CN100378098C - 2-(5-氯噻吩-2-基)-n-{(3s)-1-[(1s)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的结晶衍生物 - Google Patents

2-(5-氯噻吩-2-基)-n-{(3s)-1-[(1s)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的结晶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺、其药物制剂、制备方法以及其在药物中的应用，尤其是在改善其中需要Xa因子抑制剂的临床疾病中的应用。

Description

2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的结晶衍生物
本发明涉及氧代吡咯烷(oxopyrrolidine)化合物的结晶衍生物及其在药物中应用。更具体地说，本发明涉及基本上结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺、其药物制剂、制备方法以及其在药物中的应用，尤其是在改善其中需要Xa因子抑制剂的临床疾病中的应用。
Xa因子属于酶的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶成员。它是凝固级联中的关键酶。Xa和Va因子通过与钙离子和磷脂形成一对一结合，将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶通过将可溶性血浆蛋白、血纤蛋白原转化为不溶性血纤蛋白，在血液凝固机理中具有重要作用。不溶性血纤蛋白基质对于主要止血栓子的稳定是必需的。很多重要的疾病状态与不正常的止血作用有关。对于冠状动脉脉管系统，由已建立动脉粥样硬化斑破裂引起的不正常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主要病因。通过溶血栓治疗和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)治疗闭塞冠状血栓的这两种方法通常都伴随着受影响而需要得到尽快解决的脉管的急性血栓重新闭合。对于静脉脉管系统，相当高比例的接受过下肢和腹部区域大手术的患者在静脉脉管系统中出现血栓形成，这将导致流向受影响肢体的血流减少以及提前堵塞成为肺栓塞。弥散性血管内凝血病通常发生在脓毒性休克、某些病毒感染和癌症的两种血管体系中，其特征在于凝血因子和体系凝血作用迅速消失，导致在整个脉管体系中形成威胁生命的血栓症，进而导致器官普遍衰竭。
除了对形成富血纤蛋白血液凝块具有直接作用之外，据报道凝血酶对于脉管体系和血液中的许多细胞组分也具有重要的生物调节效果(Shuman，M.A.，Ann.NY Acad.Sci.，405：349(1986))。
Xa因子抑制剂可用于治疗各种急性血管疾病例如急性冠状综合症(如预防原发性和次发性心肌梗塞和不稳定心绞痛以及治疗与心肌梗塞和心脏衰竭有关的前凝血酶后遗症)、血栓栓塞、与溶血栓治疗和经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合、暂时性缺血发作、肺栓塞、深度静脉血栓形成、外周动脉闭塞、脉管鲁米诺狭窄(再狭窄)、以及预防与心房纤维性颤动有关的血栓栓塞事件如休克。Xa因子抑制剂还可用于预防可能出现动脉血栓症或静脉血栓症的患者以及患有与可能出现血栓症相关的疾病(例如2型糖尿病)的患者中的血栓症和并发症。据报道，凝血酶有助于肺纤维原细胞的增生，因此Xa因子抑制剂可用于治疗某些肺纤维变性疾病。Xa因子抑制剂还可用于治疗肿瘤转移、通过抑制血凝而预防纤维蛋白沉积以及其对于转移的协同促进。Xa因子抑制剂通过由激活蛋白酶活化受体(PAR 1-4)介导而抑制FXa也可用作抗炎剂。通过抑制血小板活化，Xa因子抑制剂也可用作抗动脉粥样硬化剂。凝血酶可以诱导神经突退缩，因而Xa因子抑制剂在神经变性疾病例如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病中可能具有潜力。Xa因子抑制剂在与全血有关的制备、贮存、分级或使用过程中还可用作抗凝血剂。据报道，它们还可以与溶血栓剂联合使用，这样可以允许使用较低剂量的溶血栓剂。
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺为基本上无定形形式的FXa抑制剂，其公开在WO02/100886和WO02/100830中。(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺具有下面所示的结构：
发明概述
现在我们发现，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺可以以基本上为结晶的形式获得。因此，本发明第一方面提供了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
本发明其它方面涉及：
一种药物组合物，其含有基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及可药用载体和/或赋型剂。
用于治疗的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在制造用于治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的药物中的用途。
一种治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的方法，其包括施用治疗有效量的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
发明详述
