JPS61130268A - リジン誘導体及び抗プラスミン剤 - Google Patents
リジン誘導体及び抗プラスミン剤Info
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- JPS61130268A JPS61130268A JP59251985A JP25198584A JPS61130268A JP S61130268 A JPS61130268 A JP S61130268A JP 59251985 A JP59251985 A JP 59251985A JP 25198584 A JP25198584 A JP 25198584A JP S61130268 A JPS61130268 A JP S61130268A
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- chemical formulas
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はフィブリン塊溶解酵素であるプラスミンの阻害
作用を有し５、止血剤等として有用な新規化合物を提供
せんとするものである。
作用を有し５、止血剤等として有用な新規化合物を提供
せんとするものである。
（従来技術と問題点）
プラスミンは生体内での血液の凝固に中心的役割を果す
フィブリンやフィブリノーゲン等の蛋白質に対して特有
の分解酵素の１つであり、その阻。
フィブリンやフィブリノーゲン等の蛋白質に対して特有
の分解酵素の１つであり、その阻。
害作用を有する物質は出血性疾患や炎症性疾患等の治療
に有用な医薬品となる。
に有用な医薬品となる。
従来よすＩＪレジンアルギニンの成る種の誘導体がプラ
スミンの阻害作用を有することが報告されているが（例
えば、Ｊ−Ｂｌｏｔ、 ｃｈｓｍ、２０８８５（１９５
４）。
スミンの阻害作用を有することが報告されているが（例
えば、Ｊ−Ｂｌｏｔ、 ｃｈｓｍ、２０８８５（１９５
４）。
Ｊ、 Ｂｉｏｃｈａｍ、 、 ５Ｔ４５０ （１９６５
）等参照）、当該化合物のプラスミン阻害活性は低く医
薬品として実用に供するには程遠い。
）等参照）、当該化合物のプラスミン阻害活性は低く医
薬品として実用に供するには程遠い。
（発明の構成）
本発明の化合物は下記の一般式にて表わされ、分子の中
心にＬ −Ｉ７ジン骨格を有し、そのカル−キル基はア
ミンと結合してアミドとなり、一方該カルゴキシル基が
結合している炭素と同じ炭素に結合しているアミノ基に
は芳香族スルホニル基の結合した特徴的な構造を有し、
前記公知の化合物に比し、優れたプラスミン阻害作用を
有する。
心にＬ −Ｉ７ジン骨格を有し、そのカル−キル基はア
ミンと結合してアミドとなり、一方該カルゴキシル基が
結合している炭素と同じ炭素に結合しているアミノ基に
は芳香族スルホニル基の結合した特徴的な構造を有し、
前記公知の化合物に比し、優れたプラスミン阻害作用を
有する。
（式中、ｘ 、 ｘ’はそれぞれ水素原子、／％ロｒン
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、
アリールオ中シ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカル
ぎ一ニルアミノ基又はアルキルカルゴニ中、Ｒ１，Ｒ２
はそれぞれ水素原子；アルキル基（カルボキシル基、ア
ルコキシカルざニル基、フェニル基、ヒト０中ジフエニ
ル基、カルｙｌｆ中ジシクロヘキシル基又はフエノキシ
カルゲニルシクロヘ中シル基にて置換されていても良い
。）；シクロアル中ル基；フェニル基（ハｅＩ？’７Ｎ
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルコキシカルがニル基、７！ニルアルキ
ル基（シアル中ルアミノ基で置換されていてモ良いａ
）、フェニルアルケニル基（シアル中ルアミノ基で置換
されていても良い。）、フェノ中シ基、フェニルカルぎ
ニル基（アミノ基、ジアルキルアミノ基又はニドａ基に
て置換されていても良い・）又はピリジルメチル基にて
置換されていても良い。）；クマリル基（アルキル基で
置換されていても良い。）又はキノリル基（アルキル基
で置換されていても良い。）を示す。但し、Ｒ１及びＲ
２は同時に水素であってはならない。〕又は式％式％ 子、水酸基、カル♂ギシル基、アミノカルがニル基、ア
ルキル基、アルコキシカルがニル基、フェニル基、フェ
ニルアル中ル基又ハフェニルカルメ二ル基（アルコキシ
カル？ニル基で置換すれていても良い。）を示す。）に
て示されるＬ ＋ ＩＪレジン導体又はその薬学的に許
容し得る塩。−上記に於ける薬学的に許容し得る塩とし
ては、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩である。
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、
アリールオ中シ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカル
ぎ一ニルアミノ基又はアルキルカルゴニ中、Ｒ１，Ｒ２
はそれぞれ水素原子；アルキル基（カルボキシル基、ア
ルコキシカルざニル基、フェニル基、ヒト０中ジフエニ
ル基、カルｙｌｆ中ジシクロヘキシル基又はフエノキシ
カルゲニルシクロヘ中シル基にて置換されていても良い
。）；シクロアル中ル基；フェニル基（ハｅＩ？’７Ｎ
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルコキシカルがニル基、７！ニルアルキ
ル基（シアル中ルアミノ基で置換されていてモ良いａ
）、フェニルアルケニル基（シアル中ルアミノ基で置換
されていても良い。）、フェノ中シ基、フェニルカルぎ
ニル基（アミノ基、ジアルキルアミノ基又はニドａ基に
て置換されていても良い・）又はピリジルメチル基にて
置換されていても良い。）；クマリル基（アルキル基で
置換されていても良い。）又はキノリル基（アルキル基
で置換されていても良い。）を示す。但し、Ｒ１及びＲ
２は同時に水素であってはならない。〕又は式％式％ 子、水酸基、カル♂ギシル基、アミノカルがニル基、ア
ルキル基、アルコキシカルがニル基、フェニル基、フェ
ニルアル中ル基又ハフェニルカルメ二ル基（アルコキシ
カル？ニル基で置換すれていても良い。）を示す。）に
て示されるＬ ＋ ＩＪレジン導体又はその薬学的に許
容し得る塩。−上記に於ける薬学的に許容し得る塩とし
ては、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩である。
本発明の前記一般式にて表わされる化合物について代表
的なものを具体的に例示すれば表−１の通りである。尚
、表中の化合物には番号を付しであるが、以下の説明に
於いては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示
に代える。なお、化合物１５，１８．２７のＣ末端基の
下部に（Ｄ）と表示しであるのは、その炭素が０体であ
る事を示す。また、物性欄に於ける爺は核磁気共鳴スペ
クトルを意味し数字は通常、化学シフトを表示するのに
用いられるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。
