JP2019527672A - 多様な大環状化合物のライブラリならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents

多様な大環状化合物のライブラリならびにその製造方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、創薬努力のための研究ツールとして有用な新規大環状化合物およびそのライブラリに関する。この開示はまた、これらの化合物およびライブラリを調製する方法ならびにハイスループットスクリーニングなどにおいてこれらのライブラリを使用する方法に関する。特に、これらのライブラリは既存の、および新しく同定された薬理学的に関連する標的、例えば、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用での生理活性の評価に有用である。そのようなものとして、これらのライブラリはある範囲の医学的状態の治療および防止のための新規医薬品のための探索に適用することができる。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１６日に出願された米国出願第６２／３３６，９９６号の優先権を主張する。
開示の分野
本文書は、医薬品化学の分野に関する。より特定的には、これは、創薬努力のための研究ツールとして有用な新規大環状化合物およびライブラリに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリを調製する方法ならびにハイスループットスクリーニングなどにおいてこれらのライブラリを使用する方法に関する。特に、これらのライブラリは、既存の、および新しく同定された薬理学的に関連する標的、例えばＧタンパク質共役受容体、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用での生理活性の評価に有用である。そのようなものとして、これらのライブラリはある範囲の医学的状態の治療および防止のための新規医薬品のための探索に適用することができる。
１９９０年代のその開始から、化学化合物ライブラリのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）は創薬プロセスの不可欠な部分となっており、多くのリード分子、臨床候補および市販医薬品の生成に成功している（Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２００１ ， ５， ２７３−２８４； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２００３， ７， ３０８−３２５； Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ． ２００６， １１， ８６４−８６９； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． Ｔｏｄａｙ ２００６， １１， ２７７−２７９； Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２０１１， １０， １８８−１９５）。しかしながら、ＨＴＳのための分子の現在のコレクションには、公知の医薬品に関連する化合物が、しばしば過剰投入されており、化学的多様性を拡張し、スクリーニングコレクションの内容を改善することが必要とされ続けている（Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１０， １４， ２８９−２９８； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． Ｔｏｄａｙ ２０１３， １８， ２９８−３０４）。実際、ＨＴＳのために使用されるライブラリコレクションにおいて利用可能な分子構造の多様性は劇的に改善される必要のあるエリアとして同定されてきた（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００９， ７８， ２１７−２２３； Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００９， １６， ４３７４−４３８１ ； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１０， １４， ２８９−２９８）。スクリーニングライブラリの構築での初期の努力は主として化合物の数に焦点が当てられてきたが、焦点は「ケミカルスペース」のより完全なサンプリングを可能にするより高い品質の分子を提供するすることにシフトされてきた（Ｆｕｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ６， ４９７−５０２）。幸運にも、このスペースの推定される広大さを仮定すると（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｆｏ． Ｍｏｄｅｌ． ２００７， ４７， ３４２−３５３）、望ましい生物活性に対する新規の、または未開の化合物クラスを作製し、探究するための重要な機会が存在する。
さらに考慮しなければならないこととして、ＨＴＳは、伝統的に、調べられる標的のタイプによって、成功率がかなり変動し、ある一定の標的クラス、例えばタンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）は特に難題であると同定されている。そのような困難な標的に効果的に対処するために、より広い範囲の化合物および化学種が探究される必要がある。この状況は、ゲノミクスおよびプロテオミクスの進歩が多数の新規可能性のある薬理学的標的の同定および特徴付けにつながるにつれ、悪化し（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００２， １ ， ７２７−７３０； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． Ｔｏｄａｙ ２００５， １０， １６０７−１６１０； Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００６， ２４， ８０５−８１５）、それらの多くはこれらの困難なクラスに入る。
近年、大環状分子は、これらのより困難な標的に適していると考えられる特性を有する、未開のクラスの生物学的に関連した合成分子として同定されている（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００８， ７， ６０８−６２４； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， １９６１−２００４； Ｆｕｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ４， １４０９−１４３８； Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１３， １８， ６２３０−６２６８； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ５７， ２７８−２９５； Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， ９４， ４７１−４７９； Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ ２０１６， ２２， ４０８６−４０９３）。大環状構造は生理活性天然産物中で広がっているが、合成到達性というかなりの難題が今日までスクリーニングコレクションにおけるそれらの存在を制限してきた。
大環状分子に対する関心は一部には、従来の小分子と生体分子、例えばタンパク質、ヌクレオチドおよび抗体の間のギャップを架橋するそれらの能力に起因する。それらはこれらの２つのブロードなクラス間の中間ケミカルスペースを埋めると考えられるが、各々の有利な特徴を有する：生体分子の高い効力および例外的な選択性、ならびに、小分子の製造および製剤化の容易さ、有利な薬物様特性および魅力的な商品原価。よって、大環状分子は、既存のスクリーニングコレクションが有効であると証明していない標的に対処する新規アプローチを提供する。
実際、大環状分子はかなりコンパクトな構造的枠組みにおいて密な官能性を示すが、依然として十分大きなトポロジー表面積を占め、ＰＰＩおよび他の困難な標的においてしばしば存在する異なる結合部位での相互作用を可能にする十分なフレキシビリティを有する。加えて、大環状分子は規定された立体配座を有し、それは相互作用する官能性を３次元空間の適切な領域中に事前に組織化することができ、よって、高い選択性および効力が初期ヒットにおいてでさえも達成可能になる。興味深いことに、ライブラリの設計における空間または形状多様性は広範囲の生物活性に対して重要因子として同定されている（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｆｏ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ｓｃｉ． ２００３， ４３， ９８７−１００３）。
合成および生合成起源の両方の環状ペプチドライブラリは調製されており、多少深いところまで研究されているが（Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｉｄｅｄ． Ｍｏｌ． Ｄｅｓ． ２００２， １６， ４１５−４３０； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ２０１３， ２３， ５７１−５８０； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ． ２０１４， １９， ３８８−３９９； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１５， ２４， １３１−１３８）、大環状非ペプチドまたは半ペプチド構造のライブラリは、合成的に構築するにはより問題のあるままであり、それらの生理活性はなおざりに調査されているにすぎない（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， １９６１−２００４； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， ８３０５−８３２０； Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｊ． Ｌｅｖｉｎ， ｅｄ．， ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， ２０１４， ｐｐ ３９８−４８６， ＩＳＢＮ ９７８−１−８４９７３−７０１−２； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， ５８， ２８５５−２８６１）。
よって、開示の大環状化合物およびライブラリは前に知られているものとは異なる構造的足場を提供する。そのように、それらは、多種多様の疾患状態の防止または治療のための新規治療薬の探索に有用な新規化合物およびライブラリに対する、当技術分野における著しい要求を満たす。
１つの態様によれば、本開示で規定される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される２つ以上の大環状化合物のライブラリが提供される。
別の態様によれば、本開示で規定される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される、二（２）から一万（１０，０００）の大環状化合物を含むライブラリが提供される。
他の態様によれば、本開示で規定される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される別々の大環状化合物を含むライブラリ、ならびに本開示で規定される式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される大環状化合物の混合物を含むライブラリが提供される。
追加の態様によれば、そのようなライブラリは生物学的標的を調節する大環状化合物の同定に有用となり得ることが見出された。
さらに他の態様によれば、溶媒に溶解された、本開示で規定される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される２つ以上の大環状化合物のライブラリ、ならびに、１つ以上の複数試料ホルダに分配された、本開示で規定される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される２つ以上の大環状化合物のライブラリが提供される。
さらなる態様によれば、本開示で規定される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される大環状化合物が提供される。
さらに別の態様によれば、本開示で規定されるライブラリまたは本開示で規定される化合物および１つ以上の複数試料ホルダを含むキットが提供される。
さらなる態様によれば、本開示によるライブラリまたは本開示の化合物を使用する方法が提供され、方法は、生物学的標的を調節する化合物（複数可）の同定を得るために、本開示で記載される任意の化合物を生物学的標的と接触させることを含む。
もう１つの態様によれば、本開示で規定される大環状化合物およびそのライブラリを調製するためのプロセスが提供される。
大環状化合物のそのようなライブラリは、ある範囲の疾患を治療または防止する新規治療薬のための創薬努力において研究ツールとして有用であることが見出された。
スキームの簡単な説明
開示のさらなる特徴および利点は、添付されたスキームにおいて例として示される特定の実施形態の下記記載からより容易に明らかになる。
スキーム１は、本開示のライブラリのための大環状化合物の合成のための一般的合成スキームを示す。
スキーム２は、本開示の４つのビルディングブロック要素を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
スキーム３は、本開示の追加のビルディングブロックによる側鎖官能化を含む４つのビルディングブロック要素を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
スキーム４は、本開示の５つのビルディングブロック要素を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
スキーム５は、本開示の３つのビルディングブロック要素を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
スキーム６は、本開示の４つのビルディングブロック要素を含む式（Ｉ）の大環状化合物の追加の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
スキーム７は、本開示の追加のビルディングブロックによる側鎖官能化を含む５つのビルディングブロック要素を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
スキーム８は、３つのビルディングブロック要素を含む式（ＩＩ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
ある範囲の疾患のための新規医薬品の発見のための研究ツールとして有用である、新規大環状化合物およびそのライブラリが提供される。これらの化合物およびライブラリを調製するためのプロセス、ならびにライブラリを使用する方法もまた開発されており、この開示の一部を占める。
そのため、第１の態様では、開示は式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも２つの大環状化合物を含むライブラリに関する。
Figure 2019527672
 式中：
Ｘ１はＮ、ＯおよびＮＲ２２からなる群より選択され、ここで、Ｒ２２は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ１がＮＲ２２である場合、Ｘ１はまた、Ａ中に存在すればＲ２およびＲ５と一緒に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ１がＮである場合、Ｘ１はＡと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成し；
Ｘ２はＯおよびＮＲ２３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２３は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２がＡまたはＢ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ２はまた、Ｓ（Ｏ）ｑ１から選択することができ、ここでｑ１は０−２であり、Ｒ２３はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ、Ｘ２がＮＲ２３である場合、Ｘ２はまた、Ａ中に存在すればＲ１０と、またはＢ中に存在すればＲ１２ａと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ３はＮ、ＯおよびＮＲ２４からなる群より選択され、ここで、Ｒ２４は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ３がＮＲ２４である場合、Ｘ３はまた、Ｂ中に存在すればＲ１２ｂ、またはＤ中に存在すればＲ１５と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ３がＮである場合、Ｘ３は、Ｄと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成し；
Ｘ４はＯおよびＮＲ２５からなる群より選択され、ここでＲ２５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ４がＤ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ４はまたＳ（Ｏ）ｑ２から選択することができ、ここでｑ２は０−２であり、Ｒ２５はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ、Ｘ４がＮＲ２５である場合、Ｘ４はまた、Ｄ中に存在すればＲ１またはＲ２０と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ａは、Ｘ１がＯまたはＮＲ２２である場合、下記からなる群より選択され：
（Ｘ１）−（ＣＨ２）ｎ１ａ−（Ｘ２）、（Ｘ１）−（ＣＨ２）ｎ１ｂ−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ１ｃ−（Ｘ２）、
Figure 2019527672
Ａは、Ｘ１がＮである場合、下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、ｎ１ａは２−１０であり；ｎ２、ｎ３およびｎ４は独立して０−４であり；ｎ５は０−３であり；ｎ１ｂおよびｎ１ｃは独立して１−４であり；ｎ６ａ、ｎ６ｂ、ｎ６ｃ、ｎ７ａ、ｎ７ｂおよびｎ７ｃは独立して２−４であり、Ｘ８ａ、Ｘ８ｂ、Ｘ８ｃ、Ｘ９ａ、Ｘ９ｂまたはＸ９ｃがＣＨ２である場合、ｎ６ａ、ｎ６ｂ、ｎ６ｃ、ｎ７ａ、ｎ７ｂおよびｎ７ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
Ｘ５はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ３およびＮＲ２６からなる群より選択され、ここでｑ３は０−２であり、Ｒ２６は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ６およびＸ７は、ＯおよびＮＲ２７からなる群より独立して選択され、ここでＲ１８は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ６またはＸ７がＮＲ２７である場合、Ｘ６およびＸ７はまた、それぞれ、Ｒ６およびＲ９と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ８ａ、Ｘ８ｂ、Ｘ８ｃ、Ｘ９ａ、Ｘ９ｂおよびＸ９ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ２８からなる群より独立して選択され、ここでＲ２８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２９からなる群より独立して選択され、ここでＲ２９は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、およびＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに、ここで、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
（Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示し；
Ｂは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（Ｘ２）および（Ｘ３）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ２およびＸ３への結合部位を示し；
Ｄは、Ｘ３がＯまたはＮＲ２４である場合、下記からなる群より選択され：
（Ｘ３）−（ＣＨ２）ｎ８−（Ｘ４）、（Ｘ３）−（ＣＨ２）ｎ９ａ−Ｘ１０−（ＣＨ２）ｎ９ｂ−（Ｘ４）、
Figure 2019527672
 Ｄは、Ｘ３がＮである場合、下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、ｎ８は２−１０であり；ｎ９ａおよびｎ９ｂは独立して２−４であり；ｎ１０、ｎ１１およびｎ１２は独立して０−４であり；ｎ１３は０−３であり；ｎ１４ａ、ｎ１４ｂおよびｎ１４ｃは独立して０−４であり；ｎ１５ａ、ｎ１５ｂ、ｎ１５ｃ、ｎ１６ａ、ｎ１６ｂ、ｎ１６ｃ、ｎ１７ａ、ｎ１７ｂ、ｎ１７ｃ、ｎ１８ａ、ｎ１８ｂ、ｎ１８ｃ、ｎ１９ａ、ｎ１９ｂおよびｎ１９ｃは独立して２−４であり、Ｘ１３ａ、Ｘ１３ｂ、Ｘ１３ｃ、Ｘ１５ａ、Ｘ１５ｂ、Ｘ１５ｃ、Ｘ１６ａ、Ｘ１６ｂ、Ｘ１６ｃ、Ｘ１８ａ、Ｘ１８ｂまたはＸ１８ｃがＣＨ２である場合、ｎ１５ａ、ｎ１５ｂ、ｎ１５ｃ、ｎ１７ａ、ｎ１７ｂ、ｎ１７ｃ、ｎ１８ａ、ｎ１８ｂ、ｎ１８ｃ、ｎ１９ａ、ｎ１９ｂおよびｎ１９ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
Ｘ１０はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ４およびＮＲ３０からなる群より選択され、ここでｑ４は０−２であり、Ｒ３０は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１１およびＸ１２はＯおよびＮＲ３１からなる群より独立して選択され、ここでＲ３１は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ１１またはＸ１２がＮＲ２８である場合、Ｘ１１およびＸ１２はまた、それぞれ、Ｒ１６およびＲ１９と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ１３ａ、Ｘ１３ｂ、Ｘ１３ｃ、Ｘ１５ａ、Ｘ１５ｂ、Ｘ１５ｃ、Ｘ１６ａ、Ｘ１６ｂ、Ｘ１６ｃ、Ｘ１８ａ、Ｘ１８ｂおよびＸ１８ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ３２からなる群より独立して選択され、ここでＲ３２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｘ１４ａ、Ｘ１４ｂおよびＸ１４ｃはＯおよびＮＲ３３からなる群より独立して選択され、ここでＲ３３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｘ１７ａ、Ｘ１７ｂおよびＸ１７ｃはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ５ＮＲ３４およびＣＲ３５Ｒ３６からなる群より独立して選択され、ここでｑ５は０−２であり、Ｒ３４は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ３５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ３６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；あるいは、Ｒ３５およびＲ３６は、それらに結合された炭素と一緒に任意で置換された３、４、５、６または７員環を形成し；
Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７、Ｚ２８、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１、Ｚ３２、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５およびＺ３６はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ３７からなる群より独立して選択され、ここでＲ３７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９およびＺ２０の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３およびＺ２４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７およびＺ２８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１およびＺ３２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにここで、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５およびＺ３６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
（Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は下記からなる群より独立して選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４およびｐ５は独立して０−５であり；ｐ６およびｐ７は独立して０−６であり；
Ｗ１は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３およびＷ８は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｗ４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ６は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；ならびに
Ｗ７は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１はまた、Ｘ４がＮＲ２５である場合、ＮＲ２５と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、
ここで、Ｒ２はまた、Ｘ１がＮＲ２２である場合、ＮＲ２２と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｒ５はまた、Ｘ１がＮＲ２２である場合、ＮＲ２２と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｒ１０はまた、Ｘ２がＮＲ２３である場合、ＮＲ２３と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｒ１２ａはまた、Ｘ２がＮＲ２３である場合、ＮＲ２３と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｒ１２ｂはまた、Ｘ３がＮＲ２４である場合、ＮＲ２４と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｒ１５はまた、Ｘ３がＮＲ２４である場合、ＮＲ２４と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｒ２０はまた、Ｘ４がＮＲ２５である場合、ＮＲ２５と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；ならびに
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアミノからなる群より独立して選択される。
１つの実施形態では、式（Ｉ）中のＡは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示す。
別の実施形態では、式（Ｉ）中のＡは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 式中、ｎ２は０であり；ｎ３は０−２であり；Ｘ６はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ４およびＲ７は水素であり；Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は下記からなる群より独立して選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示す。
特定の実施形態では、式（Ｉ）中のＡは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、Ｘ１はＮであり、（Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示す。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）中のＤは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
Figure 2019527672
ここで、（Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示す。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）中のＤは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 式中、ｎ１０は０であり；ｎ１１は０−２であり；Ｘ１１はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ１４およびＲ１７は水素であり；Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は下記からなる群より独立して選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示す。
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）中のＤは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、Ｘ３はＮであり、（Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示す。
追加の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２はＣＲ２９であり、Ｒ２９は水素およびハロゲンからなる群より選択される。
他の実施形態では、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７、Ｚ２８、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１、Ｚ３２、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５およびＺ３６はＣＲ３７であり、Ｒ３７は水素およびハロゲンからなる群より選択される。
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は下記からなる群より独立して選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示す。
追加の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択され、Ｘ３はＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より選択される。
追加の態様として、開示は式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも２つの大環状化合物を含むライブラリに関する。
Figure 2019527672
 式中：