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的基本上结晶形式可以在一定条件下通过结晶获得，其为如下所述的长度至多为250微米的针状和/或条形颗粒。因此，本发明另一方面提供了基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其为针状结晶形式。本发明另一方面还提供了基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其为条形结晶形式。本发明另一方面还提供了基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其为针状和条形结晶的混和形式。优选地，所述结晶长度至多为250微米。然而，应该理解的是，在一定条件下可能形成其它常见的替代结晶，因此所有的这类替代结晶也落入本发明范围之内。
本文中所使用的术语“针状”是指针状棱柱。所述形状也被称作“针尖状”。优选针状结晶长度至多为250微米。
本文中所使用的术语“条形”是指刀片或抹刀状结晶，换句话说就是被压平的针尖形状。优选地，条形结晶长度至多为400微米。更优选地，条形结晶长度至多为250微米。
基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的熔点为163-165℃。因此，本发明另一方面提供了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，它通过DSC(±0.5℃)测量具有的熔点为160℃或者更高，优选为161-167℃，更优选为163-165℃。
按照下文中描述的方法制备得到的基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺样品具有图1和图2的X-射线粉末衍射图谱。X-射线粉末衍射图谱是结晶形式所独一无二的。该基本上结晶形式显示出具有独一无二的一系列衍射峰的衍射图谱，所述衍射峰可以以2θ角(°)、d-间距(_)和/或相对峰强度表示。
2θ衍射角以及相应的d-间距值描述了X-射线衍射图谱中各峰的位置。D-间距值利用所观察到的2θ角和铜Kα1波长按照布拉格方程计算。由于所使用的具体衍射计和分析样品的制备方法不同，因此可以预料到所观察到的2θ角和d-间距存在细微误差。可以预料相对峰强度具有更大的误差。对化合物精确结晶形式的鉴定应该主要依赖于所观察到的2θ角或d-间距，而退其次将重点放在相对峰强度上。为了鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，该特征性2θ角峰出现在18.3±0.1度、或4.8±0.1_d-间距。在本发明一方面中，该特征性2θ角峰出现在18.39度、或4.82_d-间距。
尽管本领域技术人员可以根据位于18.3±0.1例如18.39度处的特征性2θ角峰来鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，但是在某些情形中，为了鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，可能需要依赖于多个2θ角或多个d-间距。基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺还可以通过存在多个特征性2θ角峰来鉴定，即包括该具体结晶形式所具有的特征值中的两个、三个、或者全部四个2θ角。这些峰以2θ角(±0.1度)表示出现在下述位置：9.1-9.2、16.0-16.1、18.0-18.2、18.3-18.4度。在一实施方案中，使用前述2θ角中的至少一个值来鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
在本发明一具体方面中，所述峰以2θ角(±0.1度)表示出现在下述位置：9.21、13.79、16.11、18.11、18.39度。使用前述2θ角中的至少一个、优选两个、更优选三个、又更优选四个、最优选五个值来鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
在本发明另一具体方面，所述峰以2θ角(±0.1度)表示出现在下述位置：9.1、16.0、18.0、18.3度。使用前述2θ角中的至少一个、优选两个、更优选三个、最优选四个值来鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
前面所报道的各2θ角值和d-间距存在一定的误差幅度。d-间距误差随着衍射扫描角增加或者d-间距减少而减少。对于前述各峰值而言，前述2θ角的误差幅度为大约±0.1度，优选为±0.05度。d-间距值的误差范围为大约±0.1埃，优选为±0.05埃。
由于2θ角值和d-间距可能存在一定的误差，因此为了鉴定一种具体的结晶形式，对照X-射线粉末衍射图谱的优选方法就是将未知形式的X-射线粉末衍射图谱覆盖在已知形式的X-射线粉末衍射图谱上。例如，本领域技术人员可以将利用本文所述的方法获得的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的未知形式的X-射线粉末衍射图谱覆盖在图1或图2上，从而很容易确定该未知形式的X-射线粉末衍射图谱是否基本上与基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的X-射线粉末衍射图谱相同。如果该X-射线粉末衍射图谱基本上与图1或图2相同，那么就可以简单且精确地认为该先前未知的形式就是基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
尽管2θ角或d-间距是鉴定具体结晶形式的主要方法，但是也可能需要另外对照相对峰强度。如上所述，相对峰强度可能随所使用的具体衍射计和分析样品的制备方法不同而不同。将峰强度表达为相对于最强峰的峰强度的强度。X-射线衍射曲线上的强度单位是计数/秒。绝对计数＝计数/时间×计数时间＝计数/秒×10秒。