的なものを具体的に例示すれば表−１の通りである。尚
、表中の化合物には番号を付しであるが、以下の説明に
於いては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示
に代える。なお、化合物１５，１８．２７のＣ末端基の
下部に（Ｄ）と表示しであるのは、その炭素が０体であ
る事を示す。また、物性欄に於ける爺は核磁気共鳴スペ
クトルを意味し数字は通常、化学シフトを表示するのに
用いられるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。
溶媒はＣＤＣｌ２ （重クロロホルム〕、（ＣＤ３０）
２ＳＯ２（ｄ６−シメチルスルホキシド）、ＣＤ５０Ｄ
（重メタノール）を単独あるいは組み合せて用いた。内
部標準としてはＴＭＳ （テトラメチル７ラノ）を用い
た。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原
子の数で、それに続く表示は、Ｓが単一線、ｄが二重線
、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが
巾広い吸収を意味する。なお溶媒に由来する吸収は省略
した。
２ＳＯ２（ｄ６−シメチルスルホキシド）、ＣＤ５０Ｄ
（重メタノール）を単独あるいは組み合せて用いた。内
部標準としてはＴＭＳ （テトラメチル７ラノ）を用い
た。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原
子の数で、それに続く表示は、Ｓが単一線、ｄが二重線
、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが
巾広い吸収を意味する。なお溶媒に由来する吸収は省略
した。
ＩＲは赤外スペクトルを意味し、特にことわらない限シ
臭化カリウム錠剤として測定した。溶液でとった場合は
、カッコ内に使用溶媒を示した。なお数字は波数を示し
単位はｃｒｎ−１である。又吸収ピークは主なもののみ
示した。
臭化カリウム錠剤として測定した。溶液でとった場合は
、カッコ内に使用溶媒を示した。なお数字は波数を示し
単位はｃｒｎ−１である。又吸収ピークは主なもののみ
示した。
ＭＳは質量スペクトルを意味し数字は陽イオンフラグメ
ントの質量を電荷で除したＶｅを示す。なおピークは主
なもののみを示した。
ントの質量を電荷で除したＶｅを示す。なおピークは主
なもののみを示した。
本発明の化合物はいわゆるペプチド合成と呼ば、れる種
々の方法の組み合せによりて合成され得るが、合成の経
路は大きく分けて、次の２つになる。
々の方法の組み合せによりて合成され得るが、合成の経
路は大きく分けて、次の２つになる。
Ａ） 市ＱのＮ６−ペンジルオキジカルボニル−Ｌ、
−リジｙ （Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ，ＺニーＣ００ＣＨ，、
φ）を原料として、先ずリジンのＮ末端を導入し後から
Ｃ末端基を導入した後、保護基の２基を除く方法。又は
Ｂ） 市販＋７）Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン （ＢＯＣ−Ｌｙ’５−ＯＨ，ＢＯＣニーＣｏｏ−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）５）にＣ末端を導入した後、既知の方法でＢＯＣ
基のみを選択的に除去してからＮ末端を導入し、最後に
２基を除去する方法。
−リジｙ （Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ，ＺニーＣ００ＣＨ，、
φ）を原料として、先ずリジンのＮ末端を導入し後から
Ｃ末端基を導入した後、保護基の２基を除く方法。又は
Ｂ） 市販＋７）Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン （ＢＯＣ−Ｌｙ’５−ＯＨ，ＢＯＣニーＣｏｏ−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）５）にＣ末端を導入した後、既知の方法でＢＯＣ
基のみを選択的に除去してからＮ末端を導入し、最後に
２基を除去する方法。
更に、Ｎ末端基、Ｃ末端基の導入法について本発明にお
いて用いた方法を述べれば、 イ）Ｎ末端基導入方法は、芳香族スルホン酸塩化物（Ａ
ｒ Ｓ Ｏ２Ｃｔ）を用いる方法口）Ｃ末端基導入方
法は、以下の様に細分化される。（各方法の基礎になる
既知文献を併せて記載するが、不発明で行われた反応の
条件は、必ずしもこれら既知文献のそれと同じではない
。
いて用いた方法を述べれば、 イ）Ｎ末端基導入方法は、芳香族スルホン酸塩化物（Ａ
ｒ Ｓ Ｏ２Ｃｔ）を用いる方法口）Ｃ末端基導入方
法は、以下の様に細分化される。（各方法の基礎になる
既知文献を併せて記載するが、不発明で行われた反応の
条件は、必ずしもこれら既知文献のそれと同じではない
。
これら既知文献は参考である。）
ｉ）混合酸無水物法（Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、 、５７２１
９０（１９５１））１１）酸塩化物法（Ｂｌｏｃｈ＠ｍ
１ｓｔｒｙ、、 ４２２１９ （１９６５））ｉｉｉ）
ホスファゾ法（Ｃｈｓｍ、Ｂｓｒ、、 ９３２３８７
（１９６０））１■）ジシクロへキシルカルボソイミド
法［Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｓｍ、 ＳＯＣ，、７７１０６
７（１９５５）］■）活性エステル化法（例えばＮ−ハ
イドロキシコハク酸イミドを用いる方法） （Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 ＳＯＣ，、８５３０３９
（１９６３））但し、本発明の化合物のすべてがここに
記述した方法のいずれでも合成できるわけではない。各
化合物に適した合成法の組み合わせが必要である。
９０（１９５１））１１）酸塩化物法（Ｂｌｏｃｈ＠ｍ
１ｓｔｒｙ、、 ４２２１９ （１９６５））ｉｉｉ）
ホスファゾ法（Ｃｈｓｍ、Ｂｓｒ、、 ９３２３８７
（１９６０））１■）ジシクロへキシルカルボソイミド
法［Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｓｍ、 ＳＯＣ，、７７１０６
７（１９５５）］■）活性エステル化法（例えばＮ−ハ
イドロキシコハク酸イミドを用いる方法） （Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 ＳＯＣ，、８５３０３９
（１９６３））但し、本発明の化合物のすべてがここに
記述した方法のいずれでも合成できるわけではない。各
化合物に適した合成法の組み合わせが必要である。
これらの方法のうち、代表的な例について一般的である
。） ルート■ ■ ■ 〜 蜜 ■から■はいわゆるシーツテンバウマン反応ト〜〜 して知られている方法を適用すればよい。
。） ルート■ ■ ■ 〜 蜜 ■から■はいわゆるシーツテンバウマン反応ト〜〜 して知られている方法を適用すればよい。
即ち、■を適当な溶媒系・・・例えばエチルエーテル−
水、トルエン−水、１．４−ジオキサン−水。