Ｘ２１はＮ、ＯおよびＮＲ４９からなる群より選択され、ここでＲ４９は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２１がＮＲ４９である場合、Ｘ２１はまた、Ｇ中に存在すればＲ４２と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ２１がＮである場合、Ｘ２１は、Ｇと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成し；
Ｘ２２はＯおよびＮＲ５０からなる群より選択され、ここでＲ５０は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２２がＧ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ２２はまた、Ｓ（Ｏ）ｑ２１から選択することができ、ここでｑ２１は０−２であり、Ｒ５０はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ；
Ｘ２３はＯおよびＮＲ５１からなる群より選択され、ここでＲ５１は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２３がＫ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ２３はまた、Ｓ（Ｏ）ｑ２２から選択することができ、ここで、ｑ２２は０−２であり、Ｒ５１はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ、Ｘ２３がＮＲ５１である場合、Ｘ２３はまた、Ｒ４１と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ａは、Ｘ２１がＯまたはＮＲ４９である場合、下記からなる群より選択され：
（Ｘ２１）−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−（Ｘ２２）、（Ｘ２１）−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２４−（ＣＨ２）ｎ２１ｃ−（Ｘ２２）、
Figure 2019527672
 Ａは、Ｘ２１がＮである場合、下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、２１ａは２−１０であり；ｎ２２およびｎ２３は独立して０−３であり；ｎ２１ｂおよびｎ２１ｃは独立して１−４であり；ｎ２４ａ、ｎ２４ｂ、ｎ２４ｃ、ｎ２５ａ、ｎ２５ｂおよびｎ２５ｃは独立して２−４であり、Ｘ２５ａ、Ｘ２５ｂ、Ｘ２５ｃ、Ｘ２６ａ、Ｘ２６ｂまたはＸ２６ｃがＣＨ２である場合、ｎ２４ａ、ｎ２４ｂ、ｎ２４ｃ、ｎ２５ａ、ｎ２５ｂおよびｎ２５ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
Ｘ２４はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ２３およびＮＲ５２からなる群より選択され、ここでｑ２３は０−２であり、Ｒ５２は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２５ａ、Ｘ２５ｂ、Ｘ２５ｃ、Ｘ２６ａ、Ｘ２６ｂおよびＸ２６ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ５３からなる群より独立して選択され、ここでＲ５３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４２、Ｚ４４、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７、Ｚ４８、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１およびＺ５２はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ５４からなる群より独立して選択され、ここでＲ５４は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３およびＺ４４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７およびＺ４８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにここで、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１およびＺ５２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
（Ｘ２１）および（Ｘ２２）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２１およびＸ２２への結合部位を示し；
Ｋは、Ｘ２２がＯまたはＮＲ５０である場合、下記からなる群より選択され：
（Ｘ２２）−（ＣＨ２）ｎ２６−（Ｘ２３）、（Ｘ２２）−（ＣＨ２）ｎ２７ａ−Ｘ２７−（ＣＨ２）ｎ２７ｂ−（Ｘ２３）、
Figure 2019527672
 Ｋは、Ｘ２２がＮである場合、下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、ｎ２６は２−１０であり；ｎ２７ａおよびｎ２７ｂは独立して２−４であり；ｎ２８は０−４であり；ｎ２９は０−３であり；ｎ３０ａ、ｎ３０ｂおよびｎ３０ｃは独立して０−４であり；ｎ３１ａ、ｎ３１ｂ、ｎ３１ｃ、ｎ３２ａ、ｎ３２ｂ、ｎ３２ｃ、ｎ３３ａ、ｎ３３ｂ、ｎ３３ｃ、ｎ３４ａ、ｎ３４ｂ、ｎ３４ｃ、ｎ３５ａ、ｎ３５ｂおよびｎ３５ｃは独立して２−４であり、Ｘ２８ａ、Ｘ２８ｂ、Ｘ２８ｃ、Ｘ３０ａ、Ｘ３０ｂ、Ｘ３０ｃ、Ｘ３１ａ、Ｘ３１ｂ、Ｘ３１ｃ、Ｘ３３ａ、Ｘ３３ｂまたはＸ３３ｃがＣＨ２である場合、ｎ３１ａ、ｎ３１ｂ、ｎ３１ｃ、ｎ３３ａ、ｎ３３ｂ、ｎ３３ｃ、ｎ３４ａ、ｎ３４ｂ、ｎ３４ｃ、ｎ３５ａ、ｎ３５ｂおよびｎ３５ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
Ｘ２７はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ２４およびＮＲ５５からなる群より選択され、ここでｑ２４は０−２であり、Ｒ５５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２８ａ、Ｘ２８ｂ、Ｘ２８ｃ、Ｘ３０ａ、Ｘ３０ｂ、Ｘ３０ｃ、Ｘ３１ａ、Ｘ３１ｂ、Ｘ３１ｃ、Ｘ３３ａ、Ｘ３３ｂおよびＸ３３ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ５６からなる群より独立して選択され、ここでＲ５６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｘ２９ａ、Ｘ２９ｂおよびＸ２９ｃはＯおよびＮＲ５７からなる群より独立して選択され、ここでＲ５７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｘ３２ａ、Ｘ３２ｂおよびＸ３２ｃはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ２５、ＮＲ５８およびＣＲ５９Ｒ６０からなる群より独立して選択され、ここでｑ２５は０−２であり、Ｒ５８は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ５９は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ６０は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；または、Ｒ５９およびＲ６０は、それらに結合された炭素と一緒に任意で置換された３、４、５、６または７員環を形成し；
Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５、Ｚ５６、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９、Ｚ６０、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３、Ｚ６４、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７、Ｚ６８、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１、Ｚ７２、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５およびＺ７６はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ６１からなる群より独立して選択され、ここでＲ６１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５およびＺ５６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９およびＺ６０の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３およびＺ６４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７およびＺ６８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ここで、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１およびＺ７２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにここで、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５およびＺ７６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
（Ｘ２２）および（Ｘ２３）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２２およびＸ２３への結合部位を示し；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６およびＲ４７は下記からなる群より独立して選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ｐ１１、ｐ１２、ｐ１３、ｐ１４およびｐ１５は独立して０−５であり；ｐ１６およびｐ１７は独立して０−６であり；
Ｗ１１は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１２は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１３およびＷ１８は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｗ１４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ１５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１６は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；ならびに
Ｗ１７は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ４１はまた、Ｘ２３がＮＲ５１である場合、ＮＲ５１と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；ならびに
ここで、Ｒ４２はまた、Ｘ２１がＮＲ４９である場合、ＮＲ４９と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；ならびに
Ｒ４５ａ、Ｒ４５ｂ、Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアミノからなる群より独立して選択される。
特定の実施形態では、式（ＩＩ）中のＧは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
Figure 2019527672
ここで、（Ｘ２１）および（Ｘ２２）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２１およびＸ２２への結合部位を示す。
さらなる特定の実施形態では、式（ＩＩ）中のＧは下記であり：
Figure 2019527672
 式中、ｎ２２は０であり；Ｒ４４は水素であり、Ｒ４３は下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ２１）および（Ｘ２２）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２１およびＸ２２への結合部位を示す。
追加の特定の実施形態では、式（ＩＩ）中のＫは下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
Figure 2019527672
ここで、（Ｘ２２）および（Ｘ２３）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２２およびＸ２３への結合部位を示す。
さらに追加の特定の実施形態では、式（ＩＩ）中のＫは下記であり：
Figure 2019527672
 式中、ｎ２８は０であり；Ｒ４７は水素であり；Ｒ４６は下記からなる群より選択され：
Figure 2019527672
 ここで、（＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ２２）および（Ｘ２３）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２２およびＸ２３へのＫの結合部位を示す。
さらなる実施形態では、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４２、Ｚ４４、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７、Ｚ４８、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１およびＺ５２はＣＲ５４であり、Ｒ５４は水素およびハロゲンからなる群より選択される。
別の実施形態では、Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５、Ｚ５６、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９、Ｚ６０、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３、Ｚ６４、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７、Ｚ６８、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１、Ｚ７２、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５およびＺ７６はＣＲ６１であり、Ｒ６１は水素およびハロゲンからなる群より選択される。
追加の実施形態では、Ｘ２１、Ｘ２２およびＸ２３はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択される。
さらに別の実施形態では、本開示のライブラリは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のうちの１つのみから、または前記式の両方から選択される、少なくとも２つの大環状化合物から構成され得る。
関連実施形態では、本開示のライブラリは、二（２）という少数から一万（１０，０００）超のそのような大環状化合物を含み得る。
追加の実施形態では、ライブラリは、本明細書で規定される構造１４０１−３８１３を有するものから選択される大環状化合物から構成される。
さらに追加の実施形態では、ライブラリは、本明細書で規定される構造３８１６−３９７５を有するものから選択される大環状化合物から構成される。
さらなる実施形態では、ライブラリは、本明細書で規定される構造３９７６−４１２１を有するものから選択される大環状化合物から構成される。
好ましい実施形態では、ライブラリは、別々の個々の大環状化合物として、本明細書で記載される技術を使用して合成することができる。
さらに別の実施形態では、ライブラリは、少なくとも２つの大環状化合物の混合物として合成される。
さらなる実施形態では、ライブラリ内の大環状化合物は、それらが開示で記載される調製方法から得られるように、固体（粉末、塩、結晶、アモルファス材料など）、シロップまたは油として提供される。
異なる実施形態では、ライブラリ内の大環状化合物は、適切な有機、水性または混合溶媒、溶媒系またはバッファー中で溶解されて提供される。
好ましい実施形態では、ライブラリ内の大環状化合物を溶解するために使用される有機溶媒はＤＭＳＯである。ＤＭＳＯ中での化合物の得られた濃度は、０．００１〜１００ｍＭであってもよい。
ライブラリの使用に関連する一実施形態では、大環状化合物は少なくとも１つの複数試料ホルダ、例えばマイクロタイタープレートまたは小型チップ中に分配される。ほとんどの使用について、この分配はＨＴＳで使用される自動システムと適合可能なアレイフォーマットで実施される。
関連実施形態では、この分配は、少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料における単一の、別々の化合物として、または、少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の混合物として実施され得る。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの複数試料ホルダは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートであり、それらはＨＴＳにおいて典型的に使用されるサイズであるが、他の数のウェルもまた、専門的なアッセイまたは機器のために使用され得る。
別の態様では、開示は、本明細書で記載される大環状化合物のライブラリおよび少なくとも１つの複数試料ホルダを含むキットに関する。
一実施形態では、キット内の１つの複数試料ホルダは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである。
他の実施形態では、キット内のライブラリは、少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の個々の化合物として、または、少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の１を超える化合物として分配される。
追加の態様では、開示は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）により表される大環状化合物およびその塩に関する。
特定の実施形態では、開示で規定される構造１４０１−３８１３を有する大環状化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
他の特定の実施形態では、開示で規定される構造３８１６−３９７５を有する大環状化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
さらに追加の特定の実施形態では、開示で規定される構造３９７６−４１２１を有する大環状化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様では、開示は、生物学的標的を調節する特定の化合物の同定のために、ライブラリの化合物を前記標的と接触させることにより、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の大環状化合物およびそれらの塩のライブラリを使用する方法に関する。これは、ほとんどの場合ＨＴＳアッセイを使用して実施されるが、低または中スループットアッセイにおいて実施してもよい。開示のライブラリはこれらのアッセイにおいて全体としてまたは一部で試験することができ、他の化合物およびライブラリの試験と別々にまたは同時に試験することができる。
一実施形態では、生物学的標的は、任意の公知のクラスの薬理学的標的、例えば、限定はされないが、酵素、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用から選択される。酵素としては、プロテアーゼ、キナーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、デヒドロゲナーゼ、エンドヌクレアーゼ、ヒドロラーゼ、リパーゼ、ホスファターゼ、コンバターゼ、シンテターゼおよびトランスフェラーゼが挙げられるが、それらに限定されない。ＨＴＳアッセイはこれらの標的クラスの全てについて開発されてきたので、標的の性質は本開示のライブラリの使用における制限因子ではない。さらに、このレベルの経験が仮定されれば、創薬プログラムにおいて使用するために同定され、特徴付けられる新規標的のためにそのようなアッセイを開発するのは当業者の範囲内である。
さらなる実施形態では、ライブラリを使用する方法における調節は、特定の標的および関連疾患状態によって、対象となり得る活性のこれらの型の各々の受容体活性化作用、拮抗作用、受容体逆活性化作用、活性化、阻害または部分変形である。
他の実施形態では、ライブラリを使用する方法において研究される調節および生物学的標的は、広範囲の医学的状態の治療および防止への関連性を有し得る。そのようなものとして、本開示のライブラリは、新規医薬品の発見への広い適用性を有する。
追加の態様では、開示は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の大環状化合物およびそのような大環状化合物のライブラリを調製するためのプロセスを提供する。
特定の実施形態では、プロセスは下記工程を含む：
個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成；
反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを有する逐次様式での、３〜８つのビルディングブロックからの構築；
構築されたビルディングブロック構造の２つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化；
環化生成物からの残りの全ての保護基の除去；ならびに
任意で、精製。
ライブラリに適用可能な別の実施形態では、プロセスは、最終大環状分子化合物の、スクリーニングに好適なフォーマット中への分配をさらに含む。
追加の実施形態では、上記工程の１つ以上は固相上で実施される。特に、ビルディングブロックの構築は優先的に固相上で実施される。
さらなる実施形態では、各個々のビルディングブロックの付着は、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、例えば福山−光延反応、ならびに求核置換から独立して選択される反応を用いて実施される。
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する分野の当業者により普通に理解されるのと同じ意味を有する。
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、場合によっては１〜８個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖飽和または部分不飽和炭化水素基を示す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヘキセニル、および２−ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。「不飽和」により、１、２または３個の二重または三重結合、またはその２つの組み合わせの存在が意味される。そのようなアルキル基はまた、以下で記載されるように、任意で置換され得る。
添字がアルキル基または本明細書で規定される他の炭化水素基に関連して使用される場合、添字は、その基が含み得る炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」は、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
「シクロアルキル」という用語は、環内に３〜１５個、場合によっては３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素基、ならびに、前記環状炭化水素基を含むアルキル基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−（シクロヘキシル）エチル、シクロヘプチル、およびシクロヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で規定されるシクロアルキルはまた、複数の炭素環を有する基も含み、その各々は飽和または部分不飽和であってもよく、例えばデカリニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニルまたはアダマンタニルである。全てのそのようなシクロアルキル基はまた、以下で記載されるように、任意で置換され得る。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２電子を含む共役π電子系を有する不飽和環状炭化水素基を示し、ここで、ｎは１以上の整数である。芳香族分子は典型的には安定であり、交互になった二重結合と単結合から構成される共鳴構造を有する原子の平面環として描かれ、例えばベンゼンまたはナフタレンである。
「アリール」という用語は、６〜１５個、場合によっては６〜１０個の環原子を有する単一または縮合炭素環系の芳香族基、および前記芳香族基を含むアルキル基を示す。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびベンジルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で規定されるアリールはまた、ナフチルおよびアントラセニルにおけるように縮合されてもよい、または、ビフェニルおよびテルフェニルにおけるように縮合されていない複数のアリール環を有する基を含む。アリールはまた、二環式または三環式炭素環を示し、ここで、環の１つは芳香族であり、その他のものは飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である。全てのそのようなアリール基はまた、以下で記載されるように、任意で置換され得る。
「複素環」または「複素環式」という用語は、３〜１５個、場合によっては３〜７個の原子を有し、環のうちの少なくとも１つにおいて少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族飽和または部分不飽和環または環系を示し、前記ヘテロ原子はＯ、ＳまたはＮから選択される。複素環基の各環は、１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、１〜４つのＮ原子を含むことができ、ただし、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件とする。複素環基を完成する縮合環は、炭素原子だけを含んでもよく、および飽和または部分不飽和であってもよい。ＮおよびＳ原子は任意で酸化されてもよく、Ｎ原子は任意で四級化されてもよい。非芳香族複素環基の例としては、非制限的様式で、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。全てのそのような複素環基はまた、以下で記載されるように、任意で置換され得る。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１５個、場合によっては５〜１０個の環原子を有し、環の少なくとも１つにおいて少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単一または縮合環系での芳香族基を示し、前記ヘテロ原子はＯ、ＳまたはＮから選択される。ヘテロアリール基の各環は、１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、１〜４つのＮ原子を含むことができ、ただし、各環内のヘテロ原子の総数は４以下であり、および、各環は少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件とする。二環または三環基を完成する縮合環は炭素原子のみを含んでもよく、および、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよい。窒素原子の孤立電子対が芳香族π電子系を完成させるのに関与していない構造では、Ｎ原子は任意で四級化され、またはＮ−オキシドに酸化されてもよい。ヘテロアリールはまた、前記環状基を含むアルキル基を示す。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、それらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。全てのそのようなヘテロアリール基はまた、以下で記載されるように、任意で置換され得る。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、−ＯＲａ基を示し、ここで、Ｒａはアルキル、シクロアルキルまたは複素環である。例としてはメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルオキシおよびテトラヒドロピラニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲｂ基を示し、ここで、Ｒｂはアリールまたはヘテロアリールである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシおよび２−ナフチルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ基を示し、ここで、Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。例としては、アセチル、ベンゾイルおよびフロイルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アミノアシル」という用語は、後で規定されるアミノ酸から誘導されるアシル基を示す。
「アミノ」という用語は、−ＮＲｄＲｅ基を示し、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｄおよびＲｅは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
「アミド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ基を示し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｆおよびＲｇは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｉＲｊ基を示し、ここで、Ｒｈは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびにＲｉおよびＲｊは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｉおよびＲｊは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯ２Ｒｋ基を示し、ここで、Ｒｋはアルキル、シクロアルキルまたは複素環である。
「カルボキシアリール」という用語は、−ＣＯ２Ｒｍ基を示し、ここで、Ｒｍはアリールまたはヘテロアリールである。
「オキソ」という用語は、二価基＝Ｏを示し、これは同じ炭素上の２つの水素原子の代わりに置換され、カルボニル基を形成する。
「メルカプト」という用語は、−ＳＲｎ基を示し、ここで、Ｒｎは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｐ基を示し、ここで、Ｒｐはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｑ１基を示し、ここで、Ｒｑ１はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
「アミノスルホニル」という用語は、−ＮＲｑ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ３基を示し、ここで、Ｒｑ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびにＲｑ３はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
「スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｒＲｓ基を示し、ここで、ＲｒおよびＲｓは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｒおよびＲｓは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意でＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
「カルバモイル」という用語は、式−Ｎ（Ｒｔ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｕの基を示し、ここで、Ｒｔは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｒｕはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから選択される。
「グアニジノ」という用語は、式−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（＝ＮＲｗ）−ＮＲｘＲｙの基を示し、ここで、Ｒｖ、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される。あるいは、ＲｘおよびＲｙは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
「ウレイド」という用語は、式−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａａＲｂｂの基を示し、ここで、Ｒｚ、ＲａａおよびＲｂｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される。あるいは、ＲａａおよびＲｂｂは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
「任意で置換された」という表現は、任意的な置換基が明確に特定されない限り、特定の基が非置換であり、または１つ以上の好適な置換基により置換されたことを示すことが意図され、この場合、その用語は、基が非置換であり、または特定の置換基で置換されたことを示す。上記で規定されるように、本明細書で別記されない限り（例えば、特定の基が非置換であることを示すことにより）、様々な基は非置換であってもよく、または置換されてもよい（すなわち、それらは任意で置換される）。
「置換された」という用語は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールという用語と使用される場合、基の水素原子の１つ以上が、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイドならびに式−ＮＲｃｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、−ＮＲｅｅＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｇｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈｈＲｉｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊｊ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋｋ、−ＮＲｍｍＳＯ２Ｒｎｎ、または−ＮＲｐｐＳＯ２ＮＲｑｑＲｒｒの基から独立して選択される置換基により置き換えられている、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｍｍ、Ｒｐｐ、ＲｑｑおよびＲｒｒは、水素、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択され；ならびにここで、ＲｋｋおよびＲｎｎは、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。あるいは、ＲｇｇおよびＲｈｈ、ＲｊｊおよびＲｋｋまたはＲｐｐおよびＲｑｑは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで置換され、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。加えて、アリールおよびヘテロアリール基についての「置換された」という用語は、選択肢として、基の水素原子の１つがシアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置き換えられていることを含む。
置換は、任意の原子の標準原子価を超えず、置換により安定化合物が得られるという条件で実施される。一般に、基の置換形態が存在する場合、そのような置換された基は、好ましくは、さらに置換されず、または、置換される場合、置換基は限られた数の置換基のみ、場合によっては１、２、３または４つのそのような置換基を含む。
任意の変数が本明細書内の任意の構成要素または任意の式において１回を超えて生じる場合、各事象でのその定義は、他の全ての事象でのその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定化合物が得られる場合のみ許容される。
「安定化合物」または「安定構造」は、有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤化を耐え抜くのに十分頑強である化合物を示す。
「アミノ酸」という用語は、当業者に知られている、普通の天然（遺伝学的にコードされた）または合成アミノ酸およびその普通の誘導体を示す。アミノ酸に適用される場合、「標準」または「タンパク質原性」は、それらの天然立体配置の遺伝学的にコードされた２０のアミノ酸を示す。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非標準」、「非天然」または「異常」は、天然ではない、希な、または合成アミノ酸、例えばＨｕｎｔ， Ｓ．によりＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｇ．Ｃ．，ｅｄ．， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５において記載されるものの広い選択を示す。
「アミノ酸側鎖」という用語は、標準または非天然アミノ酸由来の任意の側鎖を示し、ＲＡＡで示される。例えば、アラニンの側鎖はメチルであり、バリンの側鎖はイソプロピルであり、トリプトファンの側鎖は３インドリルメチルである。
「アクチベーター」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの正常活性を増加させる化合物を示す。
「アゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの内在性リガンドの効果の少なくともいくらかを二倍にする化合物を示す。
「アンタゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの内在性リガンドの効果の少なくともいくらかを低減させる化合物を示す。
「阻害剤」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの正常活性を低減させる化合物を示す。
「インバースアゴニスト」という用語は、構成的活性型受容体の活性をその基礎レベル未満に低減させる化合物を示す。
「ライブラリ」という用語は、化学化合物のコレクションを示す。
「モジュレーター」という用語は、生物または化学プロセスまたはメカニズムに効果を付与する化合物を示す。例えば、モジュレーターは、生物または化学プロセスまたはメカニズムを増加させる、促進する、上方制御する、活性化する、阻害する、減少させる、ブロックする、防止する、遅延させる、脱感作する、非活性化する、下方制御する、などしてもよい。したがって、モジュレーターは「アゴニスト」または「アンタゴニスト」とすることができる。モジュレーターにより影響される例示的な生物プロセスまたはメカニズムとしては、酵素結合、受容体結合およびホルモン放出または分泌が挙げられるが、それらに限定されない。モジュレーターにより影響される例示的な化学プロセスまたはメカニズムとしては、触媒作用および加水分解が挙げられるが、それらに限定されない。
「ペプチド」という用語は、アミド結合を使用して一緒に共有結合された少なくとも２つのアミノ酸を含む化学化合物を示す。「ペプチド性」という関連用語は、ペプチドの構造特性を有する化合物を示す。
「ペプチド模倣物」という用語は、ペプチドを模倣するように設計されたが、その活性または他の特性、例えば溶解度、代謝安定性、経口バイオアベイラビリティ、親油性、透過性、などを調節するために、ペプチドの１つ以上の官能基の付加または置き換えによる構造的差異を含む化学化合物を示す。これは、ペプチド結合の置き換え、側鎖修飾、トランケーション、官能基の付加、などを含むことができる。化学構造がペプチド由来ではないが、その活性を模倣している場合、それはしばしば、「非ペプチドペプチド模倣物」と呼ばれる。
「ペプチド結合」という用語は、アミド［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−］官能基を示し、これにより、個々のアミノ酸が典型的にはペプチド内で互いに共有結合される。
「保護基」という用語は、分子上の潜在的反応性官能基、例えばアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシルが、化学変化がその分子内のどこかで起きている間、化学反応を受けないように防止するために使用され得る任意の化学化合物を示す。多くのそのような保護基は当業者に知られており、例はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｗｕｔｓ， ｅｄｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， 第４版， ２００６， １０８２ ｐｐ， ＩＳＢＮ ９７８０４７１６９７５４１において見出すことができる。アミノ保護基の例としては、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、およびアダマンチル−オキシカルボニルが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミノ保護基はカルバメートアミノ保護基であり、それらは、アミノ基に結合されると、カルバメートを形成するアミノ保護基として規定される。他の実施形態では、アミノカルバメート保護基はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびα，αジメチル−３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。より新しい窒素保護基の最近の議論については、下記を参照されたい：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００， ５６， ２３３９−２３５８。ヒドロキシル保護基の例としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が挙げられるが、それらに限定されない。カルボキシル保護基の例としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、および２，２，２−トリクロロエチルエステルが挙げられるが、それらに限定されない。保護基は本明細書ではＰＧとして指定され、同じ分子内に１を超えるものが存在する場合、または複数の保護基が特定の反応スキームにおいて使用される場合、添字を有する。後者の場合のみ、スキーム内の異なるＰＧｉ指定が同じ保護基を示す可能性がある。
「オルソゴナル」という用語は、保護基に適用される場合、１つ以上の他の保護基の存在下で、同じ型の化学官能基を保護している場合であっても、選択的に脱保護させることができるものを示す。例えば、アリルエステルは、Ｐｄ（０）の使用により、他のエステル保護基の存在下で除去することができる。
「固相化学」という用語は、反応の１つの成分がポリマ材料（以下で規定される固体支持体）に共有結合されている、化学反応の実施を示す。固相上で化学を実施するための反応方法は、より広く知られるようになっており、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド化学の伝統的分野の外で確立されている（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ， Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ， ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， ２０００， ８４８ ｐｐ， ＩＳＢＮ： ９７８−０８２４７０３５９２； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ， 第２版， Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ２００２， ５３０ ｐｐ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−３０６０３−Ｘ； Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｐ． Ｈ． Ｔｏｙ， Ｙ． Ｌａｍ， ｅｄｓ．， Ｗｉｌｅｙ， ２０１２， ５６８ ｐｐ， ＩＳＢＮ： ９７８−０４７０５９９１４３）。
「固体支持体」、「固相」または「樹脂」という用語は、固相化学を実施するために使用される機械的および化学的に安定なポリママトリクスを示す。これは「樹脂」、「Ｐ−」または下記シンボルにより示される：
Figure 2019527672
適切なポリマ材料の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、限定はされないが、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｃａｎａｄａ； Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ８， ２１３−２２０））、ポリスチレンにグラフトまたは共有結合されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ポリスチレンとも呼ばれる、ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）、Ｒａｐｐ， Ｗ．； Ｚｈａｎｇ， Ｌ； Ｂａｙｅｒ， Ｅ． Ｉｎ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ； Ｅｐｔｏｎ， Ｒ．， ｅｄ．； ＳＰＣＣ Ｌｔｄ．： Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ， ＵＫ； ｐ ２０５）、ポリアクリレート（ＣＬＥＡＲ（商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコールポリ（Ｎ，Ｎジメチル−アクリルアミド）コ−ポリマ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ３０７７−３０８０］、セルロース、など。これらの材料は、任意で、構造を機械的に安定化するために架橋結合を形成するための追加の化学薬品を含むことができ、例えば、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ、通常０．１−５％、好ましくは０．５−２％）と架橋されたポリスチレンである。この固体支持体は、非限定的な例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、およびさらなる誘導体化または反応のために、遊離化学官能基、最も典型的には、ＮＨ２または−ＯＨを含有する、他のポリマバックボーンを含むことができる。その用語はまた、これらの官能基の高い割合（「ローディング」）を有する「ウルトラレジン」、例えばポリエチレンイミンおよび架橋分子から調製されるものを含むことが意味される（Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６， ３４０−３４９）。合成の終わりに、樹脂は典型的には廃棄されるが、それらはリサイクルすることができることが示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， １６， ３０５５）。
一般に、樹脂として使用される材料は不溶性ポリマであるが、ある一定のポリマは、溶媒によって異なる溶解度を有し、それらもまた固相化学のために使用され得る。例えば、ポリエチレングリコールはこのように使用することができ、というのも、それは化学反応を実施することができる多くの有機溶媒に可溶性であるが、ジエチルエーテルなどの他のものには不溶性であるからである。よって、反応は溶液中で均質に実施することができ、その後、ポリマ上の生成物はジエチルエーテルの添加により沈殿し、固体として処理される。これは「液相」化学と呼ばれている。
「リンカー」という用語は、固相化学に関連して使用される場合、典型的には、基質の固体支持体からの放出（切断）を可能にするために、固体支持体に共有結合され、支持体と基質の間に付着される化学基を示す。しかしながら、それはまた、固体支持体への結合に安定性を付与するため、または、単にスペーサ要素として使用することができる。多くの固体支持体はリンカーがすでに付着されて市販されている。
アミノ酸について使用される略語およびペプチドの指定は、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９７２， ２４７， ９７７−９８３におけるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの生化学命名法委員会の規則に従う。この文書は更新されている： Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９８４， ２１９， ３４５−３７３； Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９８４， １３８， ９−３７； １９８５， １５２， １； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔ． Ｒｅｓ．， １９８４， ２４， ｐ８４以降； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２６０， １４−４２； Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ５６， ５９５−６２４； Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９８５， １６， ３８７−４１０；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ， 第２版， Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ， １９９２， ｐｐ ３９−６７。規則の拡張はＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ １９８５， １９８６， １９８９において公開され；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ， 第２版， Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ， １９９２， ｐｐ ６８−６９を参照されたい。
本文書において使用される「本開示の化合物（複数可）および／または組成物（複数可）」という表現は、開示で提示される式（Ｉ）の化合物、その異性体、例えば立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物を含む）または互変異性体を、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグ、これらの後者の化合物の異性体、またはこれらの後者の化合物のラセミ混合物を、および／または本開示で前に指示されたそのような化合物（複数可）と共に作られた組成物（複数可）を示す。「本開示の化合物（複数可）」という表現はまた、本段落で言及される様々な化合物または変形物の混合物を示す。「本開示のライブラリ（複数可）」という表現は、本開示の２つ以上の個々の化合物のコレクション、または本開示の化合物の２つ以上の混合物のコレクションを示す。
本開示は、その中で記載される化合物の異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグならびに少なくとも２つのそのような実体を含む混合物を含むことが明確になる。
開示のライブラリを構成する大環状化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し得る。本文書による化合物が１を超える不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本開示の範囲内に包含されることが理解されるべきである。本開示の化合物の立体化学は、本明細書で列挙される任意の所定の化合物について提供される通りとすることができるが、開示のそのような化合物は、ある一定量（例えば、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満）の、別の立体化学を有する本開示の化合物を含み得ることが理解されるべきである。
「薬学的に許容される」という表現は、被験体、例えば動物またはヒトの治療と適合可能であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」という表現は、被験体、例えば動物またはヒトの治療に好適で、またはこれと適合可能である酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される酸付加塩」という表現は、本開示の任意の化合物、またはその中間体のいずれかの任意の無毒性有機または無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジ、およびトリカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸およびサリチル酸、ならびにスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。一または二酸塩のいずれかは形成することができ、そのような塩は、水和、溶媒和または実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、一般にそれらの遊離塩基形態と比べてより高い融点を示す。適切な塩の選択は当業者に知られている。他の非薬学的に許容される塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、本開示の化合物の単離において、実験用に、または、薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、開示の任意の酸化合物、またはその中間体のいずれかの任意の無毒性有機または無機塩基付加塩を意味する。塩基付加塩を形成し得る開示の酸性化合物としては、例えば、ＣＯ２Ｈが官能基であるものが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は当業者に知られている。他の非薬学的に許容される塩基付加塩が、例えば、本開示の化合物の単離において、実験用に、または、薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。
所望の化合物塩の形成は標準技術を使用して達成される。例えば、中性化合物は酸または塩基で好適な溶媒中にて処理され、形成された塩は、濾過、抽出または任意の他の好適な方法により単離される。
所望の化合物塩の形成は標準技術を使用して達成される。例えば、中性化合物は酸または塩基で好適な溶媒中にて処理され、形成された塩は、濾過、抽出または任意の他の好適な方法により単離される。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物を意味し、ここで、好適な溶媒の分子が、結晶格子中に組み込まれている。好適な溶媒は、投与される投与量で生理的に容認される。好適な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。本開示の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物によって変動する。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却またはアンチソルベントを使用することにより溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下で乾燥されまたは共沸混合される。
「適切な」および「好適な」という用語は、特別な基または条件の選択は、実施される特定の合成操作および分子のアイデンティティに依存するが、選択は十分、当技術分野における訓練を受けた人の技術の範囲内であることを意味する。本明細書で記載される全てのプロセス工程は、示される生成物を提供するのに好適な条件下で実施されるべきである。当業者であれば、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比および反応が無水または不活性雰囲気下で実施されるべきか否かを含む全ての反応条件は、所望の生成物の収率を最適化するように変化させることができ、そのようにすることは、彼等の技術の範囲内であることを理解するであろう。
本開示の化合物はプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグはこれらの化合物の官能性誘導体であり、それらはインビボで容易に、それが名目上そこから誘導された化合物に変換可能である。本開示の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシ、またはアミノ基と共に形成された従来のエステルであってもよい。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨまたは窒素は、塩基の存在下、任意で、不活性溶媒中の活性酸（例えば、ピリジン中の酸塩化物）を使用してアシル化されてもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの普通のエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。場合によっては、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシ基の１つ以上がインビボでヒドロキシ基に変換させることができる基としてマスクされたものである。好適なプロドラッグの選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．， １９８５， ３７０ ｐｐ， ＩＳＢＮ ９７８−０４４４８０６７５８に記載される。
本開示の化合物は放射標識形態、例えば、構造内に２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、または放射性ハロゲン、例えば１２５Ｉを組み入れることにより標識された化合物を含む。本開示の化合物の放射標識化合物は、当技術分野で知られている標準方法を使用して調製され得る。
本明細書で使用される「被験体」という用語は、ヒトを含む動物界の全てのメンバーを含む。
本開示の化合物または組成物の「治療的有効量」、「有効量」または「十分量」という表現は、哺乳類、例えばヒトを含む被験体に投与された場合、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果を達成するのに十分な量であり、そのようなものとして、「有効量」またはその同義語はそれが適用される状況に依存する。例えば、癌の治療との関連では、例えば、それは、化合物または組成物の投与なしで得られる応答と比べて、癌のそのような治療を達成するのに十分な化合物または組成物の量である。有効量に対応する、本開示の所定の化合物または組成物の量は、様々な因子、例えば与えられる薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患または障害の型、治療される被験体または宿主のアイデンティティ、などによって変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によりルーチン的に決定することができる。また、本明細書で使用されるように、本開示の化合物または組成物の「治療的有効量」、「有効量」または「十分量」は、対照と比べて、被験体において、癌を阻害し、抑制し、または低減させる量である（例えば、臨床症状または癌細胞の量により決定される）。
本明細書で使用されるように、かつ当技術分野においてよく理解されるように、「治療」または「治療すること」は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状または病状の軽減または寛解、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（すなわち悪化なし）状態、疾患の蔓延の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、および緩解（一部か全体かに関係なく）が挙げられるが、それらに限定されず、それは、検出可能か検出不能かに関係ない。「治療」または「治療すること」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比べて、生存を延長させることを意味することができる。
疾患または障害を「緩和すること」は、障害を治療しないのと比べて、障害または疾患状態の程度および／または望ましくない臨床症状が低下され、および／または、進行の時間経過が減速または長期化されることを意味する。
本明細書で使用される「その誘導体」という表現は、化合物に言及する場合、類似の反応性を有し、同じ所望の結果を得るためにその化合物の代わりとして使用することができる、その化合物の誘導体を意味する。
本開示の範囲の理解においては、本明細書で使用される「を含む」という用語およびその派生語は、明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を特定するが、他の明言されていない特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を排除しない制約のない用語であることが意図される。前記はまた、同様の意味を有する単語、例えば、「含有する」、「有する」という用語およびそれらの派生語にも当てはまる。最後に、本明細書で使用される程度の用語、例えば「実質的に」、「約」および「およそ」は、修飾された用語の逸脱の合理的な量を意味し、そのため、最終結果は有意には変化されない。これらの程度の用語は、この逸脱が、それが修飾する単語の意味を無効にしない限り、修飾された用語の少なくとも±５％の逸脱を含むものとして解釈されるべきである。
本開示の大環状化合物およびライブラリのさらなる特徴および利点は、合成方法、分析手順および使用方法の下記記載からより容易に明らかになるであろう。
１．合成方法
Ａ．一般的合成情報
