NO327417B1 - Piperidinderivatforbindelser, fremstilling derav, og legemidler inneholdende derivatene som den aktive bestanddel - Google Patents

Description

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et piperidinderivat.

Mer spesifikt vedrører den foreliggende oppfinnelse

(1) et piperidinderivat med formel (I)

(2) en fremgangsmåte for fremstilling derav,

(3) et preparat omfattende dette som en aktiv bestanddel, (4) en inhibitor omfattende dette som en aktiv bestanddel, og

(5) en forbindelse med formel (III) :

som er anvendbar som et mellomprodukt for fremstillingen av forbindelsen med formel (I).

Bakgrunns teknikk

Cyklisk adenosin 3<1>,5'-monofosfat (cAMP) og cyklisk guanosin 3',5<1->monofosfat (cGMP) som intracellulære signaltransduk-sjonsmolekyler (andre budbringere) nedbrytes av en gruppe hydrolaser generelt betegnet fosfodiesterase (PDE) til henholdsvis inaktivt 5'-AMP og 5'-GMP.

PDE isozymer som inaktiverer dem er ikke ensartet tilstede in vivo men fordelt in vivo med en organ-spesifikk lokalisering ved at de utviser forskjeller, f.eks. med hensyn til celle-fordeling og vevsfordeling.

Frem til nå er forekomsten av 11 familier av PDE1 til PDE11 blitt bekreftet (se Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000).

Blant disse PDE'er er PDE4 tilstede i forskjellige celler slik som glattmuskelceller i luftveiene, epitelceller, inflammatoriske celler (makrofager, neutrofiler og eosino-filer) og T lymfocytter, etc. og kontrollerer cellefunksjoner ved å regulere det intracellulære cAMP-nivå i disse cellene. På den annen side er andre PDE'er slik som PDE5 etc. tilstede i f.eks. blodplater, hjertemuskelceller og vaskulære glattmuskelceller og deltar i kontrollen av sirkulasjonsorgan-systemet ved å regulere intracellulært cGMP- eller cAMP-nivå.

Det er således kjent at PDE4 inhibitorer har bronkodilata-torisk aktivitet, antiinflammatorisk aktivitet, mediator-frigjørings-inhiberende aktivitet, immunsuppressiv aktivitet og lignende, fordi de forårsaker akkumulering av intracellu-lær cAMP ved å inhibere nedbrytning av cAMP ved PDE4.

Det vurderes følgelig at midler som spesifikt inhiberer PDE4 ikke utviser aktivitetene med annen PDE inhibering slik som PDE5 på sirkulasjonsorganer og er anvendbare ved forebygging og/eller behandling av forskjellige sykdommer slik som inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, obstruktiv lunge-sykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt, enteritt, etc.), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rinitt, allergisk konjunktivitt, sesongbetinget konjunktivitt, atopisk dermatitt, etc), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose, kollagensykdom, etc), okulære sykdommer (f.eks. allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt, etc.), osteoporose, benfraktur, osteoartritt, fedme, bulimi, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, ischemi-reperfusjonsskade, leukemi og AIDS { Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, 1301-1325 (1999)), sjokk, systemisk inflammatorisk responderende sykdommer (systemically inflammatory responsive diseases)

(SIRS) , etc

Som PDE4 inhibitorer angir for eksempel beskrivelsen i JP Hei 8-509731 (dvs. W094/25437) at en forbindelse med formel (A)

(hvori R<1A> representerer H eller Cl-6 alkyl; R<2A> representerer C3-7 alkyl, C3-7 cykloalkyl, etc; R<3A> representerer COR4A, C0C0R<4A>, etc; R<4A> representerer H, OR<5A>, NHOH, etc; R<5A >representerer H, Cl-6 alkyl, etc; X<A> representerer 0 etc. ; og Y<A> representerer 0 etc) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet.

Videre angir beskrivelsen i WO 93/19747 at en forbindelse med formel (B)

(hvori R<1B> representerer - (CR4BR5B)rBR6B etc, rB er 1 til 6; R<4B> og R<5B> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en Cl-2 alkylgruppe; R<6B> representerer et hydrogenatom, en C3-6 cykloalkylgruppe, etc ; X<B> representerer y<b>R<2B> etc ; Y<B >representerer 0 etc; R<2B> representerer metyl, etyl, etc; X2B representerer 0 etc; X<3B> representerer et hydrogenatom, etc; sB er 0 til 4; R<3B> representerer et hydrogenatom, CN, etc; X<5B> representerer et hydrogenatom etc; Z<B> representerer CR8BR<8B>C(0)OR14<B>, CR<8B>R<8B>C(Y,<B>)NR10BR14<B>, etc; R<8B> representerer et hydrogenatom etc; R10<B> representerer et hydrogenatom, 0R8<B>, etc ; og R14<B> representerer et hydrogenatom etc ) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet.

Videre angir beskrivelsen i WO 93/19749 at en forbindelse med formel (C)

i

(hvori R1C representerer - (CR4CR5C) rcR6C, etc; rC er 1 til 6; R<4C> og R<5C> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en Cl-2 alkylgruppe; R<6C> representerer et hydrogenatom, en C3-6 cykloalkylgruppe, etc; X<c> representerer y<c>R<2C> etc; Y<c >representerer 0, etc; R<2C> representerer metyl, etyl, etc; X<2C> representerer 0, etc; X3<C> representerer et hydrogenatom etc ; X<4C> representerer etc; R<3C> representerer et hydrogenatom, CN, etc.; X<5C >representerer et hydrogenatom etc. ; sC er 0 til 4; Z<c >representerer C(0)OR14<C>, C (Y'C)NR10CR14C, etc; R<10C> representerer et hydrogenatom, 0R<8C>, etc ; R<8C> representerer et hydrogenatom etc; og R<14C> representerer et hydrogenatom etc) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har en PDE4 inhiberende aktivitet. Den foreliggende søker har tidligere innlevert en patent-søknad vedrørende piperidinderivat med formel (D) (hvori alle symboler har de samme betydningene som beskrevet i PCT/JP01/06861) og et ikke-toksisk salt derav og en PDE4 inhibitor som omfatter dette som en aktiv bestanddel (se beskrivelsen i WO 02/14280). Særlig angir eksempel 2(9) i den internasjonale patentsøknaden 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl-eddiksyre med formel (E)

Omtale av oppfinnelsen

For å finne en forbindelse som har en PDE4 inhiberende aktivitet, har de foreliggende oppfinnere utført omfattende undersøkelser og som et resultat funnet at formålene kan oppnås ved piperidinderivatet med formel (I), og den foreliggende oppfinnelse er således blitt gjennomført.

Forbindelsen med formel (I), spesielt 2-(4-(3-cyklopentyl-oksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-monohydrat (forkortet som forbindelse 1 i det etterfølgende) er ikke konkret beskrevet i den ovennevnte internasjonale søknaden, og den er en fullstendig ny forbindelse.

Videre har de foreliggende oppfinnere funnet en forbindelse med formel (III), som er svært anvendbar som et mellomprodukt for fremstillingen av et piperidinderivat med formel (I), og den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et piperidinderivat, kjennetegnet ved at det har formel (I):

hvori R er hydrogen, n er et helt tall 1 til 5.

I en utførelsesform av piperidinderivatet med formel (I) ifølge oppfinnelsen er n 1.