本文中所使用的术语“基本上结晶形式”是指基本上没有无定形形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。“基本上没有”是指含有少于50％的无定形形式，优选少于20％的无定形形式，更优选少于10％的无定形形式，更优选少于5％的无定形形式，又更优选少于2％的无定形形式。最优选少于1％的无定形形式。
本文中所使用的术语“基本上无定形形式”是指可以含有至多10％结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的无定形形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，优选含有少于5％的结晶形式，更优选少于3％的结晶形式，又更优选少于2％的结晶形式，最优选少于1％的结晶形式。
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺含有手性(不对称)中心，见式(I)中的*。单独的立体异构体(对应异构体和非对映异构体)及其它们的混合物落入本发明范围之内。优选在2-氧代吡咯烷环的3-位上的立体化学为(S)。优选在氧代乙基的1-位上的立体化学为(S)。
本发明还提供了一种制备基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的方法，所述方法包括将(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺任选在水存在下由有机溶液结晶。通常，将(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺溶解于有机溶剂例如芳香烃(如甲苯)、环烷烃(如环己烷)、酯(如乙酸乙酯)、醇(如乙醇、甲醇或丙-2-醇)、或酮(如丙酮)中，优选溶解于酮(如丙酮)或环烷烃(如环己烷)中，更优选溶解于环己烷中，优选在升高的温度如50-70℃下，同时任选加入水作为反萃溶剂。通过降低溶液的温度实现结晶，优选降低至介于室温和0℃之间，更优选为0-5℃。在本发明优选方面中，通过过滤分离(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的结晶。
制备本文所述的基本上结晶的物质的方法构成了本发明又一方面。
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺是一种Xa因子抑制剂，因而可用于治疗通过施用Xa因子抑制剂而容易获得改善的临床疾病。这类疾病包括各种急性血管疾病例如急性冠状综合症(如原发性和次发性预防心肌梗塞和不稳定心绞痛以及治疗与心肌梗塞和心脏衰竭有关的前凝血酶后遗症)、血栓栓塞、与溶血栓治疗和经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合、暂时性缺血发作、肺栓塞、深度静脉血栓形成、外周动脉闭塞、脉管鲁米诺狭窄(再狭窄)、以及预防与心房纤维性颤动有关的血栓栓塞事件如休克；治疗缺血性休克；预防可能出现在动脉血栓症或静脉血栓症的患者以及患有与可能出现血栓症相关的疾病(例如2型糖尿病)的患者中的血栓症和并发症；治疗肺纤维变性疾病；治疗肿瘤转移；治疗炎症；动脉粥样硬化症；神经变性疾病例如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病；卡梅(Kasabach Merritt)综合症；溶血性尿毒症；内皮功能障碍；用作用于例如透析、血液过滤、旁路、和血液制品贮存中的体外血液抗凝结剂；以及用于植入装置例如降低血栓形成的修补物、人造瓣膜和导管的涂层中。
因此，本发明一方面提供了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺用于医学治疗，特别是用于改善哺乳动物包括人需要Xa因子抑制剂的临床疾病中。
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的哺乳动物包括人的方法，所述方法包括向患者施用有效量的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
另一方面，本发明提供了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在制造用于治疗和/或预防容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的药物中的用途。
优选地，所述容易由Xa因子抑制剂改善的疾病选自：治疗各种急性血管疾病例如冠状动脉血栓症(如心肌梗塞和不稳定心绞痛)、血栓栓塞、与溶血栓治疗和经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合、暂时性缺血发作、肺栓塞、深度静脉血栓形成、外周动脉闭塞、预防脉管鲁米诺狭窄(再狭窄)、以及预防与心房纤维性颤动有关的血栓栓塞事件如休克。
更优选地，所述容易由Xa因子抑制剂改善的疾病选自：冠状动脉血栓症(如心肌梗塞和不稳定心绞痛)、肺栓塞、深度静脉血栓形成以及预防与心房纤维性颤动有关的血栓栓塞事件如休克。
应该理解的是，治疗所指的含义包括急性治疗或预防以及改善所确定的疾病症状。
在治疗用途中，尽管基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺可以以未加工化合物的形式服用，但是优选将该活性成分以药物制剂的形式给药。
本发明又一方面提供了一种药物组合物，它含有基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及可药用载体和/或赋型剂。从与制剂中的其它成分相配伍以及对患者无害的意义上说，所述载体和/或赋型剂必须是“可接受的”。
