JP2007507473A - ソマトスタチン受容体1及び/又は4選択的アゴニスト及びアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(ヘテロ)アリールスルホニルアミノを基本とするペプチド模倣薬に関し、ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4に関する内科的疾患の治療又は診断に有用である。
ソマトスタチンは環状ペプチドであって、2個の主要な型において内生的に見つけられ、当該型は、14(sst−14)又は28(sst−28)アミノ酸からなる。より短いsst−14は、その配列において、sst−28のC−末端の半分と一致する。ソマトスタチンは体内で広く生成されており、そして全身的及び局所的の両方で、様々なホルモン、成長因子、及び神経伝達物質の分泌を阻害する働きを有する。ソマトスタチンの生物学的効果は、G蛋白質結合受容体ファミリーにより仲介され、ここで当該受容体ファミリーにおいて、5サブタイプSSTR(1−5)がヒトの中で複製されている(Reisine and Bell 1995;Patel 1999)。当該5サブタイプに関するソマトスタチンの2つの内生的型の親和性は、比較的似通っている(sst−28はSSTR5へのある程度の選択性を有することが報告されている)。しかしながら、当該5サブタイプは、異なる細胞組織内で異なった形で発現し、そして多くのシグナル経路との相互作用の点でもいくつかの相違を見せる。このように、ソマトスタチンにより仲介される多面的生理反応は、その広範囲に渡る分布及び複数の受容体サブタイプの存在の反映である。
本発明は、非ペプチド化合物であって、SSTR1/SSTR4ソマトスタチン受容体サブファミリー内の2つの受容体サブタイプに対する高度の選択性を有する当該化合物に関する。SSTR1又はSSTR4でのアゴニズムとアンタゴニズムを基本とする広範囲の治療薬、予防薬及び診断薬の応用が以下の本発明の化合物から製造され得ることは、いわゆる当業者により十分にわかるであろう。
本発明は、一般式(I)を有する化合物であって、並びに医薬として認容されるその塩及びそのエステルの使用に関し、当該化合物はソマトスタチン受容体1及び/又は4との相互作用が有用であることを示す哺乳類における疾病又は状態を治療用医薬の製造のためである。ここで当該一般式(I)は、以下の式:
1)H、
2)(C1−C6)アルキル又は
3)(C3−C5)シクロアルキルであり;
Bは、
1)H、
2)ハロゲン又は、
3)(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
又は、BとBが一緒になって、これらが結合する原子間に2重結合又は3重結合を形成し得;
1)H、
2)(C1−C6)アルキル又は
3)(C3−C7)シクロアルキルであり;
R2は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)(C3−C7)シクロアルキル、
6)(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、
7)−NH2又は
8)−C(=NRb)NRbRbから独立して選択され;
R2とR2は、それらが結合する窒素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、ここで当該形成された環は飽和又は不飽和であり;
R3は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル又は
5)(C3−C7)シクロアルキルであり;
R4は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)Cy、
6)Cy−(C1−C6)アルキル、
7)Cy−(C2−C6)アルケニル又は
8)Cy−(C2−C6)アルキニルであり;
R5は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール−(C1−C6)アルキル、
7)ヘテロアリール、
8)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル又は、
9)−(CH2)kC(O)NHRbであり;
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Rdから選択される1〜2個の置換基で置換され;又は
R4とR5は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、ここで、当該環はRdから選択される1〜3個の置換基で置換され得;又は当該環は、Rdから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合し得;
1)H、
2)ハロゲン、
3)−ORb、
4)(C1−C6)アルキル又は、
5)−CF3であり;
Rbは、独立して
1)ヒドロゲン、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)Cy又は、
6)Cy−(C1−C4)アルキルであり;
1)Rcから選択される基、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール−(C1−C6)アルキル、
7)へテロアリール−(C1−C6)アルキル、
8)(C3−C7)シクロアルキル又は
9)ヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
1)Raから選択される基、
2)−NO2、
3)−SRb、
4)−NRbRb、
5)−CN又は、
6)−NRbC(O)Rbであり;
kは、0又は1の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。}で表される化合物である。
である。
{式中、R1、R3、A、B及びQは、上記一般式(I)の記載の通りであり;そして
R2は、独立して、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)(C3−C7)シクロアルキル又は
6)(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルから選択され;
又は、記号R2は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子含む飽和5〜7員環を形成し;
そして、Qが以下の式:
R5は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)アリール
6)アリール−(C1−C6)アルキル、
7)ヘテロアリール又は、
8)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルであり;
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Rdから選択される1〜4個の置換基で置換され;又は
R4とR5は、これらが結合する原子と一緒になって、3〜8員環であって、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む当該環であり、ここで当該環は、Rdから選択された1〜3個の置換基で置換され得;
又は、当該環は、Rdから選択された1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合し得る。]で表される基であるとき;
R6は、独立して
1)H、
2)ハロゲン、
3)−NO2、
4)−NRbRb、
5)−CN、
6)−ORb、
7)−SRb、
8)−C(O)Rb、
9)(C1−C6)アルキル、
10)(C2−C6)アルケニル、
11)(C2−C6)アルキニル、
12)(C3−C7)シクロアルキル又は、
13)−CF3から選択され;
tは、0〜3の整数であり;
nは、1又は2の整数であり;
Xは、結合又はC(R6)であり;
Lは、C(R6)、S又はNであり;そして
RbとRdは、上記一般式(I)に記載の定義通りである。}で表される化合物を提供する。
Qは:
R1は、Hであり;
R2は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H又は(C1−C3)アルキルであり;
R4は、フェニル又はベンジルであって、場合により、上記一般式(I)の定義通りのRaから選択される基により置換され;
R6は、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル又は−CF3から独立して選択され;
tは、0又は1の整数であり;
Aは、Hであり;
Bは、Hであり;
Lは、C(R6)であり;
Xは、C(R6)であり;そして
R5及びnは、上記一般式(II)の記載の通りである。
略号表:
ACN アセトニトリル
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
2−Cl−Z 2−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDTA エチレンジアミン−テトラ酢酸
ESI エレクトロスプレー・イオン化
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Pbf 2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PG 保護基
Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMOF トリメチル・オルソホルマート
TMS テトラメチルシラン
TRIS トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Rink樹脂をAdvanced ChemTech,UKから入手した。別段の定めの無い限り、アミノ酸をAdvanced ChemTech,UK又はNovabiochem,Switzerlandのいずれかから購入した。DIC、HOBt、無水酢酸、及びピペリジンは、Acros Organics,Belgiumの製品とした。DIPEAは、Fluka AG,Germanyからのものとした。その他の全ての試薬又は溶剤は、もし別段の定めがなければ、Aldrich又はMerk,Germanyから購入した物である。当該試薬をそのようなものとして使用し、及び当該溶剤を以下に記載の方法に従い精製し乾燥した、ここで当該方法は、W.L.F.Armareggo and D.D.Perrin,“Purification of Laboratory Chemicals”,第4版.Butterworth−Heienemann,1996,Bath,Great Britainである。
化合物の分子量をMicromass Micro 三連四重極質量分析計で決定した。本質的要素となるMSパラメーターは:コーン電圧30V、キャピラリー電圧3.5kV、MS1に関する低質量分解能 15、MS1に関する高質量分解能 15、MS1に関するイオンエネルギー 1.0、起点温度110℃、脱溶媒和温度250℃、及び脱溶媒和ガスフロー 700 I/hであった。サンプルをWaters Alliance 2695 HPLCにより取り込んだ。流速0.3ml/minを10%の水及び90%のMeOHの構成比(0.01%のHCOOH)溶出で形成した。10μlのサンプル量をWaters Symmetry Shield2.1×10mmC18プレカラムを通して注入した。
LC−MS分析について、勾配を100%水(0.01%HCOOHを含む)(A)からスタートし、10分間中、100%ACN(0.01%HCOOHを含む)(B)へ直線的に変化させた。さらに、Waters Symmetry Shield 2.1×50mmC18カラムを、対応するプレカラムと共にBで2分間勢いよく流した。流速を0.4ml/minとし、そしてサンプル10μlを注入した。いくつかの本質的MSパラメーターが標準的MS分析と比較して増加し、脱溶媒和温度が350℃まで、そして脱溶媒和ガスフローが900 I/hまで増加した。UVクロマトグラムをWaters996ダイオードアレイ検出器で記録した。
NMRスペクトルをBrunker DMX 500分光計を1Hについて500.13MHzで作動させて記録した。CD3ODを溶媒として使用し、そしてTMSを内部標準とした。
フラシュクロマトグラフィー精製をArgonaut FlashMaster II Automated Purification System(Argonaut Technologies,UK)で、順相カラム(Supelco DSC−Si 20g)を使用して実施した。流速を7ml/minとし、そして検出波長を230nmとした。標準的溶出プログラムを25分間で以下の勾配:3分間は100%DCMであり、その後17分間で25%MeOHまで徐々に増え、そして最後の5分間で100%MeOHまで徐々に増えるものとした。検査後、当該生成物を含むフラクションを混合し、そして蒸発させた。
セミ分取RP−HPLC精製をWaters616ポンプで処理し、Water600コントローラー・ユニットによりコントロールした。器具はWaters2487 UV検出器及びWatersフラクションコレクターを備えた。Xterra Prep C18 RP 10 × 150mmカラムと7.8 × 20mmプレカラムを精製に使用した。流速を6.6ml/minとし、そして検出波長を254nmとした。勾配を水(0.3%HCOOHを含む)(A)からスタートし、10分間でACN(0.3%HCOOHを含む)(B)まで直線的に変化させた。さらに、カラムを2分間Bで勢いよく流した。フラクション・コレクターを30個のフラクションを集めるようプログラムした。当該フラクションをMSにより分析した。
