JP4594084B2 - 非ペプチド性brs−3アゴニスト - Google Patents
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Description
A1は、CHを表すか、またはA2が結合ではなく同時にA3がNHである場合には、窒素を表し、
A2は、結合、C1〜C2−アルキレンを表すか、またはA1がCHであり、かつR2が水素である場合には、カルボニルを表し、
A3は、場合によりC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンである、またはR2が水素を表すかまたはR1と一緒に結合を示す場合にはNHを表し、
R1は、水素を表すか、またはA2がカルボニルである場合には、アミノを表し、
R2は、水素を表す、または
R1とR2は、一緒にC1〜C2−アルキレンを形成する、またはA2が結合を表す場合には、R1とR2は一緒に結合であることができ、
R3は、水素またはメチルを表し、
Ar1は、場合により1回〜2回ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルにより、または2個の隣接する環炭素原子に結合したC1〜C2−アルキルアルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロキノリルを表し、
Ar2は、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリルまたはインドリルを表し、
Ar3は、場合により1回〜2回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
mは、0または1を表し、かつ
nは、0または1を表す]
の新規化合物ならびに場合により生理学的に認容性の酸付加塩である。さらに、本発明の対象は、式Iの化合物を含有する製剤学的調製物ならびにこれらの化合物の製法である。
nは、有利には1を表す。
Ar1とmは上記の意味を有し、R101は、水素またはアミノを表し、R4は、水素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドを表し、かつAr201は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表す。]
一般式Ib、
a)一般式Ig
の化合物を、一般式III
の化合物と反応させる、または
b)一般式Ih
の化合物を、一般式V
の化合物を製造するために、カルボニル基の合成当量を有する式Vの化合物を、一般式VI
の化合物と反応させる、または
d)一般式Ij
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Iの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式I中の遊離化合物に変換する。
の化合物とを反応させ、引き続き保護基SGを自体公知の方法で再び脱離することにより製造することができる。反応は、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応で挙げた方法で実施することができ、その際、有利に式Vの化合物を樹脂結合することができる。基A310中に存在する反応性窒素原子を適切な保護基により保護する場合には、このために特にトリフェニルメチル(=Trityl, Trt)−保護基が適切である。式Xの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
の化合物とを反応させ、保護基SGを後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として実施することができ、その際、有利に式XIIの化合物を樹脂結合することができる。FMPE−樹脂が使用される場合には、式XIIの化合物での樹脂の付加は、自体公知の方法で還元的アミノ化の意味で行うことができる(B. Doener et al., Pept. 1998, Proc. Eur. Pept. Symp, 25th (1999), Meeting Date 1998; S. Bajusz et al. (eds.), Akademiai Kiado: Budapest, 1999; 90参照)。式XIの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。式XIの化合物中の置換基Ar210が保護基により保護されている場合は、特にペプチド化学から公知の保護基が適切である。有利にはBoc−保護基が適切である。式XIIの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
のヒドラジン誘導体と反応させ、場合により存在する保護基を後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として実施することができる。式IIIaの化合物は、式Vの化合物を自体公知の5−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オンと反応させ、後で不所望の保護基を脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として実施することができ、その際、溶剤として特にジクロロメタンを使用することができる。
の化合物と反応させ、カルボン酸保護基SG1は、後で自体公知の方法で再び脱離し、必要な場合には、置換基R2に保護基を挿入することにより製造できる。反応は、トルエンのような芳香族溶剤中、−20℃と室温(=RT)の間で、有利に0℃で実施することができる。式XIV中の揮発性の基として、特にハロゲン、有利に塩素または臭素が該当する。カルボキシル保護基SG1として、特に低級アルキル、有利にエチルまたはt−ブチルが該当する。式XIIIの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。式XIVの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
試験物質のBRS−3−作動薬的作用は、例えば、FLIPR−法(“Fluorometric Imaging Plate Reader”)により操作する薬理学的標準試験においてin vitroで検出することができる。
例1:
N1−[(1R)−2−(1H−3−インドリル)−1−(フェネチルカルバモイル)−エチル]−(2S)−2−{[(1R)−1−アミノ−2−フェネチル]−カルボキサミド}−ペンタンジミド;
(H−D−Phe−Gln−D−Trp−フェニルエチルアミド)
N1−フェネチル−(2R)−2−[(1S)−1−(ベンジルカルボキサミド)−エチル]−カルボキサミド−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド;
N1−フェネチル−(2R)−2−{1−[(4−クロロベンジル)−アミノ]−エチルカルボキサミド}−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド
N1−フェネチル−(2R)−2−{N'−[2−(3−ピリジル)−エタノイル]−ヒドラジノ}−カルボキサミド−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド(181)
N1−フェネチル−(2R)−2−[N'−(4−クロロベンジル)ヒドラジノ]−カルボキサミド−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド(185)
N1−フェネチル−(2R)−2−[N'−(フラン−2−イルメチレン)−ヒドラジノ]−カルボキサミド−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド(189)
N1−フェネチル−(2R)−2−[(4−ベンジルピペリジノ)−メチル]−カルボキサミド−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド
bi:結合
dm:ジオキソールアニルメチル
Ind:インドリル
Phe:フェニル
Py:ピリジル
rac.:ラセミ体のTHI:テトラヒドロイソキノリル。
カプセル1個あたりにつき、以下の組成物を有するカプセルを製造した:
N1−フェネチル−(2R)−2−{1−[(4−クロロベンジル)−アミノ]
−エチルカルボキサミド}−3−(1H−3−インドリル)−プロパンアミド 20mg
トウモロコシ澱粉 60mg
乳糖 300mg
エチルアセテート 適量
エチルアセテートを用いて、作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を加工して均一なペースト状混合物にした。ペースト物を小さく砕き、生じた顆粒を適切なシート物にし、溶剤を除去するために、45℃で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕機で分解し、さらにミキサー中で以下の助剤と混合した:
滑石 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
トウモロコシ澱粉 9mg
それに続いて、400mgの収容カプセル(=カプセルサイズ0)に注ぎ移した。
Claims (14)
- 一般式I
A1は、CHを表す、またはA2が結合ではなく同時にA3がNHである場合には、窒素を表し、
A2は、結合、C1〜C2−アルキレンを表すか、またはA1がCHであり、かつR2が水素である場合には、カルボニルを表し、
A3は、場合によりC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはR2が水素であるかまたはR1と一緒に結合を示す場合にはNHを表し、
R1は、水素を表すか、またはA2がカルボニルである場合には、アミノを表し、