因此，本发明还提供了一种药物制剂，它含有基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及可药用载体和/或赋型剂。从与制剂中的其它成分相配伍以及对患者无害的意义上说，所述载体和/或赋型剂必须是“可接受的”。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，它含有作为活性成分的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及可药用载体和/或赋型剂，所述药物组合物用于治疗，特别是用于治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的人或动物。
本发明进一步还提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺与可药用载体和/或赋型剂一起混合。
可以将基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺配制成用于通过吸入或喷入(通过嘴或鼻)进行口服、口含、非肠道、局部、直肠或经皮给药。
对于口服给药，所述药物组合物可以采取例如片剂或胶囊剂的形式，通过常规方法使用可药用的赋型剂例如粘合剂(如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或者增湿剂(如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者采取在使用前用水或其它适宜载体进行配制的干制品形式。这类液体制剂可以通过常规方法使用可药用添加剂例如助悬剂(如山梨糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(如杏仁油、油性酯、乙醇或精馏植物油)；以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。如果需要的话，制剂还可以含有缓冲盐、调味剂和甜味剂。
口服用制剂可以用可药用载体和/或赋型剂例如羟丙基甲基纤维素配制以将活性化合物控制释出。
对于口含给药，组合物可以采取按照常规方法制备的片剂或锭剂形式。
本发明的化合物可配制成通过注射，例如快速推注或连续输注用于非肠道给药。注射制剂可以以单位剂量形式例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器存在。组合物可采取例如在油性或含水载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且还可以含有各种辅助制剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分还可以为散剂的形式，从而在使用前利用适宜的载体例如灭菌无热原水进行配制。
本发明组合物可配制成通过喷入和吸入供局部给药。局部给药制剂类型的实例包括用于吸入器或喷入器中的喷雾剂或气雾剂。
外用的散剂可以使用任何适宜的散剂基质例如乳糖、滑石或淀粉进行配制。可以将喷雾组合物配制成水溶液剂或混悬剂或气雾剂，它们借助于使用适宜的推进剂从加压容器递送。
本发明的化合物还可配制成直肠组合物例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可油或者其它甘油酯。
除了上述制剂之外，本发明化合物还可以配制成储存制剂。这类长效制剂可以通过植入给药(例如皮下、皮内或肌内给药)或者肌内注射给药。因此，本发明的化合物可以与适宜的聚合物或疏水性材料(如在可接受油中的乳液)或离子交换树脂进行配制或者作为微溶性衍生物如微溶性盐。
本发明基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺向人(大约体重为70kg计)施用的建议剂量以游离碱的重量表示为0.1mg至1g，优选为1mg至500mg活性成分每单位剂量。单位剂量例如可以每天给药四次。剂量取决于给药方式。应该理解的是，根据患者年龄和体重以及所治疗疾病的严重程度，对剂量作出常规变化是必要的。剂量还可能取决于给药方式。给药的精确剂量和方式最终将由治疗的医师或兽医来决定。
基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺还可以与其它治疗药物联合使用。因此，本发明又一方面提供了一种联合物(combination)，它含有基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及其它的治疗剂。
当基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺与针对相同疾病症状的第二治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量不同于当该化合物单独使用时的用量。本领域技术人员可以很方便地确定其适宜剂量。应该理解的是，本发明化合物在治疗中所需的用量随所治疗疾病的性质和患者的年龄和体重不同而有所变化，其最终将由治疗的医师或兽医来决定。基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺可以与其它抗血栓形成药物(例如凝血酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、前列腺素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、纤维蛋白拮抗剂、溶血栓药物例如组织纤溶酶原活化剂和溶栓酶、非甾体消炎药如阿司匹林等)、抗高血压药物(例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素-II受体拮抗剂、ACE/NEP抑制剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、PDE抑制剂、醛甾酮阻断剂)、抗动脉粥样硬化/血脂障碍(dyslipidaemic)剂(例如HMG-CoA还原酶抑制剂)和抗心律失常药物联合使用。