当該化合物のHPLC精製をWaters616ポンプを使用して実施し、Waters600コントローラー・ユニットによりコントロールした。器具は、さらにWaters2487 UV検出器(検出波長254nm及び220nm)を備えた。Waters Symmetry Shield 2.1 × 50mmC18カラム及び対応するプレカラム、そして流速0.4ml/minを使用した。直線勾配であって、水(0.01%HCOOHを含む)(A)からスタートし、17分間でアセトニトリル(0.01%HCOOHを含む)(B)となり、そして次いで1分間で100%Bとなる当該勾配を利用した。
5−アミノ−N−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Orn(Boc)−OH(70.0mg、454.52g/mol、0.15mmol、1eq)、DIC(24.1μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.15mmol、1eq)及びHOBt(20.8mg、135.12g/mol、0.15mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、5ml)中に溶解した。5分後、3−クロロベンジルアミン(18.8μl、141.60g/mol、1.159g/cm3、0.15mmol、1eq、Acros)を当該反応混合物に加えた。TLC分析に従って、一晩撹拌後反応を完全なものとした。次いで、溶媒を蒸発し、そして当該黄色の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。5−(N−Boc−アミノ)−N’−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ペンタンアミドであって、白い泡のようなものを一定量の収率で入手した。
Fmocの保護を、DMF中20vol%のピペリジンの5ml中に5−(N−Boc−アミノ)−N’−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ペンタンアミドを溶解することにより除去した。30分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−5−(N−Boc−アミノ)−N’−(3−クロロベンジル)ペンタンアミド(0.15mmol)をDMF(2.5ml、乾燥)中に溶解し、そしてTHF(2.5ml、乾燥)中の1−ナフタレンスルホニル・クロライド(45.4mg、226.68g/mol、0.2mmol、1.3eq、Acros)を加えた。次いで、TEA(27.8μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.2mmol、1.3eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−(N−Boc−アミノ)−N’−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを得た。
5−(N−Boc−アミノ)−N’−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドをDCM(2ml)中25%のTFA中に溶解し、当該混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、茶色の油のような5−アミノ−N−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを75.8mg得た。当該生成物の一部を、RP−HPLCでさらに精製し、白色粉のような5−アミノ−N−(3−クロロベンジル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを11.5mg得た。全体としての収率は13%だった。
5−アミノ−(S)−2−(N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’−(フェニル)ペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Orn(Boc)−OH(50.0mg、454.52g/mol、0.11mmol、1eq)、HOBt(15.0mg、135.12g/mol、0.12mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、4ml)中に溶解した。10分後、アニリン(10,0μl、93.13g/mol、1.022g/cm3、0.11mmol、1eq、Acros)を当該反応混合物に加えた。一晩撹拌後、温度を40度まで上げ、そして2時間保持した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉のような5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−Fmoc−アミノ)−N’’−(フェニル)ペンタンアミドを一定量の収率で得た。
Fmocの保護を、DMF中20vol%のピペリジンの5ml中に5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−Fmoc−アミノ)−N’’−(フェニル)ペンタンアミドを溶解させることにより除去した。45分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−5−(N−Boc−アミノ)−N’−(フェニル)ペンタンアミド(0.11mmol)をDMF(1ml、乾燥)中に溶解し、そしてTHF(1ml、乾燥)中の4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(26.5mg、240.71g/mol、0.11mmol、1eq、Maybridge)を加えた。最後に、TEA(15.3μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.11mmol、1eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’’−(フェニル)ペンタンアミドを得た。
5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’’−(フェニル)ペンタンアミドをDCM(3ml)中30%のTFA中に溶解し、当該混合物を45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーをした後、5−アミノ−(S)−2−(N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’−(フェニル)ペンタンアミドを21.8mg;収率48%得た。
5−アミノ−(S)−2−(N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Orn(Boc)−OH(100.2mg、454.52g/mol、0.22mmol、1eq)、DIC(34.4μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.22mmol、1eq)及びHOBt(29.7mg、135.12g/mol、0.22mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、4ml)中に溶解した。10分後、(R)−1−(2−ナフチル)エチルアミン(37.7mg、171.24g/mol、0.22mmol、1eq、Acros)を当該反応混合物に加えた。一晩撹拌後、温度を40℃まで上げ、そして2時間保持した。次いで、溶媒を蒸発し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−Fmoc−アミノ)−N’’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミドを一定量の収率で入手した。
Fmocの保護を、DMF中20vol%のピペリジンの5ml中に5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−Fmoc−アミノ)−N’’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミドを溶解することにより除去した。45分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−5−(N−Boc−アミノ)−N’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミド(0.22mmol)をDMF(1ml、乾燥)中に溶解し、そしてTHF(1ml、乾燥)中の4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(53.1mg、240.71g/mol、0.22mmol、1eq、Maybridge)を加えた。最後に、TEA(30.5μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.22mmol、1eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミドを得た。
5−(N−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミドをDCM(3ml)中30%のTFA中に溶解し、当該混合物を45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、5−アミノ−(S)−2−(N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’−((R)−1−(2−ナフチル)エチル)ペンタンアミドを11.4mg得た;全体としての収率は11%だった。
5−アミノ−N−(2−(3−クロロフェニル)エチル)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドの合成
化合物を実施例3に記載する手順に従って合成したが、(R)−1−(2−ナフチル)エチルアミンを2−(3−クロロフェニル)エチルアミン(30.6μl、155.63g/mol、1.119g/cm3、0.22mmol、1eq)で代用した。最後に、Boc脱保護そして続いてフラッシュクロマトグラフィーを実施し、5−アミノ−N−(2−(3−クロロフェニル)エチル)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを73.3g得た;収率は68%だった。
5−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドの合成
化合物を実施例3に記載する手順に従って合成したが、(R)−1−(2−ナフチル)エチルアミンを1,2−ジフェニルエチルアミン(42.6μl、197.28g/mol、1.020g/cm3、0.22mmol、1eq)で代用した。ステップ(I)で、5−(N−Boc−アミノ)−N’−(1,2−ジフェニルエチル)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ペンタンアミドを118.1mg得た;収率85%だった。その後最後に、Bocの脱保護、そして続いてフラッシュクロマトグラフィーを実施し、5−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを27.1mg得た;収率は28%だった。
5−アミノ−N−2−エトキシベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドの合成
化合物を実施例3に記載する手順に従って合成したが、(R)−1−(2−ナフチル)エチルアミンを2−エトキシ−ベンジルアミン(34.1μl、151.21g/mol、1.015g/cm3、0.23mmol、1eq)で代用した。ステップ(I)で、5−(N−Boc−アミノ)−N’−2−エトキシベンジル−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ペンタンアミドを一定量の収率で得た。その後最後に、Bocの脱保護、そして続いて分取TLC精製し、5−アミノ−N−2−エトキシベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを24mg得た;収率は23%だった。
4−アミノ−N−シクロヘキシル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(化合物1)の合成