試薬および溶媒は試薬品質またはそれ以上を有し、別記されない限り、様々な商業的供給元から得られたまま使用された。ある一定の試薬については、供給元の数が制限される場合、起源が示され得る。溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥおよびＴＨＦは、ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）、ＯｍｎｉＳｏｌｖ（登録商標）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）、または、（ｉ）脱保護、（ｉｉ）樹脂キャッピング反応および（ｉｉｉ）洗浄を除けば、等価の合成グレード品質を有する。カップリング反応のために使用されるＮＭＰは分析グレードを有する。ＤＭＦは、使用前に、最低３０分間真空下に置くことにより、十分脱ガスさせた。エーテルは、ジエチルエーテルを示す。アミノ酸、Ｂｏｃ−、Ｆｍｏｃ−およびＡｌｌｏｃ−保護および側鎖−保護誘導体、例えば、Ｎ−メチルのものおよび非天然アミノ酸を、商業的供給元、例えば、ＡＡＰＰＴｅｃ （Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ、ＵＳＡ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ（ＣｒｅｏＳａｌｕｓの一部、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ）、Ａｎａｓｐｅｃ （Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＡｓｔａＴｅｃｈ （Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ （Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイス）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、ドイツ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＰｅｐＴｅｃｈ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）から入手し、または、当業者に知られている標準方法により合成させた。アミノアルコールを、商業的に入手し、または対応するアミノ酸またはアミノエステルから、文献からの確立された手順を用いて合成させた（例えば、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ５５１７−５５１８； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ５８， ３５６８−３５７１； Ｌｅｔｔ． Ｐｅｐｔ． Ｓｃｉ． ２００３， １０， ７９−８２； Ｉｎｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ４５Ｂ， １８８０−１８８６； Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． ２０１１， ４１， １２７６−１２８１）。ヒドロキシ酸を商業的供給元から入手し、または対応するアミノ酸から文献で記載されるように合成させた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９， ４５， １６３９−１６４６； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０， ４６， ６６２３−６６３２； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ５７， ６２３９−６２５６．； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９９， １２１ ， ６１９７−６２０５； Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００４， ６， ４９７−５００； Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． ２０１５， ５１， ２８２８−２８３１）。固相合成のための樹脂を商業的供給元、例えばＡＡＰＴｅｃｈ、ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍおよびＲａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ、ドイツ）から入手した。分析ＴＬＣを、蛍光指示薬を含むシリカゲルのプレコートプレート、例えば６０Ｆ２５４（０．２５ｍｍ厚さ）上で実施した。
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ分光計、または同等の機器で記録し、溶媒の残留プロトンシグナルに対して内部参照する。追加の構造情報または溶液中の分子の立体配座についての洞察は、当業者に知られている適切な二次元ＮＭＲ技術を使用して得ることができる。
ＨＰＬＣ分析を、１ｍＬ／分で流れるＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅシステム上で、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（４．６ｍｍ×３０ｍｍ、２．５μｍ）、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ）、または相当物を使用して実施した。Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰＤＡは純度評価のためのＵＶデータを提供した。データを獲得し、機器ソフトウェアパッケージを用いて処理した。ＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓ ＺＱまたはプラットフォーム ＩＩシステム上で記録した。
分取ＨＰＬＣ精製を脱保護した大環状分子について、下記計測手段立体配置（または相当物）を使用して実施した：Ｗａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャ、Ｗａｔｅｒｓ２５４５バイナリーグラジエントモジュール、Ｗａｔｅｒｓ５１５ ＨＰＬＣポンプ（２）、Ｗａｔｅｒｓフロースプリッター、３０−１００ｍＬ、５０００：１、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオード検出器、ＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱ．、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９×１００ｍｍ、５μｍ）またはＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）上。質量分析計、ＨＰＬＣ、および質量に基づく分取はＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアバージョン４．０により、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘを用いて制御される。所望の純粋生成物を含むことがＭＳ分析により示された画分を減圧下で、通常遠心エバポレータシステム［Ｇｅｎｅｖａｃ（ＳＰ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＳｐｅｅｄＶａｃ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｖａｎｔ）または相当物］上で蒸発させ、あるいは、凍結乾燥させた。化合物をその後、純度評価およびアイデンティティ確認のためにＬＣ−ＭＳ−ＵＶ分析により分析した。自動化中圧クロマトグラフィー精製をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で使い捨てシリカまたはＣ１８カートリッジを用いて実施した。固相抽出を、ＰｏｒａＰａｋ（商標）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ］、ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ（商標）およびＳｉｌｉａＰｒｅｐＸ（商標）（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ｑｕｅｂｅｃ、ＱＣ、カナダ）あるいは精製される化合物に適切な相当カラム、カートリッジ、プレートまたは媒体を用いて実施した。
「減圧下で濃縮／蒸発／除去」または「真空で濃縮／蒸発／除去」という表現は、ロータリー・エバポレーターを使用した、水アスピレーター圧または除去される溶媒に適切な機械式オイル真空ポンプにより提供されるより強い真空のいずれかの下での蒸発、または、同時に複数の試料では、遠心エバポレータシステムを使用した溶媒の蒸発を示す。「フラッシュクロマトグラフィー」は、そのようなものとして文献で記載される方法を示し（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ４３， ２９２３−２９２５）、不純物（それらのいくつかは所望の材料とＲｆが近接する可能性がある）を除去するために使用されるシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅまたは等価物）に適用される。
本明細書で記載される合成手順の大半は固相に対するものであり（すなわち、樹脂上）、というのもこれは本開示のライブラリを作成するのにより適切であるからであるが、これらの同じ変換はまた、伝統的な溶液相プロセスに同様に適用可能なように改変することができることが当業者には認識されるであろう。主な改変は連続樹脂洗浄工程の代わりの標準水性有機ワークアッププロセスの代用および固相に比べて試薬についてより低い当量の使用である。
下記合成方法は、方法または手順を示す、数字１、続いて文字、すなわちＦｍｏｃ脱保護のための方法１Ｆを用いることにより、開示のどこかで言及されるであろう。
Ｂ．大環状化合物のライブラリの合成のための一般的方法
溶液および固相技術を含む、異なる合成戦略が、開示の大環状化合物のライブラリを調製するために採用される。開示の化合物のライブラリの合成のための一般的戦略の概略はスキーム１において提供される。より大きなライブラリの合成については、固相手順の使用が典型的には好ましく、より効率的であることは、当業者に認識されるであろう。さらに、大環状化合物は混合物で、または別々の化合物として生成させることができる。どちらの場合にも、合成を追跡するための特定の戦略の利用、例えばタギング法の使用（すなわち、無線周波数、色分けまたは特定の化学官能基、レビューについては、Ｊ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｒｅｓ． ２００１， ２１， ４０９−４４５を参照されたい）、およびポリプロピレンメッシュ「ティー」バッグ（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９８５， ８２， ５１３１−５１３５）またはフロースルーカプセル（ＭｉｎｉＫａｎ， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒ． ２０００， ７１， ４４−５０）を使用した単一化合物を含む樹脂の隔離は有利となり得、それらは同じ反応槽中での複数の異なる個々の化合物の同時変換を可能にする。混合物では、そのようなタグはまた、混合物からの、スクリーニング中にヒットであると見出された活性構造（複数可）の「デコンボリューション」または同定を促進するために効果的に使用することができる。
ライブラリの大環状化合物の構成は下記相を含む：（ｉ）立体配座の制御および定義のための生物学的標的および断片での相互作用のための要素、ならびに両方の機能を実施することができる部分を含む、個々の多官能性の、適切に保護された、ビルディングブロックの合成；（ｉｉ）典型的には選択的脱保護および付着のサイクルを有する逐次様式でのビルディングブロックの構築であるが、この工程はまた、標準化学変換、ならびに本明細書内の一般／標準手順および実施例においてより詳細に記載されるもの、例えばアミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、および求核置換反応を使用して、収束様式で実施することができる；（ｉｉｉ）任意で、１つ以上の側鎖保護基の選択的除去は、ビルディングブロック構築中、または、構築が完了した後のいずれかに実施することができ、その後、分子はさらに１つ以上の追加のビルディングブロックと反応して、構造は、選択的に非保護官能基（複数可）で延長することができる；（ｉｖ）２つの官能基の選択的脱保護、続いて構築された線形化合物の環化（これは１つ以上の工程を含むことができる）により、大環状構造が形成される；ならびに（ｖ）必要に応じて、全ての残りの保護基の除去、および、任意で、精製により、所望の最終大環状分子が得られる。
構築反応は、副反応を回避するために官能基の保護を必要とする。アミノ酸は採用されるビルディングブロックの型の１つにすぎないが、ペプチド化学の確立された戦略は、開示の大環状化合物およびライブラリに対して同様に有用性を有する（Ｍｅｔｈ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２００５， ２９８， ３−２４）。特に、これらはＦｍｏｃ／ｔＢｕ戦略（ＩＩｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔ． Ｒｅｓ． １９９０， ３５， １６１−２１４）およびＢｏｃ／Ｂｚｌ戦略（Ｍｅｔｈ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０１３， １０４７， ６５−８０）を含むが、当業者であれば、多官能性ビルディングブロックにおける特定の部位での選択反応を可能にするには、他のオルソゴナル戦略、例えばアリル系保護基の使用が必要となり得ることを認識するであろう。
固相プロセスでは、環化は、２つの反応基が選択的に脱保護された後の、樹脂上の線形前駆体、および添加された環化のための適切な試薬を用いて実施することができる。この後、樹脂から切断され、これで、適切な条件の使用により、側鎖保護基の切断もまた可能となる。しかしながら、このいわゆる「環化−放出」プロセス（Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ． ＨＴＳ １９９８， １， １８５−２１４）を促進する特別なリンカーが使用される場合、樹脂切断と同時に環化させることもまた可能である。あるいは、構築された線形前駆体は樹脂から切断させ、その後、溶液中で環化させることができる。これには、同時保護基脱保護なしで、結合された基質の除去を可能にする樹脂の使用が必要とされる。Ｆｍｏｃ戦略では、２−クロロトリチル樹脂（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ３９４３−３９４６； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ３９４７−３９５０）および誘導体がこのために有効であるが、Ｂｏｃアプローチでは、オキシム樹脂が同様に使用されてきた（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８０， ４５， １２９５−１３００）。あるいは、前駆体構築後のみに切断を容易にするために特別に活性化される樹脂を使用することができるが、それはそうでなければかなり安定であり、「安全性−捕捉」リンカーまたは樹脂と呼ばれる（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， １３， ５８５−５９９）。溶液相中での環化では、構築された線形前駆体は、２つの反応官能基で選択的に脱保護され、その後、環化のための適切な反応条件に供される。典型的には、側鎖保護基は、精製または任意の生物学的試験の前に使用される方法に関係なく、合成の終わりに除去される。
単離および特徴付けで、ライブラリ化合物は個々にこのように得られた形態で（固体、シロップ、液体）保存することができ、または、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯに溶解することができる。溶液であれば、化合物はまた、自動化スクリーニングアッセイにおいて、例えばマイクロプレート中、または小型チップ上で使いやすいように、適切なアレイフォーマットに分配させることができる。使用前に、ライブラリ化合物は、固体または溶液のいずれかとして、典型的には低温で保存され、確実に、化合物の完全性が時間と共に維持される。一例として、ライブラリは−７０℃以下で１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として保存され、周囲温度まで温められ、最初に実用的な原液まで、その後、さらにＨＴＳまたは他のアッセイにおいて使用するための適切な試験濃度まで、バッファーで希釈される。
Ｃ．固相化学のための一般的方法
これらの方法は、本開示の大環状化合物のライブラリを提供するために、化合物の混合物のコンビナトリアル合成または複数の個々の化合物のパラレル合成に同様にうまく適用することができる。混合物のコンビナトリアル合成の場合には、得られた活性化合物のアイデンティティが確認できるように、ライブラリのＨＴＳから得られたデータをデコンボリューションするためにいくつかの型のコード化またはトラッキングメカニズムを含む必要がある（Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １９９５， ６， ６３２−６３９； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｄｅｖｅｌｏｐ． ２００２， ５， ５８０−５９３； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２００３， ７， ３７４−３７９）。
固相化学では、単に、溶液化学において見られるように反応物を可溶化するためだけでなく、その上の全ての反応性部位にアクセスすることができるように樹脂を膨潤させるために、溶媒選択が重要である。ある一定の溶媒は、その性質によって、ポリママトリクスと異なって相互作用し、この膨潤特性に影響を与えることができる。一例として、ポリスチレン（ＤＶＢ架橋あり）は非極性溶媒、例えばＤＣＭおよびトルエン中で最も良好に膨潤し、アルコールのような極性溶媒に曝露されると収縮する。対照的に、ＰＥＧ（例えば、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標））などの他の樹脂およびＰＥＧがグラフトされたもの（例えば、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標））は、極性溶媒中であってもそれらの膨潤を維持する。本開示の反応では、適切な選択が当業者によりなされ得る。一般に、ポリスチレン−ＤＶＢ樹脂は、共通溶媒としてＤＭＦ、ＤＣＭおよびＮＭＰと共に使用される。必要とされる反応溶媒の体積は一般に１００ｍｇの樹脂あたり３−５ｍＬである。「適切な量の溶媒」という用語が合成方法において使用される場合、それは、この量を示す。溶媒の推奨される量は大体、ビルディングブロック（典型的には樹脂の初期ローディングに対して５ｅｑで使用される、アミノ酸、ヒドロキシ酸、アミノアルコール、二酸、ジアミン、およびその誘導体）の０．２Ｍ溶液に達する。反応化学量論は、開始樹脂の「ローディング」（供給者により、典型的にはｍｍｏｌ／ｇとして提供される活性官能部位の数を表す）に基づいて決定された。
反応は、任意の適切な容器、例えば丸底フラスコ、フリットフィルタおよび止め栓が備えられた固相反応槽、またはテフロンキャップ瓶中で実施することができる。容器サイズは、溶媒にとって十分な空間が存在し、かつ、ある一定の樹脂は、有機溶媒で処理すると、著しく膨潤する可能性があることを考慮して、樹脂が効果的に撹拌されるのに十分な余地があるようなものでなければならない。溶媒／樹脂混合物は容器の約６０％を満たさなければならない。固相化学のための撹拌は、樹脂上での反応の成功に重要であると一般に認められる因子である十分な混合を確保するのにより好適な穏やかな機械的撹拌をスケールが利用するそれらの反応を除き、手作業で、またはオービタルシェーカー（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆｏｒｍａモデル４１６または４３０）を用いて１５０−２００ｒｐｍで実施することができた。
樹脂洗浄のために使用される溶媒の体積は、反応のために使用されるのと最低同じ体積であるが、過剰試薬および他の可溶性残留副産物（最小で０．０５ｍＬ／ｍｇ樹脂）の完全除去を確保するために、より多くの量が一般に使用される。一般／標準手順および実施例で特定される樹脂洗浄の各々は少なくとも５分の持続期間の間、撹拌しながら（他に特に規定がなければ）列挙された順に実施されるべきである。洗浄の数は溶媒または溶液と一緒に「ｎ×」で示され、ここで、ｎは整数である。混合溶媒洗浄系の場合、それらは一緒に列挙され、溶媒１／溶媒２と示される。洗浄後、「通常様式で乾燥される」という表現および類似の表現は、樹脂が最初、空気または窒素流中で２０分−１時間の間、樹脂上での基質の酸化についての懸念がある場合後者を使用して、その後、真空下（通常、油ポンプ）で完全乾燥に達するまで（最低２時間〜一晩（ｏ／ｎ））乾燥されることを意味する。
本明細書で開示され、使用される代表的な大環状化合物のために使用される一般および特定合成方法および手順は以下で提示される。記載される方法は特定の保護基を示し得るが、当技術分野で知られている他の好適な保護もまた採用され得る。
Ｄ．第１のビルディングブロックの樹脂へのローディングのための一般手順
ある一定の樹脂は、第１のビルディングブロック（ＢＢ１）、特にアミノ酸ビルディングブロックがすでに付着されて得ることができる。固体支持体上での他の場合では、ビルディングブロックは、当技術分野で知られている方法を使用して付着させることができる。一例として、第１の保護ビルディングブロックを２−クロロトリチルクロライド樹脂に付加するためには下記手順に従う。
樹脂をＤＣＭにより予洗し（２×）、それから、通常様式で乾燥させる。好適な反応槽において、Ｆｍｏｃ−ＢＢ１（２ｅｑ）をＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ）を添加し、短時間撹拌し、その後、樹脂を添加する。ｏ／ｎオービタルシェーカー上で撹拌し、溶媒を除去し、ＤＭＦで洗浄し（２×）、その後、全ての残りの反応性部位を、ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（２：１：１７）を用いてキャッピングする（３×）。樹脂を順次、ＤＣＭ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、それから、通常様式で乾燥させる。
溶液相化学の場合、第１のビルディングブロックは典型的には、その後の反応に対して自由な１つの官能基で好適に保護された誘導体として使用される。
Ｅ．固相上での反応の進行をモニタリングするための標準手順
反応進行をモニタリングするために通常採用される方法（ＴＬＣ、直接ＧＣまたはＨＰＬＣ）は固相反応では利用可能ではないので、２−クロロトリチル樹脂についての下記代表的な手順において記載されるものなどの、変換の進行を決定するために少量の材料を支持体から切断する必要がある。少量の樹脂（２、３のビーズで通常十分である）を反応槽から除去し、その後、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）により連続して洗浄し、乾燥させ、その後、２００μＬの２０％ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）／ＤＣＭで、１０−２０分間処理し、空気または窒素流で濃縮させる。得られた粗残渣に、２００−４００μＬのＭｅＯＨを添加し（または、完全に保護された中間化合物を可溶化するためにＤＭＳＯまたはＴＨＦを使用する）、４５μｍＨＰＬＣフィルタ、または綿栓に通して濾過し、濾液をＨＰＬＣまたはＨＰＬＣ−ＭＳにより分析する。
アミンを含む固相反応の進行は、様々な他の試験、例えば一級アミンのためのＫａｉｓｅｒ（ニンヒドリン）試験（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７０， ３４， ５９５−５９８； Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９９７， ２８９， ５４）、２，４，６−トリニトロベンゼン−スルホン酸試験（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７６， ７１， ２６０−２６４）、ブロモフェノールブルー試験（Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８８， ５３， ２５４１−２５４８）、プロリンのためのイサチン試験（Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９９７， ２８９， ５４−５５）、および二級アミンのためのクロラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌ）試験（Ｐｅｐｔ． Ｒｅｓ． １９９５， ８， ２３６−２３７）を使用してモニタすることもまた可能である。
Ｆ．Ｆｍｏｃ脱保護のための一般手順
適切な容器中で、２０％ピペリジン（Ｐｉｐ）を含むＤＭＦの溶液（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を調製した。樹脂を溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌させた。反応溶液を除去し、その後、この処理を繰り返した。この後、樹脂を下記で順次洗浄し：ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）、その後、樹脂を通常様式で乾燥させた。
Ｎ−アルキル化−アミノ酸がＢＢ１位に存在する場合、ジケトピペラジン形成の可能性を最小に抑えるために、５０％Ｐｉｐ／ＤＭＦがＢＢ２のＦｍｏｃ−脱保護のために使用され、手順は下記の通りに改変されることに注意されたい：溶液を樹脂に添加し、５−７分の間のみ撹拌し、溶媒を除去し、ＤＭＦを添加し、すぐに撹拌し、溶媒を除去し、その後以上で記載される残りの洗浄を再開する。
類似の手順を、溶液中で実施し、Ｆｍｏｃ基を除去する。Ｎ−Ｆｍｏｃ保護化合物を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦの溶液に溶解し、３０分間室温で撹拌し、その後、真空で濃縮する。残渣は典型的には次の化学反応工程で得られたまま使用されるが、結晶化により遊離塩基または塩として、水性−有機抽出またはフラッシュクロマトグラフィーにより、構造に適切に、精製することもできる。
Ｇ．アミンを酸に付着させるための一般手順
適切な反応槽に、酸ビルディングブロック（２．５−３．５ｅｑ）、カップリング剤（２．５−３．５ｅｑ）およびＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を、続いてＤＩＰＥＡ（５−７ｅｑ）を添加する。混合物を激しく数秒間撹拌し、その後、アミン含有樹脂を添加する。あるいは、カップリング剤（３．５ｅｑ）を含むＮＭＰの溶液を別に調製し、その後、この溶液を酸ビルディングブロック（２．５−３．５ｅｑ）に添加し、激しく撹拌する。ＤＩＰＥＡ（５−７ｅｑ）を添加し、数秒撹拌し、その後、樹脂を添加する。ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）およびＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）は採用される２つの典型的なカップリング剤であるが、多くの他の好適なものが知られており、これらも使用することができる（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１， １１１， ６５５７−６６０２）。反応混合物をｏ／ｎ撹拌し、溶液を除去し、脱保護が直ちに実施される場合、樹脂を順次下記で洗浄し：ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（２×）、その後、乾燥させる。脱保護が直ちに実施されない場合、順次ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
ＢＢ３およびそれを超える付着では、５ｅｑの酸ビルディングブロックおよびカップリング剤を１０ｅｑのＤＩＰＥＡと共に使用する。酸ビルディングブロックが最適結果のために繰り返し処理を必要とすることが知られているもの、例えばＮ−アルキル化および他のヒンダードアミノ酸である場合、２つの処理の各々に対して示された当量の半分を使用する。
上記は、樹脂上のアミンおよび付加される新しいビルディングブロックとしての酸を記載しているが、逆もまた同様に実施することができ、固相上の酸成分を用い、アミンを付加成分とすることが当業者には認識されるであろう。
ビルディングブロックとしての酸の使用に加えて、Ｆｍｏｃ酸フッ化物（酸からフッ化シアヌルを使用して形成される、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９０， １１２， ９６５１−９６５２）およびＦｍｏｃ酸塩化物（酸からトリホスゲンを使用して形成される、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ５１， ３７３２−３７３４）を、特に困難な付着のための代替物として使用することもまた可能である。
Ｈ．アルコールビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための一般手順
多くの異なる酸化方法が、還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着において使用するために、アルコールをアルデヒドに変換するために使用することができる。下記は本開示の化合物のための最も適切な方法、および、それらが典型的に適用されるビルディングブロックの型を列挙する、
１）ベンジルアルデヒドのために使用されるＭｎＯ２酸化（さらなる詳細については、実施例１Ｋを参照されたい）。
２）ベンジルおよびアルキルアルデヒドの両方のために使用されるスワーン酸化（ＤＭＳＯ、塩化オキサリル）。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １６５−１８５）
Figure 2019527672
 ３）ベンジルおよびアルキルアルデヒドの両方のために使用されるピリジン・ＳＯ３（さらなる詳細については、実施例１Ｊを参照されたい）。
４）アルキルアルデヒドために使用されるデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １９９１， １１３， ７２７７−７２８７）
Figure 2019527672
下記は、対応するアルコールの酸化によりこれらの一般手順を使用して形成される、または、実施例で記載されるように調製される、本開示の代表的なアルデヒドビルディングブロックの構造である。
Figure 2019527672
Figure 2019527672
Figure 2019527672
生成物は１Ｈ ＮＭＲ（アルデヒドＣＨＯを診断ツールとして使用する）およびＬＣ−ＭＳにより特徴付けられる。
Ｉ．還元的アミノ化による、ＢＡＰを用いたビルディングブロックの付着のための一般手順
Ｎ−保護アルデヒド（１．５ｅｑ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（オルトギ酸トリメチル）（２：１：１）またはＭｅＯＨ／ＴＭＯＦ（３：１）（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に溶解し、得られた溶液を樹脂に添加し、０．５−１時間の間撹拌した。溶解度が問題となる場合、ＴＨＦを、第１の溶媒混合物中でＤＣＭの代わりに用いることができる。ボラン−ピリジン複合体（ＢＡＰ、３ｅｑ）を添加し、１５分間撹拌し、その後、注意深くたまった圧力を放出し、ｏ／ｎ撹拌し続ける。反応が完了しない場合、さらにＢＡＰ（２ｅｑ）を添加し、再びｏ／ｎ撹拌する。溶媒の除去後、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させた。
アルキルアルデヒドについては、反応物の量は１．４−１．５ｅｑのアルデヒドおよび２−３ｅｑのＢＡＰを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（２：１：１）に、わずかに調整することができる。しかしながら、反応は、しばしば、ヒンダードアミンを用いて完了させるためには、最大３ｅｑまでの還元剤を必要とすることに注意されたい。ベンジルアルデヒドでは、３ｅｑのＢＡＰを含む３：１のＭｅＯＨ／ＴＭＯＦの混合物を添加する。反応が完了しない場合、さらに２ｅｑのＢＡＰを添加し、再びｏ／ｎ撹拌する。ある一定のアミノ酸、例えばＧｌｙは二重アルキル化を容易に受ける（そのような場合、Ｎｏｓ−Ｇｌｙを使用し、ビルディングブロックを、方法１Ｌを使用して付着させる）が、ヒンダードアミノ酸、例えばＡｉｂは、完了まで進行しない。後者の場合、Ｆｍｏｃ脱保護まで進む前に反応を入念にモニタし、完了しなければ、第２の処理を実施する。
Ｊ．還元的アミノ化による、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する、ビルディングブロックの付着のための一般手順
ベンジルアルデヒドに特に有用であることが見出された別の方法として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、下記の通りの還元的アミノ化プロセスにおいて採用することができる。１．５−３ｅｑのアルデヒドをＤＣＭ（０．４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に溶解し、アミン含有樹脂を添加し、その後、２時間の間撹拌する。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４−５ｅｑ）を添加し、ｏ／ｎ撹拌する。反応が完了するとすぐに、溶媒を除去し、それから、樹脂を順次ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、通常様式で乾燥させる。還元的アミノ化が完了しない場合、例えばＰｒｏまたはＮ−アルキルアミノ酸を用いるとしばしば遭遇するように、追加のアルデヒドを第２の処理の一部として含めなければならないことにどうか注意されたい。
Ｋ．還元的アミノ化による連続シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびＢＡＰ処理を用いた、ビルディングブロックの付着のための一般手順
