.Drugs，8，1301-1325(1999))、休克、全身炎性响应疾病(SIRS)等。
对于PDE4抑制剂而言，例如，JP Hei 8-509731(即WO94/25437)的说明书公开了具有PDE4抑制活性的式(A)的化合物或其可药用的盐
(其中R1A表示H或C1-6烷基；R2A表示C3-7烷基、C3-7环烷基等；R3A表示COR4A、COCOR4A等；R4A表示H、OR5A、NHOH等；R5A表示H、C1-6烷基等；XA表示O等；和YA表示O等)。
WO93/19747的说明书也公开了具有PDE4抑制活性的式(B)的化合物或其可药用的盐
(其中R1B表示-(CR4BR5B)rBR6B等，rB是1至6；R4B和R5B各自独立地表示氢原子或C1-2烷基；R6B表示氢原子、C3-6环烷基等；XB表示YBR2B等；YB表示O等；R2B表示甲基、乙基等；X2B表示O等；X3B表示氢原子等；sB是0至4；R3B表示氢原子、CN等；X5B表示氢原子等；ZB表示CR8BR8BC(O)OR14B、CR8BR8BC(Y’B)NR10BR14B等；R8B表示氢原子等；R10B表示氢原子、OR8B等；和R14B表示氢原子等)。
WO93/19749的说明书还公开了具有PDE1抑制活性的式(C)的化合物或其可药用的盐
(其中R1C表示-(CR4CR5C)rCR6C等；rC是1至6；R4C和R5C各自独立地表示氢原子或C1-2烷基；R6C表示氢原子、C3-6环烷基等；XC表示YCR2C等；YC表示O等；R2C表示甲基、乙基等；X2C表示O等；X3C表示氢原子等；X4C表示
Figure C0380751800063
等；R3C表示氢原子、CN等；X5C表示氢原子等；sC是0至4；ZC表示C(O)OR14C、C(Y’C)NR10CR14C等；R10C表示氢原子、OR8C等；R8C表示氢原子等；和R14C表示氢原子等)。
本申请人之前提交了一份有关式(D)的哌啶衍生物以及其无毒的盐和包含式(D)的哌啶衍生物或其元毒盐作为活性成分的PDE4抑制剂的专利申请
(其中所有的符号都具有PCT/JP01/06861中所述的相同含义)(见WO02/14280的说明书)。特别是该国际专利申请的实施例2(9)公开了式(E)的2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基醋酸
本发明的内容
为了找到一种具有PDE4抑制活性的化合物，本发明的发明人已经进行了广泛的研究并由此发现这一目的可以由式(I)的哌啶衍生物来实现，因此本发明已被完成。
式(I)的化合物，尤其是2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物(在下文中被缩写为化合物1)在上面的世界专利申请中并没有被具体公开，因此其完全是新化合物。
本发明的发明人还发现了式(III)的化合物，其是十分有用的制备式(III)的哌啶衍生物的中间体，因此本发明已经完成。
本发明涉及
(1)式(I)的2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物：
Figure C0380751800073
其中R是氢、碱金属原子、碱土金属或有机胺，n是1至5的整数，或高至5的真分数或假分数，
(2)上面(1)的哌啶衍生物，其中R是氢，
(3)上面(1)的哌啶衍生物，其中n是1，
(4)上面(1)至(3)中任意一项所述的化合物，其是2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物，
(5)式(III)的4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶或其酸加成盐：
(6)制备其中n具有上面(1)的相同含义的2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸·nH2O的方法，其包括在任选地混有水和/或一种或多种有机溶剂的醇溶剂中进行重结晶，
(7)包含作为活性成分的如上面(1)至(4)任意一项所述的化合物的PDE4抑制剂，
(8)用于预防和/或治疗炎性疾病、糖尿病、变应性疾病、自身免疫性疾病、眼部疾病、骨质疏松、骨折、骨关节炎、肥胖、食欲过盛、抑郁、帕金森氏病、痴呆、局部缺血-再灌注性损伤、白血病，AIDS、休克、全身炎性响应疾病(SIRS)的组合物，其包含作为活性成分的上面(1)至(4)任意一项所述的化合物，
(9)上面(8)所述的用于预防和/或治疗的组合物，其中所说的炎性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、肉样瘤病、肾炎、肝炎或肠炎，
(10)上面(8)所述的用于预防和/或治疗的组合物，其中所说的变应性疾病是过敏性鼻炎或特应性皮炎，
(11)上面(8)所述的用于预防和/或治疗的组合物，其中所说的自身免疫性疾病是溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、风湿病、牛皮癣、多发性硬化或胶原性疾病，
(12)上面(8)所述的用于预防和/或治疗的组合物，其中所说的眼部疾病是变应性结膜炎或季节性结膜炎，和
(13)制备上面(5)的式(III)的化合物的方法。
在本说明书中，n表示的1至5的整数是1、2、3、4和5。
在本说明书中，n表示的1至5的真分数是例如，1/2、1/3、1/4等，和其表示的假分数是，例如3/2、10/2等。
在本说明书中，R表示的金属包括所有可药用的金属，例如，碱金属、碱土金属等。碱金属包括钾、钠、锂等，碱土金属包括钙、镁等。
在本说明书中，R表示的有机胺包括任何一种可形成盐并且是可药用的有机胺，例如，三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸(arguinine)、N-甲基-D-葡糖胺等。
式(I)中的nH2O是结晶水和粘附水，结晶水优选地是nH2O。
在式(I)的化合物中，当被作为药物时，R优选地是氢并且n优选地是1。
附图简要说明
图1表示2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物(化合物I)的粉末X-射线衍射光谱。
图2表示2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸(比较化合物)的粉末X-射线衍射光谱。
图3表示化合物I的IR光谱数据。
图4表示比较化合物的IR光谱数据。
图5表示化合物1的DSC测量图。
图6表示化合物1的TG测量图。
图7表示比较化合物的DSC测量图。
图8表示比较化合物的TG测量图。
图9表示化合物1的单晶结构分析数据。
图10表示化合物1的单晶结构分析数据。
本发明化合物的制备方法
本发明式(I)和(III)的化合物可以根据下面的方法或实施例中所描述的方法来进行制备。
本发明式(I)的化合物可以通过将式(II)的化合物的羧基保护基去保护来进行制备
(其中R1是羧基的保护基。)。
羧基的保护基包括，例如，甲基、乙基、叔-丁基、苄基等。
羧基的保护基非限制性地包括上面所列地基团，但是如果可以易于选择性地被除去的话，也可以使用其它基团来代替这些基团。例如，可以使用T.W.Greene，有机合成中的保护基团，第3版，Wiley，纽约，1999中所述的基团。
羧基保护基的去保护反应是已知的，并且其实例包括
(1)在碱性条件下进行的去保护反应，
(2)在酸性条件下进行的去保护反应，
(3)通过水合等进行的去保护反应。
下面对这些方法进行具体描述。
(1)在碱性条件下的去保护反应例如是在有机溶剂(例如，甲醇、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等)中用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、哌嗪等)或季铵盐(例如，氟化四丁铵等)或其水溶液或其混合物在0至40℃的温度下进行的。
(2)在酸性条件下的去保护反应例如是在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中用有机酸(例如，醋酸、三氟醋酸、甲磺酸等)、无机酸(例如，盐酸、硫酸等)或其混合物(例如，溴化氢/醋酸等)在0至100℃的温度下进行的。