化合物を実施例3に記載する手順に従って合成したが、ステップ1において、(R)−1−(2−ナフチル)エチルアミンをシクロヘキシルアミン(26μl、99.18g/mol、0.867g/cm3、0.23mmol、1eq)で代用し、そして、Fmoc−Orn(Boc)−OHをFmoc−Dbu(Boc)−OH(100.6mg、440.5g/mol、0.23mmol、1eq)で代用した。ステップ(I)で、4−(N−Boc−アミノ)−N’−シクロヘキシル−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミドを一定量の収率で得た。その後最後に、Bocの脱保護、そして続いて分取TLC精製し、4−アミノ−N−シクロヘキシル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを34mg得た;全体としての収率は37%だった。
4−アミノ−(S)−2−N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’−(1−ナフチルメチル)ブタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Dbu(Boc)−OH(100mg、440.5g/mol、0.23mmol、1eq)、DIC(36μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.23mmol、1eq)及びHOBt(31mg、135.12g/mol、0.23mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、3ml)中に溶解した。5分後、1−ナフチルメチルアミン(33μl、157.22g/mol、1.092g/cm3、0.23mmol、1eq、Fluka)を当該反応混合物に加えた。50℃で一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして当該残留物を30mlの酢酸エチル中に溶解し、そして20mlの水で3回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。4−N−Boc−アミノ−(S)−2−N’−Fmoc−アミノ−N’’−1−ナフチルメチルブタンアミドを78.5mg得た、収率は60%だった。
4−N−Boc−アミノ−(S)−2−N’−Fmoc−アミノ−N’’−1−ナフチルメチルブタンアミドを、DMF中20vol%のピペリジンの8ml中に溶解した。45分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。残留物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−4−N−Boc−アミノ−N’−(1−ナフチルメチル)ブタンアミド(50.0mg、357.46g/mol、0.14mmol、1eq)をTHF(4ml、乾燥)中に溶解し、そしてTHF(4ml、乾燥)中の4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(49mg、240.71g/mol、0.20mmol、1.5eq、Maybridge)を加えた。次いで、TEA(28μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、1.5eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
4−N−Boc−アミノ−(S)−2−N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’’−(1−ナフチルメチル)ブタンアミドをDCM(5ml)中25%のTFA中に溶解し、当該混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてRP−HPLCで精製し、白色固形物のような4−アミノ−(S)−2−N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’−(1−ナフチルメチル)ブタンアミドを26mg得た、収率は42%だった。
4−アミノ−N−2−(3−クロロフェニル)エチル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Dbu(Boc)−OH(250.8mg、440.5g/mol、0.57mmol、1eq)、DIC(89μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.57mmol、1eq)及びHOBt(77.6mg、135.12g/mol、0.57mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、6ml)中に溶解した。5分後、2−(3−クロロフェニル)エチルアミン(79μl、155.63g/mol、1.119g/cm3、0.57mmol、1eq)を当該反応混合物に加えた。温度を35℃まで上げ、そして一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして当該残留物をDCM中に溶解し、そして水で2回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した。続いて有機相をNa2SO4で乾燥し蒸発させた。残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCMから始まりDCM中5%MeOHまでの移動相)で精製した。4−(N−Boc−アミノ)N’−2−(3−クロロフェニル)エチル−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミドを一定量の収率で得た。
Fmoc保護を4−(N−Boc−アミノ)−N’−2−(3−クロロフェニル)エチル−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミドをDMF中20vol%のピペリジンの5ml中に溶解することにより除去した。30分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−4−(N−Boc−アミノ)−N’−(2−(3−クロロフェニル)エチル)ブタンアミド(0.57mmol)をDMF(3ml、乾燥)中に溶解し、そしてTHF(3ml、乾燥)中の4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(206mg、240.71g/mol、0.86mmol、1.5eq、Maybridge)を加えた。最後に、TEA(119μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.86mmol、1.5eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中5%MeOHの移動相)で精製し4−(N−Boc−アミノ)−N’−(2−(3−クロロフェニル)エチル)−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを220mg得た、収率は67%だった。
4−(N−Boc−アミノ)−N’−(2−(3−クロロフェニル)エチル)−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(220mg、560.11g/mol、0.39mmol)をDCM(10ml)中25%のTFA中に溶解し、そして当該混合物を45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCMからDCM中10%MeOHまでの移動相)で精製後、4−アミノ−N−2−(3−クロロフェニル)エチル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを163mg得た、収率は91%だった。
5−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Orn(Boc)−OH(250.9mg、454.5g/mol、0.55mmol、1eq)、DIC(86μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.55mmol、1eq)及びHOBt(74.2mg、135.12g/mol、0.55mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、6ml)中に溶解した。5分後、ベンジルアミン(60μl、107.16g/mol、0.981g/cm3、0.55mmol、1eq)を当該反応混合物に加えた。温度を35℃まで上げ、そして一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残留物をDCM中に溶解し、そして水で2回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した。続いて有機相を乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発させた。残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCMからDCM中10%MeOHまでの移動相)で精製した。N−ベンジル−5−N’−Boc−アミノ−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ペンタンアミドを一定量の収率で得た。
Fmoc保護をN−ベンジル−5−N’−Boc−アミノ−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ペンタンアミドをDMF中20vol%のピペリジンの5ml中に溶解することにより除去した。1時間30分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−N−ベンジル−5−(N’−Boc−アミノ)ペンタンアミド(0.55mmol)をDMF(2.5ml、乾燥)中に溶解し、そしてTHF(2.5ml、乾燥)中の4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(200mg、240.71g/mol、0.83mmol、1.5eq、Maybridge)を加えた。最後に、TEA(115μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.83mmol、1.5eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中10%MeOHの移動相)で精製し、N−ベンジル−5−(N’−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを一定量の収率で得た。
N−ベンジル−5−(N’−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミド(289mg、525.67g/mol、0.55mmol)をDCM(10ml)中25%のTFA中に溶解し、そして当該混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてRP−HPLCで精製後、5−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを96.6mg得た、収率は41%だった。
4−アミノ−N−(S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(化合物2)の合成
ステップ(I)
H−Phe−NH2・ヒドロクロライド(114.2mg、200.7g/mol、0.57mmol、1eq、Advanced ChemTech)を2mlの乾燥DMF/DCM(1/1)中に溶解し、そしてTEA(95μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.68mmol、1.2eq)を加えた。30分後、Fmoc−Dbu(Boc)−OH(250.2mg、440.5g/mol、0.57mmol、1eq)、DIC(89μl、126.20g/mol、0.805g/cm3、0.57mmol、1eq)及びHOBt(77.6mg、135.12g/mol、0.57mmol、1eq)を含むDMF/DCM(1/1、4ml)溶液を加えた。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そしてDCM(30ml)を加えた。有機相を水(10ml)で3回洗浄し、そしてブライン(10ml)で1回洗浄した。当該生成物の一部が水相から沈殿し、ろ過した後、当該沈殿物を蒸発させた有機相と混合した。白色粉のような4−(N−Boc−アミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミドの333mgを一定量の収率で得た。
Fmoc保護を4−(N−Boc−アミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミドをDMF中20vol%のピペリジンの4.5mlで45分間処理することにより除去した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色固形物のような(S)−2−アミノ−4−(N−Boc−アミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)ブタンアミドを得た。