上述联合物可以方便地配制成药物制剂的形式，因此含有上述联合物以及可药用载体或赋型剂的药物制剂构成了本发明又一方面。这类联合物中的各单独组分可以先后或同时以单独或联合的药物制剂形式通过任意一种方便的途径给药。
当先后给药时，可以首先服用Xa因子抑制剂，也可以首先服用第二治疗剂。当同时给药时，联合物可以以相同或不同的药物组合物形式给药。
当联合使用于同一制剂中时，应该理解这两种化合物彼此之间以及与制剂中其它组分之间必须是稳定且可配伍的。当单独进行配制时，它们可以以任意一种方便的制剂形式按照针对这类化合物本领域已知的方法提供。
实施例
缩写
API    活性药物成分
DCM    二氯甲烷
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
HOBT   1-羟基苯并三唑
GC     气相色谱法
LOD    干燥失重
PAR    峰面积比
中间体1
N-[(苄氧基)羰基]-L-甲硫氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯
将Z-保护的L-蛋氨酸(10g)溶解于DMF(200ml)中，加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.13g)，然后再加入HOBT(5.72g)和三乙胺(19.7ml)。混合物搅拌1小时，然后加入L-丙氨酸叔丁酯(7.7g)，继续搅拌18小时。减压浓缩混合物，在乙醚和水之间分层。分离的有机相用盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(用硫酸镁)并减压浓缩得到为橙色油状物的标题化合物(11.9g)，它在静置时结晶。
质谱：实测值：MH+411
中间体2
(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁酯
将中间体1(11.9g)的丙酮(75ml)溶液用甲基碘(18ml)处理，在室温下搅拌72小时。然后减压浓缩反应混合物得到橙色固体，将其溶解于乙腈(200ml)。加入Dowex(OH-形式)树脂(19.42g)，混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤树脂。减压浓缩滤液得到黄色油状物，其通过BiotageTM色谱(用环己烷：乙酸乙酯3：2洗脱)纯化得到为无色油状物的标题化合物(2.92g)。
质谱：实测值：MH+363
中间体3
(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
将中间体2(0.5g)溶解于DCM(7ml)中，加入三氟乙酸(4.7ml)。混合物在室温下搅拌1.5小时，然后减压浓缩得到为无色油状物的标题化合物(0.423g)，其在与甲苯共沸后结晶。
质谱：实测值：MH+307
中间体4
(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄基酯
将中间体3(84.5g)溶解于DMF(2l)中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_(tetramethyluronium)四氟硼酸盐(161g)，然后再加入N，N-二异丙基乙基胺(92ml)和吗啉(46ml)。混合物在氮气保护下搅拌2.5小时，加入饱和氯化铵水溶液。混合物搅拌15分钟，然后在水和乙酸乙酯之间分层。分离的有机相用氯化锂(10重量％)洗涤，再用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层被干燥(用硫酸钠)并减压浓缩得到为黄色固体的标题化合物(65g)。
质谱：实测值：MH+376
中间体5
(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮
将中间体4(20g)、10％的钯/碳(2g)和乙醇(1.31)在氢气氛下搅拌16小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，减压浓缩滤液得到为浅白色油状物的标题化合物(12.3g)。
1H NMR(D4MeOH)：δ5.05(1H，dd)，3.59(9H，m)，3.37(2H，m)，2.42(1H，m)，1.75(1H，m)，1.30(3H，d)ppm。
中间体6：
(S)-3-氨基-1-[(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐
向中间体4(5g，0.013mol，1当量)在乙醇(75ml)和盐酸(2.2ml，0.026mol，2当量)的浆状物中加入含50％水的20％氢氧化钯/碳(20％palladiumhydroxide on carbon 50％water wet)(100mg，2重量％)。浆状物在室温下、于大约15-20psi下搅拌大约3小时。混合物通过硅藻土过滤。滤饼用乙腈洗涤(2×30ml)。滤液含有(S)-3-氨基-1-[(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐(产率假定为100％)。
参考实施例1
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(方法1)
向中间体5(14.9g)的无水乙腈(750ml)溶液中加入(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯磺酰氯(16.5g)的乙腈(250ml)和吡啶(11ml)溶液，混合物在室温下搅拌72小时。加入饱和氯化铵溶液，所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物，残余物在氯仿与含有盐酸(2M)和水的1∶1混合物之间分层。有机层用含有饱和碳酸氢钠和水的1∶1混合物、盐水洗涤。分离有机层，干燥(用硫酸镁)并减压浓缩得到为白色固体的标题化合物(19.3g)(基本上为无定形形式)。