(3)水合的去保护反应例如是在溶剂(例如，醚类(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇，乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮，甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、醋酸或两种或多种选自上面化合物的混合物)中在存在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化钯、阮内镍等)的情况下在正常氢气压力或增加的氢气压力下或在存在甲酸铵的情况下在0至200℃的温度下进行的。
正如本领域技术人员易于理解的那样，本发明的化合物可以通过这些反应容易地来进行制备。
式(I)的化合物还可以通过任选地在去保护反应后进行转化成盐的反应、重结晶、干燥来进行制备。
转化成盐、重结晶和干燥是公知的，例如，其可以根据‘The fourth seriesof experimental chemistry No.1，Basic operation No.1(The Chemical Society ofJapan出版)’来进行。
重结晶所用的溶剂有，例如，任选地包含一种或多种有机溶剂的水和/或醇溶剂。
醇溶剂包括在其结构中具有羟基的链烷烃的这些溶剂，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等。
有机溶剂包括可用于重结晶的任何一种溶剂，例如；链醚类溶剂、环醚类溶剂、酰胺类溶剂、磷酰胺类溶剂、包含硫的溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、碳酸酯类溶剂、羧酸类溶剂、链烷烃类溶剂、环烷烃类溶剂、芳族碳环溶剂、环状含氮溶剂。
链醚类溶剂包括在其结构中具有醚键并具有链结构的溶剂。位于组成醚键的碳上的取代基可以是链或环，例如，1，2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、乙醚、异丙醚、和甲基-叔-丁基醚等。
环醚类溶剂包括在其结构中具有醚键的溶剂，例如，四氢呋喃、1，4-二烷等。
酰胺类溶剂包括在其结构中具有酰胺键的溶剂，例如，N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等。
磷酰胺类溶剂包括在其结构中具有磷酰胺结构的溶剂，例如，六甲基磷三酰胺等。
包含硫的溶剂包括在其结构中具有硫原子的溶剂，例如，二甲基亚砜、四亚甲基亚砜等。
腈类溶剂包括在其结构中具有腈基团的溶剂，例如，乙腈等。
酯类溶剂包括在其结构中具有酯键的溶剂，乙酸乙酯等。
酮类溶剂包括在其结构中具有酮基地溶剂，例如，丙酮、甲基酮等。
碳酸酯类溶剂包括在其结构中具有羧基的溶剂，例如，醋酸。
链烷烃溶剂包括其结构是链烷烃的溶剂，例如，戊烷、正-己烷、庚烷等。
环烷烃溶剂包括其结构是环烷烃的溶剂，例如，环己烷等。
芳族碳环的溶剂包括芳族碳环类溶剂，例如，苯、甲苯、二甲苯等。
环状含氮溶剂包括具有氮原子(氮原子们)并具有环结构的溶剂，例如，吡啶、哌啶、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
干燥操作包括，例如，自然干燥、风干、强迫干燥(使用干燥剂、在减压下干燥等)。
式(II)的化合物可以根据下面所描述的反应图解1和2或实施例来进行制备。
式(III)的化合物是新化合物，并且其可以通过式(IV)的化合物的去保护来进行制备
(其中R2是氨基保护基)。
氨基的保护基包括，例如，苄基、4-甲氧基苄基、卞氧基羰基、叔-丁氧基羰基、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基等。
氨基的保护基并不仅限于上面所列的基团，如果可以容易地被选择性地除去，也可以使用其它基团。例如，可以使用T.W.Greene，有机合成中的保护基团，第3版，Wiley，纽约，1999所述的基团。
氨基保护基的去保护反应是已知的，例如已知有，
(1)碱性条件下的去保护反应，
(2)酸性条件下的去保护反应，
(3)通过水合进行的去保护反应等。
对于这些方法的具体说明如下。
(1)碱性条件下的去保护反应，例如是在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等)中用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、有机胺(三乙胺、二异丙醇乙胺、哌嗪、哌啶、吗啉等)或季铵盐(氟化四丁铵等)或其溶液或其混合物在0至40℃的温度下进行的。
(2)酸性条件下的去保护反应，例如是在有机溶剂(二氯甲烷，氯仿，二烷，乙酸乙酯，茴香醚等)中或不在有机溶剂中用有机酸(醋酸、三氟醋酸、甲磺酸等)或无机酸(盐酸、硫酸等)或其混合物(氢溴酸/醋酸等)在0至100℃的温度下进行的。
(3)通过水合进行的去保护反应，例如是在溶剂(醚类(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、醋酸或两种或多种上面物质的混合物等)中在存在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化钯、阮内镍等)的情况下在正常氢气压力或被抑制的氢气压力下或在存在甲酸铵的情况下在0至200℃的温度下进行的。
正如本领域技术人员易于理解的那样，本发明的化合物可以通过这些去保护反应来容易地进行制备。
式(IV)的化合物可以通过下面的反应图解3或实施例所描述的方法来进行制备。
在该反应图解中，R3是苯酚的保护基，X是离去基团(氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)并且其它符号具有与上文相同的含义。
反应图解1
Figure C0380751800141
反应图解2
反应图解3
在本发明的各反应中，可以用常规技术对反应产物进行纯化，所说的常规技术例如，常压或减压蒸馏、高效液相色谱、使用硅胶或硅酸镁的薄层色谱或柱色谱。可以在各反应后进行纯化，或者可以在一系列反应后进行纯化。
盐：
可以用常规方法将本发明式(III)的化合物转化成酸加成盐。
式(III)化合物的酸加成盐包括例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、和硝酸盐；和有机酸盐如醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、和葡萄糖酸盐。
本发明式(I)的化合物，尤其是单水合物(下文所描述的化合物1)可用于制备稳定的制剂，特别是固体制剂(例如片剂、胶囊等)。即，无水物(下文所描述的比较化合物)在固体制剂的制备或其存储期间可能会通过吸收大气水蒸汽被转化成无水物和单氢化物，而本发明的化合物不会产生该类形态学变化；因此，本发明的化合物是十分有用的。
比较试验：
通过下面的比较实验(粉末X-射线衍射数据、IR(红外)数据、DSC(差示扫描量热法)数据、TG(热重量分析法)数据、元素分析数据、单晶X-射线结构分析数据)证实了两种化合物；即本发明式(I)化合物中的2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物(化合物1；这种化合物是通过下面所描述的实施例2的方法来制备的)和根据上面所描述的国际专利申请PCT/JP00/06861号(即WO02/14280)的实施例2(9)的下面所描述的比较实施例1的2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸(缩写为比较化合物)完全不同。
1)粉末X-射线衍射数据
粉末X-射线衍射光谱图如图1和图2所示，其给出了化合物1和比较化合物的Cu Kα特性X-射线。在该粉末X-射线衍射光谱图中，其网格间隔和相对强度如表1所示。
测量条件：
仪器：Rigaku corporation，RINT-1400粉末X-射线衍射仪
靶：Cu
滤器：未使用
电源电压：40kV
电源电流：20mA
扫描速度：2.0°/分钟
表1：粉末X-射线衍射相对强度
Compound 1(fig.1) The comparativecompound(fig.2)
Grid Interval Relative()          intensity Grid Interval Relative()          intensity