ステップ(II)の残留物を乾燥THF/DMF(1/1)溶液の9ml中に溶解し、そして4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(205.3mg、240.71g/mol、0.85mmol、1.5eq、Maybridge)、及び最後にTEA(120μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.85mmol、1.5eq、Baker)を加えた。一晩反応後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中5%MeOHからDCM中20%MeOHの移動相)で精製した。白色粉のような4−(N−Boc−アミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを238mg得た、収率75%だった。
Boc保護を、ステップ(III)からの生成物をDCM中25vol%TFAの2.5ml中に溶解することにより除去し、そして1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残留物をRP−HPLCで精製し、4−アミノ−N−(S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドの52.5mgを得た、収率は26.8%だった。
4−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドの合成
ステップ(I)
Fmoc−Dbu(Boc)−OH(1.00g、440.5g/mol、2.27mmol、1eq)、DIC(355μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、2.27mmol、1eq)及びHOBt(308.2mg、135.12g/mol、2.27mmol、1eq)を乾燥DMF/DCM(1/1、10ml)中に溶解した。5分後、ベンジルアミン(248μl、107.16g/mol、2.27mmol、1eq、Acros)を当該反応混合物に加え、そして温度を35℃まで上げた。一晩撹拌後、溶媒を蒸発し、そして残留物をDCM中に溶解し、そして水で2回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCMからDCM中5%MeOHまでの移動相)で精製した。N−ベンジル−4−(N’−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミドを一定量の収率で得た。
Fmoc保護をN−ベンジル−4−(N’−Boc−アミノ)−(S)−2−(N’’−Fmoc−アミノ)ブタンアミド(1.12g、529.64g/mol、2.1mmol、1eq)をDMF中20vol%のピペリジンの10ml中に溶解することにより除去した。1時間30分撹拌後、溶媒及び余分なピペリジンを蒸発させた。生成物を精製なしにステップ(III)のために使用した。
(S)−2−アミノ−N−ベンジル−4−(N’−Boc−アミノ)ブタンアミド(2.1mmol)をTHF(7ml、乾燥)中に溶解し、そして4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(761mg、240.71g/mol、3.15mmol、1.5eq、Maybridge)を加えた。最後に、TEA(440μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、3.15mmol、1.5eq、Baker)を当該溶液に加えた。15分後、沈殿物を観察した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中5%MeOHの移動相)で精製し、N−ベンジル−4−(N’−Boc−アミノ)−(S)−2−((4−メチル−1−ナフタレン)アミノ)ブタンアミドの860mgを得た、収率は80%だった。
N−ベンジル−4−(N’−Boc−アミノ)−(S)−2−((4−メチル−1−ナフタレン)アミノ)ブタンアミド(850mg、511.64g/mol、1.66mmol)をDCM(10ml)中25%のTFA中に溶解し、そして当該混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてシリカ・カラム・クロマトグラフィーで精製後、4−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを一定量の収率で得た。
N−ベンジル−4−(N’,N’ジシクロプロピル)アミノ−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドの合成
ステップ(I)
実施例12において製造した4−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(45.9mg、411.52g/mol、0.11mmol)を乾燥MeOH中に溶解し、そして酢酸(32μl、60.05g/mol、1.05g/cm3、0.55mmol、5eq、Acros)及び分子ふるい(3Å)を加えた。最後に、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(66μl、173.42g/mol、0.867g/cm3、0.33mmol、3eq、Acros)及びソジウム・シアノボロヒドライド(18mg、62.84g/mol、0.28mmol、2.5eq、Acros)を加えた。混合物を一晩中還流し、分子ふるいをろ過し、そして当該ろ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和NaHCO3及び水で洗浄した。次いで有機相をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を分取TLC(移動相としてDCM中10%MeOH)で精製し、N−ベンジル−4−(N’,N’ジシクロプロピル)アミノ−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを7mg得た、収率は13%だった。
N−ベンジル−4−(N’−イソプロピル)アミノ−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(化合物3)の合成
ステップ(I)
実施例12において製造した4−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(50.0mg、411.52g/mol、0.12mmol)をTMOF中に溶解し、そして、アセトン(8.8μl、58.08g/mol、0.79g/cm3、0.12mmol、1eq、Prolabo)、酢酸(10.3μl、60.05g/mol、1.05g/cm3、0.18mmol、1.5eq、Acros)そして最後にソジウム・トリアセトキシボロヒドライド(39mg、211.94g/mol、0.18mmol、1.5eq、Acros)を加えた。混合物を2時間撹拌し、追加の0.5eqのアセトンを加えた。一晩中撹拌した後、溶媒を蒸発させた。当該残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、当該有機相を蒸発させた。生成物を分取TLC(移動相としてDCM中10%MeOH)で精製し、N−ベンジル−4−(N’−イソプロピル)アミノ−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを18mg得た、収率は33%だった。
N−ベンジル−4−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(化合物4)の合成
ステップ(I)
実施例12において製造した4−アミノ−N−ベンジル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド(123mg、451.59g/mol、0.27mmol、1eq)をアルゴン下乾燥DCM4ml中に溶解し、そしてTEA(190μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.82mmol、3eq、Baker)を当該溶液に加えた。N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−トリフリルグアニジノ(273mg、391.4g/mol、0.41mmol、1.5eq)をDCM(1ml)中に溶解し、当該反応物に滴下で加えた。18時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCMからDCM中2.5%MeOHまでの移動相)で精製し、N−ベンジル−4−(N’,N’’−ジBoc−グアニジノ)−(S)−2−(N’’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを250mg得た、収率は83%だった。
Boc保護を、ステップ(I)後の生成物をDCM(10ml)の25vol%TFA中に溶解することにより除去し、そして当該混合物を1時間撹拌した。続いて溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N−ベンジル−4−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを172mg一定量の収率で得た。
5−N−メチルアミノ−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)−N’’−フェニルペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Boc−Orn(2−Cl−Z)−OH(1.0g、400.86g/mol、2.5mmol、1eq)、DIC(390μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、2.5mmol、1eq)及びHOBt(339.7mg、135.12g/mol、2.5mmol、1eq)を乾燥DMF(5ml)中に溶解した。5分後、乾燥DCM(5ml)中のアニリン(228μl、93.13g/mol、1.022g/cm3、2.5mmol、1eq)を当該反応混合物に加えた。温度を35℃まで上げ、そして一晩撹拌した。次いで溶液を蒸発し、DCMを加え、そして当該溶液を水で2回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。続いてシリカ・カラム・クロマトグラフィー(移動相としてDCM中2%MeOH)で精製し、5−N−(2−Cl−Z)アミノ−(S)−2−(N’−Boc−アミノ)−N’’−フェニル−ペンタンアミドを1.12g得て、収率は94%だった。
2−Cl−Z保護を、ステップ(I)からの生成物をMeOH(60ml)中に溶解することにより除去し、そして10%Pd/C(200mg)を加えた。水素(大気圧)の導入前に、反応槽をアルゴンで3回勢いよく流した。4時間撹拌後、触媒ろ過し、そして最後にろ液を蒸発させた。5−アミノ−(S)−2−(N−Boc−アミノ)−N’−フェニルペンタンアミドを精製なしにステップ(III)のために使用した。
5−アミノ−(S)−2−(N−Boc−アミノ)−N’−フェニルペンタンアミド(720mg、307.39g/mol、2.34mmol、1eq)を乾燥DMF(5ml)中に溶解し、TEA(324μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、2.34mmol、1eq、Baker)を加え、そして当該混合物を氷槽内で冷却した。乾燥DCM(1ml)中の2−ニトロベンゼンスルホニル・クロライド(520.7mg、221.62g/mol、2.34mmol、1eq)を加え、氷槽を除去し、そして溶液を一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、DCMを加え、そして溶液を飽和NaHCO3で2回洗浄し、そして水で1回洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させ、そして最後に当該残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中2.5%MeOHの移動相)で精製した。(S)−2−(N−Boc−アミノ)−5−N’−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ)−N’’−フェニルペンタンアミドを440mg得た、収率は38%だった。
(S)−2−(N−Boc−アミノ)−5−N’−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ)−N’’−フェニルペンタンアミド(200.8mg、492.55g/mol、0.41mmol、1eq)を乾燥DMF(0.5ml)中に溶解し、そしてDBU(61μl、152.24g/mol、1.018g/cm3、0.41mmol、1eq、Acros)を加えた。次いで、溶液を氷槽内で冷却し、メチル・ヨージド(25μl、141.94g/mol、2.28g/cm3、0.41mmol、1eq)を滴下で加えた。冷却を除去し、そして混合物を一晩撹拌した。メチル・ヨージド及びDBUの追加の0.5eqを加え、そして2時間後、さらに他のメチル・ヨージド及びDBUの0.5eqを加えた。2時間後、溶媒を蒸発させ、DCMを加え、そして溶液を飽和NaHCO3で2回洗浄し、そして水で1回洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。分取TLC精製後、(S)−2−(N−Boc−アミノ)−5−(N’−2−ニトロベンゼンスルホニル−N’−メチルアミノ)−N’’−フェニルペンタンアミドを135mg得た、収率は65%だった。