Piperidinderivatet med formel (I) ifølge oppfinnelsen er i en ytterligere utførelsesform forbindelsen 2-(4-(3-cyklopen-tyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)-eddiksyre-monohydrat.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også 4-(3-cyklopen-tyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin med formel (III) eller et syreaddisjonssalt derav:

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksy-fenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre • nH20, hvori n har den samme betydning som i piperidinderivatet med formel (I) ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den omfatter å utføre rekrystallisering i et alkoholløsningsmiddel eventuelt blandet med vann og/eller ett eller flere organiske løsnings-midler.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en PDE4 inhibitor, kjennetegnet ved at den omfatter forbindelsen med formel (I) ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et preparat for forebygging og/eller behandling av inflammatoriske sykdommer, diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer, autoimmune sykdommer, okulære sykdommer, osteoporose, benfraktur, osteoartritt, fedme, bulimi, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, ischemi-reperfusjonsskade, leukemi, AIDS, sjokk, SIRS (systemically inflammatory responsive diseases), kjennetegnet ved at det omfatter forbindelsen med formel (I) ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel.

I en utførelsesform av preparatet for forebygging og/eller behandling ifølge oppfinnelsen er den inflammatoriske sykdommen astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt eller enteritt.

I en ytterligere utførelsesform av preparatet for forebygging og/eller behandling ifølge oppfinnelsen er den allergiske sykdommen allergisk rinitt eller atopisk dermatitt.

I en ytterligere utførelsesform av preparatet for forebygging og/eller behandling ifølge oppfinnelsen er den autoimmune sykdommen ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose eller kollagensykdom.

I en ytterligere utførelsesform av preparatet for forebygging og/eller behandling ifølge oppfinnelsen er den okulære sykdommen allergisk konjunktivitt eller sesongbetont konjunktivitt .

I den foreliggende beskrivelse er et helt tall 1 til 5 som n representerer 1, 2, 3, 4 og 5.

nH20 i formel (I) er krystallvann og adhesjonsvann. Krystallvann er foretrukket som nH20.

I forbindelsen med formel (I), når den gjøres til gjenstand for farmasøytiske midler, er R hydrogen og n er foretrukket 1.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-monohydrat (forbindelse 1). Fig. 2 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for 2-(4-(3 -cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl)eddiksyre (sammenligningsforbindelse).

Fig. 3 viser IR spektrum-data for forbindelse 1.

Fig. 4 viser IR spektrum-data for sammenligningsforbindelsen.

Fig. 5 viser DSC målediagram for forbindelse 1.

Fig. 6 viser TG målediagram for forbindelse 1.

Fig. 7 viser DSC målediagram for sammenligningsforbindelsen. Fig. 8 viser TG målediagram for sammenligningsforbindelsen. Fig. 9 viser enkeltkrystall-strukturanalysedata for

forbindelse 1.

Fig. 10 viser enkeltkrystall-strukturanalysedata for

forbindelse 1.

Metoder for fremstilling av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og (III) kan fremstilles i overensstemmelse med de følgende metoder eller metodene beskrevet i eksemplene.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) kan fremstilles ved å utsette forbindelsen med formel (II)

(hvori R<1> er en beskyttelsesgruppe for karboksy) for en avbeskyttelsesreaksjon av beskyttelsesgrupper for karboksy.

Beskyttelsesgrupper for karboksy inkluderer for eksempel metyl, etyl, t-butyl, benzyl, etc.

Beskyttelsesgrupper for karboksy er ikke begrenset til dem opplistet ovenfor, men andre grupper kan også anvendes i stedet hvis de fjernes enkelt og selektivt. Det kan for eksempel anvendes gruppene beskrevet i T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley, New York, 1999.

Avbeskyttelsesreaksjonen for beskyttelsesgrupper for et karboksy er kjent, og eksempler inkluderer (1) en avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser,

(2) en avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser,

(3) en avbeskyttelsesreaksjon ved hydratisering, etc.

Disse metodene er beskrevet spesifikt i det etterfølgende. (1) Avbeskyttelsesreaksjonen under alkaliske betingelser utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, etc.) ved anvendelse av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, etc), et jordalkali-metallhydroksyd (f.eks. bariumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc) eller et karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et organisk amin (f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, piperazin, etc) eller et kvaternært ammoniumsalt (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid etc) eller en vandig oppløsning derav eller en blanding derav ved en temperatur mellom 0 og 40°C. (2) Avbeskyttelsesreaksjonen under sure betingelser utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, etylacetat, anisol, etc) ved anvendelse av en organisk syre (f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etc), en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc) eller en blanding derav (f.eks. hydrogenbromid/eddiksyre etc) ved en temperatur mellom 0 og 100°C. (3) Avbeskyttelsesreaksjonen ved hydratisering utføres for eksempel i et løsningsmiddel (f.eks. etere (tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietyleter, etc), alkoholer (metanol, etanol, etc), benzener (benzen, toluen, etc), ketoner (aceton, metyletylketon, etc), nitriler (acetonitril, etc), amider (dimetylformamid etc), vann, etylacetat, eddiksyre eller en blanding av to eller flere valgt fra de ovennevnte i nærvær av en katalysator (palladium-karbon, kolloidalt palladium, palladiumhydroksyd, platinaoksyd,

Raney-nikkel, etc.) under en atmosfære med normalt eller økt trykk av hydrogen eller i nærvær av ammoniumformiat ved en temperatur mellom 0 og 200°C.

Som det enkelt forstås av de fagkyndige i teknikken, kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse enkelt fremstilles ved hjelp av disse reaksjonene.

Videre kan forbindelsen med formelen (I) fremstilles ved eventuelt å utsettes for en reaksjon med omdanning til et salt, rekrystallisering, eller tørking etter avbeskyttelsesreaksjoner.

Omdanning til et salt, rekrystallisering og tørking er kjent, og de kan for eksempel utføres i overensstemmelse med metoden •The fourth series of experimental chemistry No. 1, Basic operation No. 1 (utgitt av The Chemical Society of Japan)'.

Løsningsmidler som anvendes i rekrystalliseringen er for eksempel vann og/eller alkoholløsningsmidler eventuelt omfattende ett eller flere organiske løsningsmidler.

Alkoholløsningsmidler inkluderer de løsningsmidler som er alkaner med hydroksy i sin struktur, for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.

Organiske løsningsmidler inkluderer hvilket som helst løsningsmiddel som anvendes ved rekrystallisering, for eksempel kjede-eterløsningsmidler, ring-eterløsningsmidler, amidløsningsmidler, fosforamidløsningsmidler, svovel-inneholdende løsningsmidler, nitrilløsningsmidler, esterløs-ningsmidler, ketonløsningsmidler, karbonatløsningsmidler, karboksylsyreløsningsmidler, kjede-alkanløsningsmidler, ring-alkanløsningsmidler, aromatiske karbocykliske løsningsmidler, cykliske nitrogen-inneholdende løsningsmidler.

Kjede-eterløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har eterbinding i sin struktur, og antar kjedestruktur. Substi-tuentene på karbonet som utgjør eterbinding kan være kjede eller ring, for eksempel 1,2-dimetoksyetan, cyklopentylmetyl-eter, dietyleter, isopropyleter og metyl-t-butyleter, etc.

Ring-eterløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har eterbinding i sin struktur, for eksempel tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, etc.

Amidløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har amidbinding i sin struktur, for eksempel N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, etc.

Fosforamidløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har fosforamidstruktur i sin struktur, for eksempel heksametyl-fosfortriamid, etc.

Svovel-inneholdende løsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har svovelatom i sin struktur, for eksempel dimetylsul-foksyd, tetrametylensulfoksyd, etc.

Nitrilløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har nitrilradikal i sin struktur, for eksempel acetonitril etc.

Esterløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har ester-binding i sin struktur, for eksempel etylacetat, etc.

Ketonløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har keton-radikal i sin struktur, for eksempel aceton, metylketon, etc.

Karbonatløsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har karboksyradikal i sin struktur, for eksempel eddiksyre.

Kjede-alkanløsningsmidler inkluderer løsningsmidler hvis struktur er kjede-alkan, for eksempel pentan, n-heksan, heptan, etc.

Ring-alkanløsningsmidler inkluderer løsningsmidler hvis struktur er ring-alkan, for eksempel cykloheksan etc. Aromatiske karbocykliske løsningsmidler inkluderer løsningsmidler av aromatiske karbosykluser, for eksempel benzen, toluen, xylen, etc

Cykliske nitrogen-inneholdende løsningsmidler inkluderer løsningsmidler som har nitrogenatom(er) og antar ring-struktur, for eksempel pyridin, piperidin, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, l-metyl-2-pyrrolidon, etc.

Tørkeoperasjon inkluderer for eksempel naturlig tørking, lufttørking, kunstig tørking (ved anvendelse av tørkemiddel, tørking under redusert trykk, etc).

Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles i overensstemmelse med reaksjonsskjemaene 1 og 2 beskrevet i det etterfølgende eller eksemplene.

Forbindelsen med formel (III) er ny, og den kan fremstilles ved å utsette forbindelsen med formel (IV)

(hvori R2 er en beskyttelsesgruppe for amino) for avbeskyttelsesreaksj on.

Beskyttelsesgrupper for amino inkluderer for eksempel benzyl, 4-metoksybenzyl, benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, trifluoracetyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc

Beskyttelsesgrupper for amino er ikke begrenset til dem opplistet ovenfor, men andre grupper kan også anvendes i stedet hvis de fjernes enkelt og selektivt. For eksempel kan det anvendes gruppene beskrevet i T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3. utgave, Wiley, New York, 1999.

Avbeskyttelsesreaksjoner for beskyttelsesgrupper for amino er kjent, og det er for eksempel kjent (1) en avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser,

(2) en avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser,

(3) en avbeskyttelsesreaksjon ved hydratisering, etc.

Disse metodene beskrives konkret.

(1) En avbeskyttelsesreaksjon under alkaliske betingelser utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, etc.) ved anvendelse av et hydroksyd av alkalimetaller (natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, etc), hydroksyd av

jordalkalimetaller (bariumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), eller et karbonat (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et organisk amin (trietylamin, diisopropyletylamin, piperazin, piperidin, morfolin, etc) eller et kvaternært ammoniumsalt (tetrabutylammoniumfluorid, etc.) eller en oppløsning derav eller en blanding derav ved en temperatur mellom 0 og 4 0°C.

(2) En avbeskyttelsesreaksjon under sure betingelser utføres for eksempel i eller uten et organisk løsningsmiddel (metylenklorid, kloroform, dioksan, etylacetat, anisol, etc), ved anvendelse av en organisk syre (eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etc.) eller en uorganisk syre (saltsyre, svovelsyre, etc) eller en blanding derav (hydrobromsyre/eddiksyre, etc.) ved en temperatur mellom 0 og 100°C. (3) En avbeskyttelsesreaksjon ved hydratisering utføres for eksempel i et løsningsmiddel (etere (tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietyleter, etc), alkoholer (metanol, etanol, etc), benzener (benzen, toluen, etc), ketoner (aceton, metyletylketon, etc), nitriler (acetonitril etc), amider (dimetylformamid etc), vann, etylacetat, eddiksyre eller en blanding av mer enn to fra de ovennevnte etc.) i nærvær av en katalysator (palladium-karbon, kolloidalt palladium, palladiumhydroksyd, platinaoksyd, Raney-nikkel, etc.) under en atmosfære av hydrogen med normalt eller senket trykk, eller i nærvær av ammoniumformiat ved en temperatur mellom 0 og 200°C.

Som det enkelt forstås av de fagkyndige i teknikken, kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse enkelt fremstilles ved hjelp av disse avbeskyttelses-reaksjonene.

Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet i det etterfølgende reaksjonsskjema 3 eller i eksemplene.

I reaksjonsskjemaene er R<3> en beskyttelsesgruppe for fenol, X er en utgående gruppe (klor, brom, jod, tosyl, mesyl, etc.) og de andre symbolene har de samme betydningene som i det foregående.

I hver reaksjon i den foreliggende oppfinnelse kan reak-

5 sjonsproduktene renses ved hjelp av alminnelige teknikker, for eksempel destillasjon under normalt eller redusert trykk, høyytelses-væskekromatografi, tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi ved anvendelse av silikagel eller magnesiumsilikat. Rensing kan utføres etter hver reaksjon, eller etter en serie reaksjoner.

Salt:

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (III) kan omdannes til et syreaddisjonssalt ved hjelp av en alminnelig metode.

Syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel (III) inkluderer for eksempel salter av uorganisk syre slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodat, sulfat, fosfat og nitrat; og salter av organisk syre slik som acetat, laktat, tartrat, benzoat, citrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensul.fonat, toluensulfonat, isetionat, glukuronat og glukonat.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I), spesielt monohydrat (forbindelse 1 beskrevet i det etterfølgende) kan anvendes til å fremstille en stabil formulering, særlig fast formulering (f.eks. tabletter, kapsler, etc). Det vil si at anhydratet (sammenligningsforbindelse beskrevet i det etterfølgende) vil kunne bli til en blanding av anhydrat og monohydrid ved å absorbere atmosfæriske damper under fremstillingen av den faste formulering eller lagring derav, mens forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ikke forårsaker slik morfologisk forandring. Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er derfor svært anvendbar.

Sammenligningstest:

Det ble bekreftet ved hjelp av de følgende sammenlignings-undersøkelser (pulver-røntgendiffraksjonsdata, IR (infrarødt) data, DSC (differential scanning calorimetry) data, TG (termogravimetri) data, elementæranalysedata, monokrystall-røntgenstrukturanalysedata) at de to forbindelsene er fullstendig forskjellige; dvs. 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-monohydrat (forbindelse 1; denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 2 beskrevet i det etterfølgende) blant forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre (forkortet som sammenligningsforbindelse) ifølge sammenligningseksempel 1 som beskrevet i det etterfølgende, i overensstemmelse med eksempel 2(9) i internasjonal patentsøknad nr. PCT/JP00/06861 (dvs. WO 02/14280), som er beskrevet i den ovennevnte internasjonale patentsøknad.

1) Pulver-røntgendiffraksj onsdata

Pulver-røntgendiffraksjonsspektrum-diagrammene er vist i fig.

1 og fig. 2, som er gitt ved Cu Ka karakteristisk røntgen for forbindelse 1 og sammenligningsforbindelsen. I pulver-røntgendif f raks jonsspektrumet er dets gitterintervall og relative intensitet vist i tabell 1.

Fig. 1 og 2 (tabell 1) illustrerer at disse to forbindelsene skiller seg fra hverandre ved at de har forskjellige krystallstrukturer.

2) IR data

Fig. 3 og 4 viser IR spektrum-dataene for forbindelsen 1 og sammenligningsforbindelsen.

Ved sammenligning av fig. 3 med fig. 4, siden absorpsjons-toppene mellom 1450 og 1200 cm"<1> og mellom 900 og 600 cm"<1 >særlig er forskjellige, er disse to forbindelsene åpenbart forskjellige.

3) DSC data og TG data

Fig. 5, 6, 7 og 8 viser DSC og TG målediagrammer for forbindelse 1 og sammenligningsforbindelsen.

Med hensyn til DSC data og TG data, er de åpenbart forskjellige.