ある一定のベンジルアルデヒドについては、連続ＢｏｒｃｈおよびＢＡＰ還元プロセスが下記で記載されるように有益となり得る。第１の工程では、Ｆｍｏｃ−保護アルデヒド（３ｅｑ）を含む、０．５％氷酢酸を含むＮＭＰ／ＴＭＯＦ（１：１）（０．４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を適切な反応槽内の樹脂に添加し、３０分間撹拌する。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｅｑ）を添加し、１０分間撹拌し、それから圧力を解放し、ｏ／ｎ撹拌を続ける。溶媒を除去し、樹脂を順次下記で洗浄する：ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）。インプロセスＱＣ（方法１Ｅ）が不完全反応を示す場合、樹脂をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（２：１：１）に懸濁させることに進み、ＢＡＰ（２−３ｅｑ）を添加し、４時間の間撹拌する。溶媒を除去し、樹脂を順次、下記で洗浄し：ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）、それから、通常様式で乾燥させる。ピリジン部分を含むビルディングブロックについては、第２の処理のために、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）、ＴＭＯＦなしを使用する。
代表的なビルディングブロックのための還元的アミノ化条件および試薬は下記表で順に並べられる。
Figure 2019527672
還元的アミノ化のための上記手順は、樹脂成分であるアミンおよび付加される新しいビルディングブロックとしてのアルデヒドを記載するが、逆もまた同様に実施することができ、固相上のアルデヒド成分を用い、アミンを付加成分とすることが当業者には認識されるであろう。
Ｌ．光延反応を使用するビルディングブロック付着のための標準手順
下記手順は、ビルディングブロックがその２−ニトロベンゼンスルホニル−誘導体（Ｎｏｓ、ノシル）として、福山−光延反応条件（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， ６３７３−６３７４）を用いて付着され、それから次のビルディングブロックの付着のために使用されることを特定的に記載する。
工程１Ｌ−１．ＨＡＴＵ（５ｅｑ）、または他の適切なカップリング剤を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液を、ｐＨをモニタし、大体ｐＨ８に維持するように調整して調製し、それから、ノシル含有ビルディングブロック（５ｅｑ、下記１Ｍ方法を参照されたい）に添加し、激しく撹拌する。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）を添加し、短時間撹拌し、それから、樹脂に添加し、ｏ／ｎ撹拌する。繰り返し処理が計画され、または予測される場合、示された量の５０％を使用する。完了すると、次の工程が直ちに実施される場合、樹脂を順次ＤＭＦ（２×）、ｉ−ＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（２×）で洗浄し、それから、先に進む。そうでなければ、ＤＭＦ（２×）；ｉ−ＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）で洗浄し、最後の洗浄サイクルはその代わりにＤＣＭ（１×）、エーテル（１×）として実施することができ、それから樹脂を通常様式で乾燥させる。
工程１Ｌ−２．反応ヒドロキシ成分（アルコール、フェノール）（５ｅｑ）をＴＨＦに溶解し（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂、０．２Ｍ）、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物を添加し（５ｅｑ、下記方法１Ｏを参照されたい）、非常に短時間撹拌する（１０−１５秒）。あるいは、ＰＰｈ３（５ｅｑ）およびアルコール（５ｅｑ）を含むＴＨＦの溶液を調製し、０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（５ｅｑ）を１滴ずつ添加する。１５分間０℃で撹拌し、ノシル含有樹脂を添加し、ｏ／ｎ撹拌する。樹脂を濾過し、順次下記で洗浄し：ＴＨＦ（２×）、トルエン（１×）、ＥｔＯＨ（１×）、トルエン（１×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＴＨＦ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、それから樹脂を通常様式で乾燥させる。添加の順は最良の結果には重要であることに注意されたい。
光延反応手順が下記ビルディングブロックを付着させるために優先的に使用される（最良変換のためには、これらの組み込みはビルディングブロックおよび試薬による第２の処理に供されることを必要とする可能性があることに注意されたい）：ＰＧ−Ｓ７、ＰＧ−Ｓ８、ＰＧ−Ｓ９、ＰＧ−Ｓ１０、ＰＧ−Ｓ１３、ＰＧ−Ｓ１５。
あるいは、ビルディングブロックはまた、最初に、そのＦｍｏｃ、Ｂｏｃまたは他のＮ−保護誘導体として付着させることができる。それらの場合、その保護は、適切な方法を使用して最初に除去されなければならず、それからノシル基が導入され、アルキル化（ａｌｋｙａｔｉｏｎ）が下記方法１Ｐにおいてより詳細に記載されるように実施される。電子求引性置換基を含む他のスルホンアミドもまたこの変換のために使用することができ、限定はされないが、４−ニトロ−ベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８， ５８３１−５８３４）、４−シアノベンゼンスルホニル（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１７， ８２， ４５５０−４５６０）およびＢｔｓ（ベンゾチアゾリルスルホニル）（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ９７９６−９７９７； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００８， １８， ４７３１−４７３５）基が挙げられる。
さらに、上記手順では、ノシル化アミンは樹脂上に存在し、ヒドロキシ／フェノール含有成分は付加される新しいビルディングブロック上に存在することを記載するが、逆配列もまた、同様に使用することができ、ヒドロキシ／フェノール含有成分が固相上に存在し、ノシル化アミンが付加されるビルディングブロック上に存在することが当業者には認識されるであろう。
Ｍ．ノシル保護のための標準手順
アミノ酸基質を、２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｎｏｓ−Ｃｌ、４ｅｑ）および２，４，６−コリジン（１０ｅｑ）を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液に添加し、それから、反応物を１−２時間の間撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次下記で洗浄した：ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）。一級アミンの保護のために、Ｎｏｓ−Ｃｌ（１−１．２ｅｑ）および２，４，６−コリジン（２．５ｅｑ）を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を３０−４５分間撹拌しながら使用した。よりヒンダードアミンを用いると、第２の処理が必要となり得る。類似の手順がこの反応を溶液中で実施するために使用される。
Ｎ．ノシル脱保護のための標準手順
２−メルカプトエタノール（１０ｅｑ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン、５ｅｑ）を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液を調製し、樹脂に添加し、それから、混合物を８−１５分間撹拌させた。よりヒンダードな基質では、より長い反応時間が必要とされるであろう。樹脂を濾過し、ＮＭＰで洗浄し、それから処理を繰り返した。樹脂を再び濾過し、順次下記で洗浄した：ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）。
Ｏ．ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物の合成のための標準手順
この試薬を本質的にＷＯ２００４／１１１０７７号に記載されるように調製した。丸底フラスコ中窒素下で、ＤＩＡＤ（１ｅｑ）を、ＰＰｈ３（１ｅｑ）を含むＴＨＦ（０．４Ｍ）の溶液に１滴ずつ０℃で添加し、それから、反応物を３０分間その温度で撹拌した。固体沈殿物を中多孔度ガラス−フリットフィルタ上で収集し、固体を冷ＴＨＦ（ＤｒｉＳｏｌｖグレードまたは等価物）で洗浄し全ての色を除去し、その後無水エーテルで洗浄した。得られた白色粉末を真空下で乾燥させ、窒素下、フリーザー中で保存した。これを目的用途の少し前に取り出す。
Ｐ．Ｎ−アルキル化のための標準手順
Figure 2019527672
ビルディングブロックがそのＦｍｏｃ（図示）、Ｂｏｃまたは他のＮ−保護誘導体として付着される場合、最初にその保護基を適切な脱保護方法を使用して除去し、方法１Ｍを使用してノシル基の導入を実施する。Ｎｏｓ基を適当な位置に置いて、上記工程１Ｋ−２の手順を使用して、福山−光延条件下で（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， ６３７３−６３７４）、アルコール（Ｒ−ＯＨ）を用いて窒素をアルキル化する。この手順はＮ−メチル、および、各個々のビルディングブロックが市販されておらず、またはそうでなければアクセスするのが困難である他のＮ−アルキル成分を調製するために利用することができる。メチル化はまた、ジアゾメタンを樹脂上のノシル基質と共に使用して実施することができる（Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ２００７， ７２， ３７２３−３７２８）。ノシル基は、方法１Ｎを使用して除去し、それから、次のビルディングブロックを付加し、または、ビルディングブロック構築が終了すると、前駆体を樹脂から切断し（または、溶液相であれば、第１のビルディングブロック上の適切な官能基を脱保護する）、大環状化反応に供する（方法１Ｒ）。
あるいは、当業者であれば認識できるように、分子中の他の官能基が、次のビルディングブロック反応のために使用される場合、ビルディングブロック構築の終わりまで、または大環状化後であっても、導入されたＮ−Ｎｏｓ基を残すことが有利となり得、というのも、それは本質的にバックボーンアミドの保護を提供し、その部位での副反応を防止し（Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．１９９７、４９、２７３−２７９）、その時だけ切断を遅延させるからである。
Ｑ．２−クロロトリチル樹脂からの切断のための一般手順
２０％ＨＦＩＰ（ヘキサフルオロ−２−プロパノール）を含むＤＣＭ（０．０３ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液を樹脂に添加し、２時間の間撹拌する。樹脂を濾過し、それを２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ（０．０１ｍＬ／ｍｇ樹脂、２×）およびＤＣＭ（０．０１ｍＬ／ｍｇ樹脂、１×）で洗浄する。濾液を真空下で蒸発させ乾燥させる。
Ｒ．大環状化のための一般手順
ＤＥＰＢＴ（１．０−１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．０−２．４ｅｑ）を含む２５％ＮＭＰ／ＴＨＦ（０．０３ｍＬ／ｍｇ元の樹脂）の溶液を調製し、前の工程からの残渣に添加する。化合物が溶解しにくい可能性がある、ある一定の場合、残渣を最初にＮＭＰに溶解し、その後、ＤＥＰＢＴおよびＤＩＰＥＡを含むＴＨＦを溶液に添加する。粗反応混合物を、１つ以上の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（例えばＰｏｒａＰａｋ、ＰＳ−トリスアミン、Ｓｉ−トリアミン、Ｓｉ−カーボネート）に通して濾過し、それから、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
Ｓ．最終保護基脱保護のための標準手順
脱保護の方法は、下記ガイドラインを用いて脱保護される大環状分子（複数可）の側鎖上の保護基の性質に依存する。
１）ＢｏｃおよびｔＢｕ基のみの除去については、下記混合物を使用し：５０％ＴＦＡ／３％トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／４７％ＤＣＭまたは５０％ＴＦＡ／４５％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｃｐｄ）、２時間の間撹拌し、それから、真空で濃縮する。二重結合を含むビルディングブロックについては、５０％ＴＦＡ／４５％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏが、アルケンの還元を回避するために切断溶液として使用されるべきである。
２）ｔＢｕエステル／エーテルおよびトリチル基の除去については、７５％ＴＦＡ／２２％ＤＣＭ／３％ＴＩＰＳ（２ｍＬ／ｃｐｄ）を使用し、２時間の間撹拌し、それから、真空で濃縮する。あるいは、７５％４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン／２０％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ混合物を採用することができ、これは完全Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）脱保護を確保するために特に上手く働く。また、大環状分子がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｎまたはＧｌｎビルディングブロック成分を含まない場合、７５％ＴＦＡ／２０％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｃｐｄ）を他の切断混合物として使用することができる。
３）Ｐｂｆ基の除去については、９１％ＴＦＡ／２％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ／２％ＴＩＰＳの混合物（２ｍＬ／ｃｐｄ）を使用し、２時間の間、周囲光から保護して撹拌し、それから、真空で濃縮する。
４）トリエチルシラン（ＴＥＳ）もまた、ＴＩＰＳの代わりに、上記脱保護手順のために使用することができるが、Ｔｒｐを含む化合物と共に使用されるべきではない。というのも、それはインドール部分を還元する可能性があるからである。
Ｔ．固相上での側鎖官能基を有するビルディングブロックの反応のための標準手順
側鎖反応性官能基上のオルソゴナル保護基を使用すると、選択的脱保護および遊離された基（複数可）の反応が可能になり、ペンダントビルディングブロックの付加により、大環状化合物のライブラリがさらに多様化される。下記手順の１つ以上を用いて誘導体化させることができる代表的な基はアミン、アルコール、フェノールおよびカルボン酸である。これは、典型的には、その構造が樹脂に依然として結合されている間、環化前に実施される。下記は、実施される代表的な型の変換である：
１）酸塩化物を用いたアミン、アルコールおよびフェノール
酸塩化物（３．５ｅｑ）を含むＴＨＦ、２，４，６−コリジン（５ｅｑ）の溶液を調製し、基質を樹脂上に添加し、室温でｏ／ｎ撹拌する。反応混合物は約５分後乳白色になる。ｏ／ｎ後、溶液を除去し、樹脂を下記で洗浄し：ＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）、それから、通常様式で乾燥させる。
２）スルホニルクロリドを用いたアミン
スルホニルクロリド（アリールスルホニルクロリドについては４ｅｑおよびアルキルスルホニルクロリドについては８ｅｑ）を樹脂および２，４，６−コリジン（２．５×スルホニルクロリドｅｑ）を含むＮＭＰの懸濁液に添加し、それから１−２時間の間撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、それから樹脂を通常様式で乾燥させる。
３）カルボン酸を用いたアミン、アルコールおよびフェノール
カルボン酸（５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（５ｅｑ）を含むＮＭＰの溶液に、樹脂を添加し、ｏ／ｎ撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、それから樹脂を通常様式で乾燥させる。
４）還元的アミノ化
二重アルキル化副産物を回避するために、１ｅｑのアルデヒドのみを使用することを除き、以上で記載される標準手順（方法１Ｉ、１Ｊおよび１Ｋ）を還元的アミノ化について採用する。
５）アミンを用いたカルボン酸
６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１ｅｑ）、ＥＤＡＣ（３−（（（エチルイミノ）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩、５ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（１ｅｑ）を含むＮＭＰの溶液を調製する。樹脂を添加し、１５分間撹拌する。これに、アミン（５ｅｑ）を添加し、反応混合物をｏ／ｎ撹拌させる。溶液を除去し、樹脂を順次ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、それから、通常様式で乾燥させる。
６）アルコールを用いたアミンおよびフェノール
フェノールまたはノシル化アミンを含む樹脂をＴＨＦ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂、０．２Ｍ）中に懸濁させ、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物を添加し（５ｅｑ、下記方法１Ｏを参照されたい）、非常に短時間撹拌する（１０−１５秒）。あるいは、ＰＰｈ３（５ｅｑ）およびアルコール（５ｅｑ）を含むＴＨＦの溶液を調製し、０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（５ｅｑ）を１滴ずつ添加する。どちらの場合にも、１５分間０℃で撹拌し、それからｏ／ｎ撹拌する。樹脂を濾過し、順次下記で洗浄し：ＴＨＦ（２×）、トルエン（１×）、ＥｔＯＨ（１×）、トルエン（１×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＴＨＦ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、それから、通常様式で乾燥させる。添加の順は最良の結果には重要であることに注意されたい。
下記は、実施例で記載される通りの開示の大環状化合物およびライブラリの調製における上記変換のために使用される代表的な試薬ビルディングブロックの構造である。
Figure 2019527672
下記非限定的反応スキームは、さらに実施例で詳述される開示の大環状化合物およびライブラリの調製における、選択された官能基の誘導体化のための、特定のオルソゴナル保護基と併用したこれらの変換を示す［スキームにおけるＲは１つ以上の保護部分を含み、それらはアリル（方法１ＢＢおよび１ＣＣ）、Ａｌｌｏｃ（方法１ＡＡ）またはＦｍｏｃ（方法１Ｆ）の選択的脱保護により影響されない］。
Figure 2019527672
Ｕ．Ｂｏｃ保護のための標準手順
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｅｑ）を樹脂上のアミン基質およびトリエチルアミン（５ｅｑ）を含むＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に添加し、それから混合物を４時間の間撹拌させた。別の有機アミン塩基、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムもまた、使用することができる。溶媒を除去し、樹脂を順次ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、それから樹脂を通常様式で乾燥させた。類似の方法を溶液相において使用することができる。
Ｖ．Ｂｏｃ脱保護のための標準手順
樹脂上のＢｏｃ含有基質を２５％ＴＦＡを含むＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）で処理し、３０分間撹拌させた。樹脂をＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で順次洗浄し、その後、通常様式で乾燥させた。同様の手順を溶液中でのＢｏｃ基の除去に適用するが、典型的にはより低い濃度のＴＦＡ（１−１０％）を使用する。
Ｗ．Ｆｍｏｃ保護のための標準手順
遊離アミンまたはアミノ酸を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ｅｑ）を添加する。得られた撹拌溶液に０℃で、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕまたはＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．５ｅｑ）を含むジオキサンを徐々に添加する。反応混合物を０°で１時間の間維持し、それから、室温まで一晩温めさせる。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×）で抽出する。水層を合わせ、ｐＨ１まで１０％ＨＣｌで酸性化し、それから、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）、真空で濃縮する。得られた残渣をそれから、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーにより、必要に応じて精製する。抽出ワークアップなしだが、標準樹脂洗浄プロセスの追加ありの類似の手順は、固相上で使用することができる。
Ｘ．Ａｌｌｏｃ保護のための標準手順
アミンを水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（２．７ｅｑ）を撹拌しながら添加する。得られた溶液を０°まで冷却し、クロロギ酸アリル（１．５ｅｑ）を含むジオキサンの冷却溶液を１滴ずつ添加する。得られた混合物を、０°で１時間の間撹拌し、それから、撹拌しながら一晩、室温まで温めさせる。水をその後添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×）で抽出する。水層を合わせ、１０％ＨＣｌの添加によりｐＨ１まで酸性化し、それから、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮する。得られた残渣をそれから、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。抽出ワークアップなしだが、標準樹脂洗浄プロセスの追加ありの類似の手順は、固相上で使用することができる。しかしながら、２−クロロトリチル樹脂のような酸感受性固体支持体を用いる場合、中性またはわずかに塩基性反応媒質をこのプロセス中で維持するように注意しなければならない。
Ｙ．アリルエステル保護のための標準手順
カルボン酸を無水ＤＣＭに溶解し、アリルアルコール（１．１ｅｑ）を撹拌しながら添加する。混合物を０℃まで不活性雰囲気下で冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１ｅｑ）を、続いてＤＭＡＰ（０．０５ｅｑ）を添加する。反応物を、ＴＬＣにより示されるように完了するまで（典型的には２４−４８時間）、室温まで温めさせる。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた沈殿物を濾過により除去し、固体を追加のＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により必要に応じて精製する。
Ｚ．アリルエーテル保護のための標準手順
ＰＰｈ３（１．５ｅｑ）およびアリルアルコール（１．２ｅｑ）を含むＴＨＦの溶液を調製し、０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１．５ｅｑ）を１滴ずつ添加する。１５分間０℃で撹拌し、フェノール成分（例えばＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＢｕｔ、１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温まで３時間にわたって温めさせる。あるいは、フェノール（１ｅｑ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物（１．５ｅｑ、方法１Ｏ）を撹拌しながら添加する。エーテル（ＴＨＦと等体積）を添加し、沈殿した固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄し、それから濾液と洗浄液を合わせ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、それから乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、保護生成物を得る。
ＡＡ．Ａｌｌｏｃ脱保護のための標準手順
樹脂をＤＣＭに懸濁させ、窒素ガスを混合物に通して１０分間通気させ、それからフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３）（１０−２４ｅｑ）を添加し、窒素を懸濁液に再び５分間通気させる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）を添加し、窒素流をさらに５分間維持し、それから反応物を４時間の間光から保護して撹拌する。溶媒を除去し、樹脂を順次、下記で洗浄し：ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＤＭＦ（１×）、０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）、それから、通常様式で乾燥させる。同様のプロセスは、適切な抽出ワークアップ手順、続いて結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製の追加と共に、溶液中で適用することができる。
ＢＢ．Ａｌｌｙエステル脱保護のための標準手順
窒素をＤＣＭ中の樹脂に通して５分間通気させ、それから排気し、窒素でフラッシングし（３×）、窒素をさらに５分間通気させる。フェニルシラン（１０−２４ｅｑ）を添加し、窒素を５分間通気させ、それから、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）を添加し、窒素をさらに５分間通気し続ける。反応槽を密閉し、５時間の間光から保護して撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、下記で洗浄し：ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＣＭ（１×）；ＤＭＦ（１×）；０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むＤＭＦ（３×）；ＤＭＦ（１×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）；エーテル（１×）、通常様式で乾燥させる。同様のプロセスは、適切な抽出ワークアップ手順、続いて結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製の追加と共に、溶液中で適用することができる。
ＣＣ．Ａｌｌｙエーテル脱保護のための標準手順
窒素をＤＣＭ中の樹脂に通して５分間通気させ、それから排気し、窒素（３×）でフラッシングし、窒素をさらに５分間通気させる。フェニルシラン（２４ｅｑ）を添加し、窒素を５分間通気させ、それから、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０−０．２５ｅｑ）を添加し、窒素をさらに５分間通気し続け、反応槽を密閉し、室温で１６時間の間（ｏ／ｎ）光から保護して撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、下記で洗浄し：ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＣＭ（１×）；ＤＭＦ（１×）；０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むＤＭＦ（３×）；ＤＭＦ（１×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）；エーテル（１×）、それから、通常様式で乾燥させる。同様のプロセスは、適切な抽出ワークアップ手順、続いて結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製の追加と共に、溶液中で適用することができる。
２．分析方法
開示のライブラリを構成する大環状化合物の定性および定量分析ならびに特徴付けのための下記の代表的な方法を、反応進行をモニタリングするため、ならびに得られた最終生成物を評価するために、ルーチン的に実施する。これらの分析方法は、方法または手順に関して、数字の２、続いて文字、すなわち分取的精製のための方法２Ｂを使用することにより、開示の他のどこかで言及されるであろう。
Ａ．純度分析のための標準ＨＰＬＣ法
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、４．６ｍｍ×３０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
λ＝２２０、２５４、２８０ｎｍでのＵＶモニタリング
グラジエント法Ａ１
Figure 2019527672
下記代表的な方法が開示のライブラリを構成する大環状化合物の分取ＨＰＬＣ精製のために採用される。
Ｂ．分取的精製のための標準ＨＰＬＣ方法
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ：水性バッファー（１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ４）
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
Figure 2019527672
Figure 2019527672
典型的には、試料が初期精製実行後に追加の精製を必要とする場合、方法Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９およびＰ１０が使用される。
グラジエントランタイムの同時延長と共に、より低い流速（すなわち２０−２５ｍＬ／分）を使用することができることに注意されたい。
ギ酸アンモニウムバッファーの使用により、大環状化合物が得られ、典型的には、それらのギ酸塩形態として得られる。
３．使用方法
本開示の大環状化合物のライブラリは、治療向けの多種多様の標的に対するハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）における適用に有用である。公知の、ならびに新たに同定された、標的に対する適切なＨＴＳアッセイの設計および開発は、当技術分野で確立されたプロセスであり（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２００９， ５６５， １−３２； Ｍｏｌ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１１， ４７， ２７０−２８５）、そのようなアッセイは、任意の薬理学的標的クラスからの標的の照合に適用可能であることが見出されている。これらとしては、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が挙げられる。これらの標的クラスのＨＴＳのための方法は当業者に知られている（Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｊ． Ｈｕｓｅｒ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ２００６， ｐｐ ３４３， ＩＳＢＮ ９７８−３−５２７３１−２８３−２； Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， 第２版， Ｗ．Ｐ． Ｊａｎｚｅｎ， Ｐ． Ｂｅｍａｓｃｏｎｉ， ｅｄｓ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２００９， ｐｐ２６８， ＩＳＢＮ： ９７８−１−６０３２７−２５７−５； Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｐ．Ａ． Ｃｌｅｍｏｎｓ， Ｎ．Ｊ． Ｔｏｌｌｉｄａｙ， Ｂ．Ｋ． Ｗａｇｎｅｒ， ｅｄｓ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２００９， ｐｐ ２１１， ＩＳＢＮ ９７８−１−６０３２７−５４５−３）。これらの方法は、アゴニスト、アクチベーター、阻害剤、アンタゴニスト、およびインバースアゴニストを含む任意の型のモジュレーターを同定するために使用することができる。実施例は、本開示のライブラリが有用である代表的なＨＴＳアッセイを記載する。標的としては、酵素、Ｇタンパク質共役受容体およびタンパク質−タンパク質相互作用が挙げられる。使用前に、ライブラリは典型的には−７０℃以下で１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として保存され（凍結）、室温まで温められ、それから、アリコートが適切な試験濃度、例えばバッファー中１０μΜまで希釈される。