Boc保護を、ステップ(IV)の後の生成物をDCM中の25vol%TFAの3ml中に溶解することにより除去し、45分間当該溶液を撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして生成物を精製せずにステップ(VI)のために使用した。
(S)−2−アミノ−5−(N−2−ニトロベンゼンスルホニル−N−メチルアミノ)−N’−フェニルペンタンアミド(100mg、406.46g/mol、0.25mmol、1eq)を乾燥THF(3ml)中に溶解し、1−ナフタレンスルホニル・クロライド(67.4mg、226.68g/mol、0.30mml、1.2eq)そして最後にはTEA(87μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.63mmol、2.5eq、Baker)を加えた。一晩撹拌後、1−ナフタレンスルホニル・クロライドの0.2eq及びTEAの1eqを加え、そして反応温度を50℃まで上げた。追加の1時間30分後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカ・カラム・クロマトグラフィー(DCM中2%MeOHの移動相)で精製した。(S)−2−(N−1−ナフタレンスルホニルアミノ)−5−(N’−2−ニトロベンゼンスルホニル−N’−メチルアミノ)−N’’−フェニルペンタンアミドを138mg得た、収率は93%だった。
(S)−2−(N−1−ナフタレンスルホニルアミノ)−5−(N’−2−ニトロベンゼンスルホニル−N’−メチルアミノ)−N’’−フェニルペンタンアミド(67mg、596.69g/mol、0.11mmol、1eq)を乾燥DMF(0.5ml)中に溶解し、そしてチオフェノール(115μl、110.18g/mol、1.078g/cm3、1.1mmol、10eq)、K2CO3(40.4μl、138.21g/mol、0.28mmol、2.5eq、Baker)、及び水(200μl)を含む容液を加えた。最後に、TEA(155μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、1.1mmol、10eq、Baker)を加え、そして温度を50℃に上げた。1時間30分後、溶媒を蒸発させ、DCMを加え、そして容液を水で2回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、5−N−メチルアミノ−(S)−2−N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’’−フェニル−ペンタンアミドを得た、収率41%であった。
N−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−5−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミド(化合物5)の合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(1g、0.7mmol/g、0.7mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン12.5ml中に溶解し、当該混合物を35分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで3回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Phe−OH(813.6mg、387.44g/mol、2.1mmol、3eq)及びDIC(328.8μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、2.1mmol、3eq)を乾燥DMF(12.5ml)中に溶解し、そして10分後、当該樹脂と混合した。18時間激しく撹拌した後、溶媒をろ過して除き、そして、乾燥DMF中に最初の半量のFmoc−Phe−OH及びDICを有する新しい溶液を導入した。さらに5時間30分後、溶媒を再度ろ過して除き、そして樹脂をDMFで3回、MeOHで3回、DCMで3回、そしてTHFで3回洗浄した。
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥DMF(12ml)中の無水酢酸(1ml、102.09g/mol、1.087g/cm3、10.6mmol)及びDIPEA(250μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、1.46mmol)からなる容液で45分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてDMFで3回、MeOHで3回、DCMで2回、そしてTHFで2回洗浄した。
結合フェニルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Arg(Pmc)−OH(928.0mg、662.8g/mol、1.4mmol、2eq)をステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、フェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
ステップ(V)において結合したアルギニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかし再度ピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(337.0mg、240.71g/mol、1.4mmol、2eq、Maybridge)を乾燥THF(12.5ml)に溶解し、そして当該樹脂と混合した。次いで、TEA(194.1μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、1.4mmol、2eq、Baker)を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をTHFで3回、MeOHで3回、DMFで3回、MeOHで1回、そして最後にDCMで3回洗浄した。
樹脂結合生成物を開裂し、Pmc保護を、当該樹脂をDCM(12.5ml)中50vol%のTFAで1時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。浅黒い油のようなN−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−5−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチルナフタレン−1−スルホニル)アミノ)ペンタンアミドを116.5mg得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固形物のような、N−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−5−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを50.8mg得た、全体として収率14%であった。
5−アミノ−N−((S)−1−カルバモイルメチル−2−(1−ナフチル)エチル)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ベンゼンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(200.2mg、0.7mmol/g、0.14mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−(S)−3−アミノ−4−(ナフチル)ブチル酸(124mg、451.52g/mol、0.28mmol、2eq、PepTech)及びDIC(44μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.28mmol、2eq)を乾燥DMF中に溶解し、そして5分後、当該樹脂と混合した。6時間後、溶媒をろ過して除き、そして、乾燥DMF中に前記と同量のFmoc−(S)−3−アミノ−4−(ナフチル)ブチル酸及びDICを有する新しい溶液を導入した。さらに6時間後、溶媒を再度ろ過して除き、そして樹脂をDMFで2回、MeOHで2回、DCMで1回、そしてTHFで1回洗浄した。
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を乾燥DMF(2.1ml)中の無水酢酸(100μl、102.09g/mol、1.087g/cm3、1.06mmol)及びDIPEA(17μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.1mmol)からなる容液で30分間、アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてDMFで2回、MeOHで2回、DCMで1回、そしてTHFで1回洗浄した。
結合Fmoc−(S)−3−アミノ−4−(ナフチル)−ブチル酸のFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Orn(Boc)−OH(197.5mg、454.5g/mol、0.44mmol、3eq)を、ステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して、樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
ステップ(V)において結合したオルニチンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
4−トルエンスルホニル・クロライド(80mg、190.65g/mol、0.42mmol、3eq)を乾燥THF(2.5ml)に溶解し、当該樹脂と混合し、そしてTEA(58μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.42mmol、3eq、Baker)を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をTHFで3回、MeOHで2回、DMFで2回、MeOHで1回、そして最後にDCMで3回洗浄した。
樹脂結合生成物を開裂し、Boc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中25vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、5−アミノ−N−((S)−1−カルバモイルメチル−2−(1−ナフチル)エチル)−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ベンゼンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを12mg得た、全体として収率17%であった。
N−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−6−グアニジノ−(S)−3−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ヘキサンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(208.6mg、0.7mmol/g、0.15mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Phe−OH(114.9mg、387.44g/mol、0.30mmol、2eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用してアセチル化した。
結合フェニルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
N−Fmoc−L−ベータ−ホモ−アルギニン(Pbf)−OH(281.0mg、662.8g/mol、0.42mmol、3eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
当該結合ベータ−ホモ−アルギニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
1−ナフタレンスルホニル・クロライド(78.5mg、226.7g/mol、0.34mmol、2.5eq、Acros)を実施例18のステップ(VIII)に記載の手順に従い導入した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてPbf保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中40vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、N−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−6−グアニジノ−(S)−3−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ヘキサンアミドを14.9mg得た、全体として収率19%であった。