I forbindelse 1 utviste DSC data (fig. 5) en bred endoterm topp mellom 75 og 120°C og en endoterm topp ved 174°C. TG data (fig. 6) viste en reduksjon i vekt på 4,2% (svarende til ett vannmolekyl) i det førstnevnte området og ingen reduksjon i vekt ble gjenkjent inntil temperaturen når den sistnevnte endoterm opphørte.

I motsetning, i sammenligningsforbindelsen, viste DSC data (fig. 7) en enkel endoterm topp ved 174°C og ingen reduksjon i vekt ble gjenkjent inntil endotermen opphørte.

Siden pulver-røntgendiffraksjonsdataene for de to forbindelsene (fig. 1 og 2) er forskjellige, er det tenkelig at toppen mellom 75°C og 12 0°C er en endoterm ved fordampning av vann og krystallovergang og det vurderes at den endoterme topp ved 174°C resulterte fra smelting.

4) Elementæranalysedata

Elementaeranalysedata for forbindelse 1 og sammenligningsforbindelsen er vist nedenfor.

Fra disse dataene er det funnet at forbindelse 1 er monohydrat og sammenligningsforbindelsen er anhydrat.

5) Enkeltkrystall-røntgenstrukturanalysedata

Fig. 9 og 10 viser dataene for enkel-røntgenstrukturanalyse av forbindelse 1.

Fra fig. 9 og 10 er det åpenbart at forbindelse 1 er monohydrat.

Farmakologisk aktivitet:

Den PDE4 inhiberende aktivitet til forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) ble bekreftet ved hjelp av de følgende tester.

In vi tro enzymanalyse

Forsøksmetoder:

U937 celler (avledet fra human monocytt) ble dyrket i PRMI 1640 medium inneholdende 10% bovint føtalt serum. U93 7 cellene ble høstet og homogenisert i 50 mm Tris-HCl buffer [pH 7,5, inneholdende PMSF (1 mM) , leupeptin (1 /xg/ml) og pepstatin A (1 /xg/ml)]. Etter sentrifugering (ved 15.000 opm i 10 minutter) ble supernatanten utvunnet og filtrert gjennom et 0,45 fim filter. Prøven ble tilført til en MonoQ (produsert av Pharmacia, sterk anionbytterharpiks) kolonne og eluert ved en densitetsgradient på 0 til 0,8 M NaCl. Fraksjoner hvorfra PDE-aktiviteten var forsvunnet ved 10 [ ixa rolipram (en PDE4-selektiv inhibitor) ble utvunnet og anvendt som enzymoppløsningen for målingen av PDE4 inhiberende aktivitet.

Enzymaktiviteten ble målt ved hjelp av den følgende metode. 70 /il av en fortynnet enzymoppløsning (i fosfatbuffer (pH 7,4) inneholdende 0,1 mg/kg bovint serumalbumin) , 10 /il av en oppløsning av forbindelse 1 (i 10% DMSO) og 10 /il <3>H-cAMP (20.000 cpm, 10 /xm) [i en imidazolbuf f er (100 mM, pH 7,5) inneholdende MgS04 (100 mM) og bovint serumalbumin (1 mg/ml)] ble blandet og inkubert ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved behandling av reaksjonsoppløs-ningen i 2,5 minutter i en mikrobølgeovn. Etter sentrifugering (ved 2 000 opm i 1 minutt) ble 10 /il slangegift (1 mg/ml, produsert av Sigma, handelsnavn V7000) tilsatt og inkubert i 30 minutter ved romtemperatur. Til en alumina-kolonne (100 /ti) ble det tilført 50 /il av supernatanten, eluering med 80 /il 0,005 N saltsyre, og radioaktiviteten av eluatet ble målt.

PDE4 inhiberende aktivitet-forhold til forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) ble beregnet ved den følgende ligning:

PDE4 aktivitet-inhiberende forhold (%)

= (1 - radioaktivitet i nærvær av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I)/radioaktivitet i fravær av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I)) x 100

IC50 ble beregnet som en konsentrasjon av forbindelse 1 for 50% inhibering av PDE4 aktivitet.

Som et resultat var IC50-verdien for forbindelse 1 42 nmol/1.

TNF-a produksjonsinhiberende effekt:

En heparinisert blodprøve samlet fra en frisk person ble dispensert i 180 /il/brønn i en 96-brønns plate. En oppløsning av forbindelse 1 (sluttkonsentrasjon av DMSO: 0,1% eller lavere) ble dispensert ved 10 /il og platen ble hensatt ved 37°C i 30 minutter i en 5% C02-inkubator. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 10 /ti LPS-oppløsning. Etter 6 timer med inkubering i en C02-inkubator (5% C02, fuktet) , ble platen rystet og deretter sentrifugert ved 3 00 x g i 5 minutter for å utvinne 50 [ il av supernatanten (blodplasma) . Mengden TNF-a i supernatanten ble målt ved anvendelse av et human TNF-a ELISA kit (DIACLONE Cat. No. 850.090.096) i overensstemmelse med metoden som fulgte med dette. Som et resultat utviste forbindelse 1 en dose-avhengig inhiberende aktivitet mot TNF-a produksjon.

Toksisitet:

Toksisiteten til forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) er svært lav slik at det vurderes at forbindelsen er tilstrekkelig sikker for anvendelse som et farmasøytisk middel.

Anvendelse som farmasøytisk middel:

Siden forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) har PDE4 inhiberende aktivitet, vurderes den å være anvendbar ved forebygging og/eller behandling av forskjellige sykdommer som inflammatoriske sykdommer (f.eks. astma, kroniske obstruktive pulmonale sykdommer, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt, enteritt, etc), diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer (f.eks. allergisk rinitt, atopisk dermatitt, etc), autoimmune sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose, kollagensykdom, etc), okulære sykdommer (f.eks. allergisk konjunktivitt, sesongbetont konjunktivitt, etc), osteoporose, benfraktur, osteoartritt, fedme, bulimi, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, ischemisk reperfusjonsskade, leukemi, AIDS, sjokk, SIRS (systemic inflammatory responsive diseases), etc

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) administreres generelt systemisk eller topisk og oralt eller parenteralt når den anvendes for de ovennevnte formål.

Forbindelsen med formel (I) kan også administreres som et ledsagende/medvirkende middel i kombinasjon med andre midler for 1) supplering og/eller forsterkning av forebyggende og/eller behandlende effekt(er) av forbindelsen, 2) forbedring med hensyn til kinetikk og absorpsjon av forbindelsen og reduksjon av dose og/eller

3) reduksjon av bivirkning av forbindelsen.

Et ledsagende middel av forbindelsen med formel (I) med andre midler kan administreres på en måte som sammensatt middel hvori begge komponenter er sammensatt i et enkelt preparat eller på en måte som separate preparater. Når administrering utføres ved anvendelse av separate preparater, er samtidig administrering og administreringer med tidsforskjell inkludert. I tilfellet med administreringer med tidsforskjell, kan forbindelsen med formel (I) først administreres og deretter kan annet legemiddel administreres, eller det andre legemiddelet kan administreres først og deretter kan forbindelsen med formel (I) administreres. Hver av metodene for administreringen kan være like eller forskjellige.

Der er ingen spesiell begrensning for de sykdommer for hvilke de ovennevnte ledsagende midler oppnår den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten, men en hvilken som helst sykdom vil være akseptabel så langt som det supplerer og/eller forsterker den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I).