本開示の化合物のライブラリはこのように研究ツールとして、ＨＴＳからの生理活性ヒットの同定のために使用され、ひいては、ある範囲の医学的状態の防止および治療のための新しい治療薬に向けられる創薬努力を開始するように機能する。本明細書で使用されるように、「治療」は、これと関連する障害または症状の治癒または完全消滅を暗示することを必ずしも意味しない。
本開示のさらなる実施形態について以下、下記実施例を参照して記載する。これらの実施例は本開示の実施形態を説明することを目的とし、開示の範囲を制限しないことが認識されるべきである。
実施例１
ビルディングブロックの調製
商業ベンダーから得られない場合、保護ビルディングブロックＳ１、Ｓ２、（Ｓ）−Ｓ３、（Ｒ）−Ｓ３、（Ｓ）−Ｓ４、（Ｒ）−Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、（Ｓ）−Ｓ５３、（Ｒ）−Ｓ５３は、それぞれ、容易に市場で入手可能な材料２−アミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、Ｌ−アラニノール、Ｄ−アラニノール、Ｌ−ロイシノール、Ｄ−ロイシノール、３−アミノプロパン−１−オール、４−アミノブタン−１−オール、５−アミノペンタン−１−オール、６−アミノヘキサン−１−オール、Ｌ−バリノールおよびＤ−バリノールのＮ−保護により、当業者に知られている方法および条件、例えばＮ−Ｂｏｃ誘導体についてはＢｏｃ２ＯおよびＫ２ＣＯ３（方法１Ｕ）、ならびにＮ−Ｆｍｏｃ誘導体についてはＦｍｏｃ−ＯＳｕ（方法１Ｗ、実施例１Ａ）またはＦｍｏｃ−ＣｌおよびＮａＨＣＯ３またはＮ−Ａｌｌｏｃ誘導体についてはクロロギ酸アリルおよびＮａ２ＣＯ３（方法１Ｘを参照されたい）を用いて調製した。同様に、Ｓ９、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ２３、Ｓ２４およびＳ２８の保護誘導体は、直接、下記で示される市販開始材料から調製することができる：
Ｓ９：２−（２−アミノエトキシ）エタノール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｌ１８８９７）；
Ｓ１１：３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｌａｃｈｕａ、ＦＬ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．４Ｈ５６−１−ＮＸ）；
Ｓ１２：４−ピペリジニル−メタノール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１７９６４）；
Ｓ１３：［２−（アミノメチル）フェニル］メタノール（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−４１０６３）；
Ｓ１４：［３−（アミノメチル）フェニル］メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ），Ｃａｔ．Ｎｏ．ＱＢ−３２８５）；
Ｓ２３：２−［２−（アミノメチル）フェニルチオ］ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．３４６３１４）；
Ｓ２４：ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルメタノール（エナミン（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＥＮ３００−１０５８３２）；
Ｓ２８：ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタノール（エナミン、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＥＮ３００−１０６７６７）；
ビルディングブロックＳ１０およびＳ２１は、文献（それぞれ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ４９， ７１９０−７１９７， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ； ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ４ｇ ａｎｄ ４ｂ）に記載されるように合成する。
代案として、入手可能な場合には、対応するＮ−保護酸を、実施例１Ｉに記載される手順を使用してＮ−保護アルコールに変換することができる。
それらのＮ−保護誘導体、開示の大環状化合物およびライブラリの構築のために使用される通常種として提示される本開示の代表的なアミノアルコールビルディングブロックの構造は下記である：
Figure 2019527672
Figure 2019527672
Ａ．Ｆｍｏｃ保護のための代表的な手順：ビルディングブロックＳ１４の合成
Figure 2019527672
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（３８．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、［３−（アミノ−メチル）フェニル］メタノール（Ｓ１４、１６．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２０．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温（ｒｔ）で添加し、反応物を一晩（ｏ／ｎ）撹拌した。その時点で、少量試料をＭｅＯＨで希釈し、１滴のＨＯＡｃで酸性化させ、ＬＣ−ＭＳにより分析し、これは、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ試薬のない所望の生成物を示した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化させ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２時間の間撹拌した。白色固体を濾過して除去し、水、それからＥｔＯＡｃでよく洗浄し、３時間の間、一定重量に到達するまで空気乾燥させた。このように得られた生成物Ｆｍｏｃ−Ｓ１４（１５．３ｇ）は、ＬＣ−ＭＳにより、同定可能な有機不純物を含まないことが見出された。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、それから無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の量の所望の生成物を白色固体として得た（３４．１ｇ）。固体を合わせて酢酸エチルを用いて還流しながら数分間、それからｏ／ｎ、室温でトリチュレートし、Ｆｍｏｃ−Ｓ１４を８８％収率で得た（３８．１ｇ）。
同様に、非天然アミノ酸、３−アゼチジンカルボン酸（３−Ａｚｉ）、４−ピペリジンカルボン酸（４−Ｐｉｐ、イソニペコチン酸）およびｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸（ｃｉｓ−４−Ａｃｈ）のＦｍｏｃ−保護誘導体をこの方法を利用して調製する。
Figure 2019527672
保護材料はまた市販されている：Ｆｍｏｃ−３−Ａｚｉ（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０７３３０；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ．Ｎｏ．０５９９２１）、Ｆｍｏｃ−４−Ｐｉｐ（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ、Ｃａｔ．Ｎｏ、０４９８７、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＳ−２６２０２）、Ｆｍｏｃ−４−ｃｉｓ−Ａｃｈ、（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ、Ｃａｔ．Ｎｏ、１１９５４、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＳ−２６３８５）。
Ｂ．ビルディングブロックＳ１４の合成のための別の手順
Figure 2019527672
３−ブロモベンズアルデヒド（１４−１）のニトリルへの変換を、シアン化銅（Ｉ）を用いた芳香族求核置換により遂行した。カルボニルおよびニトリルの両方の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いたその後の還元により、適切なワークアップ後にアミノアルコールを得、これをそれから、標準条件を使用してＦｍｏｃで保護した（方法１Ｗ、実施例１Ａ）。対応するＢｏｃ誘導体を、スキームの最後の工程で、Ｂｏｃ２ＯおよびＫ２ＣＯ３を代用することにより入手する。
Ｃ．ビルディングブロックＳ１５およびＳ１６の合成のための標準手順
Figure 2019527672
類似の手順を利用して、それぞれ、２−（２−アミノエチル）安息香酸（１５−１、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−３２６９３）および３−（２−アミノエチル）安息香酸（１６−１、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−３４２９０）から開始して、Ｓ１５およびＳ１６の保護誘導体を入手する。アミンを標準様式でＢｏｃ（方法１Ｕ）またはＦｍｏｃ（方法１Ｗ、実施例１Ａ）で保護し、１５−２および１６−２を得る。酸をそれから、混合無水物によりアルコールに還元し（実施例１Ｉを参照されたい）、ＰＧ−Ｓ１５およびＰＧ−Ｓ１６を得た。
Ｄ．ビルディングブロックＳ１７およびＳ１９の合成のための標準手順
Figure 2019527672
同一の戦略を、Ｓ１７およびＳ１９の保護ビルディングブロックの調製のために採用する。前者は、２−（２−アミノメチル）−フェノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ−３５２５、ＨＣｌ塩として）から開始し、一方、後者は２−（２−アミノエチル）フェノール（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１４７４１）から進行する。各々のアミンを通常様式でＢｏｃで保護し（方法１Ｖ）、それぞれ、１７−１および１９−１を得る。遊離フェノールを、光延反応を使用してトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）をエチレングリコールのモノ−ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル（１７−Ａ）と共に用いて、それから誘導体化し、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１ＭのＴＨＦ溶液）によるシリル保護の除去によりＢｏｃ−Ｓ１７およびＢｏｃ−Ｓ１９を得る。これらは、示される脱保護−保護シーケンスにより、対応するＦｍｏｃ類似体に変換させることができる。
これらの２つの分子への別のアプローチとして、フェノールは置換反応により、塩基（例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨ）およびヒドロキシルの代わりに脱離基（すなわちハロゲン化物、メシレート、トシレート、トリフレート）を含む１７−Ａの好適な誘導体を使用してアルキル化することができ、これは、１７−Ａから当業者に知られている手順を使用して調製することができる。
Ｅ．ビルディングブロックＳ１８およびＳ２０の合成のための標準手順
Figure 2019527672
本質的に同一の戦略を、保護ビルディングブロックＳ１８およびＳ２０の合成のために利用する。前者はサリチル酸メチル（１８−１）から開始し、一方、後者は２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２０−１、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−７６３７８）から開始する。これらの２つの材料のフェノールのＢｏｃ−２−アミノエタノール（Ｂｏｃ−Ｓ１）との光延条件下での反応は、それぞれ、１８−２および２０−２を与える。エステル基の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）による還元はＢｏｃ−保護標的化合物を与える。ＢｏｃからＦｍｏｃへの保護基の変換はすでに記載されるように達成することができ、Ｆｍｏｃ−Ｓ１７およびＦｍｏｃ−Ｓ１９を与える。
Ｆ．ビルディングブロックＳ２２およびＳ２７の合成のための標準手順
Figure 2019527672
カテコール（２２−１）またはレゾルシノール（２７−１）の２つのフェノールを順次、光延条件下で、最初に１ｅｑのモノ−保護ジオール１７−Ａ、続いて１ｅｑの適切なＮ−保護−２−アミノ−エタノール（ＰＧ−Ｓ１）を用いて反応させた。完全には反応しない材料は、水性塩基（よって、選択したＰＧはそのような条件に適合しなければならない）で抽出することができる。シリルエーテルの１Ｍ ＴＢＡＦを含むＴＨＦを用いた標準脱保護はＰＧ−Ｓ２２およびＰＧ−Ｓ２７を提供する。Ｎ−保護基は、すでに記載されるように、必要に応じて交換することができる。
Ｇ．ビルディングブロックＳ２５の合成のための標準手順
Figure 2019527672
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５−１、１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２１５ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−３−アミノ−１−プロパノール（Ｆｍｏｃ−Ｓ５、２５６ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に室温でＤＩＡＤ（０．１５９ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、それから真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９５：５〜５０：５０）により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、所望のカップリングさせた生成物、Ｆｍｏｃ−Ｓ４５を白色固体として残し、１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致した。アルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムによる標準条件下での還元によりＦｍｏｃ−Ｓ２５を得た。
Ｈ．ビルディングブロックＳ２６の合成のための標準手順
Figure 2019527672
ＰＧ−Ｓ２２およびＰＧ−Ｓ２７について上記で記載されたものと同様に、４−フルオロ−カテコール（２６−１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ（Ｈａｄｆｉｅｌｄ、英国、Ｃａｔ．Ｎｏ．３０６９１０）の２つのフェノール部分を順次、光延条件下で、最初に１７−Ａと、それからＰＧ−Ｓ１と反応させた。最初の変換は、フッ素置換基に対してパラのフェノールについて位置選択的であり、最初の反応は、副産物の形成を最小に抑えるために、たった１当量の１７−Ａのみを使用する。シリルエーテルの１Ｍ ＴＢＡＦを含むＴＨＦによる標準脱保護は、ＰＧ−Ｓ２６を提供する。
Ｉ．酸ビルディングブロックのアルコールへの還元のための標準手順
Figure 2019527672
アミノ酸ビルディングブロック（Ｉ−１）の対応するアミノアルコール（Ｉ−２）成分への変換については、保護アミノ酸（Ｉ−１、１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、窒素下、氷塩浴中で冷却し、それからクロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ、１．９６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．６４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ同時に、シリンジにより５分にわたって添加した。混合物を０℃で３０分間、それから室温でさらに３０分間撹拌した。形成した白色沈殿物を、予洗したセライト（登録商標）パッドに通して、５００ｍＬフラスコ中に濾過し、無水エーテル（７０ｍＬ）ですすいだ。フラスコを窒素下、氷浴中に置き、水素化ホウ素ナトリウム（０．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）の混合物を、フラスコの首を開けたままにして一気に添加した。著しいガス発生を観察し、反応混合物は懸濁液を形成した。追加の水（２０ｍＬ）を添加し、氷浴を除去し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによりモニタリングしながら反応物を急速に撹拌した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。追加の水をそれから添加し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）、水、ブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｉ−２を６０−８０％収率で得た。このように得られた生成物は、その後の反応のためにさらに精製せずに使用するのに十分純粋であった。
Ｊ．三酸化硫黄ピリジン錯体を使用したアルコールビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための標準手順
Figure 2019527672
下記手順は、還元的アミノ化付着手順において使用するための、Ｉ−２などのＦｍｏｃ−保護アミノアルコールビルディングブロックの対応するアミノアルデヒド成分（Ｊ−１）への変換のために提供される。２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｉ−２（１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４６．３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（ＴＥＡ、５．５８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで窒素下で冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（ｐｙｒ・ＳＯ３、４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６．３ｍＬ）溶液として、２０分にわたって添加し、反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより完了するまでモニタした。４時間後、反応物を０℃まで氷浴中で冷却し、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１、１５０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。追加の水を必要に応じて添加し、全ての不溶性材料を溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１、３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｍ ＫＨＳＯ４（１×１５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１２０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｊ−１を、典型的には優れた９０−９５％収率で得た。このように得られた生成物は、その後の変換において、さらに精製せずに使用するのに許容された。
Ｋ．二酸化マンガンを用いたビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための代表的な手順
Figure 2019527672
Ｆｍｏｃ−Ｓ１４（３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５１ｍＬ）およびＴＨＦ（１５１ｍＬ）に懸濁させた。二酸化マンガン（Ｓｔｒｅｍ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）Ｃａｔ．Ｎｏ．２５−１３６０、９２ｇ、１．０６ｍｏｌ）を添加し、反応物をｏ／ｎ、オービタルシェーカー上で２００ｒｐｍにて撹拌した。少量試料をＴＨＦと共にＭｇＳＯ４に通して濾過し、ＬＣ−ＭＳにより分析し、８７％変換が示された。追加のＭｎＯ２（２３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間の間撹拌し、その時点で反応が、９０％変換まで進行したことが見出された。別の量のＭｎＯ２（２３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１６時間続け、その後、ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＭｇＳＯ４に通して、濾紙を上に置いて濾過し、トラップした固体をＴＨＦですすいだ。残留ＭｎＯ２をＴＨＦと撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を再びＭｇＳＯ４および複数の層の濾紙に通過させ、濾液は淡黄色でＭｎＯ２はなかった。減圧下での濾液の蒸発で、淡黄色固体が残った。固体をエーテルでトリチュレートさせ、加熱して還流させ、徐々に撹拌しながら冷却させた。４時間の間撹拌した後、形成した白色固体を濾過し、Ｆｍｏｃ−Ｓ３７を白色固体として得た（２８．６ｇ、８０ｍｍｏｌ、７６．０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは予想生成物と一致した。ＭｎＯ２をＴＨＦ（３００ｍＬ）で再び、ｏ／ｎ撹拌しながら、洗浄し、続いて濾過し、濾液を真空で濃縮して、１．０ｇの粗生成物を得、これを上記トリチュレーションの母液から回収した２．０ｇと合わせ、この合わせた固体をエーテルでトリチュレートした。所望の生成物の第２の一団を、オフホワイト固体として単離した（１．６０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、４．２％追加収率）。
Ｌ．ビルディングブロックＳ５０の合成のための標準手順
Figure 2019527672
工程Ｓ５０−１．２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０−１、１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、室温で、７Ｎ水酸化アンモニウム（２９．２ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨを添加した。溶液の色が黄色に変わった。均一溶液を室温で３時間の間撹拌し、その時点でＴＬＣは新しい、より極性の生成物を示した。固体水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を反応物に少量ずつ添加し、室温で２時間の間撹拌を続けた。反応を１０％ＮａＯＨで停止させ、それからメタノールを真空で蒸発させた。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を１０％ＨＣｌ（３×）で洗浄した。水性洗浄液を元の水層と合わせ、ｐＨを１０％ＮａＯＨで９に調整した。形成した白色固体を濾過により単離し、洗浄し、空気中で乾燥させた。この材料をＢｏｃ２Ｏ（１９．０ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭで処理し、室温で２４時間の間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、それから真空で蒸発させると油が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１）により精製して５０−２を無色油として得た（６５％収率）。
Figure 2019527672
工程Ｓ５０−２．５０−２（３．８６ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ−Ｓ１（３．７６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に室温でＰｈ３Ｐ（６．８０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、それからＤＩＡＤ（５．０４ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でｏ／ｎ撹拌し、その時点でＴＬＣにより、反応完了が示された。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１００ｇシリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１３分にわたって９０：１０〜７０：３０）、２つの画分を得た。主画分は主として所望の生成物を含んだが、微量画分は、かなりの量の固体ヒドラジン副産物で汚染されていた。微量画分をエーテル／ヘキサン混合物でトリチュレートさせ、それから濾過した。この濾過由来の母液の真空での濃縮からの残渣を主要画分と合わせ、第２のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９０：１０〜６０：４０）に供し、二保護生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０（Ｂｏｃ）を無色油として得た（４６％収率）。これを１％ＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ基を除去し、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０を得た。
Ｍ．ビルディングブロックＳ５０の合成のための別の手順
Figure 2019527672
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０−１、６０５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルバメート（５９３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．９５５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２日間撹拌し、それから室温まで冷却させ、真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９５：５〜５０：５０）により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮すると、５０−３が固体として残り、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは構造と一致し、０．３９ｍｇ、４６％収率と推定した。
別の代案として、２−（アミノメチル）フェノールは市販されており（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ．Ｎｏ．００９２６４；Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ．Ｎｏ．ＯＲ１２３１７；Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃａｔ．Ｎｏ．０２３４５４）、標準方法を使用してＦｍｏｃで保護することができる（方法１Ｗ、実施例１Ａ）。
５０−２のために記載されるのと類似して、５０−３は、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０に、光延カップリング、続いて標準Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）を含む反応順序により変換することができる。
Figure 2019527672
 Ｎ．ビルディングブロックＳ５１の合成のための標準手順
Figure 2019527672
２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５１−１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３７５４１７、５０．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−２−アミノエタノール（Ｆｍｏｃ−Ｓ１、１２２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に室温でＤＩＡＤ（０．０７７ｍｌ、０．３９７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、それから真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体アミド５１−２をそれから、ボラン−ジメチルスルフィドで、０℃にて２時間の間処理し、それから注意深く水、続いて希酸で反応停止させた。生成物Ｆｍｏｃ−Ｓ５１を標準ワークアップ後に単離した。２−アミノエタノール上での他の適切な窒素保護基の使用により、Ｓ５１の別の保護誘導体が提供される。
Figure 2019527672
 同様に、これらの材料への別経路として、サリチルアミド（５０−３）から開始して、Ｓ５０の様々な保護誘導体に到達することができる。
Ｏ．ビルディングブロックＳ５２の合成のための標準手順
Figure 2019527672
商業的供給元から購入した、またはＢｏｃ２Ｏを用いた標準条件下での処理により非保護前駆体から調製したＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド（（Ｓ）−５２−１）をボラン−ジメチルスルフィドで還元させて、モノ−保護ジアミン（Ｓ）−Ｓ５２（Ｂｏｃ）を得た。一級アミンを通常様式で（方法１Ｘ）Ａｌｌｏｃ基で保護し、それからＢｏｃ基を標準条件を使用して除去し、Ａｌｌｏｃ−（Ｓ）−Ｓ５２を得た。鏡像異性体、Ａｌｌｏｃ−（Ｒ）−Ｓ５２を同様にＤ−フェニルアラニンアミドから合成する。そのような手順はまた、α−Ｎ−保護アミノ酸アミドからの他のジアミンの合成に適用可能である。
Ｐ．ビルディングブロックＳ５７、Ｓ５８、Ｓ５９、Ｓ６１およびＳ６２の合成のための標準手順
Figure 2019527672
直鎖ジアミン（Ｐ−１、ｎ＝０−４）を標準条件下、文献の方法を使用して、Ｂｏｃでモノ保護する（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． １９９０， ２０， ２５５９−２５６４； Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． ２００７， ３７， ７３７−７４２； Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， １７， ４２２−４２５）。このように得られた生成物（Ｐ−２）をクロロギ酸アリルと塩基の存在下で反応させ、Ａｌｌｏｃ保護基を導入する。今、異なって二保護されたアミンを酸で処理し、Ｂｏｃ基を切断させ、所望のＡｌｌｏｃ−保護ジアミンを得る［Ｐ−３：Ｓ５７（ｎ＝０）、Ｓ５８（ｎ＝１）、Ｓ５９（ｎ＝２）、Ｓ６１（ｎ＝３）、Ｓ６２（ｎ＝４）］。