质谱：实测值：MH+448
H.p.l.c.保留时间2.99分钟
1H NMR(CDCl3)：δ7.48(1H，d)，7.08(1H，d)，6.90(1H，d)，6.55(1H，d)，5.12(1H，br.d)，5.06(1H，q)，3.96(1H，m)，3.70-3.48(9H，m)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，2.05(1H，m)，1.34(3H，d)ppm。
实施例1的结晶
在55℃将实施例1(33.3g)溶解于丙酮(350ml)中，同时在氮气保护下搅拌。逐滴分批在3.5小时内加入水(780ml)，期间溶液开始显示浑浊。除去热源，溶液在2小时内放置至室温。混合物在无光条件下继续在室温放置18小时。过滤残余的悬浮液，用冷水(200ml)洗涤，然后在30℃下真空干燥24小时，得到白色、基本上为结晶固体的标题化合物。
重复结晶步骤(如上所述)，将所得到的基本上为结晶的物质用作引发结晶的晶种，其中在除去热源之后加入该晶种，得到白色、基本上为结晶固体的标题化合物(29.2g)。
熔点(通过DSC)：在163-165℃开始熔化
该基本上为结晶的固体主要以针状和条形颗粒存在，长度长达250微米，它们形成蓬松的团状物。
利用表1所示的装置，获得该结晶化合物如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。表2列出了特征峰数据。
表1(a)XRPD装置参数和测量条件
  制造商   Philips Analytical X-Ray B.V.荷兰
  衍射计类型   PW3040
  序列号   DY667
  阳极管   Cu
  LabdaAlpha 1   1.54056
  LabdaAlpha 2   1.54439
  Alpha21比值   0.50000
  发散狭缝   Prog.Div.Slit
  接受狭缝   Prog.Rec.Slit
  使用的单色仪   YES
  发生器电压   40kV
  电子管电流   50mA
  角度范围(°2θ)   2.0000-45.0000
  扫描步长(°2θ)   0.020
  扫描类型   连续
  扫描步骤时间   1.00秒钟
表1(b)测定熔点的DSC装置参数和测量条件
  装置   制造商/型号：   TA Instruments DS C2920
  序列号   M2920-234
  方法   样品预处理   无
  吹扫气体类型/流速   氮气/20ml min<sup>-1</sup>
  样品盘类型   针孔铝
  加热速率   10℃min<sup>-1</sup>
  温度范围   环境温度至300℃
该基本上为结晶的物质的熔点为163-165℃。
显微镜
将上述颗粒描述为长度长达400微米的针状或条形结晶。
表2.与基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(实施例1)的有关XRPD峰数据；其特征在于X-射线粉末衍射图谱。
  角(°2θ) dK-alpha1(_)   相对强度(％)
  4.65   18.98   0.9
  8.67   10.19   0.69
  9.21   9.59   17.5
  9.55   9.26   1.1
  10.82   8.17   3.2
  12.41   7.13   3.4
  12.71   6.96   1.0
  13.79   6.42   11.6
  14.38   6.16   3.2
  15.19   5.83   0.7
  16.11   5.50   13.2
  16.64   5.32   5.8
  16.80   5.27   6.7
  17.27   5.13   2.5
  18.11   4.89   16.8
  18.39   4.82   100.0
  18.90   4.69   2.7
  19.57   4.53   2.3
  20.25   4.38   3.7
  20.62   4.30   3.1
  21.14   4.20   4.0
  21.95   4.05   2.6
  22.37   3.97   9.6
参考实施例2
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(方法2)
根据由中间体5假定产率为100％的(S)-3-氨基-1-[(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐的用量，化学计量出原料物质和试剂、以及所用溶剂的体积(vol)。
将(S)-3-氨基-1-[(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.0当量)(中间体6)的乙醇和吡啶(3体积)溶液装料至反应器中，然后在低于40℃真空浓缩至大约3体积。加入10体积的乙腈，再将溶液在低于40℃真空浓缩至大约3体积。重复加料和浓缩(4次)，直到乙醇的含量低于0.1％w/w(对乙醇进行GC分析)。GC样品在介于第四次和第五次加入10体积乙腈之间取样。