Eksempler på det andre legemiddelet for supplering og/eller forsterkning av den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I) overfor astma og/eller kroniske obstruktive pulmonale sykdommer inkluderer for eksempel steroide midler, P2 adrenerg reseptor-stimulatorer, leukotrienreseptor-antagonister, tromboksansyntase-inhibitorer, tromboksan A2 reseptor-antagonister, mediator-frigjøringsinhibitorer, antihistaminer, xantinderivater, antikolinerge midler, cytokin-inhibitorer, prostaglandiner, forskolinformuleringer, elastase-inhibitorer, metallo-protease-inhibitorer, ekspektoranser, antibiotika, etc. Eksempler på det andre legemiddelet for supplering og/eller forsterkning av den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I) overfor allergisk rinitt inkluderer for eksempel antihistaminer, mediatorfrigjørings-inhibitorer, tromboksansyntase-inhibitorer, tromboksan A2 reseptor-antagonister, leukotrienreseptor-antagonister, steroide midler, P2 adrenerg reseptor-stimulatorer, xantinderivater, antikolinerge midler, etc.

Eksempler på det andre legemiddelet for supplering og/eller forsterkning av den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I) overfor osteoporose og/eller benfraktur inkluderer for eksempel bisfosfonater, vitamin D-midler, kalsiumsupplementer, østrogenmidler, kalcitoninmidler, isoflavonmidler, protein-anabole steroider, vitamin K-midler, prostaglandiner, katepsin K inhibitorer, etc.

Eksempler på det andre legemiddelet for supplering og/eller forsterkning av den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I) overfor ulcerøs kolitt og/eller Crohns sykdom inkluderer for eksempel prostaglandinsyntase-inhibitorer, steroide midler, immun-suppresive midler, leukotrienreseptor-antagonister, TNFa antagonister, celleadhesjonsmolekyl-inhibitorer, 5-lipoksy-genase-inhibitorer, elastase-inhibitorer, metalloprotease-inhibitorer, etc.

Eksempler på det andre legemiddelet for supplering og/eller forsterkning av den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I) overfor revmatisme inkluderer for eksempel ikke-steroide antiinflammatoriske sykdommer, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (saktevirkende antirevmatiske midler), steroide midler, immunsuppressive midler, antiflogistisk enzym, brusk-beskyttende midler, T-celle-inhibitorer, TNFa inhibitorer, prostaglandinsyntase-inhibitorer, IL-6 inhibitorer, interferon y agonister, IL-1 inhibitorer, prostaglandiner, etc.

Steroide midler inkluderer de følgende.

Utvortes medisiner inkluderer for eksempel klobetasol-propionat, diflorasondiacetat, fluokinonid, monometason-furoat, betametasondipropionat, betametasonbutyratpropionat, betametasonvalerat, difluprednat, budesonid, diflukortolon-valerat, amcinonid, halcinonid, deksametason, deksametason, deksametason, deksametason, hydrokortisonacetat, hydro-kortisonlaktat, hydrokortisonlaktatpropionat, deprodon-propionat, prednisolonvaleratacetat, fluocinolonacetonid, beklometasondipropionat, triamcinolonacetonid, flumetason-pivalat, alklometasondipropionat, klobetasonbutyrat, prednisolon, beklometasonpropionat, fludroksykortid, etc.

Innvortes midler og/eller midler for injeksjon inkluderer for eksempel kortisonacetat, hydrokortison, hydrokortison-natriumfosfat, hydrokortison-natriumsuccinat, fludrokortison-acetat, prednisolon, prednisolonacetat, prednisolon-natriumsuccinat, butylprednisolonacetat, prednisolon-natriumfosfat, halopredonacetat, metylprednisolon, metylprednisolonacetat, prednisolon-natriumsuccinat, triamcinolon, triamcinolon-acetat, triamcinolonacetonid, dexametason, dexametasonacetat, dexametason-natriumfosfat, dexametasonpalmitat, parametason-acetat, betametason, etc.

Inhalasjonsmidler inkluderer for eksempel beklometason, flutikasonpropionat, Budesonid, flunisolid, triamcinolon, ST-126P, ciklesonid, deksametasonpalmitat, mometasonfuroat, prasteron-natriumsulfat, deflazakort, metylpredonisolon, metylpredonisolon-natriumsuccinat, etc.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler inkluderer for eksempel sasapyrin (salicylsalicylsyre), natriumsalicylat, aspirin, aspirindialuminat, diflunisal, indometacin, suprofen, ufenamat, dimetylisopropylazulen, bufeksamak, felbinak, diklofenak, tolmetin-natrium, klinoril, fenbufen, nabumeton, proglumetacinmaleat, indometacinfarnesil, acemetacin, proglumetacinmaleat, amfenak-natrium, mofezolak, etodolak, ibuprofen, ibuprofenpikonol, naproksen, flurbiprofen, flurbiprofenaksetil, ketoprofen, fenoprofen-kalsium, tiaprofensyre, oksaprozin, pranoprofen, loksoprofen-natrium, alminoprofen, zaltoprofen, mefenamsyre, aluminium-mefenamat, tolfenamsyre, floktafenin, ketofenylbutazon, oksyfenbutazon, piroksikam, tenoksikam, ampiroksikam, napagelnsalve, epirizol, tiaramid, hydroklorid, tinoridin-hydroklorid, emorfazon, sulpyrin, migrenin, saridon, cedes G, amipylo-N, sorbon, kaldt pyrinpreparat, acetoaminofen, fenacetin, dimetotiazinmesilat, simetrid, kaldt ikke-pyrinpreparat, etc.

Immunsuppressive midler inkluderer for eksempel Protopic (FK506), metotreksat, cyklosporin, askomycin, leflunomid, bucillamin, salazosulfapyridin, etc.

Prostaglandiner (forkortet som PG i det etterfølgende) inkluderer PG reseptor-agonist, PG reseptor-antagonist, etc.

PG reseptor inkluderer PGE reseptorer (EP1; EP2, EP3, EP4), PGD reseptor (DP), PGF reseptor (FP) , PGI reseptor (IP), etc.

Mediatorfrigjørings-inhibitorer inkluderer for eksempel tranilast, natriumkromoglikat, amleksanoks, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemilolast-kalium, etc.

Antihistaminmidler inkluderer for eksempel ketotifenfumarat, mekvitazin, azelastinhydroklorid, oksatomid, terfenadin, emedastindifumarat, epinastinhydroklorid, astemizol, ebastin, cetirizinhydroklorid, bepotastin, feksofenadin, loratadin, desloratadin, olopatadinhydroklorid, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasonfuroat, mizolastin, BP-294, andolast, auranofin, akrivastin, etc.

P2-adrenerg reseptor-stimulatorer inkluderer for eksempel fenoterolhydrobromid, salbutamolsulfat, terbutalinsulfat, formoterolfumarat, salmeterolxinafoat, isoproterenolsulfat, orciprenalinsulfat, klorprenalinsulfat, epinefrin, trimet-okinolhydroklorid, heksoprenalinsulfat, prokaterolhydro-klorid, tulobuterolhydroklorid, tulobuterol, pirbuterolhydro-klorid, klenbuterolhydroklorid, mabuterolhydroklorid, ritodrinhydroklorid, bambuterol, dopeksaminhydroklorid, meluadrintartrat, AR-C68397, levosalbutamol, R,R-formoterol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319, etc.

Leukotrienreseptor-antagonister inkluderer for eksempel pranlukasthydrat, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057, etc.

Tromboksansyntase-inhibitorer inkluderer for eksempel ozagrelhydroklorid, imitrodast-natrium, etc.

Tromboksan A2 reseptor-antagonister inkluder for eksempel seratrodast, ramatroban, domitroban-kalsiumhydrat, KT-2-962, etc.