あるいは、Ｂｏｃ−モノ保護ジアミン（Ｐ−２）は市販されている：ｎ＝０（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｌ１９９７４）；ｎ＝１（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４３６９９２）；ｎ＝２（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５４０４）；ｎ＝３（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５４０６）；ｎ＝４（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．７９２２９）。
Ｑ．ビルディングブロックＳ６０の合成のための標準手順
Figure 2019527672
 Ｑ−１の（Ｓ）および（Ｒ）−異性体は市販されている［それぞれ、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ） Ｃａｔ． Ｎｏ． ＧＳ−０９２０、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−７７６３１］。Ａｌｌｏｃ−モノ保護１，ω−ジアミンを調製するために今記載した方法の後者の部分は（Ｓ）−および（Ｒ）−Ｑ−１に適用され、異なって保護されたジアミンＱ−２の両方の異性体が提供される。Ｂｏｃ基の選択的除去により、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６０の鏡像異性体が提供される。
Ｒ．ビルディングブロックＡｌｌｏｃ−Ｓ６３の合成のための標準手順
Figure 2019527672
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５−１、１．９９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルバメート（２．４４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）にＴＦＡ（２．３６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２日間撹拌し、それから室温まで冷却させ、真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９５：５〜５０：５０）により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮すると、６３−２が白色固体として残り、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋３４６）は構造と一致し、２．５０ｇ、７１％収率であった。
あるいは、３−（アミノメチル）フェノールは市販されおり（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ．Ｎｏ．００９２６５；Ａｌｆａ ＡｅｓａｒＣａｔ．Ｎｏ．Ｈ３５７０８）、方法１Ｗ／実施例１Ａを用いてＦｍｏｃで保護される。
Figure 2019527672
Ｓ５０についてすでに記載されるものと同様に、フェノールをＡｌｌｏｃ−Ｓ１と光延条件下で反応させ、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６３（Ｆｍｏｃ）を得、これから、Ｆｍｏｃを切断させ、所望の生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６３を得る。
Ｓ．ビルディングブロックＳ６４の合成のための標準手順
Figure 2019527672
市販の３−（２−アミノエチル）フェノール（３−ヒドロキシフェネチル−アミン、ＡｓｔａＴｅｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．５１４３９；Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−４１２８０）を標準方法（方法１Ｕ）を使用してＢｏｃで保護し、６４−１を得る。Ｆｍｏｃ保護もまた採用することができる（方法１Ｗ、実施例１Ａ）。Ｓ５０およびＳ６３についてすでに記載されたのと同様に、フェノールをＡｌｌｏｃ−Ｓ１と光延条件下で反応させ、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６４（Ｂｏｃ）を得、これをそれから、Ｂｏｃの除去のために酸処理に供し、所望の生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６４を得る。
Ｔ．アリールエーテルビルディングブロックの合成のための標準手順
Figure 2019527672
アミノアリルエステル（Ｔ−１）を、対応するＮ−保護アミノ酸から方法１Ｙを使用して調製し、それから窒素保護を、適切な手順、例えばＢｏｃのための方法１Ｖを使用して除去した。Ｔ−１をそれからα−ヒドロキシエステル（Ｔ−２）に、α−ヒドロキシ酸のための文献に記載される手順を利用して変換する（Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００４， ４，４９７−５００）。このプロセスは立体配置を保持して進行する。その後、Ｔ−２を保護フェノールアルコール（Ｔ−３）と光延条件下で反応させ、逆キラル中心を有するＴ−４を得る。図示されるシリルエーテルに対する別の保護基もまた、当業者に認識されるように採用することができる。このようにして調製された、本開示の代表的なアミノアルコールビルディングブロックの構造は下記である：
Figure 2019527672
 適切な条件を用いたアルコールの脱保護に続いて、方法１Ｈを用いたアルデヒド（Ｔ−５）への酸化を実施し、この中では、これらの生成物の代表例の構造が提示される。
実施例２
４つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム２において提示される合成スキームに従って、固体支持体上で大環状化合物１４０１−２１１５のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、福山−光延アルキル化（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム２において図示されず）、またはアミドカップリング化学（方法１Ｇ）を使用して付着させた。Ｆｍｏｃ保護基が除去されると、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、アミド結合形成を介して連結させ（方法１Ｇ）、それから最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を、再びＦｍｏｃ除去後（方法１Ｆ）、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）またはアルキル化化学（方法１Ｐ手順、スキーム２において図示されず）を使用して付着させた。これに続いて、順次、選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基をそれから除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認が表１Ａに利用した特定のビルディングブロックと共に提供され、このように調製された化合物の個々の構造が表１Ｂにおいて提示される。
表１Ａにおける化合物１８３１−１８４６および２００２−２０３２については、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ２の付加後メチル基を導入した。同様に、化合物１７９９−１８１４および１９４１−１９７０については、方法１Ｐ手順を採用して、対応する非メチル化ＢＢ３の付加後、メチル基を付着させたが、ある一定の場合には、保護Ｎ−Ｍｅアミノ酸自体、特にＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕのようなより単純な標準誘導体に直接商業的にアクセスし、ＢＢ３の代わりに、代案として使用した。本開示で提示される表は非制限的な例を表す。
Figure 2019527672
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表１Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表１Ｂ
全ての化合物について、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ１である化合物（ここで、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ５は表１ＢにおけるＲ１について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する）を除き、Ｑ２＝ＣＨ２、Ｒ５＝ＨおよびＲ８＝Ｈである。類似して、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ３であるそれらの化合物については、Ｒ３および（Ｎ）Ｒ７は、表１ＢにおけるＲ３−Ｒ７について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。加えて、ＢＢ２がＦｍｏｃ−４−Ｐｉｐであるそれらの化合物については、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は、表１ＢにおけるＲ２−Ｒ６について示されるように、窒素原子を含む６員環の一部である。また、ＢＢ２がＦｍｏｃ−３−Ａｚｉであるそれらの化合物については、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は表１ＢにおけるＲ２−Ｒ６について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である。
実施例３
追加のビルディングブロックによる選択された側鎖官能化を含む、４つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム３において提示される合成スキームを使用して、固体支持体上で大環状化合物２１１６−２３２８のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードした（方法１Ｄ）。この時点で、２つの任意的な工程のうちの第１を実行し、これにより、ＢＢ１の側鎖上の保護を選択的に除去し、それから追加のビルディングブロックを、方法１Ｔに記載される一連の反応順序の１つを使用して付加する。この後、ＢＢ１のα−Ｎ−保護の除去（切断される基に適切な方法１Ｆまたは方法１ＡＡ）を実施し、続いてアミドカップリング（方法１Ｇ）、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、または福山−光延アルキル化（方法１Ｐにおける手順を使用する、スキーム３において図示されず）を介する次のビルディングブロック（ＢＢ２）の付着を実施する。ＢＢ２のＦｍｏｃ保護基が除去されると、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、アミド結合形成を介して連結させた（方法１Ｇ）。第２の任意的な工程を、Ｆｍｏｃ脱保護後、再び、脱保護を含むＢＢ３の側鎖上での選択反応を、方法１Ｔ変換の１つと一緒に用いて実施する。ＢＢ３のα−窒素上の保護を切断し（適用可能な場合、方法Ｆまたは方法１ＡＡ）、続いて、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）またはアルキル化化学（方法１Ｐの手順、スキーム３において図示されず）を使用して、ＢＢ４を連結させる。次に、Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの除去（方法１Ｑ）、大環状化（方法１Ｒ）、および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）を順次実施した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法２Ｂ）、得られた各大環状分子の量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認が、採用した特定のビルディングブロックと同様に表２Ａで提供され、このように調製された化合物の個々の構造は表２Ｂにおいて提示される。
さらに、任意的な工程について、少なくとも１つを表２Ａに示されるように実行する。官能化が起きたことが示された場合、ＢＢ１および／またはＢＢ３のオルソゴナル側鎖保護基を、Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）については方法１Ｆ、Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ）については方法１ＡＡ、Ａｓｐ（ＯＡｌｌｙｌ）およびＧｌｕ（ＯＡｌｌｙｌ）については方法１ＢＢまたはＴｙｒ（Ａｌｌｙｌ）については方法１ＣＣを必要に応じて使用して除去し、それから、その後のＢＢの付加前に、遊離官能基を列挙されたビルディングブロック試薬と、示された実験的方法１Ｔ変換を使用して反応させる。しかしながら、効率を求めて、構造および保護戦略がそのように許可するならば、示された反応順序を実行する前に、１つ以上のビルディングブロックを付加することもまた可能であることは、当業者に認識されるであろう。
化合物２３２８では、ＢＢ１は商業的に側鎖がすでに適切に誘導体化されて得られたが、それはＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ａｌｌｙｌ）から試薬ＸＴ−１０および方法１Ｔ−１０を使用して合成することも可能であろう。
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表２Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表２Ｂ
表２Ｂにおける全ての化合物について、Ｑ２＝ＣＨ２およびＲ８＝Ｈである。Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ１である化合物（ここで、Ｒ１ａおよび（Ｎ）Ｒ５はＲ１−Ｒ２について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する）を除き、Ｒ５＝Ｈである。同様に、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ３であるそれらの化合物を除き、Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ３ｂおよび（Ｎ）Ｒ７は表２ＢにおけるＲ３ｂ−Ｒ７について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。加えて、ＢＢ２がＦｍｏｃ−３−Ａｚｉであるそれらの化合物（ここで、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は、表２ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である）を除き、Ｒ６＝Ｈであり、ＢＢ２がＦｍｏｃ−４−Ｐｉｐであるそれらの化合物については、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は表２ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む６員環の一部である。
実施例４
５つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム４において提示される合成スキームに従って、固体支持体上で大環状化合物２３３１−２５９３のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）をアミドカップリング化学（方法１Ｇ）を用いて連結させた。第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化化学（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム４において図示されず）を介して付着させ、それから第４のビルディングブロック（ＢＢ４）を、アミド結合形成を使用して付加し（方法１Ｇ）、どちらも、個々のＢＢ上でのＦｍｏｃ保護の除去の後とした（方法１Ｆ）。還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化（方法１Ｐ、スキーム４において図示されず）による最後のビルディングブロック（ＢＢ５）の連結に続いて選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、固体支持体からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基を除去し（方法１Ｓ）、それから得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。利用したビルディングブロック、得られた各大環状分子の量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表３Ａにおいて提供され、このように調製された化合物の個々の構造は表３Ｂにおいて提示される。
化合物２４１６−２４５３、２５６１−２５７９および２５８１−２５９１については、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ２の付加後メチル基を導入した。
表３Ａ中の２つの化合物は実際には追加のビルディングブロックを有する。第１の化合物２５９２では、ＢＢ１のオルソゴナル側鎖保護基を、方法１ＣＣを使用して除去し、それから遊離フェノールをＸＴ−１１と、方法１Ｔ−１０を利用して反応させ、その後、ＢＢ２を付加する。類似して、他の化合物２５９３では、ＢＢ３のオルソゴナル側鎖保護基を、方法１Ｆを使用して切断し、それから遊離アミンを、方法１Ｔ−８に従いＸＴ−６と反応させ、その後、ＢＢ２を付加する。
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表３Ａ

ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表３Ｂ


表３Ｂにおける全ての化合物について、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は水素であり、Ｑ１およびＱ２はＣＨ２である。また、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ１であるそれらの化合物では、Ｒ４および（Ｎ）Ｒ９は表３ＢにおけるＲ４−Ｒ９について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。
実施例５
３または４つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム５に図示される合成スキームに従い、固体支持体上で大環状化合物２５９５−２６２４のライブラリを調製し、一方、スキーム６における合成スキームを大環状化合物２６２５−２６４２のライブラリの固相調製のために使用した。化合物（２５９５−２６２４）の第１のライブラリについては、第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードした（方法１Ｄ）。そのアリルエステルとして保護した、第２のビルディングブロック（ＢＢ２）の付着を還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を用いて、ＢＢ１のＦｍｏｃの脱保護後（方法１Ｆ）、または、福山−光延アルキル化手順（方法１Ｐ、スキーム６において図示されず）を介して実施した。アリルエステルを除去し（方法１ＢＢ）、それから第３および最終のビルディングブロック（ＢＢ３）を、アミド結合形成を使用して連結させた（方法１Ｇ）。ＢＢ３のＡｌｌｏｃ保護の選択的切断（方法１ＡＡ）および樹脂からの除去（方法１Ｑ）、続いて大環状化を実施した（方法１Ｒ）。次に、側鎖保護基を除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために利用したビルディングブロックおよび質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表４Ａにおいて提供される。この経路を介して調製された個々の化合物の構造は表４Ｂにおいて提示される。
化合物（２６２５−２６４２）の第２のライブラリの調製は同様に進行した。最初に、第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、続いてアミド結合形成により、第２のビルディングブロックを付着させた（ＢＢ２）。ＢＢ２のＦｍｏｃ保護を除去すると（方法１Ｆ）、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）をそのアリルエステルとして、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化化学（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム６において図示されず）を介して連結させた。アリルエステルの切断（方法１ＢＢ）、続いてアミド結合形成（方法１Ｇ）を実施し、最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を付加させた。ＢＢ４のＡｌｌｏｃ保護基のその後の選択的除去（方法１ＡＡ）、樹脂切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を順次実施した。最後に、側鎖保護基を除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。表４Ａはまた、利用したビルディングブロックおよび、同様に、この組の化合物についての最終大環状分子生成物のアイデンティティの確認を要約したものである。この経路を介して調製された個々の化合物構造は表４Ｃにおいて提示される。
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表４Ａ １１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
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表４Ｂ

Ｒ４に結合されている２つのアミド窒素原子を区別するために、１つが星印（＊）で指定されている。
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表４Ｃ
Ｒ５に結合されている２つのアミド窒素原子を区別するために、１つが、全体構造において星印（＊）で指定されている。
実施例６
４つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的なライブラリの合成
スキーム２において提示される合成スキームに従って、固相上で大環状化合物２６５５−３１６６のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、福山−光延化学（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム２において図示されず）またはアミドカップリング化学（方法１Ｇ）を使用して付着させた。Ｆｍｏｃ保護基が除去されると、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、アミド結合形成を介して連結させた（方法１Ｇ）。次に、最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を、再びＦｍｏｃ保護の除去後に（方法１Ｆ）、アミドカップリング（方法１Ｇ）、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、または福山−光延アルキル化（方法１Ｐを介する、スキーム２において図示されず）を使用して付着させた。これに続いて選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、支持体からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。それから、側鎖保護基を除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために使用した特定のビルディングブロックと共に、得られた量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表５Ａにおいて整列される。このようにして調製された化合物の個々の構造は表５Ｂにおいて提示される。
表５Ａにおける化合物２６５５−２７０７については、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ４の付加後、閉環前にメチル基を導入した。
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表５Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表５Ｂ
表５Ｂにおける全ての化合物について、化合物２７０８−２７１９（この場合、Ｒ６＝ＣＨ３である）、化合物２７６９、２８５０、２９２６、２９３１、２９９９、３０７４（この場合、Ｒ７＝ＣＨ３である）を除き、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＨおよびＲ７＝Ｈであり、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ３であるそれらの化合物では、Ｒ３および（Ｎ）Ｒ７はＲ３について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。加えて、ＢＢ２がＦｍｏｃ−３−Ａｚｉであるそれらの化合物では、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は、表５ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である。同様に、ＢＢ４がＦｍｏｃ−３−Ａｚｉであるそれらの化合物については、（Ｎ）Ｒ８およびＲ４は、表５ＢにおけるＲ４について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である。最後に、ＢＢ２がＦｍｏｃ−４−Ｐｉｐであるそれらの化合物については、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は、表５ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む６員環の一部である。
実施例７
追加のビルディングブロックによる選択された側鎖官能化を含む、４つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的なライブラリの合成
スキーム３において提示される合成スキームに従って、固体支持体上で大環状化合物３１６７−３３００のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードした（方法１Ｄ）。この時点で、２つの任意的な工程のうちの第１を実行し、これにより、ＢＢ１側鎖保護基を選択的に除去し、それから追加のビルディングブロックを、示される方法１Ｔに記載される一連の反応順序の１つを使用して付加する。この後、ＢＢ１のα−Ｎ−保護の除去（方法１Ｆ）を実施し、続いて、アミド結合形成を介して次のビルディングブロック（ＢＢ２）を連結させる。同様に、ＢＢ２のＦｍｏｃを切断すると、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）をアミドカップリングを介して付着させた（方法１Ｇ）。Ｆｍｏｃ脱保護後、第２の任意的な工程をこの段階で、再び、選択的脱保護、続いて示される方法１Ｔ変換を含む、ＢＢ３の側鎖上での反応を用いて実施する。ＢＢ３のα−窒素の脱保護（方法１Ｆ）に続いて、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化化学（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム３において図示されず）を使用して、ＢＢ４を連結させる。次に、順次的なＦｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの切断（方法１Ｑ）、大環状化（方法１Ｒ）、および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）を実施した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。採用されたビルディングブロック、ならびに、入手可能な場合には、得られた各大環状分子の量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認が表６Ａで提供される。最後に、調製した化合物の個々の構造が表６Ｂにおいて提示される。
任意的な工程については、１つまたは両方を表６Ａで、特定されるように実行する。官能化が起きたことが示された場合、ＢＢ１および／またはＢＢ３のオルソゴナル側鎖保護基を、必要に応じて、Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）については方法１Ｆ、Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ）については方法１ＡＡ、Ａｓｐ（ＯＡｌｌｙｌ）およびＧｌｕ（ＯＡｌｌｙｌ）については方法１ＢＢまたはＴｙｒ（Ａｌｌｙｌ）については方法１ＣＣを使用して切断し、それから遊離官能基を示されたビルディングブロック試薬と、列挙された実験的方法１Ｔ変換を使用して、その後のＢＢの付加前に反応させる。しかしながら、効率を求めて、構造および保護戦略がそのように許可するならば、１つ以上のビルディングブロックを付加し、その後に、示された反応順序を実行することもまた可能であることは、当業者に認識されるであろう。
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表６Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表６Ｂ
上記全ての化合物について、Ｒ５＝ＨおよびＲ８＝Ｈである。加えて、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ３であるそれらの化合物については、Ｒ７および（Ｎ）Ｒ３ｂは、表６ＢにおけるＲ３ｂについて示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。また、ＢＢ２がＦｍｏｃ−３−Ａｚｉであるそれらの化合物については、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は、表６ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である。
実施例８
５つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的なライブラリの合成
スキーム４において提示される合成スキームに従って、固体支持体上で大環状化合物３３０１−３６５４のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化化学（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム４において図示されず）を使用して付着させた。Ｆｍｏｃ保護基が除去されると、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、アミド結合形成を介して連結させ（方法１Ｇ）、一方、最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を、再び、Ｆｍｏｃの除去後に（方法１Ｆ）、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延化学（方法１Ｐを介する、スキーム４において図示されず）を使用して付着させた。Ｆｍｏｃ脱保護およびＢＢ５、最終成分のアミド結合カップリング（方法１Ｇ）により前駆体構築を完了した。それから、これに続いて選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。それから側鎖保護基を除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために使用された特定のビルディングブロック、得られた量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認が表７Ａにおいて与えられ、このように調製された化合物の個々の構造は表７Ｂにおいて提示される。得られた各大環状分子の量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるそれらのアイデンティティの確認は表７Ａにおいて提供される。このように調製された化合物の個々の構造は表７Ｂに描出される。