6−アミノ−(S)−2−(N−ベンゼンスルホニルアミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ヘキサンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(205.8mg、0.7mmol/g、0.14mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Trp(Boc)−OH(161.4mg、526.6g/mol、0.31mmol、2eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用してアセチル化した。
結合トリプトファンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Lys(Boc)−OH(205.8mg、468.54g/mol、0.44mmol、3eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
当該結合したリジンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
ベンゼンスルホニル・クロライド(76.3mg、176.6g/mol、0.43mmol、3eq)を実施例18のステップ(VIII)に記載の手順に従い導入した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中20vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、6−アミノ−(S)−2−(N−ベンゼンスルホニルアミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ヘキサンアミドを17.2mg得た、全体として収率25%であった。
5−アミノ−(S)−2−(N−ベンゼンスルホニルアミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)ペンタンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(219.3mg、0.7mmol/g、0.15mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Phe−OH(119.3mg、387.44g/mol、0.30mmol、2eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用してアセチル化した。
結合フェニルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Orn(Boc)−OH(140.2mg、454.5g/mol、0.31mmol、2eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
当該結合したオルニチンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
ベンゼンスルホニル・クロライド(81.3mg、176.62g/mol、0.46mmol、3eq)を実施例18のステップ(VIII)に記載の手順に従い導入した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中20vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、5−アミノ−(S)−2−(N−ベンゼンスルホニルアミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)ペンタンアミドを16.1mg得た、全体として収率25%であった。
6−アミノ−N−((S)−1−カルバモイル−2−(1−ナフチル)エチル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ヘキサンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(218.3mg、0.7mmol/g、0.15mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−1−ナフチルアラニン(134.4mg、437.49g/mol、0.31mmol、2eq、PepTech)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用してアセチル化した。
結合ナフチルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Lys(Boc)−OH(218.0mg、468.54g/mol、0.46mmol、3eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
当該結合したリジンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
1−ナフタレンスルホニル・クロライド(107.9mg、226.68g/mol、0.48mmol、3eq)を実施例18のステップ(VIII)に記載の手順に従い導入した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中20vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。生成物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、6−アミノ−N−((S)−1−カルバモイル−2−(1−ナフチル)エチル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)へキサンアミドを10.5mg得た、全体として収率25%であった。
6−アミノ−N−((S)−1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ヘキサンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(201.0mg、0.7mmol/g、0.14mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Trp(Boc)−OH(147.2mg、526.6g/mol、0.28mmol、2eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用してアセチル化した。
結合トリプトファンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Lys(Boc)−OH(199.7mg、468.54g/mol、0.43mmol、3eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
当該結合したリジンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
1−ナフタレンスルホニル・クロライド(97.9mg、226.68g/mol、0.43mmol、3eq、Acros)を実施例18のステップ(VIII)に記載の手順に従い導入した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中20vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、6−アミノ−N−((S)−1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−(S)−2−(N’−(1−ナフタレンスルホニル)アミノ)へキサンアミドを7.3mg得た、全体として収率10%であった。
6−アミノ−(S)−2−(N−(4−ブトキシ−1−ベンゼンスルホニル)アミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)ヘキサンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(195.3mg、0.7mmol/g、0.14mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Phe−OH(105.3mg、387.4g/mol、0.27mmol、2eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様の手順及びカップリング剤を使用して当該樹脂と結合した。
場合により、未反応アミノ基を実施例18のステップ(III)に記載の手順を使用してアセチル化した。
結合フェニルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Lys(Boc)−OH(196.1mg、468.54g/mol、0.42mmol、3eq)を実施例18のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
当該結合したリジンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
4−(n−ブトキシ)ベンゼンスルホニル・クロライド(106.6mg、248.73g/mol、0.43mmol、3eq)を実施例18のステップ(VIII)に記載の手順に従い導入した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中20vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、6−アミノ−(S)−2−(N−(4−ブトキシ−1−ベンゼンスルホニル)アミノ)−N’−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)へキサンアミドを18.3mg得た、全体として収率35%であった。
N−((S)−1−カルバモイル−2,2−ジフェニルエチル)−5−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミド(化合物6)の合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(1.5g、0.7mmol/g、1.02mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン21ml中に溶解し、当該混合物を50分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−L−3,3−ジフェニルアラニン(1.41g、463.53g/mol、3.05mmol、3eq)及びDIC(477.3μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、3.05mmol、3eq)を乾燥DMF(21ml)中に溶解し、そして10分後、当該樹脂と混合した。22時間激しく撹拌後、溶媒をろ過して除去し、そして乾燥DMF中に前記の量と同様量のFmoc−L−3,3−ジフェニルアラニン及びDICを有する新しい容液を導入した。さらに5時間後、溶媒を再度ろ過して除去し、そして残留物をDMFで3回洗浄し、MeOHで3回洗浄し、DCMで3回洗浄し、そしてTHFで3回洗浄した。
場合により、当該樹脂の未反応アミノ基を、乾燥DMF(16.1ml)中の無水酢酸(700μl、102.09g/mol、1.087g/cm3、7.5mmol)及びDIPEA(119μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.7mmol)からなる容液で、45分間アセチル化した。次いで、樹脂をろ過し、そしてDMFで3回洗浄し、MeOHで3回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そしてTHFで2回洗浄した。
結合3,3−ジフェニルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Arg(Pmc)−OH(1.34g、662.8g/mol、2.03mmol、2eq)をステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、3,3−ジフェニルアラニンの未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