将(S)-3-氨基-1-[(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐溶液的体积在室温下用乙腈调节为大约13体积(大概吡啶为3体积；乙腈为10体积)。将(E)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙烯磺酰氯(1.0-1.4当量)作为固体完整装料入反应器中。混合物在室温下搅拌，直到通过HPLC监测反应完全(注释：当HPLC分析显示(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺∶(E)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙烯磺酰氯(加上来自(E)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙烯磺酰氯的酸)的比值高于86∶14PAR时，此时认为反应完全)。向反应混合物中加入乙酸丁酯(15体积)。通过在低于70℃真空蒸馏除去溶剂，最终大约为12-13体积。加入水(10体积)，在大约70℃下搅拌30-60分钟以保证所有油性物质溶解。混合物静置大约30分钟，然后分离。有机相在60-70℃下用水(5体积)洗涤。合并的水相在大约60℃下用乙酸丁酯(15体积)萃取。合并的有机相在50-60℃下过滤(最后的API)，然后在＜80℃下真空浓缩至大约10体积。浓缩期间固体沉淀析出。浆状物被冷却至环境温度。加入环己烷(10体积，过滤)，保持浆状物4-24小时。过滤除去固体，用环己烷(10体积，过滤)洗涤。产物在60-70℃下真空干燥，直到在125℃下、5分钟内保持恒重或者LOD＜0.5％，得到白色固体。所观察到的收率范围：60-70％
实施例2的结晶
将(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(29.25g)悬浮于正丙醇(225mL，7.5体积)中。悬浮液加热至75℃。然后溶液趁热过滤。加入环己烷(225mL，7.5体积)，混合物加热至回流(74℃)。然后将溶液冷却至65℃左右，加入晶种(在环己烷中0.2％w/w)。所得到的浆状物在结晶开始后于65℃下保持30分钟。内含物冷却至0-5℃(冷却速度为0.5℃/分钟)。悬浮液在0-5℃下搅拌1小时，真空过滤。然后将滤饼用环己烷洗涤(150mL，5.0体积)，至于真空烤炉(60℃/25mmHg)中干燥至保持恒重。(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺重量为24.7g(85％)。所观察到的亮黄色固体的收率百分比：85-90％。
表3.XRPD装置参数和测量条件
  制造商   Philips Analytical
  衍射计类型   X′Pert Pro MPD衍射计
  检测器类型   X′Celerator RTMS(Real Time Multi Strip)
  阳极管   Cu
  LabdaAlpha 1(_)   1.54056
  LabdaAlpha 2(_)   1.54439
  Ratio Alpha21   0.50000
  入射光束   固定狭缝(0.5°孔)，0.04弧度梭拉狭缝(radiansoller slits)，10mm光束掩模(beam mask)
  衍射光束   固定狭缝(X′celerator module)，0.04radiansoller slits
  发生器电压(kV)   40
  电子管电流(mA)   40
  角度范围(°2θ)   2.0-40.0
  扫描步长(°2θ)   0.017
  扫描类型   连续
  扫描步骤时间(秒)   80
  样品转速(rpm)   25
表4、与基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(实施例2)的有关XRPD峰数据；其特征在于X-射线粉末衍射图谱。
  角(°2θ) dK-alpha1(_)   相对强度(％)
  4.5   19.5   21
  8.6   10.3   22
  9.1   9.7   38
  9.4   9.4   28
  10.7   8.3   53
  12.3   7.2   34
  12.6   7.0   16
  13.7   6.5   17
  16.0   5.5   66
  16.6   5.3   86
  16.7   5.3   77
  17.2   5.2   27
  18.0   4.9   81
  18.3   4.8   100
  19.5   4.6   19
  20.2   4.4   31
  20.5   4.3   18
  21.9   4.1   19
  22.3   4.0   27
  22.9   3.9   19
  23.1   3.8   20
  23.5   3.8   22

Claims (19)

1.基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其具有利用衍射计获得的由2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，其中所述X-射线粉末衍射图谱包括位于选自下述一个或更多个位置的2θ角：9.1-9.2(±0.1)、16.0-16.1(±0.1)、18.0-18.2(±0.1)和18.3-18.4(±0.1)度，并且其中基本上结晶形式是指含有少于50％的无定形形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
2.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其为针状结晶。
3.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其为条形结晶。
4.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其为针状和条形结晶的混合形式。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的基本上的结晶形式，其中熔点高于160℃。
6.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其在选自下述两个或更多个位置具有2θ角：9.1-9.2(±0.1)、16.0-16.1(±0.1)、18.0-18.2(±0.1)和18.3-18.4(±0.1)度。