9.00          566.29          195.70          395.15          305.04          814.87          84.67          784.49          214.23          464.15          1003.89          233.83          203.59          753.51          433.35          142.98          212.94          122.85          322.77          9 9.05          987.10          96.00          55.72          75.45          644.81          84.51          1004.13          194.03          313.68          163.53          213.08          113.04          73.00          92.88          62.71          7
图1和2(表1)说明因为具有不同的结晶结构，所以这两种化合物是不同的。
2)IR数据
图3和4表示化合物1和比较化合物的IR光谱数据。
测量条件：
仪器：JASCO Corporation FT/IR-660加红外分散光度计
分辨特性：4cm-1
扫描次数：64
将图3与图4进行比较，因为特别是1450至1200cm-1之间和900至600cm-1之间的吸收峰不同，所以这两种化合物显然不同。
3)DSC数据和TG数据
图5、6、7和8表示化合物1和比较化合物的DSC和TG测量图。
测量条件：
DSC
仪器：Seiko Instruments DSC6200差示扫描量热计
样品：约4.8mg
样品池：铝开口池
氩气流量：20ml/分钟
加热速度：10℃/分钟
TG
仪器：Shimadzu TGA-50热重量分析器
样品：约4.8mg
样品池：铝开口池
氮气流量：20ml/分钟
加热速度：10℃/分钟
在DSC数据和TG数据中，它们显然不同。
对化合物1而言，DSC数据(图5)在75至120℃之间表示出一个宽的吸热峰和在174℃处表示出一个吸热峰。TG数据(图6)表示前者的重量降低4.2％(相当于1分子的水)并且直至后者的吸热停止时的温度也没有发现重量减少。
相反，对于对照化合物而言，DSC数据(图7)表明在174℃处有一个吸热峰并且直至吸热停止时也没有发现重量减少。
因为两种化合物的粉末X-射线衍射数据(图1和2)不同，所以可以理解75℃至120℃之间的峰是水蒸发和结晶转换的吸热，并且认为174℃处的吸热峰是由熔化产生的。
4)元素分析数据
化合物1和比较化合物的元素分析数据如下所示。
测量条件：
仪器：Parkin Elmer PE2400 II型CHNS/O元素分析器
样品：1.661mg(本发明式(I)的化合物)
      1.606mg(比较化合物)
燃烧室温度：975℃
还原温度：500℃
检测器烘箱温度：82.5℃
载气：高纯度的氦气，高纯度的氧气(99.999％)
标准品：N-乙酰苯胺
化合物1(C20H24F2N2O4·1H2O)
计算值：C，58.24％；H，6.35％；N，6.79％。
实测值：C，58.09％；H，6.20％；N，6.73％。
比较化合物(C20H24F2N2O4)
计算值：C，60.91％；H，6.13％；N，7.10％。
实测值：C，60.90％；H，5.90％；N，7.09％。
从这些数据发现化合物1是单水合物而比较化合物是无水合物。
5)单晶X-射线结构分析数据
图9和10表示了化合物1的单晶X-射线结构分析数据。
测量条件：
仪器：Bruker SMART6000 CCD单晶结构分析器
测量温度：100K
靶：Mo(λ＝0.71073)
R＝0.1390
结晶数据如下。
晶格因子：a＝11.9387(13)，b＝35.127(4)，c＝14.8284(16)，
          β＝141.418(3)°，V＝3878.1(7)3
空间群：P21/n
        Z＝8
从图9和10看出，化合物1显然是单水合物。
药理学活性：
用下面的试验来证实本发明式(I)化合物的PDE4抑制活性。
体外酶测定
实验方法：
将U937细胞(得自人单核细胞)在包含10％胎牛血清的PRMI 1640培养基中进行培养。收获U937细胞并用50mM Tris-HCl缓冲剂[pH7.5，包含PMSF(1mM)，亮肽素(1μg/ml)和抑肽素A(1μg/ml)]匀化。在离心(15,000rpm，10分钟)后，回收上清液并用0.45μm滤器进行过滤。将该样品应用到MonoQ(由Pharmacia制造，强阴离子树脂)柱上并用0至0.8M NaCl的密度梯度进行洗脱。回收得自由10μM咯利普兰(PDE4-选择性抑制剂)使得PDE活性消失的级分并用其作为测量PDE4抑制活性的酶溶液。
可以用下面的方法来测量酶活性。将70μl稀的酶溶液(于包含0.1mg/kg牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲剂(pH7.4)中)、10μl化合物1的溶液(于10％DMSO中)和10μl3H-cAMP(20,000cpm，10μM)[于包含MgSO4(100mM)和牛血清白蛋白(1mg/ml)的咪唑缓冲剂(100mM，pH7.5)中]进行混合并在室温下培养30分钟。通过将该反应溶液在微波炉中处理2.5分钟来终止反应。在离心(2,000rpm，1分钟)后，加入10μl蛇毒(1mg/ml，由Sigma制造，商品名V7000)并将其在室温下培养30分钟。向氧化铝柱(100μl)上加50μl该上清液，用80μl0.005N盐酸洗脱，并测量洗脱液的放射性。
用下面的公式来计算本发明式(I)化合物的PDE4抑制活性比：
PDE4活性抑制比(％)
＝(1-存在本发明式(I)化合物情况下的放射性/不存在本发明式(I)化合物情况下的放射性)×100
IC50被计算为PDE4活性抑制50％时化合物1的浓度。
结果，式I的化合物的IC50值为42nmol/l。
对TNF-α生成的抑制作用：
将由健康人收集的肝素化血样以180μl/孔的量分配到96-孔板中。以10μl的数量分配化合物1的溶液(DMSO中的终浓度：0.1％或更低)并使该板在5％CO2恒温箱中在37℃下放置30分钟。通过加入10μl LPS溶液来开始反应。在将其在CO2恒温箱中(5％CO2，使潮湿)中培养6小时后，将该板振摇，然后将其在300xg下离心5分钟以回收50μl上清液(血浆)。用人TNF-αELISA试剂盒(DIACLONE Cat.No.850.090.096)根据其所附的方法来对该上清液中TNF-α的数量进行测量。结果，化合物1对TNF-α的产生显示出剂量依赖的抑制活性。
毒性：
本发明式(I)化合物的毒性很低，从而认为该化合物对于用作药物而言具有足够的安全性。
药物用途：
因为本发明式(I)的化合物具有PDE4抑制活性，所以认为其可用于预防和/或治疗各种疾病如炎性疾病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、肉样瘤病、肾炎、肝炎、肠炎等)、糖尿病、变应性疾病(例如，过敏性鼻炎、特应性皮炎等)、自身免疫性疾病(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、风湿病、牛皮癣、多发性硬化、胶原性疾病等)、眼部疾病(例如变应性结膜炎、季节性结膜炎等)、骨质疏松、骨折、骨关节炎、肥胖、食欲过盛、抑郁、帕金森氏病、痴呆、局部缺血再灌注性损伤、白血病、AIDS、休克、全身炎性响应疾病(SIRS)等。
当用于上面的目的时，本发明式(I)的化合物通常被全身或局部给药并且被口服或胃肠外给药。
式(I)的化合物还可以以复合剂(concomitant)的形式与其它药物组合进行给药，用于
1)补充和/或增强该化合物的预防和/或治疗作用，
2)改善该化合物的动力学和吸收并降低剂量和/或
3)降低该化合物的副作用。
式(I)的化合物和其它药物的复合剂可以以其中两种成分被制备成单一制剂的复合剂的方式进行给药，或者可以以独立制剂的形式来进行给药。当用独立制剂进行给药时，包括同时给药和在不同的时间进行给药。在以不同时间进行给药的情况中，可以首先将式(I)的化合物进行给药，然后将其它的药物进行给药，或者可以首先将其它的药物进行给药，然后将式(I)的化合物进行给药。用于给药的各方法可以相同或不同。
对可以用上述的复合剂获得预防和/或治疗作用的疾病并没有特殊限制，只要其补充和/或增强了式(I)的化合物的预防和/或治疗作用，任何疾病都将是可以接受的。