ステップ(V)において結合したアルギニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(733.7mg、240.71g/mol、3.0mmol、3eq、Maybridge)を乾燥THF(21ml)中に溶解し、そして当該樹脂と混合した。次いでTEA(422.5μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、3.0mmol、3eq、Baker)を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をTHFで3回洗浄し、MeOHで3回洗浄し、DMFで3回洗浄し、MeOHで1回洗浄し、そして最後にDCMで3回洗浄した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてPmc保護を、当該樹脂をDCM(21ml)中50vol%のTFAで1時間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。当該生成物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、N−((S)−1−カルバモイル−2,2−ジフェニルエチル)−5−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ペンタンアミドを108.4mg得た、全体として収率16.4%であった。
4−アミノ−N−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’−メチル−N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドの合成
ステップ(I)
Rinkアミド樹脂(223.6mg、0.7mmol/g、0.16mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。洗浄した樹脂をDMF中20vol%のピペリジン2.5ml中に溶解し、当該混合物を30分間激しく撹拌した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(II)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Phe−OH(184mg、387.44g/mol、0.47mmol、3eq)及びDIC(74μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.47mmol、3eq)を乾燥DMF中に溶解し、そして5分後、当該樹脂と混合した。6時間激しく撹拌後、溶媒をろ過して除去し、そして乾燥DMF中に前記と同量のFmoc−Phe−OH及びDICを有する新しい容液を導入した。さらに6時間後、溶媒を再度ろ過して除去し、そして残留物をDMFで2回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで1回洗浄し、そしてTHFで1回洗浄した。
場合により、未反応アミノ基を、無水酢酸(100μl、102.09g/mol、1.087g/cm3、1.06mmol)、DIPEA(17μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.1mmol)、及び乾燥DMF(2.1ml)で30分間、当該樹脂を処理することにより、アセチル化した。次いで樹脂をろ過し、そしてDMFで2回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで1回洗浄し、そしてTHFで1回洗浄した。
当該フェニルアラニンのFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
Fmoc−Dbu(Boc)−OH(211.3mg、440.5g/mol、0.47mmol、3eq)をステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基をステップ(III)に記載の手順を使用して、アセチル化した。
ステップ(V)において結合したアミノ酸のFmoc保護をステップ(I)に記載の手順であるが、しかしピペリジン/DMFでの処理より前の洗浄はしない手順に従って除去した。
4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(115mg、240.71g/mol、0.47mmol、3eq、Maybridge)を乾燥THF(2.5ml)中に溶解し、そして当該樹脂と混合し、そしてTEA(65μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.47mmol、3eq、Baker)を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をTHFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DMFで2回洗浄し、MeOHで1回洗浄し、そして最後にDCMで3回洗浄した。
樹脂(0.16mmol)を乾燥DMF(2.5ml)で膨張させ、そしてDBU(240μl、152.24g/mol、1.018g/cm3、1.6mmol、10eq、Acros)を当該混合物に加えた。次いでメチル・ヨージド(1.6mmol、141.94g/mol、2.28g/cm3、1.6mmol、10eq、Acros)を当該混合物に滴下で加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をDMFで2回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そしてTHFで2回洗浄した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中25vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。残留物をRP−HPLCで精製し、白色固形物のような、4−アミノ−N−((S)−1−カルバモイル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’−メチル−N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドを10.2mg得た、全体として収率13%であった。
4−アミノ−N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’−4−メチル−1−ナフタレンスルホニルアミノ)ブタンアミドの合成
ステップ(I)
トリチル樹脂(129.0mg、1.5mmol/g、0.19mmol)を先に使用するDMFで2回洗浄した。Fmoc−フェニルアラニノール(220.8mg、373.45g/mol、0.58mmol、3eq、Advanced ChemTech)及びDIPEA(106μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.58mmol、3eq)を乾燥DMF中に溶解し、そして5分後、当該樹脂と混合した。4時間後、溶媒をろ過して除き、そして乾燥DMF中に前記と同量のFmoc−フェニルアラニノール及びDIPEAを有する新しい容液を導入した。一晩激しく撹拌後、溶媒を再びろ過して除去し、そして樹脂をDMFで2回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで1回洗浄し、そしてTHFで1回洗浄した。
場合により、未反応クロロ基を、乾燥DMF(1.7ml)中のメタノール(300μl、32.04g/mol、0.79g/cm3、7.4mmol)及びDIPEA(100μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.1mmol)で30分間、当該樹脂を処理することにより、キャップ化した。次いで樹脂をろ過し、そしてDCMで2回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DMFで1回洗浄し、そしてTHFで1回洗浄した。
当該樹脂をDMF中20vol%のピペリジンの2.5ml中に溶解すること及び当該混合物を30分間激しく撹拌することで、Fmoc保護を除去した。次いで樹脂をDMFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで2回洗浄し、そして最後にTHFで2回洗浄した。樹脂をステップ(IV)のためにすぐに使用した。
Fmoc−Dbu(Boc)−OH(254.7mg、440.48g/mol、0.57mmol、3eq)を実施例26のステップ(II)に記載通りの同様のカップリング剤及び手順を使用して樹脂結合化合物と結合した。
場合により、未反応アミノ基を、乾燥DMF(2.1ml)中の無水酢酸(100μl、102.09g/mol、1.087g/cm3、1.06mmol)及びDIPEA(17μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.1mmol)で30分間当該樹脂を処理することによりアセチル化した。次いで樹脂をろ過し、そしてDMFで2回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DCMで1回洗浄し、そしてTHFで1回洗浄した。
ステップ(IV)において結合したアミノ酸のFmoc保護をステップ(III)に記載の手順に従って除去した。
4−メチル−1−ナフタレンスルホニル・クロライド(115.4mg、240.71g/mol、0.47mmol、3eq、Maybridge)を乾燥THF(2.5ml)中に溶解し、そして当該樹脂と混合し、そしてTEA(65μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.47mmol、3eq、Baker)を当該混合物に加えた。一晩激しく撹拌後、溶媒をろ過し、そして樹脂をTHFで3回洗浄し、MeOHで2回洗浄し、DMFで2回洗浄し、MeOHで1回洗浄し、そして最後にDCMで3回洗浄した。
樹脂結合生成物を開裂し、そしてBoc保護を、当該樹脂をDCM(2.5ml)中5vol%のTFAで45分間処理することにより除去した。結果物としての赤色溶液を集め、そして蒸発させた。黄色油のような4−アミノ−N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’−4−メチル−1−ナフタレンスルホニルアミノ)ブタンアミドを14mg得た。当該生成物をRP−HPLCでさらに精製し、白色固形物のような、4−アミノ−N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル)−(S)−2−(N’−4−メチル−1−ナフタレンスルホニルアミノ)ブタンアミドを2.3mg得た、全体として収率3%であった。
追加の化合物(以下に記載する化合物を非制限的に含む)を実施例1〜27に記載の方法であるが、対応する出発物質を使用する当該方法に従って製造した。
ヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプでの結合親和力
5つのヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプ(SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、及びSSTR5)に対する本発明の化合物の親和力を(125I−Tyr)−[Leu8、DTrp22]−ソマトスタチン−28(125I−LTT−sst−28)との競合的結合分析で確定した。これらの実験についての生物学的物質は、5つのヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプの内1つを安定して導入したチャイニーズ・ハムスター・卵巣(CHO)細胞の細胞膜から成る。細胞膜(1サンプルにつき総蛋白質量が3〜20μg)及び微量の125I−LTT−sst−28を、10mMのHepes、1mMのEDTA、5mMのMgCl2、5mg/mlのBSA、及び30μg/mlのバシトラシン中に培養し、当該化合物の6つの濃度でpH7.6であった。各濃度を2通り実験した。非特異的結合を1μMのソマトスタチン−14(sst−14)により定義し、その結果、総結合の5〜25%に相当した。室温で60分後、GF/Bグラスファイバー・フィルターマット(4℃で、10mMのHepes、1mMのEDTA、5mMのMgCl2、pH7.6の200ml液にあらかじめ浸しておいた)を通した急速な真空ろ過により培養を止め、氷のように冷たい洗浄バッファー(20mM TRIS、1mM EDTA、5mM MgCl2、pH7.4)の5mlで3回洗浄した。次いで、当該フィルターを乾燥し、シンチレートを添加し、そしてそれらの放射活性をシンチレーション・カウントにより測定した。当該実験の分析を非直線最小二乗曲線適合法により実施した。Cheng−Prusoff's方程式に従って、IC50値から親和定数(Ki)を計算した(Cheng and Prusoff,1973)。実験を最低限3回繰り返した。
化合物3
化合物5
化合物6
化合物7
化合物11
化合物12
化合物15
化合物18
化合物21
化合物22
化合物23
であった。
化合物1
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物13
化合物14
化合物16
化合物19
化合物20
であった。
Claims (30)
- ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4との相互作用が有用であると示される、哺乳類の疾患又は症状の治療用医薬の製造のための、以下の一般式(I):
Qは、
1)H、
2)アリール、
3)ヘテロアリール又は
4)以下の式:
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換され;