7.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其在选自下述三个或更多个位置具有2θ角：9.1-9.2(±0.1)、16.0-16.1(±0.1)、18.0-18.2(±0.1)和18.3-18.4(±0.1)度。
8.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其在选自下述四个位置具有2θ角：9.1-9.2(±0.1)、16.0-16.1(±0.1)、18.0-18.2(±0.1)和18.3-18.4(±0.1)度。
9.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其具有利用衍射计获得的由2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，其中所述X-射线粉末衍射图谱包括位于选自下述一个或更多个位置的2θ角：9.21±0.05、13.79±0.05、16.11±0.05、18.11±0.05和18.39±0.05度。
10.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其具有利用衍射计获得的由2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，其中所述X-射线粉末衍射图谱包括选自位于下述一个或更多个位置的2θ角：9.1±0.1、16.0±0.1、18.0±0.1和18.3±0.1度。
11.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其X-射线衍射数据具有下述峰：
  角(°2θ)  dK-alphal(_)   相对强度(％)   4.65   18.98   0.9   8.67   10.19   0.69   9.21   9.59   17.5   9.55   9.26   1.1   10.82   8.17   3.2   12.41   7.13   3.4   12.71   6.96   1.0   13.79   6.42   11.6   14.38   6.16   3.2   15.19   5.83   0.7   16.11   5.50   13.2   16.64   5.32   5.8   16.80   5.27   6.7   17.27   5.13   2.5   18.11   4.89   16.8   18.39   4.82   100.0   18.90   4.69   2.7   19.57   4.53   2.3   20.25   4.38   3.7   20.62   4.30   3.1   21.14   4.20   4.0   21.95   4.05   2.6   22.37   3.97   9.6
12.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其X-射线衍射数据具有下述峰：
  角(°2θ)   dK-alphal(_)   相对强度(％)   4.5   19.5   21   8.6   10.3   22   9.1   9.7   38   9.4   9.4   28   10.7   8.3   53   12.3   7.2   34   12.6   7.0   16   13.7   6.5   17   16.0   5.5   66
  16.6   5.3   86   16.7   5.3   77   17.2   5.2   27   18.0   4.9   81   18.3   4.8   100   19.5   4.6   19   20.2   4.4   31   20.5   4.3   18   21.9   4.1   19   22.3   4.0   27   22.9   3.9   19   23.1   3.8   20   23.5   3.8   22
13.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其X-射线衍射图如下所示：
Figure C2003801095360004C1
14.如权利要求1所述的基本上的结晶形式，其X-射线衍射图如下图所示：
Figure C2003801095360005C1
15.一种制备如权利要求1-14中任意一项所述的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的方法，所述方法包括将(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺任选在水存在下由有机溶液结晶。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述有机溶剂选自：芳香烃、环烷烃、酯、醇或酮、或者其混合物。
17.如权利要求1-14中任意一项所述的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在制备用于治疗的药剂中的用途。
18.药物组合物，其含有如权利要求1-14中任意一项所述的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及可药用载体和/或赋型剂。
19.如权利要求1-14中任意一项所述的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在制造用于治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的药物中的用途。
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