例如，用于补充和/或增强用于哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病的式(I)的化合物的预防和/或治疗作用的其它药物的实例包括，例如，甾族物质、β2肾上腺素能受体刺激剂、白三烯受体拮抗剂、血栓烷合酶抑制剂、血栓烷A2受体拮抗剂、介质释放抑制剂、抗组胺药、黄嘌呤衍生物、抗胆碱药、细胞因子抑制剂、前列腺素、福斯高林制剂、弹性蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、祛痰剂、抗生素等。
例如，用于补充和/或增强用于过敏性鼻炎的式(I)化合物的预防和/或治疗作用的其它药物的实例包括，例如，抗组胺药、介质释放抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血栓烷A2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、甾族物质、β2肾上腺素能受体刺激剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱药等。
例如，用于补充和/或增强用于骨质疏松和/或骨折的式(I)化合物的预防和/或治疗作用的其它药物的实例包括，例如，二膦酸盐、维生素D类物质、补钙剂、雌激素类物质、降钙素类物质、异黄酮类物质、蛋白同化类固醇类物质、维生素K类物质、前列腺素、组织蛋白酶K抑制剂等。
例如，用于补充和/或增强用于溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病的式(I)化合物的预防和/或治疗作用的其它药物的实例包括，例如，前列腺素合酶抑制剂、甾族物质、免疫抑制剂、白三烯受体拮抗剂、TNFα拮抗剂、细胞粘着分子抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂等。
例如，用于补充和/或增强用于风湿病的式(I)化合物的预防和/或治疗作用的其它药物的实例包括，例如，非甾体抗炎性疾病、疾病改性抗风湿病药(缓慢作用的抗风湿病药)、甾族物质、免疫抑制剂、抗炎的酶、软骨-保护剂、T细胞抑制剂、TNFα抑制剂、前列腺素合酶抑制剂、IL-6抑制剂、干扰素γ激动剂、IL-1抑制剂、前列腺素等
甾族药物包括下面的药物。
例如，外用药物包括，丙酸氯倍他索、双醋二氟拉松、氟轻松、monometasone furoate、二丙酸倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德、戊酸二氟可龙、安西奈德、哈西奈德、地塞米松、地塞米松、地基米松、地塞米松、醋酸氢化可的松、乳酸氢化可的松、乳酸丙酸氢化可的松、丙酸地泼罗酮、戊酸-醋酸泼尼松龙、氟西奈德、二丙酸倍氯米松、曲安缩松、新戊酸氟米松、二丙酸阿氯米松、丁酸氯倍他松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松、氟氢缩松等。
例如，内用药物和/或用于注射的药物包括，醋酸可的松、氢化可的松、磷酸氢化可的松钠、琥珀酸氢化可的松钠、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、琥珀酸泼尼松龙钠、醋酸丁基泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、醋酸卤泊尼松、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、琥珀酸泼尼松龙钠、曲安西龙、醋酸曲安西龙、曲安奈德、地基米松、醋酸地塞米松、磷酸地塞米松钠、棕榈酸地塞米松、醋酸帕拉米松、倍他米松等。
例如，吸入剂包括，倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、ST-126P、环索奈德、棕榈酸地塞米松、糠酸莫米松、硫酸普拉睾酮钠、地夫可特、甲基predonisolone、琥珀酸甲基predonisolone钠等。
非甾体抗炎药包括，例如，双水杨酸(水杨酰水杨酸)、水杨酸钠、阿司匹林，阿司匹林二铝酸盐、二氟尼柳、消炎痛、舒洛芬、乌芬那酯、愈创蓝油烃、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸(dichlofenac)、托美丁钠、奇诺力、芬布芬、萘普酮、马来酸丙谷美辛、法呢吲哚美辛、阿西美辛、马来酸丙谷美辛、胺芬酸钠、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen axetil)、酮洛芬、phenoprofencalcium、噻洛芬酸、奥沙普秦、普拉洛芬、环氧洛芬钠、阿明洛芬、扎托洛芬、甲芬那酸、aluminum mefenamate、托芬那酸、夫洛非宁、ketophenylbutazon、oxyfenbutazon、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、联苯乙酸软膏、依匹唑、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、依莫法宗、安乃近、米格来宁、散利痛、cedesG、amipylo-N、sorbon、pyrine感冒制剂、acetoaminofen、fenacetin、甲磺二甲替嗪、西美曲特、非-pyrine感冒制剂等。
免疫抑制剂包括，例如，Protopic(FK506)、甲氨蝶呤、环孢菌素、子囊霉素、来氟米特、布西拉明、柳氮磺吡啶等。
前列腺素(在下文中被缩写为PG)包括PG受体激动剂、PG受体拮抗剂等。
PG受体包括，PGE受体(EP1，EP2，EP3，EP4)、PGD受体(DP)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)等。
介体释放抑制剂包括，例如，曲尼司特、色甘酸钠、氨来呫诺、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、吡嘧司特钾等。
抗组胺药包括，例如，延胡索酸酮替芬、美喹他嗪、盐酸氮卓斯汀、奥沙米特、特非那定、二延胡索酸依美斯汀、盐酸依匹那丁、阿司咪唑、依巴斯汀、盐酸西替立嗪、贝他斯汀、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸奥洛他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松、咪唑斯汀、BP-294、安多司特、金诺芬、阿伐斯汀等。
β2-肾上腺素能受体刺激剂包括，例如，酚丙喘宁、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、延胡索酸福莫特罗、沙美特罗昔萘酸酯、硫酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸氯丙那林、肾上腺素、盐酸曲托喹酚、硫酸海索那林、盐酸丙卡特罗、盐酸妥落特罗、妥落特罗、盐酸吡布特罗、盐酸克伦特罗、盐酸马布特罗、盐酸利托君、班布特罗、盐酸多培沙明、酒石酸美卢君、AR-C68397、左沙丁胺醇、R，R-福莫特罗、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等。
白三烯受体拮抗剂包括，例如，普仑司特水合物、孟鲁司特、扎鲁司特、塞曲司特、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等。
血栓烷合酶抑制剂包括，例如，盐酸奥扎格雷、咪曲司特钠等。
血栓烷A2受体拮抗剂包括，例如，塞曲司特、雷马曲班、多米曲班钙水合物、KT-2-962等。
黄嘌呤衍生物包括，例如，氨茶碱、茶碱、多索茶碱、dipamphylline、二羟丙茶碱等。
抗胆碱药包括，例如，异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴胺、西托溴铵、替米维林、噻托溴铵、瑞伐托酯(UK-112166)等。
细胞因子抑制剂包括，例如，钾磺司特(suplatast tosylate)(产品名IPD)等。
其它磷酸二酯酶抑制剂包括，例如，PDE4抑制剂，即咯利普兰、西洛司特(产品名：Alifro)、Bay19-8004、NIK-616、西洛司特(BY-217)、cipamphiline(BRL-61063)、atizolam(CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485等。