Aは、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル又は
3)(C3−C5)シクロアルキルであり;
Bは、
1)H、
2)ハロゲン又は、
3)(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
又は、記号B同士一緒になって、これらが結合する原子間に2重結合又は3重結合を形成し得;
Dは、アリール又はヘテロアリールであって、非置換であるか又はRdから選択される1〜4個の基で置換され;
R1は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル又は
3)(C3−C7)シクロアルキルであり;
R2は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)(C3−C7)シクロアルキル、
6)(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、
7)−NH2又は
8)−C(=NRb)NRbRbから独立して選択され;
ここで、記号Rbは、これらが結合する原子と一緒になって5〜6員不飽和環又は飽和環を形成することもでき;又は
R2とR2は、それらが結合する窒素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し得、ここで当該形成された環は飽和又は不飽和であり;
R3は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル又は
5)(C3−C7)シクロアルキルであり;
R4は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)Cy、
6)Cy−(C1−C6)アルキル、
7)Cy−(C2−C6)アルケニル又は
8)Cy−(C2−C6)アルキニルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びCyは、それぞれ場合により、Rdから選択される1〜2個の置換基で置換され;
R5は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール−(C1−C6)アルキル、
7)ヘテロアリール、
8)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル又は、
9)−(CH2)kC(O)NHRbであり;
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Rdから選択される1〜2個の置換基で置換され;又は
R4とR5は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、ここで、当該環はRdから選択される1〜3個の置換基で置換され得;又は
当該環は、Rdから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合し得;
Raは、独立して
1)H、
2)ハロゲン、
3)−ORb、
4)(C1−C6)アルキル又は、
5)−CF3であり;
Rbは、独立して
1)水素、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)Cy又は、
6)Cy−(C1−C4)アルキルであり;
Rdは、独立して
1)Rcから選択される基、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール−(C1−C6)アルキル、
7)へテロアリール−(C1−C6)アルキル、
8)(C3−C7)シクロアルキル又は
9)ヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rcは、独立して
1)Raから選択される基、
2)−NO2、
3)−SRb、
4)−NRbRb、
5)−CN又は、
6)−NRbC(O)Rbであり;
kは、0又は1の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。}で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルの使用。 - 前記化合物がアゴニストである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がアンタゴニストである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がSSTR1選択的化合物である、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がSSTR4選択的化合物である、請求項1に記載の使用。
- 一般式(I)の化合物が、以下の一般式(ID):
R6は、独立して以下の、
1)H、
2)ハロゲン、
3)−NO2、
4)−NRbRb、
5)−CN、
6)−ORb、
7)−SRb、
8)−C(O)Rb、
9)(C1−C6)アルキル、
10)(C2−C6)アルケニル、
11)(C2−C6)アルキニル、
12)(C3−C7)シクロアルキル又は
13)−CF3であり;
Rbは、請求項1に記載の通りであり;
Lは、C(R6)、S又はNであり;
nは、1又は2の整数であり;
tは、0〜3の整数であり;そして
Xは、結合又はC(R6)である。}で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステルである、請求項1に記載の使用。 - R3が、H又はメチルである、請求項1、6,7,8又は9のいずれか1項に記載の使用。
- Dが、ナフチル、4−アルキル−1−ナフチル、ベンゾチオフェニル又はインドリルである、請求項1、6,7,8又は9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記化合物が、4−アミノ−(S)−2−N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)ブタンアミド、
5−アミノ−(S)−2−N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)ペンタンアミド、
N−ベンジル−4−グアニジノ−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド、
4−アミノ−N−2−(3−クロロフェニル)エチル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド、
5−N−メチルアミノ−(S)−2−N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)ペンタンアミド、又は
N−ベンジル−4−(N’−イソプロピル)アミノ−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド
である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。 - 疾患又は症状が、うつ病、不安、双極性障害、AHDH、新脈管形成、再狭窄、新血管小芽、動脈硬化、糖尿病性脈管障害、糖尿病性網膜症、癌性の腫瘍、及び腫瘍転移、高眼内圧(high introcular pressure)又は加齢性黄斑変性である、請求項1に記載の使用。
- 以下の一般式(II):
R2は、独立して、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)(C3−C7)シクロアルキル又は
6)(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり;
又は、記号R2は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子含む飽和5〜7員環を形成し;
そして、Qが以下の式:
R5は、
1)H、
2)(C1−C6)アルキル、
3)(C2−C6)アルケニル、
4)(C2−C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール−(C1−C6)アルキル、
7)ヘテロアリール又は
8)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルであり;
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により、請求項1に記載の定義通りのRdから選択される1〜4個の置換基で置換され;又は
R4とR5は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、ここで当該環は、Rdから選択された1〜3個の置換基で置換され得;又は
当該環は、Rdから選択された1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールと縮合することができ;
R6は、独立して
1)H、
2)ハロゲン、
3)−NO2、
4)−NRbRb、
5)−CN、
6)−ORb、
7)−SRb、
8)−C(O)Rb、
9)(C1−C6)アルキル、
10)(C2−C6)アルケニル、
11)(C2−C6)アルキニル、
12)(C3−C7)シクロアルキル又は、
13)−CF3であり;
tは、0〜3の整数であり;
nは、1又は2の整数であり;
Xは、結合又はC(R6)であり;
Lは、C(R6)、S又はNである。}で表される化合物若しくは医薬として認容されるその塩又はそのエステル。 - R3が、H又はメチルである、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- LがC(R6)であり、Xが結合又はC(R6)であり、そしてR6がHである、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- L及びXがC(R6)であり、そしてR6がH、(C1−C6)アルキル又はハロゲンから独立して選択される、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- LがN又はSであり、そしてXが結合である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、4−アミノ−(S)−2−N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)ブタンアミド、
5−アミノ−(S)−2−N−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)ペンタンアミド、
4−アミノ−N−2−(3−クロロフェニル)エチル−(S)−2−(N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミド、
5−N−メチルアミノ−(S)−2−N’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ−N’’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)ペンタンアミド、又は
N−ベンジル−4−(N’−イソプロピル)アミノ−(S)−2−(N’’−(4−メチル−1−ナフタレンスルホニル)アミノ)ブタンアミドである、請求項14〜17及び19のいずれか1項に記載の一般式(II)の化合物。 - 以下の一般式(III):
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又は保護基から独立して選択され;
R3は、H、アルキル、シクロアルキル又は保護基である。}で表されるアミド化されたアミノ酸を、以下の一般式(IV):
Wは、OH又はハロゲン、特にCl又はBrである。}で表されるスルホニル酸誘導体と反応させることを含み、ここで、当該一般式(III)及び(IV)の化合物が場合により保護される、請求項14〜21のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。 - 医薬として認容される希釈剤、担体及び/又は賦形剤とともに、活性成分として、請求項14に記載の一般式(II)の化合物を含む、医薬組成物。
- SSTR1及び/又はSSTR4受容体を有する、健康な又は病的な細胞組織及び/又は臓器、例えば、脳、血管又は腫瘍のイメージングのための、請求項14に記載の一般式(II)の化合物の使用。
- ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4との相互作用が有用であると示される、哺乳類の疾患又は症状の治療用医薬の製造のための、請求項14に記載の一般式(II)の化合物の使用。
- 前記化合物がアゴニストである、請求項25に記載の使用。
- 前記化合物がアンタゴニストである、請求項25に記載の使用。
- 前記化合物がSSTR1選択的化合物である、請求項25に記載の使用。
- 前記化合物がSSTR4選択的化合物である、請求項25に記載の使用。
- 前記疾患又は症状が、うつ病、不安、双極性障害、AHDH、新脈管形成、再狭窄、新血管小芽、動脈硬化、糖尿病性脈管障害、糖尿病性網膜症、癌性の腫瘍、及び腫瘍転移、高眼内圧(high introcular pressure)又は加齢性黄斑変性である、請求項25に記載の使用。
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