R2は、水素を表すか、または
R1とR2は、A2が結合である場合には、一緒に結合を表すことができ、
R3は、水素またはメチルを表し、
Ar1は、場合により1回〜2回ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルにより、または2個の隣接する環炭素原子に結合したC1〜C2−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ar2は、インドリルを表し、
Ar3は、場合により1回〜2回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
mは、0または1を表し、かつ
nは、0または1を表す]
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。 - nが1であり、R3が水素を表す、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の薬理学的作用量および付加的な通常の製剤学的助剤および/または担持体を含有している医薬品。
- 肥満、糖尿病、インスリン過剰血症、心臓血管疾患、食欲障害および/またはシンドロームXを治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 一般式I
A1は、CHを表す、またはA2が結合ではなく同時にA3がNHである場合には、窒素を表し、
A2は、結合、C1〜C2−アルキレンを表すか、またはA1がCHであり、かつR2が水素である場合には、カルボニルを表し、
A3は、場合によりC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはR2が水素であるかまたはR1と一緒に結合を示す場合にはNHを表し、
R1は、水素を表すか、またはA2がカルボニルである場合には、アミノを表し、
R2は、水素を表すか、または
R1とR2は、A2が結合である場合には、一緒に結合を表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
Ar1は、場合により1回〜2回ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルにより、または2個の隣接する環炭素原子に結合したC1〜C2−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ar2は、インドリルを表し、
Ar3は、場合により1回〜2回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
mは、0または1を表し、かつ
nは、0または1を表す]
の化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法において、
一般式Ig
の化合物を製造するために、一般式II
の化合物を、一般式III
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Iの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式I中の遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Iの化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法。 - 一般式I
A1は、CHを表す、またはA2が結合ではなく同時にA3がNHである場合には、窒素を表し、
A2は、結合、C1〜C2−アルキレンを表すか、またはA1がCHであり、かつR2が水素である場合には、カルボニルを表し、
A3は、場合によりC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはR2が水素であるかまたはR1と一緒に結合を示す場合にはNHを表し、
R1は、水素を表すか、またはA2がカルボニルである場合には、アミノを表し、
R2は、水素を表すか、または
R1とR2は、A2が結合である場合には、一緒に結合を表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
Ar1は、場合により1回〜2回ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルにより、または2個の隣接する環炭素原子に結合したC1〜C2−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ar2は、インドリルを表し、
Ar3は、場合により1回〜2回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
mは、0または1を表し、かつ
nは、0または1を表す]
の化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法において、
一般式Ih
の化合物を製造するために、一般式IV
の化合物を、一般式V
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Iの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式I中の遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Iの化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法。 - 一般式I
A1は、CHを表す、またはA2が結合ではなく同時にA3がNHである場合には、窒素を表し、
A2は、結合、C1〜C2−アルキレンを表すか、またはA1がCHであり、かつR2が水素である場合には、カルボニルを表し、
A3は、場合によりC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはR2が水素であるかまたはR1と一緒に結合を示す場合にはNHを表し、
R1は、水素を表すか、またはA2がカルボニルである場合には、アミノを表し、
R2は、水素を表すか、または
R1とR2は、A2が結合である場合には、一緒に結合を表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
Ar1は、場合により1回〜2回ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルにより、または2個の隣接する環炭素原子に結合したC1〜C2−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ar2は、インドリルを表し、
Ar3は、場合により1回〜2回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
mは、0または1を表し、かつ
nは、0または1を表す]
の化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法において、
一般式Ii
の化合物を製造するために、カルボニル基の合成当量を有する一般式V
の化合物を、一般式VI
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Iの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式I中の遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Iの化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法。 - 一般式I
A1は、CHを表す、またはA2が結合ではなく同時にA3がNHである場合には、窒素を表し、
A2は、結合、C1〜C2−アルキレンを表すか、またはA1がCHであり、かつR2が水素である場合には、カルボニルを表し、
A3は、場合によりC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはR2が水素であるかまたはR1と一緒に結合を示す場合にはNHを表し、
R1は、水素を表すか、またはA2がカルボニルである場合には、アミノを表し、
R2は、水素を表すか、または
R1とR2は、A2が結合である場合には、一緒に結合を表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
Ar1は、場合により1回〜2回ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルにより、または2個の隣接する環炭素原子に結合したC1〜C2−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ar2は、インドリルを表し、
Ar3は、場合により1回〜2回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
mは、0または1を表し、かつ
nは、0または1を表す]
の化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法において、
一般式Ij
の化合物を製造するために、一般式III
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Iの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式I中の遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Iの化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法。
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