Xantinderivater inkluderer for eksempel aminofyllin, teofyllin, doksofyllin, dipamfyllin, diprofyllin, etc.

Antikolinerge midler inkluderer for eksempel ipratropium-bromid, oksitropiumbromid, flutropiumbromid, cimetropium-bromid, temiverin, tiotropiumbromid, revatropat (UK-112166), etc.

Cytokin-inhibitorer inkluderer for eksempel suplatasttosylat (produktnavn IPD), etc.

Andre fosfodiesterase-inhibitorer inkluderer for eksempel PDE4 inhibitorer, dvs. rolipram, cilomilast (produktnavn: Alifro), Bayl9-8004, NIK-616, cilomilast (BY-217), cipamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, etc.

Prostaglandinsyntase-inhibitorer inkluderer for eksempel salazosulfapyridin, mesalazin, osalazin, 4-aminosalicylsyre, JTE-522, auranofin, karprofen, difenpyramid, flunoksaprofen, flurbiprofen, flurbiprofen, indometacin, ketoprofen, lornoksikam, loksoprofen, meloksikam, oksaprozin, persarmid, piproksen, piroksikam, piroksikam-betacyklodekstrin-kompleks, piroksikamcinnamat, zaltoprofen, pranoprofen, etc.

Ekspektoranser inkluderer for eksempel fønikulert ammoniakk, natriumbikarbonat, bromheksinhydroklorid, karbocystein, ambroksolhydroklorid, ambroksolhydrokloridformulering med langvarig frigivelse, metylcysteinhydroklorid, acetylcystein, L-etylcysteinhydroklorid, tyloksapol, etc.

Bisfosfonater inkluderer for eksempel alendronat-natrium, klodronat-dinatrium, pamidronat-natrium, etidronat-dinatrium, ibandronat, inkadronat-dinatrium, minodronat, orpadronat, risedronat-natrium, tiludronat, zoledronat, etc.

Kalcitoninmidler inkluderer for eksempel kalcitonin, elcatonin, etc.

Antiflogistiske enzymer inkluderer for eksempel lysozym-klorid, bromelain, pronase, serrapeptase, ledsagende formulering av streptokinase og streptodornase, etc.

Sykdomsmodifiserende anti-revmatiske legemidler (saktevirkende antirevmatiske legemidler) inkluderer for eksempel aurotioglukose, natriumaurotiomalat, auranofin, actarit, D-penisillaminmiddel, lobenzarit-dinatrium, bucillamin, hydroksyklorokin, salazosulfapyridin, etc.

Brusk-beskyttende midler inkluderer for eksempel natrium-hyaluronat etc.

Der er ingen begrensning hva angår vektforholdet mellom forbindelsen med formel (I) og annet middel.

Med hensyn til andre midler, kan to eller flere elementer av hvilket som helst middel administreres i kombinasjon.

Slike andre midler som supplerer og/eller forsterker den forebyggende effekt og/eller behandlingseffekten til forbindelsen med formel (I) inkluderer ikke bare dem som er blitt funnet på grunnlag av den ovennevnte mekanisme men også dem som vil finnes i fremtiden.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I), en kombinasjon av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og annet legemiddel administreres generelt systemisk eller topisk og oralt eller parenteralt når den anvendes for de ovennevnte formål.

Doseringene bestemmes avhengig av alder, kroppsvekt, symptom, terapeutisk effekt, administreringsrute, varighet av behand-lingen og lignende. Generelt administreres 1 mg til 1000 mg per voksen oralt en til flere ganger per døgn, eller 1 mg til 100 mg per voksen administreres parenteralt (foretrukket ved intravenøs administrering) en til flere ganger per døgn, eller administreres kontinuerlig fra vene i 1 til 24 timer per døgn.

Siden dosen endrer seg avhengig av forskjellige betingelser som beskrevet ovenfor, er der tilfeller hvori doser som er lavere enn eller høyere enn de ovennevnte områder kan anvendes.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og ledsagende middel av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og annet eller andre midler kan administreres i form av faste preparater, flytende preparater og andre preparater for oral administrering, og injeksjoner, linimenter, stikkpiller, øyelotioner, inhalasjonsmidler og lignende for parenteral administrering.

Faste preparater for oral administrering inkluderer

tabletter, piller, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler og lignende.

Kapsler inkluderer harde kapsler og myke kapsler.

I slike faste preparater er en eller flere aktive forbindelser blandet med minst ett inert fortynningsmiddel slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller magnesiummetasilikataluminat. Preparatet kan også inneholde ytterligere substanser annet enn det inerte fortynningsmiddel, f.eks. smøremidler slik som magnesium-stearat, desintegrasjonsmidler slik som cellulosekalsium-glykolat, stabiliseringsmidler slik som laktose, og hjelpemidler for oppløsning slik som glutaminsyre og asparaginsyre i overensstemmelse med vanlige metoder. Om nødvendig kan tablettene eller pillene være belagt med film av gastriske eller enteriske belegningsmidler slik som sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose og hydroksy-propylcelluloseftalat, eller være belagt med to eller flere filmer. Videre er kapsler av absorberbare materialer slik som gelatin inkludert.

Flytende preparater for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, siruper, eliksirer og lignende. I slike flytende preparater er en eller flere aktive forbindelser inneholdt i et alminnelig anvendt inert fortynningsmiddel (f.eks. renset vann, etanol). Videre kan slike preparater også inneholde hjelpematerial slik som fuktemidler eller suspensjonsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, aromamidler og konserveringsmidler.

Andre preparater for oral administrering inkluderer sprayer inneholdende en eller flere aktive forbindelser som er fremstilt ved hjelp av kjente metoder. Slike preparater kan inneholde stabiliseringsmidler slik som natriumhydrogen-sulfat, bufringsmidler til å gi isotonisitet, isotoniske oppløsninger slik som natriumklorid, natriumcitrat eller sitronsyre, i tillegg til inerte fortynningsmidler. Prosessene for fremstilling av sprayer er beskrevet i U.S. patenter 2.868.691 og 3.095.355.

Injeksjoner for parenteral administrering inkluderer sterile vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Vandige oppløsninger og suspensjoner inkluderer destillert vann for injeksjon og fysiologisk saltoppløsning. Ikke-vandige oppløsninger og suspensjoner inkluderer pro-pylenglykol, polyetylenglykol, planteolje slik som oliven-olje, alkoholer slik som etanol, P0LYS0RBATE80 (registrert handelsnavn), og lignende. Sterile vandige og ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner kan anvendes som en blanding. Slike preparater kan videre inneholde konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispergerings-midler, stabiliseringsmidler (f.eks. laktose), hjelpemidler slik som solubiliserende hjelpemidler (f.eks. glutaminsyre, asparaginsyre). De kan være sterilisert ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, innlemmelse av et steriliseringsmiddel eller bestråling. De kan for eksempel også være fremstilt i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt fortynningsmiddel for injeksjon før bruk av det frystetørkede produkt.

Doseringsformen av øyedråper for parenteral administrering inkluderer øyelotioner, suspenderende øyelotioner, emulsjons-øyelotioner, øyelotioner som oppløses når de brukes, og øyesalver.

Disse øyedråpene fremstilles i samsvar med kjente metoder. Øyedråpene kan for eksempel fremstilles, om nødvendig, ved å passende velge isotoniseringsmidler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glycerin, etc), bufringsmidler (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat, etc), surfaktanter (f.eks. P0LYS0RBATE80 (produktnavn), polyoksyl 40 stearat, polyoksy-etylen-hydrogenert ricinusolje, etc), stabiliseringsmidler (natriumcitrat, natriumedetat, etc), konserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, etc), og lignende. De steriliseres i sluttrinnet eller fremstilles ved aseptisk manipulering.