前列腺素合酶抑制剂包括，例如，柳氮磺吡啶、美沙拉秦、osalazine、4-氨基水杨酸、JTE-522、金诺芬、卡洛芬、diphenpyramide、氟诺洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮洛芬、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、奥沙普秦、persarmide、piproxen、吡罗昔康、吡罗昔康β-环糊精复合体、肉桂酸吡罗昔康、扎托洛芬、普拉洛芬等。
祛痰剂包括，例如，foeniculated ammonia、碳酸氢钠、盐酸溴己新、羧甲半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸氨溴索缓释制剂、盐酸甲基半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、盐酸L-乙基半胱氨酸、泰洛沙泊等。
二膦酸盐包括，例如，阿仑膦酸钠，氯屈膦酸二钠，帕米膦酸钠，依替膦酸二钠，伊班膦酸盐，伊卡膦酸二钠、minodronate、orpadronate、利塞膦酸钠，替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐等
降钙素类物质包括，例如，降钙素、依降钙素等
抗炎的酶包括，例如，氯化溶菌酶制剂、菠萝蛋白酶、链菌蛋白酶、舍雷肽酶、链激酶和链道酶的共存制剂等
疾病改性抗风湿病药(缓慢作用的抗风湿病药)包括例如，金硫葡糖、金硫基丁二酸钠、金诺芬、阿克他利、D-青霉胺剂、氯苯扎利二钠、布西拉明、羟氯喹、柳氮磺吡啶等。
软骨保护剂包括，例如，透明质酸钠等。
对于式(I)的化合物与其它物质的比例而言并没有限制。
对于其它物质而言，可以任何药物组中的两个或多个药物组合来进行给药。
补充和/或增强式(I)的化合物的预防和/或治疗作用的该类其它物质不仅包含在已经发现的以上述机理为基础的这些药物，而且还包括将来会被发现的这些药物。
当用于上面的目的时，本发明式(I)的化合物、本发明式(I)的化合物和其它药物的组合通常被全身或局部给药并被口服或胃肠外给药。
根据年龄、体重、症状、治疗作用、给药途径、治疗的持续时间等来决定剂量。一般而言，每天一次到几次地将1mg至1000mg口服给药于每个成人，或者每天一次到几次地将1mg至100mg胃肠外给药于每个成人(优选地通过静脉内给药来进行给药)，或者每天由静脉进行1至24小时的连续给药。
因为剂量随着上述各种情况而变化，所以有使用低于或高于上面范围的剂量的情况。
本发明式(I)的化合物和本发明式(I)的化合物和其它药物的复合剂可以以固体组合物、液体组合物和用于口服给药的其它组合物、以及注射剂、擦剂、栓剂、眼用洗剂、吸入剂和用于胃肠外给药的其它形式来进行给药。
用于口服给药的固态组合物包括片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒等。
胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
对于该类固体组合物而言，可以将一种或多种活性化合物与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝酸镁进行混合。根据通常的方法，该组合物还可以包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如羟乙酸纤维素钙、稳定剂如乳糖、和用于溶解的助剂如谷氨酸和天门冬氨酸(asparatic acid)。如果必需的话，可以用胃-或肠-包衣剂如糖、明胶、羟丙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基纤维素的膜对片剂或丸剂进行包衣，或者可以用两种或多种膜对其进行包衣。此外，还包括可吸收材料如明胶的胶囊。
用于口服给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液、糖浆、酏剂等。对于该类液体组合物而言，一种或多种活性化合物被包含于常用的惰性稀释剂(例如，净化水、乙醇)中。此外，该类组合物还可以包含辅助材料如润湿剂或混悬剂、甜味剂、矫味剂和防腐剂。
用于口服给药的其它组合物包括可以用公知方法制备的包含一种或多种活性成分的喷雾剂。除惰性稀释剂外，该类组合物还可以包含稳定剂如硫酸氢钠、得到等张、等渗溶液的缓冲剂如氯化钠、枸橼酸钠或枸橼酸。在US 2,868,691和3,095,355中对制备喷雾剂的方法进行了描述。
本发明用于胃肠外给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液、混悬液和乳剂。水性溶液和混悬液包括注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液和混悬液包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇类如乙醇、POLYSORBATE80(注册商标)等。无菌的水性和非水性溶液、混悬液和乳剂可以以混合物的形式被使用。该类组合物还可以包含防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、辅助剂如助溶剂(例如，谷氨酸、天门冬氨酸)。这些物质可以通过用截留细菌的滤器过滤、混入灭菌剂或用辐射来进行灭菌。例如，这些物质还可以被制备成在使用该冷冻干燥产品前可溶解于无菌的水或其它注射用无菌稀释剂中的无菌固体组合物的形式。
用于胃肠外给药的滴眼剂的剂型包括眼用洗剂、眼用混悬洗剂、眼用乳剂洗剂、当使用时被溶解的眼用洗剂、和眼用软膏。
这些滴眼剂可以根据公知方法来进行制备。例如，如果需要，可以通过对等张剂(例如，氯化钠、浓甘油等)、缓冲剂(例如，磷酸钠、醋酸钠等)、表面活性剂(例如，POLYSORBATE80(产品名)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油等)、稳定剂(枸橼酸钠、乙二胺四乙酸钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、尼泊金酯等)等进行适宜选择来制备滴眼剂。可以在最后的步骤对其进行灭菌或者可以通过无菌操作进行制备。
用于胃肠外给药的吸入剂包括气雾剂、用于吸入的粉末、和用于吸入的液体，并且用于吸入的液体可以是当使用时被溶解或混悬于水或适宜介质中的形式。
这些吸入剂可以根据公知方法来进行制备。
例如，如果需要的话，可以通过对防腐剂(例如，苯扎氯铵、尼泊金酯等)、着色剂、缓冲剂(例如，磷酸钠、醋酸钠等)、等张剂(例如，氯化钠、浓甘油等)、增稠剂(例如，羧乙烯基聚合物等)、吸收剂等进行适宜的选择来制备该用于吸入的液体。
如果需要的话，可以通过对润滑剂(例如，硬脂酸、其盐等)、粘合剂(例如，淀粉、糊精等)、赋形剂(例如，乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如，苯扎氯铵、尼泊金酯等)、吸收剂等进行适宜的选自来制备用于吸入的粉末。
当将用于吸入的液体进行给药时，通常使用喷雾器(例如，喷雾器、雾化器)。当使用吸入粉末时，通常使用用于粉末药物的吸入给药器。
用于胃肠外给药的其它组合物包括可以用已知方法进行制备的包含一种或多种活性化合物外用液体、局部擦剂、软膏、直肠内给药的栓剂、用于阴道内给药的阴道栓等。
本发明的最佳实施方式
用下面的参考例和实施例说明本发明，但是本发明不限制于这些参考例和实施例。
圆括号中的溶剂表示展开或洗脱溶剂和在色谱分离或TLC中所用溶剂的比例是体积比。NMR中的圆括号中的溶剂表示测量用溶剂。
参考例1
3-卞氧基-4-羟基苯甲醛
Figure C0380751800291
在氩气气氛下，在用冰冷却的情况下向氢化钠(63％，57.1g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(540ml)中的混悬液中缓慢滴加3，4-二羟基苯甲醛(103.5g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在用冰冷却的情况下向该混合物中加入苄基氯(104ml)并将其在室温下搅拌15小时。在用冰冷却的情况下，向该混合物中加入水，并将其在减压下浓缩。将残余物用水进行稀释并用二氯甲烷对其进行洗涤。用1N氢氧化钠水溶液对二氯甲烷层进行萃取。将所合并的水层用2M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用氯仿重结晶，得到具有下面物理学数据的标题化合物(99.4g)。