水、トルエン−水、１．４−ジオキサン−水。
アセトン−水などに＠濁又は溶解させ、適当な塙基、・
・・例えばＮＩＬＯＨ，ＮａＨＣＯ３，に２ｃｏ３１ｋ
ト＝・ｔ”■に対してｌ当ｔ〜５当量、好ましくは２
〜３当量加える。
・・例えばＮＩＬＯＨ，ＮａＨＣＯ３，に２ｃｏ３１ｋ
ト＝・ｔ”■に対してｌ当ｔ〜５当量、好ましくは２
〜３当量加える。
この反応液に芳香族スルホン酸塩化物（ＡｒＳＯ２Ｃ１
）をそのまま、あるいは反応溶媒に使用した有機溶媒に
溶かし、これを一度にあるいは数回に分けて添加する。
）をそのまま、あるいは反応溶媒に使用した有機溶媒に
溶かし、これを一度にあるいは数回に分けて添加する。
この時、反応液の温度は、−１０°Ｃ〜３０℃、好まし
くは、５〜ｌＯ℃に保つ。反応時間は１時間〜５０時間
、好ましくは５時間〜２０時間である。
くは、５〜ｌＯ℃に保つ。反応時間は１時間〜５０時間
、好ましくは５時間〜２０時間である。
通常の後処理を行う事により■が得られる。
■から■の合或は、前述の口） −Ｖ）に記載されてい
る方法を用いればよい。
る方法を用いればよい。
■から■の合成は■を適当な有接溶媒（エーテル類、炭
化水素、ハロケ９ン化炭化水素、ノアルキルホルムアミ
ド、ニトリル類など）に溶かし、こ／Ｒ＋ こへ１〜３当量の囮 を加え、−１０℃〜３０℃、＼
Ｒ２ 好ましくは０〜２０℃で１時間〜５０時間、好ましくは
５時間〜２０時間反応させる。反応後、通常の後処理に
より■が得られる。
化水素、ハロケ９ン化炭化水素、ノアルキルホルムアミ
ド、ニトリル類など）に溶かし、こ／Ｒ＋ こへ１〜３当量の囮 を加え、−１０℃〜３０℃、＼
Ｒ２ 好ましくは０〜２０℃で１時間〜５０時間、好ましくは
５時間〜２０時間反応させる。反応後、通常の後処理に
より■が得られる。
■から■は、いわゆるＨＢ ｒ／Ａ ｃ ＯＨ法［Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、、８１５６８８ （１９５９）］、あるいはＨ
２−Ｐｄによる接触還元法［Ｃｈｅｍ、 Ｂａｒ、、
６５１１９２（１９３２））に従って行うことができる
。
２−Ｐｄによる接触還元法［Ｃｈｅｍ、 Ｂａｒ、、
６５１１９２（１９３２））に従って行うことができる
。
ルート■
■をよく乾燥された適当な溶媒、例えばエーテル類、ハ
ロケ゛ン化炭化水素などに溶かし、−１０℃〜３０°Ｃ
１好ましくは０〜５℃に反応温度を保ちつつ、五塩化リ
ンを１０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１５当量を
一度に、あるいは１０分〜１時間、好ましくは１０分〜
２０分かけて、攪拌下に添加する。上記反応温度に保っ
て、添加後、更に３０分〜１時間かけて攪拌下に反応を
行う。この後室温で１０分〜２時間、好ましくはｌＯ分
〜１時間攪拌する。この後、１０℃〜７０”Ｃ１好まし
くは３０°Ｃ〜５０°Ｃで溶媒その他を減圧留去するこ
とによって■が得られる。
ロケ゛ン化炭化水素などに溶かし、−１０℃〜３０°Ｃ
１好ましくは０〜５℃に反応温度を保ちつつ、五塩化リ
ンを１０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１５当量を
一度に、あるいは１０分〜１時間、好ましくは１０分〜
２０分かけて、攪拌下に添加する。上記反応温度に保っ
て、添加後、更に３０分〜１時間かけて攪拌下に反応を
行う。この後室温で１０分〜２時間、好ましくはｌＯ分
〜１時間攪拌する。この後、１０℃〜７０”Ｃ１好まし
くは３０°Ｃ〜５０°Ｃで溶媒その他を減圧留去するこ
とによって■が得られる。
■は不安定な物質であるので、直ちに■への反応を行う
事が望ましい。■をよく乾燥さ・れた適当な溶媒、例え
ばエーテル類、ハロヶ゛ン化炭化水素、炭化水素などに
溶かし、ここへ１〜３当量の／ Ｒ１ 鼎＼Ｒ２を加える。（この際、トリエチルアミンなどの
第三級有機アミンを使用してもよい。）反応温度は０〜
５０°Ｃ１好ましくは１０〜２０℃で１時間〜５０時間
、好ましくは５時間〜２０時間反応させる。反応後、通
常の後処理により■が得られる。
事が望ましい。■をよく乾燥さ・れた適当な溶媒、例え
ばエーテル類、ハロヶ゛ン化炭化水素、炭化水素などに
溶かし、ここへ１〜３当量の／ Ｒ１ 鼎＼Ｒ２を加える。（この際、トリエチルアミンなどの
第三級有機アミンを使用してもよい。）反応温度は０〜
５０°Ｃ１好ましくは１０〜２０℃で１時間〜５０時間
、好ましくは５時間〜２０時間反応させる。反応後、通
常の後処理により■が得られる。
■から■への転換はルート■で記述した方法で行えばよ
い。
い。
ルート■
即ち、市販の■をよく乾燥した適当な溶媒・・・酢酸エ
チル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどに溶かし、
適当な第三級有機アミン・・・例えば、トリエチルアミ
ンを■に対して１〜５当協、好ましくは１〜２当量加え
る。この溶液を一２０°Ｃ〜１０℃、好ましくは一り５
℃〜Ｏ′Ｃに冷却し、ここへクロル炭酸エチル（クロル
炭酸フェニルでもよい）を■に対して１〜３当鴬、好ま
しくは１〜１．５当量加え、５分〜１時間攪拌下に反応
を行う。反応後、通常の後処理により■を含む溶液が得
られる。
チル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどに溶かし、
適当な第三級有機アミン・・・例えば、トリエチルアミ
ンを■に対して１〜５当協、好ましくは１〜２当量加え
る。この溶液を一２０°Ｃ〜１０℃、好ましくは一り５
℃〜Ｏ′Ｃに冷却し、ここへクロル炭酸エチル（クロル
炭酸フェニルでもよい）を■に対して１〜３当鴬、好ま
しくは１〜１．５当量加え、５分〜１時間攪拌下に反応
を行う。反応後、通常の後処理により■を含む溶液が得
られる。
／Ｒ１
この溶液に一１５℃〜０℃で四 を１〜３当量＼Ｒ２
添加する。添加後、更に１０分〜５時間反応し、５〜３
０℃、好ましくは１０〜２０℃で１０時間〜５０時間反
応させる。反応後通常の後処理により■が得られる。
０℃、好ましくは１０〜２０℃で１０時間〜５０時間反
応させる。反応後通常の後処理により■が得られる。
■から■は既知の方法によって性力うる。
（例えばＰｒｏｃ、 Ｎａｔｌ’、Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ
、、 ５８． ］ ８０６．（１９６７）等）■から■
はルート■で述べた／ヨノテン・バウマン法又は適当な
有機溶媒（エーテル類、 Ｎ、Ｎ −ノアルキルホルム
アミド、 Ｎ、Ｎ−ノアルキルアセトアミド、ハロケ゛
ン化炭化水素類など）と適当な第三級有機塩基（トリア
ルキルアミン、ノアルキルアニリン、ピリノンなど）の
和み合わせによって行い得る。
、、 ５８． ］ ８０６．（１９６７）等）■から■
はルート■で述べた／ヨノテン・バウマン法又は適当な
有機溶媒（エーテル類、 Ｎ、Ｎ −ノアルキルホルム
アミド、 Ｎ、Ｎ−ノアルキルアセトアミド、ハロケ゛
ン化炭化水素類など）と適当な第三級有機塩基（トリア
ルキルアミン、ノアルキルアニリン、ピリノンなど）の
和み合わせによって行い得る。
■から■はルート■のとおり。
以下、代表的な化合物についての製法について具体的に
例を示して説明する。
例を示して説明する。
実施例Ｉ