Inhalasjonsmidlene for parenteral administrering inkluderer aerosoler, pulvere for inhalasjon, og væsker for inhalasjon, og væsken for inhalasjon kan være i en form som oppløses eller suspenderes i vann eller et passende medium ved bruk. Disse inhalasjonsmidlene kan fremstilles i overensstemmelse med kjente metoder.

For eksempel kan væskene for inhalasjon fremstilles, om nødvendig, ved å passende velge konserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, etc), fargemidler, bufringsmidler (f.eks. natriumf osf at, natriumacetat, etc), isotoniseringsmidler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glycerin, etc), fortykningsmidler (f.eks. karboksyvinyl-polymer, etc), absorbefacienser og lignende.

Pulverene for inhalasjon kan fremstilles, om nødvendig, ved å passende velge smøremidler (f.eks. stearinsyre, salter derav, etc), bindemidler (f.eks. stivelse, dekstrin, etc), eksipienser (f.eks. laktose, cellulose, etc), fargemidler, konserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, paraben, etc), absorbefacienser og lignende.

Når væskene for inhalasjon administreres, benyttes vanligvis en forstøver (f.eks. atomisør, nebulisator). Når pulverene for inhalasjon anvendes, benyttes vanligvis et inhalasjons-administreringsapparat for pulvermidler.

Andre preparater for parenteral administrering inkluderer væsker for utvortes bruk, endemiske linimenter, salver, stikkpiller for intrarektal administrering, pessarer for intravaginal administrering og lignende som inneholder en eller flere aktive forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.

Beste måte for utførelse av oppfinnelsen

De følgende referanseeksempler og eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.

Løsningsmidlene i parentesene viser de utviklende eller eluerende løsningsmidler og forholdene av de anvendte løsningsmidler er på volumbasis i kromatografiske separa-sjoner eller TLC. Løsningsmidlene i parentesene i NMR viser løsningsmidlene for måling.

Referanseeksempel 1

3 -benzyloksy-4-hydroksybenzaldehyd

Under en argonatmosfære ble det til en suspensjon av natriumhydrid (63%, 57,1 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (540 ml) tilsatt en oppløsning av 3,4-dihydroksybenzaldehyd (103,5 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (500 ml) dråpevis sakte under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og til blandingen ble det tilsatt benzylklorid (104 ml) under avkjøling med is, og blandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt vann under avkjøling med is, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og den ble vasket med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble ekstrahert med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Kombinerte vandige lag ble surgjort med 2M saltsyre og dette ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra kloroform til å gi tittelforbindelsen (99,4 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,79 (kloroform : metanol = 10 : 1);

Referanseeksempel 2 3 -benzyloksy-4-difluormetoksybenzaldehyd

Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 1 (99,2 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (300 ml) og til blandingen ble det tilsatt 11N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (200 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble luftet med klordi-fluormetan ved 60°C (oljebad). Etter bekreftelse om at ut-gangsmaterialet var forsvunnet ved tynnsjiktskromatografi på silikagel, ble reaksjonsoppløsningen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble vasket med 2N vandig oppløst av natriumhydroksyd, vann, en mettet vandig oppløs-ning av natriumklorid i rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan : etylacetat =6:1) til å gi tittelforbindelsen (97,8 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,83 (etylacetat : heksan =1 : 2),

NMR (CDC13): 6 9.92 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 6.69 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).

Referanseeksempel 3

3 -benzyloksy-4-difluormetoksybenzylalkohol

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 2 (97,8 g) i metanol (700 ml) ble det tilsatt natriumbor-hydrid (9,8 g) under avkjøling med is og blandingen ble om-rørt i 15 minutter ved 0°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt aceton og vann, og blandingen ble konsentrert. Til blandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2N saltsyre, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (105,48 g) som har de følg-ende fysiske data. Den oppnådde forbindelse ble anvendt i den neste reaksjonen uten å underkastes rensing.

TLC: 0,40 (etylacetat: heksan =1:2),

NMR (CDCI3): 5 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.57 (t, J= 75.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 1.61 (br, 1H).

Referanseeksempel 4

3-benzyloksy-4-difluormetoksybenzylklorid

Under en argonatmosfære ble det til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 3 (98,5 g) i metylenklorid (1760 ml) tilsatt tionylklorid (50,9 ml) dråpevis under avkjøling med is, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt vann og metylenklorid, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (135,45 g) som har de følgende fysiske data. Forbindelsen ble anvendt i den neste reaksjonen uten å underkastes rensing.

TLC: 0,87 (etylacetat : heksan■= 1:2),

NMR (CDCI3): 5 7.46-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).

Referanseeksempel 5

3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenylacetonitril

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4 (135,4 g) i N,N-dimetylformamid (350 ml) ble det tilsatt natriumcyanid (52,6 g), og blandingen ble omrørt i 3 døgn ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (1 1), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (11+ 500 ml). Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (500 ml) og tørket over . vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat : heksan = l : 7 -» 1 : l) til å gi tittelforbindelsen (92,69 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,29 (etylacetat: heksan =1 : 4),

NMR (CDC13): 5 7.46-7.31 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7 00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.71 (s, 2H).

Referanseeksempel 6

1-(3-benzyloksy-4 -difluormetoksyfenyl)cyklopent-3 -enkarbo-nitril

Under en argonatmosfære ble det til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 6 (83 g) i tetrahydrofuran (717 ml) tilsatt ved -78°C litiumbis(trimetyl-silyDamid (1,0 NI i tetrahydrofuran, 717 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt cis-1,4-diklor-2-buten (30 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C og deretter omrørt i 1,5 time ved gradvis opp-varming til romtemperatur.

Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt isvann (1 1), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (1 1 + 500 ml). Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre (250 ml x 2) i rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (99,8 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,55 (etylacetat : heksan =1 : 2),

NMR (CDCI3). 5 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2 1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.84-5.76 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H).

Referanseeksempel 7

2-(4-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester

Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 6 (99,8 g) ble oppløst i metanol (250 ml) og metylenklorid (400 ml) og ved -78°C ble blandingen ozongass-luftet. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved -78°C og til blandingen ble det tilsatt dimetylsulfid (21 ml) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (800 ml) og til blandingen ble det tilsatt glycinmetylester-hydroklorid (72,0 g), eddiksyre (172 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (182,4 g), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat (1 1) og blandingen ble ekstrahert med toluen (500 ml x 2). Det kombinerte organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i rek-kefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat : heksan : toluen =4:6:1) til å gi tittelf orbindelsen (71,47 g) som har de følgende fysiske data. TLC: 0,39 (etylacetat: heksan =1 : 1),

NMR (CDC13): 5 7.36-7.12 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6 58 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2 25-2.13 (m, 2H), 2 10-2.01 (m, 2H).

Referanseeksempel 8

2-(4-(3-hydroksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl) eddiksyre-metylester

Under en argonatmosfære ble det til forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 7 (71,47 g) og 10% palladium-karbon (inneholdende 50% vann, 15 g) tilsatt etylacetat (100 ml), og under en hydrogenatmosfære ble blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert over kiselgur (celite, registrert handelsnavn) og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (44,06

g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,30 (etylacetat: heksan =1 : 1),

NMR (CDC13): 6 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.71-2:60 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H).