TLC：0.79(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.82(s，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.18(s，2H)。
参考例2
3-卞氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛
Figure C0380751800301
将参考例1所制备的化合物(99.2g)溶解于四氢呋喃(300ml)中并在室温下向该混合物中加入11N氢氧化钠水溶液(200ml)并将其在室温下搅拌5分钟。用一氯二氟甲烷在60℃(油浴)下给反应溶液通风。在用使用硅胶的薄层色谱证明起始材料消失后，将反应溶液冷却至室温。向该反应混合物中加入水，用乙醚萃取。将有机层相继用2N氢氧化钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用使用硅胶的柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(97.8g)。
TLC：0.83(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；
NMR(CDCl3)：δ9.92(s，1H)，7.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.31(m，7H)，6.69(t，J＝74.4Hz，1H)，5.21(s，2H)。
参考例3
3-卞氧基-4-二氟甲氧基卞醇
Figure C0380751800302
在用冰冷却的情况下向参考例2所制备的化合物(97.8g)在甲醇(700ml)中的溶液中加入氢硼化钠(9.8g)并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入丙酮和水，并将该混合物浓缩。向该混合物中加入水并用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机层相继用2N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(105.48g)。将得到的化合物不进行纯化就用于下面的反应中。
TLC：0.40(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；
NMR(CDCl3)：δ7.46-7.30(m，5H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.57(t，J＝75.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H)，1.61(br，1H)。
参考例4
3-卞氧基-4-二氟甲氧基苄基氯
在氩气气氛下，在用冰冷进行冷却的情况下向参考例3所制备的化合物(98.5g)在二氯甲烷(1760ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(50.9ml)并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物浓缩。向残余物中加入水和二氯甲烷并用二氯甲烷进行萃取。将有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(135.45g)。将该化合物不进行纯化就用于下面的反应中。
TLC：0.87(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；
NMR(CDCl3)：δ7.46-7.31(m，5H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.57(t，J＝75.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.53(s，2H)。
参考例5
3-卞氧基-4-二氟甲氧基苯基乙腈
Figure C0380751800321
向参考例4所制备的化合物(135.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(350ml)中的溶液中加入氰化钠(52.6g)并将该混合物在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入水(1L)并用乙酸乙酯(1L+500ml)进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用使用硅胶的柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7→1∶1)，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(92.69g)。
TLC：0.29(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；
NMR(CDCl3)：δ7.46-7.31(m，5H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.57(t，J＝75Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.71(s，2H)。
参考例6
1-(3-卞氧基-4-二氟甲氧基苯基)环戊-3-烯腈
在氩气气氛下，在-78℃下，向参考例6所制备的化合物(83g)在四氢呋喃(717ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M，于四氢呋喃中，717ml)并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入顺-1，4-二氯-2-丁烯(30ml)并将该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后将其逐渐加温至室温搅拌1.5小时。
向该反应混合物中加入冰水(1L)并用乙酸乙酯(1L+500ml)对其进行萃取。将有机层连续用1N盐酸(250ml×2)洗涤并用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(99.8g)。
TLC：0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；
NMR(CDCl3)：δ7.46-7.30(m，5H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.57(t，J＝75Hz，1H)，5.84-5.76(m，2H)，5.15(s，2H)，3.34-3.22(m，2H)，2.92-2.82(m，2H)。
参考例7
2-(4-(3-卞氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸甲酯
将参考例6所制备的化合物(99.8g)溶解于甲醇(250ml)和二氯甲烷(400ml)中并在-78℃下向该混合物通入臭氧气体。将该反应混合物在-78℃下搅拌20小时并向该混合物中加入二甲基硫醚(21ml)并将该混合物加温至室温。将该混合物浓缩，并将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(800ml)中并向该混合物中加入盐酸甘氨酸甲酯(72.0g)、醋酸(172ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(182.4g)并将该混合物在室温下搅拌一整夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(1L)并将该混合物用甲苯(500ml×2)进行萃取。将所合并的有机层相继用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用使用硅胶的柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷∶甲苯＝4∶6∶1)，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(71.47g)。