Ｎ’−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｌ−リシン４−ベ
ンジルピペリノンアミド Ｎ′−ペンノルオキシカルボニルリノン、（１）、５Ｉ
を、１，４−ジオキサン１００ ｍｌ 、Ｈ２Ｏ１５０
ｍｌ及びに２Ｃｏ３４．９２ 、？に溶かす。ここへ、
Ｉ）−トルエンスルホニルクロライ）”３．７４ｇ’ｔ
ｌ、４−、／オキサン１５−に溶かした溶液を、１．５
時間かけて滴下する。攪拌下、１５°Ｃに保ちながら、
−夜放置後、１，４−ジオキサン及び水を減圧留去し、
水を加え、エチルエーテルで洗浄。二層分離し、水層に
塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
ンジルピペリノンアミド Ｎ′−ペンノルオキシカルボニルリノン、（１）、５Ｉ
を、１，４−ジオキサン１００ ｍｌ 、Ｈ２Ｏ１５０
ｍｌ及びに２Ｃｏ３４．９２ 、？に溶かす。ここへ、
Ｉ）−トルエンスルホニルクロライ）”３．７４ｇ’ｔ
ｌ、４−、／オキサン１５−に溶かした溶液を、１．５
時間かけて滴下する。攪拌下、１５°Ｃに保ちながら、
−夜放置後、１，４−ジオキサン及び水を減圧留去し、
水を加え、エチルエーテルで洗浄。二層分離し、水層に
塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
後、通常の方法に従い処理し、更にエタノール−ｎ−へ
キサンから結晶化させることによりＮ′＝（ｐ−１ルエ
ンスルホニル） −Ｎ′−ペンノルオキシカルボニルリ
ジン、 （ｎ） 、 ５． ＯＦ ヲ得ｆ、ニー。
キサンから結晶化させることによりＮ′＝（ｐ−１ルエ
ンスルホニル） −Ｎ′−ペンノルオキシカルボニルリ
ジン、 （ｎ） 、 ５． ＯＦ ヲ得ｆ、ニー。
（［１）２．２！！、Ｎ−ハイドロキシコハク酸イミド
５８０ ｍ９を１，４−ジオキサン２０ｍ１Ｋ＃かじ、
ノルクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） １．０５
．９ ヲ加えた後、５〜１０℃で一夜放置。後、通常の
後処理により、Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ
′−（ベンジルオキシカルビニル）−Ｌ−リジンＮ−ハ
イドロキシコハク酸イミドエステル、 （Ｉ［Ｉ） 、
の結晶２．６１を得た。
５８０ ｍ９を１，４−ジオキサン２０ｍ１Ｋ＃かじ、
ノルクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） １．０５
．９ ヲ加えた後、５〜１０℃で一夜放置。後、通常の
後処理により、Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ
′−（ベンジルオキシカルビニル）−Ｌ−リジンＮ−ハ
イドロキシコハク酸イミドエステル、 （Ｉ［Ｉ） 、
の結晶２．６１を得た。
（ＩＩＩ） １．０６ Ｆを１，４−ジオキサン１５−
に溶かし、４−ベンジルビ被りノン３５０■を加え、１
０℃で１０時間攪拌下に反応させた後、通常の後処理に
より、Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）・−Ｎ′−ペ
ンノルオキンカルボニルーＬ−リノン４−ペンツルビに
リノンアミド、ＧＶ）、８２０ｍｑを得た。
に溶かし、４−ベンジルビ被りノン３５０■を加え、１
０℃で１０時間攪拌下に反応させた後、通常の後処理に
より、Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）・−Ｎ′−ペ
ンノルオキンカルボニルーＬ−リノン４−ペンツルビに
リノンアミド、ＧＶ）、８２０ｍｑを得た。
（Ｉｖ）８２ｏ■＜３ｏ％臭化水素酸−酢ｅ溶Ｑ １．
ｓ−を加え、室温で２０分攪拌。ノエチルエーテルを
加えると、目的物Ｎ’−（ｐ−トルエンスルボニノリー
Ｌ−リジン４−ペンツルビペリノンアミド、（Ｖ）。
ｓ−を加え、室温で２０分攪拌。ノエチルエーテルを
加えると、目的物Ｎ’−（ｐ−トルエンスルボニノリー
Ｌ−リジン４−ペンツルビペリノンアミド、（Ｖ）。
の臭化水素酸塩が沈殿する。エーテルをデカンテーショ
ンで除く。このエーテル洗浄を数回くり返した後、炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ク
ロロホルムで抽出し、更に通常の後処理により（Ｖ）６
５０■を、得た。
ンで除く。このエーテル洗浄を数回くり返した後、炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ク
ロロホルムで抽出し、更に通常の後処理により（Ｖ）６
５０■を、得た。
実施例２
実施例１と同様の方法で合成したＮ′−（ジベンゾフラ
ン−２−スルホニル）−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−リノン、（１）、９８Ｃ１りを１．４−ソ
オキサ、７５ｍ１およびテトラヒドロフラノ５ｒｎｌに
溶かし、氷冷下、五塩化リン８ｏｏｍりを１０分間で添
加。約１０分間攪拌。
ン−２−スルホニル）−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−リノン、（１）、９８Ｃ１りを１．４−ソ
オキサ、７５ｍ１およびテトラヒドロフラノ５ｒｎｌに
溶かし、氷冷下、五塩化リン８ｏｏｍりを１０分間で添
加。約１０分間攪拌。
次いで室温で３０分間攪拌し、４５°Ｃの湯浴上で１，
４−ジオキサンその他を減圧留去する。
４−ジオキサンその他を減圧留去する。
改めて残直に１．４−ジオキサン１０ｒｎｌを加え、こ
こへ３−ベンゾイルアニリン３８０ ｍ９を添加し室温
で一夜放置する。
こへ３−ベンゾイルアニリン３８０ ｍ９を添加し室温
で一夜放置する。
常法通り後処理してＮ′−（ジベンゾフラン−２〜スル
ホニル） −Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ
−リジン３−ベンゾイルアニリド８９０ｍ９を得た。
ホニル） −Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ
−リジン３−ベンゾイルアニリド８９０ｍ９を得た。
（ＩＩ） ８９０■を３０係臭化水素酸−酢酸溶液２．
０ｍｌで処理し、最終目的物ツー（ジベンゾフラン−２
−スルホニル）−Ｌ−リジン３−ベンゾイルアニリド１
３０ｍｇを得た。
０ｍｌで処理し、最終目的物ツー（ジベンゾフラン−２
−スルホニル）−Ｌ−リジン３−ベンゾイルアニリド１
３０ｍｇを得た。
％施例３ Ｎ’−（クマリン−６−スルホニル）−Ｌ
−リジン４−ペンツルビペリノンアミドＮ’−（ｔ−ブ
チルオキシカルビニル）−Ｎ′−（ペンノルオキシカル
ボニル） −１Ｊ ノン１．０．９．）ＩＪエチルアミ
ン３２０ｍ９をテトラヒドロフラノ１０ｍ１に溶かす。
−リジン４−ペンツルビペリノンアミドＮ’−（ｔ−ブ
チルオキシカルビニル）−Ｎ′−（ペンノルオキシカル
ボニル） −１Ｊ ノン１．０．９．）ＩＪエチルアミ
ン３２０ｍ９をテトラヒドロフラノ１０ｍ１に溶かす。
氷−塩で冷やしながら、クロル炭酸エチル３３０ｉｑを
攪拌下に添加。約２０分後に４−ベンジルピペリジン４
６０ｒｎ９を添加。