Referanseeksempel 9

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-metylester

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 8 (15 g) i N,N-dimetylformamid (75 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (15,2 g) og cyklopentylbromid (7,1 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat : heksan = 1 : 2 -t 1 : 1) til å gi tittelf orbindelsen (17,7 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0;34 .(etylacetat: heksan = 2 : 3),

NMR (CDCla): 5 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3 33 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H) 2.00-1.60 (m, 8H).

Referanseeksempel 10

4-(3-cykl6pentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-l-benzyl-piperidin-hydroklorid

Tionylklorid (16,8 ml) ble oppløst i toluen (32,5 ml) og til blandingen ble det tilsatt en oppløsning av N,N-bishydroksy-etylbenzylamin (22,9 g) i toluen (32,5 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time ved 60°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (50 ml) og IN saltsyre (50 ml) og det vandige laget ble separert. Til det vandige laget ble det tilsatt 3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenylacetonitril (beskrevet i WO 93/19750) (26,1 g), og deretter ble det til blandingen tilsatt 4N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (40 ml), natriumhydroksyd (pellet, 12 0 g), tetrabutylammoniumbromid (1,57 g) og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 90°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt tert-butylmetyleter (250 ml) og vann (125 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (250 ml) og IN saltsyre (40 ml) og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (250 ml) og den ble tilsatt til 0,5N saltsyre ved 50°C. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og deretter ble presipitatet samlet og vasket med en blanding av metanol og vann (1:2) (50 ml x 2) og konsentrert. Resten ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen

(36,5 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,49 (toluen : et<y>lacetat = in • i)

NMR (CD30D): 5 7.66-7.58 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.70 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 5 00-4 88 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.63-2.40 (m, 4H), 2.05-1.55 (m, 8H).

Eksempel 1

4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-hydroklorid

Under en argonatmosfære ble det til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 10 (36,5 g) tilsatt 10% palladium-karbon (inneholdende 50% vann, 7,2 g), og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert over kiselgur (celite, registrert handelsnavn) og filtratet ble konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heptan (1 : 2) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen (19,3

g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,25 (kloroform : metanol =10 : 1),

NMR (CD30D): 5 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.71 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.10-1.60 (m, 8H).

Referanseeksempel 11

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre-etylester

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 (19,8 g) i N,N-dimetylformamid (53 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (18,4 g) og etylbromacetat (5,89 ml), og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (160 ml) og den ble ekstrahert med tert-butylmetyleter (160 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (80 ml x 2) og konsentrert til å gi tittelf orbindelsen (23,4 g) som har de følgende fysiske data. TLC: 0,47 (heksan : etylacetat =1:1),

NMR (CDCI3): 5 7.18-7.00 (m, 3H), 6.54 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.10 (brd, J = 11 8 Hz, 4H), 2.68 (td, J = 11.8, 3 2 Hz, 4H), 2.30-2.20 (m, 4H), 2.20-1.60 (m, 8H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 2

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-monohydrat

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 9 (17,7 g) i metanol (200 ml) ble det tilsatt IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd (86,6 ml), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Under av-kjøling med is ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 2N saltsyre (43 ml). Presipitatet ble samlet og vasket med 2N metanol-vann (1:2) (150 ml) og dietyleter til å gi en rå-forbindelse (13,36 g). Råforbindelsen (12,44 g) ble rekrystallisert fra etanol (144 ml)-vann (96 ml) og tørket under redusert trykk (3 mmHg) i 12 timer ved 25°C til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (monohydrat)

(11,49 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,48 (kloroform : metanol =8 : 2),

NMR (DMSO-ds): 5 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.00- 2.60 (br, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H).

Eksempel 2(1)

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl )eddiksyre-monohydrat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 i stedet for forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 9, ble det oppnådd forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,48 fkloroform : metanol =8 : 2),

NMR CDMSO-d6): 5 7.25-7.16 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.70-2.46 (m, 2H), 2.20-1.43 (m, 12H).

Eksempel 3

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-pentahydrat

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 (30,7 g) i etanol (146 ml) ble det tilsatt 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (43,8 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 2N saltsyre (43,8 ml) og blandingen ble konsentrert til å gi et faststoff (34,82 g). En del (5,0 g) av faststoffet ble rekrystallisert fra etanol-vann (2 : 1) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (pentahydrat) (4,41 g) som de følgende fysiske data.

TLC: 0,48 (kloroform : metanol =8 : 2).

Eksempel 4 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-1-yl)eddiksyre-monohydrat

Forbindelsen fremstilt i eksempel 3 (4,41 g) ble tørket under redusert trykk (3 mmHg) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (monohydrat) (3,73 g) som har de følgende fysiske data.

TLC: 0,48 (kloroform : metanol =(8:2),

NMR (DMSO-d6): 5 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.00- 2.60 (br, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H).

Sammenligningseksempel 1

2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin-l-yl) eddiksyre

En blanding av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 (185 mg), etanol (3 ml) og 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (0,44 ml) ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 2N saltsyre (0,44 ml) og azeotropbehandlet med toluen. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol : vann =10 : 2 : 0,1) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen (176 ml) som har de følgende fysiske data.

TLC: Rf 0,35 (kloroform : metanol : eddiksyre = 10 : 1 : 0,2) ,

NMR (CDC13): 6 7.25-7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.60-3.00 (br, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H).

Formuleringseksempel 1

De følgende komponenter ble blandet ved hjelp av en alminnelig metode og stanset ut til å gi 100 tabletter som hver inneholder 50 mg av den aktive bestanddel.

Formuleringseksempel 2

De følgende komponenter ble blandet ved hjelp av en alminnelig metode, og oppløsningen ble sterilisert ved hjelp av en alminnelig metode, anbrakt ved 5 ml i ampuller og frysetørket ved hjelp av en alminnelig metode for derved å oppnå 100 ampuller som hver inneholder 20 mg av den aktive bestanddel.

Claims (11)

1. Piperidinderivat, karakterisert ved at det har formel (I): hvori R er hydrogen, n er et helt tall 1 til 5.

2. Piperidinderivat som angitt i krav l, hvori n er 1.

3. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 2, som er 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre-monohydrat.

4. 4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyano-piperidin med formel (III) eller et syreaddisjonssalt derav:

5. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-4-cyanopiperidin-l-yl)eddiksyre • nH20, hvori n har den samme betydning som i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å utføre rekrystallisering i et alkoholløsningsmiddel eventuelt blandet med vann og/eller ett eller flere organiske løsningsmidler.

6. PDE4 inhibitor, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 som en aktiv bestanddel.

7. Preparat for forebygging og/eller behandling av inflammatoriske sykdommer, diabetiske sykdommer, allergiske sykdommer, autoimmune sykdommer, okulære sykdommer, osteoporose, benfraktur, osteoartritt, fedme, bulimi, depresjon, Parkinsons sykdom, demens, ischemi-reperfusjonsskade, leukemi, AIDS, sjokk, SIRS (systemically inflammatory responsive diseases), karakterisert ved at det omfatter forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 som en aktiv bestanddel.

8. Preparat for forebygging og/eller behandling som angitt i krav 7, hvori den inflammatoriske sykdommen er astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, sepsis, sarkoidose, nefritt, hepatitt eller enteritt.

9. Preparat for forebygging og/eller behandling som angitt i krav 7, hvori den allergiske sykdommen er allergisk rinitt eller atopisk dermatitt.

10. Preparat for forebygging og/eller behandling som angitt i krav 7, hvori den autoimmune sykdommen er ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatisme, psoriasis, multippel sklerose eller kollagensykdom.

11. Preparat for forebygging og/eller behandling som angitt i krav 7, hvori den okulære sykdommen er allergisk konjunktivitt eller sesongbetont konjunktivitt.