TLC：0.39(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1 )；
NMR(CDCl3)：δ7.36-7.12(m，7H)，7.07(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.58(t，J＝75Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.76(s，3H)，3.32(s，3H)，3.12-3.04(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)。
参考例8
2-(4-(3-羟基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸甲酯
Figure C0380751800341
在氩气气氛下，向参考例7所制备的化合物(71.47g)和10％钯碳(包含50％水，15g)中加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。用硅藻土(celite，注册商标)将催化剂滤出并将滤液在减压下浓缩，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(44.06g)。
TLC：0.30(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.54(t，J＝74.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.32(s，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，2.11-2.03(m，3H)。
参考例9
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸甲酯
Figure C0380751800342
在室温下，向参考例8所制备的化合物(15g)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的溶液中加入碳酸钾(15.2g)和环戊基溴(7.1ml)，并将其在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒到冰-水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用使用硅胶的柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2→1∶1)，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(17.7g)。
TLC：0.34(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)；
NMR(CDCl3)：δ7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.54(t，J＝75.3Hz，1H)，4.86-4.79(m，1H)，3.76(s，3H)，3.33(s，2H)，3.13-3.05(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)2.00-1.60(m，8H)。
参考例10
4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-苄基哌啶盐酸盐
将亚硫酰氯(16.8ml)溶解于甲苯(32.5ml)中并向该混合物中加入N，N-二羟基乙基苄胺(22.9g)在甲苯(32.5ml)中的溶液并将该混合物在60℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(50ml)和1N盐酸(50ml)并将水层分离出来。向水层中加入3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基乙腈(如WO93/19750所述)(26.1g)，然后向该混合物中加入4N氢氧化钠水溶液(40ml)、氢氧化钠(小丸，120g)、溴化四丁铵(1.57g)并将该混合物在90℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入叔-丁基甲基醚(250ml)和水(125ml)。将有机层用水(250ml)和1N盐酸(40ml)进行洗涤并浓缩。将残余物溶解于甲醇(250ml)中并将其在50℃下加入到0.5N盐酸中。使该反应混合物冷却，收集沉淀，用甲醇和水(1∶2)的混合物对其进行洗涤(50ml×2)并浓缩。将残余物在减压下干燥，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(36.5g)。
TLC：0.49(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.66-7.58(m，2H)，7.56-7.47(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，6.70(t，J＝75.0Hz，1H)，5.00-4.88(m，1H)，4.48(s，2H)，3.78-3.63(m，2H)，3.50-3.33(m，2H)，2.63-2.40(m，4H)，2.05-1.55(m，8H)。
实施例1
4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶盐酸盐
Figure C0380751800361
在氩气气氛下，向参考例10所制备的化合物(36.5g)的溶液中加入10％钯碳(包含50％水，7.2g)并将该混合物在室温下搅拌4小时。用硅藻土(注册商标)将催化剂滤出并将滤液浓缩。将残余物用乙酸乙酯-庚烷(1∶2)重结晶，得到具有下面的物理学数据的本发明化合物(19.3g)。
TLC：0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.24-7.20(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，6.71(t，J＝74.8Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，3.70-3.57(m，2H)，3.45-3.34(m，2H)，2.50-2.30(m，4H)，2.10-1.60(m，8H)。
参考例11
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸乙酯
Figure C0380751800362
向实施例1所制备的化合物(19.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(53ml)中的溶液中加入碳酸钾(18.4g)和溴乙酸乙酯(5.89ml)并将该混合物在50℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水(160ml)并用叔-丁基甲基醚(160ml)对其进行萃取。将有机层用水(80ml×2)洗涤并浓缩，得到具有下面的物理学数据的标题化合物(23.4g)。
TLC：0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.18-7.00(m，3H)，6.54(t，J＝75.0Hz，1H)，4.85-4.78(m，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.10(brd，J＝11.8Hz，4H)，2.68(td，J＝11.8，3.2Hz，4H)，2.30-2.20(m，4H)，2.20-1.60(m，8H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例2
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物
向参考例9所制备的化合物(17.7g)在甲醇(200ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(86.6ml)并将该混合物在室温下搅拌2小时。在用冰冷却的情况下，向该反应混合物中加入2N盐酸(43ml)。收集沉淀并用2N甲醇-水(1∶2)(150ml)和乙醚进行洗涤，得到粗化合物(13.36g)。将该粗化合物(12.44g)用乙醇(144ml)-水(96ml)重结晶并将其在25℃下在减压下(3mmHg)干燥12小时，得到具有下面的物理学数据的本发明化合物(单水合物)(11.49g)。