攪拌下に添加。約２０分後に４−ベンジルピペリジン４
６０ｒｎ９を添加。
約２時間攪拌した後、室温で一夜放置。通常の後処理に
より、Ｎ’−（ｔ−プチルオキシカルボニ／ｌ／ ）
−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−リジン４−ペ
ンツルビペリノンアミｌ’、（１）、１．１ｇを得た。
より、Ｎ’−（ｔ−プチルオキシカルボニ／ｌ／ ）
−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−リジン４−ペ
ンツルビペリノンアミｌ’、（１）、１．１ｇを得た。
（１） １．１ ！ｊを６Ｎ−塩化水素−１，４−ジオ
キサン３．５−に溶かし、約５分間室温で攪拌。更に１
，４−ジオキサン３．５−を加え、室温でｌｈｒ放置す
る。
キサン３．５−に溶かし、約５分間室温で攪拌。更に１
，４−ジオキサン３．５−を加え、室温でｌｈｒ放置す
る。
ここへエチルエーテル２０−を加えるとＮ′−ペンノル
オキシカルボニル−４−ペンツルビにリジンアミド（Ｉ
Ｉ）の塩酸塩が油状になって沈む。
オキシカルボニル−４−ペンツルビにリジンアミド（Ｉ
Ｉ）の塩酸塩が油状になって沈む。
エチルエーテルをデカンテーションで除く。この操作を
数回くり返した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
（ＩＩ）をクロロホルムで抽出。芒硝で乾燥後、クロロ
ホルムを減圧下に留去した。
数回くり返した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
（ＩＩ）をクロロホルムで抽出。芒硝で乾燥後、クロロ
ホルムを減圧下に留去した。
（ＩＩ） ５００■を、炭酸カリウム６３０ｍｇを水６
−と１．４−ジオキサン２０ｄに溶かした溶液に溶かシ
、ココへクマリン−６−スルホニルクロライド２８０９
を添加。
−と１．４−ジオキサン２０ｄに溶かした溶液に溶かシ
、ココへクマリン−６−スルホニルクロライド２８０９
を添加。
実施例１と同様に処理してＮ′−（クマリン−６〜スル
ホニル） Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ
−リジン４−ペンツルビにリジン、 （ＩＩＩ） 。
ホニル） Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ
−リジン４−ペンツルビにリジン、 （ＩＩＩ） 。
３５０ｍｑを得た。
（Ｉ［［） ２６０ ｍＱを３０ｑｂ臭化水素酸−酢酸
溶液０．５ばで処理し、最終目的物Ｎ／ −（クマリン
−６−スルホニル） −Ｌ −ＩＪ ノン４−ペンツル
ビ６１Ｊ ノンアミド５０ｍ９を得た。
溶液０．５ばで処理し、最終目的物Ｎ／ −（クマリン
−６−スルホニル） −Ｌ −ＩＪ ノン４−ペンツル
ビ６１Ｊ ノンアミド５０ｍ９を得た。
実施例４
ｐ−ニトロアニリン１．４ｇをピリジン２０−に溶かし
、氷−塩で冷却し、三塩化リン０．７１ 、Ｆを加え、
そのまま１５分間攪拌した。
、氷−塩で冷却し、三塩化リン０．７１ 、Ｆを加え、
そのまま１５分間攪拌した。
室温ｖｃ戻シタ後、Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）
−Ｎ′ −（ペンノルオキシカルボニル） −Ｌ −Ｉ
Ｊ シン４．３ｇを加え、６０°Ｃで３時間攪拌した。
−Ｎ′ −（ペンノルオキシカルボニル） −Ｌ −Ｉ
Ｊ シン４．３ｇを加え、６０°Ｃで３時間攪拌した。
通常の後処理により、Ｎ’−（ｐ−１ルエンスルホニル
）−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン
ｐ−ニトコアニリド、 （Ｉ） 、 ３．５．．６を得
た。
）−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン
ｐ−ニトコアニリド、 （Ｉ） 、 ３．５．．６を得
た。
Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）基の除去は実施例
１と同様に行い、化合物（１） １．２ ｇからＮ／−
（ｐ−）ルエンスルホニル） −Ｌ、 −ＩＪ 、：、
’ンｐ−二トロアニリドー塩酸塩３８０＃？を得た。゛
実施例５ Ｎ’−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｌ−
リジン４−シアノアニリド Ｎ’−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｎ′−（ペンノル
オキシカルボニル） −Ｌ −ＩＪジン１．Ｏ，１７及
びｐ−シアノアニリン２７０ｍｇをトルエン１５ｍに加
え、攪拌下に三塩化リン２００〜を室温で５分間にわた
って添加する。この反応液を１２０°Ｃの油浴中、還流
、攪拌下に３．５時間反応を行う。
１と同様に行い、化合物（１） １．２ ｇからＮ／−
（ｐ−）ルエンスルホニル） −Ｌ、 −ＩＪ 、：、
’ンｐ−二トロアニリドー塩酸塩３８０＃？を得た。゛
実施例５ Ｎ’−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｌ−
リジン４−シアノアニリド Ｎ’−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｎ′−（ペンノル
オキシカルボニル） −Ｌ −ＩＪジン１．Ｏ，１７及
びｐ−シアノアニリン２７０ｍｇをトルエン１５ｍに加
え、攪拌下に三塩化リン２００〜を室温で５分間にわた
って添加する。この反応液を１２０°Ｃの油浴中、還流
、攪拌下に３．５時間反応を行う。
通常の後処理によりＮ’−（ｐ−１ルエンスルホニル）
−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン４
−シアノアニリド、（１）、９８０Ｉｎｇを得た。
−Ｎ′−（ペンノルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン４
−シアノアニリド、（１）、９８０Ｉｎｇを得た。
Ｎ′ −（ペンノルオキシカルボニル）基の除去ハ実施
例１と同様に行い、化合物（１）からＮ’−（ｐ−トル
エンスルホニル） −Ｌ −ＩＪジン４−シアノアニリ
ド５１０■を得た。
例１と同様に行い、化合物（１）からＮ’−（ｐ−トル
エンスルホニル） −Ｌ −ＩＪジン４−シアノアニリ
ド５１０■を得た。
実Ｍ例６ Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル） −Ｌ
−ＩＪシン４−ニトロベンノルアミド酢酸塩 Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ′−（ベンソル
オキシカルボニル）−Ｌ−リジン４．３ｇとｐ−二トロ
ペンノルアミン１．５５ｇを、）ｌｆルホルムアミド５
−及びアセトニトリル５ｆｆｉ７！に溶がし、氷−塩で
冷却下ノンクロへキシルカルボッイミド２．５ｇを加え
、１時間攪拌下に反応し、更に一夜室温で放置した。通
常の後処理によりＮ／−（ｐ−トルエンスルホニル）−
Ｎ６−（ペンノルオキシカルボニル） −Ｌ −ＩＪ
ノン４−ニトロペンジルアミド、（１）、２１ｇを得た
。
−ＩＪシン４−ニトロベンノルアミド酢酸塩 Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ′−（ベンソル
オキシカルボニル）−Ｌ−リジン４．３ｇとｐ−二トロ
ペンノルアミン１．５５ｇを、）ｌｆルホルムアミド５
−及びアセトニトリル５ｆｆｉ７！に溶がし、氷−塩で
冷却下ノンクロへキシルカルボッイミド２．５ｇを加え
、１時間攪拌下に反応し、更に一夜室温で放置した。通
常の後処理によりＮ／−（ｐ−トルエンスルホニル）−
Ｎ６−（ペンノルオキシカルボニル） −Ｌ −ＩＪ
ノン４−ニトロペンジルアミド、（１）、２１ｇを得た
。
Ｎ６− （ペンノルオキン力ルぜニル）基の除去ハ実施
例１と同様に行い、（Ｉ）４３ｏＩｎ９がらＮ’−（ｐ
−トルエンスルホニル） −Ｌ −ＩＪジノン−ニトロ
ペンノルアミド酢酸塩３４０Ｉｎ９を得た。
例１と同様に行い、（Ｉ）４３ｏＩｎ９がらＮ’−（ｐ
−トルエンスルホニル） −Ｌ −ＩＪジノン−ニトロ
ペンノルアミド酢酸塩３４０Ｉｎ９を得た。
（発明の効果）
本発明の化合物は前述の如くプラスミンに対して浸れた
阻害作用を有し、従って、本発明の化合物及びその薬学
的に許容し得る塩は、止血剤や抗炎症剤等としてプラス
ミン作用の先進による出血性疾患、炎症性疾患の治療に
有用な医薬品となる。
阻害作用を有し、従って、本発明の化合物及びその薬学
的に許容し得る塩は、止血剤や抗炎症剤等としてプラス
ミン作用の先進による出血性疾患、炎症性疾患の治療に
有用な医薬品となる。
現在抗プラスミン剤として広く使用されているε−アミ
ノカプロン酸やトラネキサム酸はいずれもプラスミンに
よるフィブリン塊溶解作用を抑制し、この為、有用な止
血剤等として用いられているが、この薬理作用は主とし
てこれらの薬物がプラスミノーケ０ン及びプラスミンの
いわゆるリジン結合部位（ＬＢＳ ）に結合し、プラス
ミノーケ９ン及びプラスミンにフィブリンが結合するこ
とを防げる結果として発現すると考えられている。（例
えばＣｈｅｍ、 Ｒｅｖ、、 ８１４３１ （１９８１
）、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 １６３３８９（１９
７７）、 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 ８４
５７３ （１９７８）等参照）一方、これらの薬物はプ
ラスミンによる合成基質（例えばＫａｂｉ社のＳ−２２
５１等）及びフィブリノ−ダンの分解抑制については極
めて低い効果しか示さない。この事はプラスミンの生体
内基質にはフィブリン以外にも種々ある（例えばフィブ
リノ−ダンなど）がこれらの分解抑制に上記薬物は効果
を示さない事を意味する。
ノカプロン酸やトラネキサム酸はいずれもプラスミンに
よるフィブリン塊溶解作用を抑制し、この為、有用な止
血剤等として用いられているが、この薬理作用は主とし
てこれらの薬物がプラスミノーケ０ン及びプラスミンの
いわゆるリジン結合部位（ＬＢＳ ）に結合し、プラス
ミノーケ９ン及びプラスミンにフィブリンが結合するこ
とを防げる結果として発現すると考えられている。（例
えばＣｈｅｍ、 Ｒｅｖ、、 ８１４３１ （１９８１
）、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 １６３３８９（１９
７７）、 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 ８４
５７３ （１９７８）等参照）一方、これらの薬物はプ
ラスミンによる合成基質（例えばＫａｂｉ社のＳ−２２
５１等）及びフィブリノ−ダンの分解抑制については極
めて低い効果しか示さない。この事はプラスミンの生体
内基質にはフィブリン以外にも種々ある（例えばフィブ
リノ−ダンなど）がこれらの分解抑制に上記薬物は効果
を示さない事を意味する。
本発明の化合物はプラスミンによるフィブリン分解抑制
とともに合成基質及びフィブリツールに対しても顕著な
分解抑制効果を持ってお９、止血剤等として上記薬物と
異なった薬効、例えばフィブリノ−ダン分解抑制などの
作用を有し、新規な抗プラスミン剤となるものである。
とともに合成基質及びフィブリツールに対しても顕著な
分解抑制効果を持ってお９、止血剤等として上記薬物と
異なった薬効、例えばフィブリノ−ダン分解抑制などの
作用を有し、新規な抗プラスミン剤となるものである。
尚、前述した式で示した本発明の化合物と類似ノモノト
して Ｎ／ −（ベンゼンスルホニル） −ＬＩＪジン
アミドが既知であるが、我々がこの化合物の抗プラスミ
ン作用を調べたところ、後述の表−３に示す如く、極め
て低い阻害活性しか有していない。これは表−４に示し
た本発明化合物の阻害活性と比べれば、活性の差は明ら
かである。
して Ｎ／ −（ベンゼンスルホニル） −ＬＩＪジン
アミドが既知であるが、我々がこの化合物の抗プラスミ
ン作用を調べたところ、後述の表−３に示す如く、極め
て低い阻害活性しか有していない。これは表−４に示し
た本発明化合物の阻害活性と比べれば、活性の差は明ら
かである。
又−１本発明の化合物に近い構造のりノン誘導体で抗プ
ラスミン作用を有するものとして、Ｎ’−（ｐ−トルエ
ンスルホニル） −Ｌ −ＩＪ ノンメチルエステルが
あるがこの抗プラスミン作用も本発明化合物に比べて阻
害活性が低い事は表−３と表−４の比較から明らかであ
る。
ラスミン作用を有するものとして、Ｎ’−（ｐ−トルエ
ンスルホニル） −Ｌ −ＩＪ ノンメチルエステルが
あるがこの抗プラスミン作用も本発明化合物に比べて阻
害活性が低い事は表−３と表−４の比較から明らかであ
る。
本発明化合物の構造と抗プラスミン剤としての活性と相
関について言えば、全般的に主鎖となるジノン骨格が非
常に重要な役割を果たしており、またそのＮ末端とＣ末
端の組合せが太き・な影響を及ぼしていることが認めら
れる。
関について言えば、全般的に主鎖となるジノン骨格が非
常に重要な役割を果たしており、またそのＮ末端とＣ末
端の組合せが太き・な影響を及ぼしていることが認めら
れる。
以下に本発明化合物の抗プラスミン活性について代表的
な試験例を示し、具体的に説明する。
な試験例を示し、具体的に説明する。
尚、以下の試験例に於いてフィブリン分解抑制及びフィ
ブリン合成基質（Ｋａｂｉ社製Ｓ−２２５１）分解抑制
の測定法は次のとおりである。また、試験結果は本発明
の化合物については前記表−１の化合物番号にて表４に
示し、比較例としての市販の抗プラスミン剤や化学的に
類似の既知物質については表２に化合物の構造を示し、
試験結果を表３に示した。
ブリン合成基質（Ｋａｂｉ社製Ｓ−２２５１）分解抑制
の測定法は次のとおりである。また、試験結果は本発明
の化合物については前記表−１の化合物番号にて表４に
示し、比較例としての市販の抗プラスミン剤や化学的に
類似の既知物質については表２に化合物の構造を示し、
試験結果を表３に示した。
フィブリン分解抑制の測定法
阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を６００μ！とし、３７°Ｃ恒温槽中
、これに牛のフィブリノーケゝンの０２％溶液を２００
μに１人のプラスミン０．３カゼインユニｙ ） ／
ｍｌ 溶ｇを１００μ！、牛のトロンビン５０ユニｙ
ト／ｍ ｆｇ液を１００μ！加えた後生成したフィブリ