TLC：0.48(氯仿∶甲醇＝8∶2)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.22-7.19(m，2H)，7.09(dd，J＝87，2.1Hz，1H)，7.00(t，J＝74.4Hz，1H)，5.01-4.92(m，1H)，4.00-2.60(br，1H)，3.24(s，2H)，3.04-2.95(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.16-1.80(m，6H)，1.80-1.50(m，6H)。
实施例2(1)
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物
用于实施例2所述方法相同的方法，用参考例11所制备的化合物替代参考例9所制备的化合物，得到具有下面的物理学数据的本发明的化合物。
TLC：0.48(氯仿∶甲醇＝8∶2)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.25-7.16(m，2H)，7.09(dd，J＝84，2.2Hz，1H)，7.00(t，J＝74.4Hz，1H)，5.08-4.92(m，1H)，3.24(s，2H)，3.12-2.94(m，2H)，2.70-2.46(m，2H)，2.20-1.43(m，12H)。
实施例3
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸五水合物
在室温下向参考例11所制备的化合物(30.7g)在乙醇(146ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(43.8ml)并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过加入2N盐酸(43.8ml)来中和该反应混合物并将该混合物浓缩，得到固体(34.82g)。将该固体的一部分(5.0g)用乙醇-水(2∶1)重结晶，得到具有下面的物理学数据的本发明的化合物(五水合物)(4.41g)。
TLC：0.48(氯仿∶甲醇＝8∶2)。
实施例4
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物
Figure C0380751800382
将实施例3所制备的化合物(4.41g)在减压(3mmHg)下干燥，得到具有下面的物理学数据的本发明的化合物(单水合物)(3.73g)。
TLC：0.48(氯仿∶甲醇＝8∶2)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.22-7.19(m，2H)，7.09(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.00(t，J＝74.4Hz，1H)，5.01-4.92(m，1H)，4.00-2.60(br，1H)，3.24(s，2H)，3.04-2.95(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.16-1.80(m，6H)，1.80-1.50(m，6H)。
比较实施例1
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸
Figure C0380751800391
将参考例11所制备的化合物(185mg)、乙醇(3ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.44ml)的混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用2N盐酸(0.44ml)进行中和并与甲苯一起共沸。将残余物用使用硅胶的柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇∶水＝10∶2∶0.1)，得到具有下面的物理学数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶醋酸＝10∶1∶0.2)；
NMR(CDCl3)：δ7.25-7.15(m，2H)，7.09(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.01(t，J＝75.0Hz，1H)，4.98(m，1H)，3.60-3.00(br，1H)，3.26(s，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.65-1.50(m，2 H)。
制剂实施例1
用常规方法将下面的成分混合并对其进行压片，得到100片各自包含50mg活性成分的片剂。
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸
单水合物                 5.0g
羧甲基纤维素钙(崩解剂)   0.2g
硬脂酸镁(润滑剂)         0.1g
微晶纤维素               4.7g
制剂实施例2
用常规方法将下面的成分混合，并用常规方法对溶液进行灭菌，以5ml的量将其放置到安瓿中并用常规方法将其冻干，从而得到100支各自包含20mg活性成分的安瓿剂。
2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸
单水合物              2.0g
甘露醇                20g
蒸馏水                1000ml

Claims (10)

1.式(I)的哌啶衍生物：
Figure C038075180002C1
其中R是氢，n是1至5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸单水合物。
3.式(III)的4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶或其酸加成盐：
Figure C038075180002C2
4.制备2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸·nH2O的方法，其中n与权利要求1的含义相同，其包括下述步骤：
(i)在碱的存在下，使2-(4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)醋酸甲酯进行脱保护反应；
(ii)在酸的存在下，使步骤(i)得到的产物进行把盐进行转化的反应；
(iii)在水和乙醇的混合溶剂中，使步骤(ii)得到的产物进行重结晶，其中水和乙醇的比例为1∶2～2∶3；并且
(iv)在减压条件下，于25℃干燥步骤(iii)得到的产物12小时。
5.包含根据权利要求1或2所述的化合物作为活性成分的PDE4抑制剂。
6.用于预防、治疗、或预防和治疗炎性疾病、糖尿病、变应性疾病、自身免疫性疾病、眼部疾病、骨质疏松、骨折、骨关节炎、肥胖、食欲过盛、抑郁、帕金森氏病、痴呆、局部缺血-再灌注性损伤、白血病、AIDS、休克、全身炎性响应疾病的组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1或2所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的用于预防、治疗、或预防和治疗的组合物，其中所说的炎性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、肉样瘤病、肾炎、肝炎或肠炎。
8.根据权利要求6所述的用于预防、治疗、或预防和治疗的组合物，其中所说的变应性疾病是过敏性鼻炎或特应性皮炎。
9.根据权利要求6所述的用于预防、治疗、或预防和治疗的组合物，其中所说的自身免疫性疾病是溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、风湿病、牛皮癣、多发性硬化或胶原性疾病。
10.根据权利要求6所述的用于预防、治疗、或预防和治疗的组合物，其中所说的眼部疾病是变应性结膜炎或季节性结膜炎。
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