ン塊浴解時間を測定し、阻害剤を入れな見・場合の溶解
時間（本実験条件では約５分）を２倍に延長する阻害剤
の濃度、ｒ５ｏ（５０％阻害濃度）を求める。
）に溶かし、全体を６００μ！とし、３７°Ｃ恒温槽中
、これに牛のフィブリノーケゝンの０２％溶液を２００
μに１人のプラスミン０．３カゼインユニｙ ） ／
ｍｌ 溶ｇを１００μ！、牛のトロンビン５０ユニｙ
ト／ｍ ｆｇ液を１００μ！加えた後生成したフィブリ
ン塊浴解時間を測定し、阻害剤を入れな見・場合の溶解
時間（本実験条件では約５分）を２倍に延長する阻害剤
の濃度、ｒ５ｏ（５０％阻害濃度）を求める。
Ｓ−２２５１分解抑制の測定法
阻害剤を０．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に
溶かし、全体を４０ＯＮ３とし、ここへ３−２２５１５
０４を加え３７℃の恒温槽中で５分間インキュベーンコ
ノし、人のプラスミン０．２カゼインユニツト／ｄを５
０紹添加、３７℃で４分間インキュベーションしだ後５
０％酢酸５０局を加え反応を止める。
溶かし、全体を４０ＯＮ３とし、ここへ３−２２５１５
０４を加え３７℃の恒温槽中で５分間インキュベーンコ
ノし、人のプラスミン０．２カゼインユニツト／ｄを５
０紹添加、３７℃で４分間インキュベーションしだ後５
０％酢酸５０局を加え反応を止める。
系内で生成した・ぐラニトロアニリンの吸光度を４０５
ｎｍで測定し、阻害剤なしの場合の強の吸光度を示す
阻害剤濃度を工、。とじて求めた。
ｎｍで測定し、阻害剤なしの場合の強の吸光度を示す
阻害剤濃度を工、。とじて求めた。
フィフリノーダン分解抑制の測定法
阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を４０ＯＮ３とし、３７℃恒温槽中、
これに同緩衝液に溶解した牛のフィグリノーケ９ンの０
．４％ｇｉを５００４、人のプラスミン１カゼイ／ユニ
ツト／ ｍｌ溶液１００／Ｌｅを加え、３７℃で１０分
間反応させた後、トラネキサム酸１３．２ ｍｍｏｔを
含む同緩衝液３，８００ｄと牛のトロンビン５０ユニツ
ト／ｍｌ溶液を２００局加えて反応を止め、３７℃で１
５分間インキュベーションし、フィブリンを析出させた
。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸留水で
洗浄後、残存フィプリノーケ゛ン量をフェノール試薬に
よるチロシン発色法（Ｊ。
）に溶かし、全体を４０ＯＮ３とし、３７℃恒温槽中、
これに同緩衝液に溶解した牛のフィグリノーケ９ンの０
．４％ｇｉを５００４、人のプラスミン１カゼイ／ユニ
ツト／ ｍｌ溶液１００／Ｌｅを加え、３７℃で１０分
間反応させた後、トラネキサム酸１３．２ ｍｍｏｔを
含む同緩衝液３，８００ｄと牛のトロンビン５０ユニツ
ト／ｍｌ溶液を２００局加えて反応を止め、３７℃で１
５分間インキュベーションし、フィブリンを析出させた
。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸留水で
洗浄後、残存フィプリノーケ゛ン量をフェノール試薬に
よるチロシン発色法（Ｊ。
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、７３６２７ （１９２７））で
測定した。
測定した。
残存フィブリノ−ダン量から分解フィブリノーケ゛ン量
を求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノ−ダ
ン量を半分にする阻害剤の濃度を工、。とじだ。
を求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノ−ダ
ン量を半分にする阻害剤の濃度を工、。とじだ。
尚、本発明化合物を医薬として用（・る場合、投与方法
については必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法
にて適当な製剤とし、静脈注射、筋肉内注射、静脈内点
滴、経口投与等の方法にて使用される。又、その用量は
１日、１人当り１００ｍ９〜１ＯＱＯｆｆｉ！Ｐが適当
である。但し、必要に応じて適宜増減し得ることは言う
までもな（・。
については必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法
にて適当な製剤とし、静脈注射、筋肉内注射、静脈内点
滴、経口投与等の方法にて使用される。又、その用量は
１日、１人当り１００ｍ９〜１ＯＱＯｆｆｉ！Ｐが適当
である。但し、必要に応じて適宜増減し得ることは言う
までもな（・。
表２ 化合物一覧表（既知物質）
表３ 試験結果（既知物質）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛但し、式中Ａｒは▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｘ′はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル
アミノ基又はアリールカルボニルアミノ基を示す。）；
またＹは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子；アルキル基（カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、ヒ
ドロキシフェニル基、カルボキシシクロヘキシル基又は
フェノキシカルボニルシクロヘキシル基にて置換されて
いても良い。）；シクロアルキル基；フェニル基（ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル
基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル
アルキル基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良
い。）、フェニルアルケニル基（ジアルキルアミノ基で
置換されていても良い。）、フェノキシ基、フェニルカ
ルボニル基（アミノ基、ジアルキルアミノ基又はニトロ
基にて置換されていても良い。）又はピリジルメチル基
にて置換されていても良い。）；クマリル基（アルキル
基で置換されていても良い。）又はキノリル基（アルキ
ル基で置換されていても良い。）を示す。但し、Ｒ＿１
及びＲ＿２は同時に水素であってはならない。〕又は式
▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｚは▲数式
、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、但し、ｎ＋ｍ＝４
、Ｗは水素原 子、水酸基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、ア
ルキル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、フェ
ニルアルキル基又はフェニルカルボニル基（アルコキシ
カルボニル基で置換されていても良い。）を示す。）に
て示されるＬ−リジン誘導体又はその薬学的に許容し得
る塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ−体） ｛但し、式中Ａｒは▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｘ′はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル
アミノ基又はアリールカルボニルアミノ基を示す。）；
またＹは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子；アルキル基（カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、ヒ
ドロキシフェニル基、カルボキシシクロヘキシル基又は
フェノキシカルボニルシクロヘキシル基にて置換されて
いても良い。）；シクロアルキル基；フェニル基（ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル
基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル
アルキル基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良
い。）フェニルアルケニル基（ジアルキルアミノ基で置
換されていても良い。）、フェノキシ基、フェニルカル
ボニル基（アミノ基、ジアルキルアミノ基又はニトロ基
にて置換されていても良い。）又はピリジルメチル基に
て置換されていても良い。）；クマリル基（アルキル基
で置換されていても良い。）又はキノリル基（アルキル
基で置換されていても良い。）を示す。但し、Ｒ＿１及
びＲ＿２は同時に水素であってはならない。〕又は式▲
数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｚは−（ＣＨ
＿２）＿ｎＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ＿２）＿
ｎＮ（ＣＨ＿２）＿ｍ−、但し、ｎ＋ｍ＝４、Ｗは水素
原子、水酸基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、
アルキル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、フ
ェニルアルキル基又はフェニルカルボニル基（アルコキ
シカルボニル基で置換されていても良い。）を示す。）
にて示されるＬ・−リジン誘導体又はその薬学的に許容
し得る塩を有効成分とする抗プラスミン剤。 ３）薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩
、硝酸塩、燐酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、又はメタンスルホン酸塩である特許請求
の範囲第１項の化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59251985A JPS61130268A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | リジン誘導体及び抗プラスミン剤 |
| DE8585115142T DE3577700D1 (de) | 1984-11-30 | 1985-11-29 | Lysinderivat und proteinase-inhibitor. |
| EP85115142A EP0183271B1 (en) | 1984-11-30 | 1985-11-29 | Lysin derivative and proteinase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59251985A JPS61130268A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | リジン誘導体及び抗プラスミン剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61130268A true JPS61130268A (ja) | 1986-06-18 |
Family
ID=17230938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59251985A Pending JPS61130268A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | リジン誘導体及び抗プラスミン剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61130268A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992014712A1 (fr) * | 1991-02-13 | 1992-09-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive de sulfonamide substitue ou composition pharmaceutique contenant ce derive |
| WO1999033787A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Derives d'acides amines |
| JP2007507473A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-03-29 | オサケユイチア ユバンティア ファーマ リミティド | ソマトスタチン受容体１及び／又は４選択的アゴニスト及びアンタゴニスト |
-
1984
- 1984-11-30 JP JP59251985A patent/JPS61130268A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992014712A1 (fr) * | 1991-02-13 | 1992-09-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive de sulfonamide substitue ou composition pharmaceutique contenant ce derive |
| US5326870A (en) * | 1991-02-13 | 1994-07-05 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1999033787A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Derives d'acides amines |
| JP2007507473A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-03-29 | オサケユイチア ユバンティア ファーマ リミティド | ソマトスタチン受容体１及び／又は４選択的アゴニスト及びアンタゴニスト |
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