表７Ａにおける化合物３３１５−３３２５、３３３６−３３４８、３３６５−３３６９および３５５１−３６５４については、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ２の付加後メチル基を導入した。しかしながら、化合物３３６５−３３６７および３３６９については、ＢＢ１について示されるＮ−Ｍｅアミノ酸は市販されており、一方、化合物３３６８については、方法１Ｐにおいて記載される手順を使用して、対応する非メチル化ＢＢ１を組み込んだ後に、メチル基を付着させた。
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表７Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表７Ｂ
表７Ｂにおける全ての化合物について、Ｑ１＝ＣＨ２およびＱ２＝ＣＨ２である。また、化合物３３６５−３３６９（この場合、Ｒ６＝ＣＨ３である）を除き、化合物は全てＲ６＝Ｈを有し；化合物３３７５、３４５２、３５５２、３５８１（この場合、Ｒ７＝ＣＨ３である）を除き、全て、Ｒ７＝Ｈを有し；化合物３３５８、３３８３、３３８８、３４０４、３４１８、３４４０、３４６３、３４８６、３４９６、３５２８、３５３９、３５６７、３５８９、３５９２、３６３５、３６４３（この場合、Ｒ９＝ＣＨ３である）を除き、全て、Ｒ９＝Ｈを有する。
他の例外は、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ２であるそれらの化合物についてであり、この場合、Ｒ２および（Ｎ）Ｒ７は、表７ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。同様に、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ４であるそれらの化合物については、Ｒ４および（Ｎ）Ｒ９は、表７ＢにおけるＲ４について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。
実施例９
追加のビルディングブロックによる選択された側鎖官能化を含む、５つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム７において提示される合成スキームに従って、固体支持体上で大環状化合物３６５５−３８１３のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードした（方法１Ｄ）。この時点で、２つの任意的な工程のうちの第１を実行することができ、これにより、ＢＢ１の側鎖上の保護を選択的に除去し、それから、追加のビルディングブロックを、方法１Ｔに記載される一連の反応順序の１つを使用して付加する。ＢＢ１からα−Ｎ−保護基切断後、第２のビルディングブロック（ＢＢ２）をアミドカップリング化学（方法１Ｇ）を用いて組み入れる。ここで再び、別のビルディングブロックを付加するための、選択的側鎖脱保護および反応を含む第２の任意的な工程（方法１Ｔ）が起こり得る。この後、ＢＢ２のα−Ｎ−保護の除去（切断される基に適切な方法１Ｆまたは方法１ＡＡ）を実施し、続いて、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化（方法１Ｐにおける手順を介する、スキーム７において図示されず）を介して、次のビルディングブロック（ＢＢ３）を付着させる。ＢＢ３のＦｍｏｃ保護基が除去されると、次のビルディングブロック（ＢＢ４）を、アミド結合形成を介して連結させた（方法１Ｇ）。第３の任意的な工程を、再び、脱保護と一緒に、方法１Ｔ変換の１つを含む、ＢＢ４側鎖上での選択的反応を用いてこの段階で実施する。ＢＢ４のα−窒素上の保護を切断し（適用可能な場合、方法１Ｆまたは方法１ＡＡ）、続いて、ＢＢ５を還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延化学（方法１Ｐを介する、スキーム７において図示されず）を使用して連結させる。次に、Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、樹脂切断（方法１Ｑ）、大環状化（方法１Ｒ）、および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）を順次実施した。このように得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために使用されたビルディングブロック成分、ならびに、入手可能な場合には、得られた量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表８Ａにおいて提示される。このように調製された化合物の個々の構造は表８Ｂにおいて提供される。
さらに、任意的な工程について、１、２または３つ全てを表８Ａに示されるように実施する。官能化が起きたことが示された場合、ＢＢ１および／またはＢＢ２および／またはＢＢ４のオルソゴナル側鎖保護基を、Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）については方法１Ｆ、Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ）については方法１ＡＡ、Ａｓｐ（ＯＡｌｌｙｌ）およびＧｌｕ（ＯＡｌｌｙｌ）については方法１ＢＢまたはＴｙｒ（Ａｌｌｙｌ）については方法１ＣＣを必要に応じて使用して除去し、それから、その後のＢＢの付加前に、遊離官能基を列挙されたビルディングブロック試薬と、示された方法１Ｔ反応を使用して反応させる。しかしながら、効率を求めて、構造および保護戦略がそのように許可するならば、示された側鎖反応順序を実行する前に、１つ以上のビルディングブロックを付加することもまた可能であることは、当業者に認識されるであろう。

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表８Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表８Ｂ
表８Ｂにおける全ての化合物について、化合物３６６７、３６８２、３６８５（ここでＲ７＝ＣＨ３である）を除き、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝ＨおよびＲ１０＝Ｈである。加えて、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ２であるそれらの化合物については、Ｒ２ｂおよび（Ｎ）Ｒ７は、表８ＢにおけるＲ２ｂについて示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。同様に、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ４であるそれらの化合物については、Ｒ４ｃおよび（Ｎ）Ｒ９は、表８ＢにおけるＲ４ｃについて示されるように、窒素原子を含む環状５員環を形成する。
実施例１０
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染は慢性肝炎、肝硬変および肝細胞がんを引き起こす主な世界的な健康問題である。非構造ウイルスタンパク質は前駆体タンパク質から、隣接するＮＳ４Ａ補助因子を必要とするＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼにより切断される。ＮＳ３プロテアーゼはタンパク質プロセシングにおいて極めて重要な役割を果たし、というのも、それはＮＳ３／４Ａ、ＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ、およびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部でのタンパク質切断を指揮するからであり、よって、ウイルスの複製および感染性に必須である。
新しいＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を同定するために、ＨＴＳについて最適化されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を文献（Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ． ２０００， ５， １５３−１５８）に記載されるように実施する。アッセイのために使用したバッファーは６２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭジチオトレイトール、１８．７５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０６２％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００である。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを、アッセイバッファー中５分間周囲温度で軽く撹拌しながらＮＳ４Ａ補助因子（１０００：１補助因子：プロテアーゼ比）とインキュベートすることにより活性化させる。アッセイを９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、５０μＬアッセイバッファー、１５ｎＭデュアルビオチンおよびトリチウム−標識プロテアーゼ基質（ビオチン−ＤＲＭＥＥＣＡＳＨＬＰＹＫ［プロピオニル−３Ｈ］−ＮＨ２）、６ｍＭビオチニル−プロテアーゼ基質、２５ｎＭ ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ、２５μＭ ＮＳ４Ａ補助因子ペプチド（ＨＫＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＩＬＳＧ−ＮＨ２）、およびライブラリ試験化合物を含む２．５μＬ ＤＭＳＯを用いて実施する。反応を、１０μＬの酵素および補助因子の添加により開始させる。プレートを３０分間周囲温度で穏やかに撹拌しながらインキュベートし、それから、１００μＬの適切な停止液（例えば、ストレプトアビジンコートＹＳｉ−ＳＰＡビーズを含むＰＢＳ）の添加により停止させる。ＳＰＡビーズに結合された放射活性の測定を、適切なマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて実施する（典型的には、１分のカウント時間を使用する）。このように得られたデータを、適切なソフトウェアパッケージ、例えばＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して解析する。
実施例１１
５−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）インバースアゴニストの同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
臨床的に重要な抗精神病薬の大半は、ドパミンＤ２受容体でのそれらの拮抗作用に加えて、５−ＨＴ２Ａ受容体では強力なインバースアゴニストとなることが見出されている。新しいそのようなＣＮＳ治療薬の同定については、文献（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１， ２９９， ２６８−２７６）に記載される受容体選択および増幅アッセイが実施される。
細胞培養
アッセイのための調製において、適切な細胞（ＮＩＨ−３Ｔ３またはその他）を、ローラーボトルまたは標準９６ウェル組織培養プレートにおいて、１０％子ウシ血清および１％ＰＳＧ（ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンが補充されたダルベッコ変法基本培地（ＤＭＥＭ）中で７０−８０％コンフルエンスまで増殖させる。次に、細胞のプラスミドＤＮＡ（クローン化受容体）による、標準方法を使用した、１２−１６時間（ｏ／ｎ）の間のトランスフェクションを実施した。Ｇｑの同時発現を使用して５−ＨＴ２Ａ受容体恒常的活性を増大させた。プレート内で、アッセイを、１〜５０ｎｇ／ウェルクローン化受容体および２０ｎｇ／ウェルβ−ガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡを用いて実施する。５−ＨＴ２Ａ恒常的活性を支援するために、４−２０ｎｇ／ウェルのＧｑタンパク質もまた添加した。ローラーボトル中でのトランスフェクション後、細胞をトリプシン処理し、収集し、凍結させ、またはアッセイにおいて直ちに使用することができた。
アッセイ
アッセイについては、細胞を、０．５％子ウシ血清および２％ｃｙｔｏ−ｓｆ３（Ｋｅｍｐ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ， ＭＤ， ＵＳＡ）を有するＤＭＥＭ中に入れ（または、前に凍結させた場合、急速解凍させ）、それから、ライブラリ由来の試験化合物、陰性対照または陽性対照（リタンセリン）を含むアッセイプレート（典型的に９６または３８４ウェル）に添加した。あるいは、プレート中でのｏ／ｎトランスフェクション後に、培地を２％ｃｙｔｏ−ｓｆ３および１％ＰＳＧおよび１つ（またはそれ以上）の濃度の試験ライブラリ化合物または対照を含む無血清ＤＭＥＭと交換した。全ての場合において、細胞を５％周囲ＣＯ２を有する加湿雰囲気中で４−６日間増殖させた。培地の除去後、プレート中でのβ−ガラクトシダーゼ活性を標準方法を使用して、例えば、ｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドをリン酸緩衝生理食塩水に添加して測定する。得られた比色反応をそれから、分光光度的プレートリーダーを、採用されたβ−ガラクトシダーゼ法に適切な波長で使用して測定した（例えば４２０ｎｍ）。データの解析を適切なソフトウェアパッケージ、例えばＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して実施する。
実施例１２
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害剤の同定のための細胞ハイスループットスクリーニングアッセイ
ｐ５３転写因子は、ＤＮＡ修復、分化、細胞周期阻害およびアポトーシスに関与する様々な遺伝子の発現を制御する強力な腫瘍抑制因子である。ｐ５３の機能はＭＤＭ２腫瘍性タンパク質によって、その転写の活性の直接阻害、およびまた、ユビキチン−プロテオソーム経路を介するその分解の増強により抑制される。多くのヒト腫瘍はＭＤＭ２を過剰発現し、効果的にｐ５３媒介アポトーシスを損なう。よって、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を阻害することによるｐ５３の安定化は、癌化学療法のためのアプローチを提供する。そのような阻害剤の同定のために、文献に記載される有効性が確認された細胞アッセイが採用される（Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ． ２０１１， １６， ４５０−４５６）。これは、化合物への細胞毒性から誤ったヒットを排除する、デュアルルシフェラーゼレポーターシステムを利用する哺乳類ツーハイブリッド技術に基づく。
細胞培養
適切な細胞（例えば、ＨＥＫ２９３、Ｕ２ＯＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から入手し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／Ｌペニシリン、および１００ｍｇ／Ｌストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中、３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気において維持した。約１×１０６の細胞をプラスミド（２−４μｇ）を含むトランスフェクションバッファー（２００μＬ）と合わせ、電気穿孔を一過性トランスフェクションのために実行した。
アッセイ
哺乳類ツーハイブリッドシステム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を評価するために開発された細胞アッセイのために利用した。この戦略を達成するために、全長ｐ５３またはＭＤＭ２を、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＢＤ）またはＮＦκＢの転写活性化ドメイン（ＡＤ）のＣ末端で挿入した。ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により、２つのドメイン（ＢＤおよびＡＤ）が近接し、よって、下流ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子が活性化される。特定的には、インフレームのヒトｐ５３およびＭＤＭ２をコードする全長ｃＤＮＡをＡＤまたはＢＤと共に、Ｎ末端で、ｐＣＭＶ−ＡＤおよびｐＣＭＶ−ＢＤベクターにクローン化させた。シングル−ルシフェラーゼ分析では、細胞をｐＣＭＶ−ＡＤ−ＭＤＭ２（または−ｐ５３）、ｐＣＭＶ−ＢＤ−ｐ５３（または−ＭＤＭ２）、およびｐＦＲ−Ｌｕｃホタルルシフェラーゼレポータープラスミドを用いて１：１：１の当量比でコトランスフェクトさせた。一方、デュアル−ルシフェラーゼ分析については、内部標準、ウミシイタケルシフェラーゼをコードするｐＲＬ−ＴＫプラスミドを含めた。トランスフェクション後、細胞の播種を、およそ３×１０４細胞／ウェルの密度でマイクロプレート上に実施した（９６ウェル）。様々な濃度のライブラリ試験化合物をトランスフェクション後１６時間に添加する。ルシフェラーゼ活性を、追加の２４時間後に、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）および適切なマルチプレートリーダーを使用して測定した。化合物は典型的には、最初に１０μＭ、２０μＭまたは５０μＭの単一濃度でスクリーニングし、それから、それらの化合物について得られた用量反応曲線は下記で規定されるヒットであることが見出した。各９６−ウェルプレートでは、８ウェルを陽性対照として使用し（１０μＭの公知の阻害剤、例えばヌチリン（ｎｕｔｉｌｉｎ）−３、１％ ＤＭＳＯ中）、別の８ウェルを陰性対照として使用した（１％ＤＭＳＯ）。ルシフェラーゼ活性を、それぞれ、ＤＭＳＯおよび公知の阻害剤で処理したウェルにおいて、１００％および０に正規化した。ルシフェラーゼ活性を３０％未満まで低減させる化合物は一次スクリーニングにおいて「ヒット」と考えることができるが、他の値もまた選択することができる。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、または他の適切なパッケージを使用して、データを解析し、非線形回帰分析を実施し、用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を計算する。
実施例１３
４つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的なライブラリの合成
図２において提示される合成スキームに従って、固相上で大環状化合物３８１６−３９５１のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、福山−光延アルキル化（方法１Ｐの手順を使用する、スキーム２において図示されず）またはアミドカップリング化学（方法１Ｇ）を使用して付着させた。Ｆｍｏｃ保護基が除去されると、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、アミド結合形成を介して連結させた（方法１Ｇ）。次に、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を、再び還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、アルキル化（方法１Ｐの手順を介する、スキーム２において図示されず）またはアミドカップリング（方法１Ｇ）を使用して付着させた。これに続いて、選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基をそれから除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために使用した特定のビルディングブロックと共に、得られた量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表９Ａにおいて提供され、このように調製された化合物の個々の構造は表９Ｂにおいて提示される。
表９Ａにおける化合物３８２３、３８７２および３９０７については、示された市販のＮ−Ｍｅアミノ酸を採用し、または、その代わりに、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ１の付加後メチル基を導入した。同様に、表９Ａにおける化合物３８２４、３８７３、３９０８、３９３６、および３９３７ついては、方法１Ｐ手順を採用して、対応する非メチル化ＢＢ２の付加後、メチル基を付着させたが、化合物３９３６については、Ｆｍｏｃ−Ｓ２を直接代案として使用することができた。また、表９Ａにおける化合物３９５０については、示される市販のＮ−Ｍｅアミノ酸を採用し、または、その代わりに、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ３の付加後メチル基を導入した。最後に、表９Ａにおける化合物３８２５、３８７４、３９０９、３９４３、３９４７および３９４９については、方法１Ｐ手順を採用して、対応する非メチル化ＢＢ４の付加後、メチル基を付着させ、その後、大環状化を実施したが、化合物３９４３、３９４７および３９４９については、Ｆｍｏｃ−Ｓ２を直接代案として使用することができた。
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表９Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表９Ｂ全ての化合物について、化合物３９３８および３９５０（ここで、Ｑ１＝Ｃ＝Ｏ）、化合物３９３９（ここで、Ｑ２＝Ｃ＝Ｏ）、ならびに化合物３８２６および３９５６（ここでＲ７＝ＣＨ３）を除き、Ｑ１＝ＣＨ２、Ｑ２＝ＣＨ２およびＲ７＝Ｈである。化合物３９３８および３９５０では、ＢＢ２はＦｍｏｃ−Ｓ３４であり、（Ｎ）Ｒ６およびＲ２は、表９ＢにおけるＲ２−Ｒ６について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である。同様に、化合物３９３９については、ＢＢ４はＦｍｏｃ−Ｓ３４であり、（Ｎ）Ｒ８およびＲ４は、表９ＢにおけるＲ４−Ｒ８について示されるように、窒素原子を含む４員環の一部である。
実施例１４
５つのビルディングブロックを含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的なライブラリの合成
図４において提示される合成スキームに従って、固相上で、大環状化合物３９５２−３９７５のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂に付着させ（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護を除去した後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）を、アミドカップリング化学を使用して付着させた（方法１Ｇ）。第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、Ｆｍｏｃ基の脱保護に続いて、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化（方法１Ｐの手順に従う、図４において図示されず）を使用して連結させた。次に、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、最後から２番目のビルディングブロック（ＢＢ４）を、アミドカップリングを使用して付着させ（方法１Ｇ）、一方、第５および最終のビルディングブロック（ＢＢ４）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）またはアルキル化手順（方法１Ｐ、図４において図示されず）を利用して連結させた。これに続いて、選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、固体支持体からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基をそれから除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために使用した特定のビルディングブロックと共に、得られた量、ＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表１０Ａにおいて提供され、このように調製された化合物の個々の構造は表１０Ｂにおいて提示される。
表１０Ａにおける化合物３９５２および３９５３については、示される市販のＮ−Ｍｅアミノ酸を採用し、または、その代わりに、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ２の付加後メチル基を導入した。同様に、表１０Ａにおける化合物３９５４および３９５５については、示される市販のＮ−Ｍｅアミノ酸を採用し、または、その代わりに、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ４の付加後メチル基を導入した。同様に、表１０Ａにおける化合物３９５５、３９５９、３９６３、３９６７、３９７３および３９７５については、方法１Ｐを採用して、対応する非メチル化ＢＢ３の付加後、メチル基を付着させたが、化合物３９５５、３９５９、３９６３、３９６７、３９７３については、Ｆｍｏｃ−Ｓ２を直接代案として使用することができた。最後に、表１０Ａにおける化合物３９５３、３９５７、３９６１、３９６５および３９７１ついては、方法１Ｐ手順を採用して、対応する非メチル化ＢＢ５の付加後、メチル基を付着させ、その後、大環状化したが、これらの５つの化合物全てについて、Ｆｍｏｃ−Ｓ２を直接代案として使用することができた。
Figure 2019527672
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表１０Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
Figure 2019527672
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表１０Ｂ
表１０Ｂにおける全ての化合物について、Ｑ１＝ＣＨ２およびＱ２＝ＣＨ２である。また、化合物はすべてＲ６＝Ｈを有し；化合物３９７２および３９７３（ここでＲ７＝ＣＨ３）を除き、すべてＲ７＝Ｈを有し；ならびに、化合物３９５４および３９５５（ここでＲ９＝ＣＨ３）ならびに化合物３９７４および３９７５（ここでＲ９＝ＳＯ２−（２−ニトロフェニル）またはノシル）を除き、すべてＲ９＝Ｈを有する。
他の例外は、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ２であるそれらの化合物（３９６８−３９７１）についてであり、Ｒ２および（Ｎ）Ｒ７は、表１０ＢにおけるＲ２について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。同様に、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ４であるそれらの化合物については（３９７２−３９７３）、表１０ＢにおけるＲ４について示されるように、Ｒ４および（Ｎ）Ｒ９は窒素原子を含む５員環を形成する。
実施例１５
３つのビルディングブロックを含む式（ＩＩ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
図８において提示される合成スキームに従って、固相上で大環状化合物３９７６−４１２１のライブラリを調製した。第１のビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、それから、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、次のビルディングブロック（ＢＢ２）を、アミドカップリング化学（方法１Ｇ）、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または福山−光延アルキル化化学（方法１Ｐにおける手順を介する、図８において図示されず）を使用して付着させた。最終工程において、Ｆｍｏｃ保護基の除去後（方法１Ｆ）、第３のビルディングブロック（ＢＢｓ）を、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）またはアルキル化化学（方法１Ｐを介する、図８において図示されず）を使用して付着させた。これに続いて、選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）、固体支持体からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基を除去し（方法１Ｓ）、それから得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。各大環状分子のために使用した特定のビルディングブロックと共に、得られた量、純度（ＵＶまたはＭＳ）および質量分析（ＭＳ）によるアイデンティティの確認は表１１Ａにおいて提供され、このように調製された化合物の個々の構造は表１１Ｂにおいて提示される。
表１１Ａにおける化合物３９８３については、示される市販のＮ−Ｍｅアミノ酸を採用し、または、その代わりに、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ１の付加後メチル基を導入した。同様に、表１１Ａにおける化合物３９８４、４０１４、４０１５、４０６９、４０７０、４０７２、４０７３、４０７５、４０８９、４１１２および４１１３については、示される市販のＮ−Ｍｅアミノ酸を採用することができ、または、その代わりに、方法１Ｐにおいて記載される手順を採用して、ＢＢ２の付加後メチル基を導入することができた。同様に、表１１Ａにおける化合物３９８５、４０１５、４０７７、４０７９、４０８１、４１０８および４１０９については、方法１Ｐを採用して、対応する非メチル化ＢＢ３の付加後、大環状化前にメチル基を付着させることができるが、化合物４０７７、４０７９、４０８１については、Ｆｍｏｃ−Ｓ２を直接代案として使用することができた。
最後に、化合物３９９０については、ＢＢ１を、側鎖がすでに適切に誘導体化されて商業的に入手したが、それはＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ａｌｌｙｌ）から試薬ＸＴ−１０および方法１Ｔ−１０を使用してから合成することも可能である。
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表１１Ａ
ｎａ＝入手不可能
１全ての合成を固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２化合物３９７８、３９７９、３９８３、３９８４（これらの場合、ＭＳから推定する）を除き、純度をＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定する。
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表１１Ｂ
表１１Ｂにおける全ての化合物について、Ｑ２＝ＣＨ２である。また、化合物３９８３（ここで、Ｒ４＝ＣＨ３）を除き、化合物は全てＲ４＝Ｈを有する。加えて、化合物４０３７については、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏはＢＢ１であり、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ４は、表１１ＢにおけるＲ１について示されるように、窒素原子を含む５員環を形成する。

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開示についてその特定の実施形態と関連させて記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本出願は、一般に、開示の原理に従う開示の全ての変更、使用または適合を包含し、開示が属する当技術分野において公知の実行、または慣行内にあり、以上で明記された本質的な特徴に適用可能であり、添付の特許請求の範囲において従う、本開示からのそのような逸脱を含むことが意図されることが理解されるであろう。

Claims (81)

  1. 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される少なくとも２つの大環状化合物を含むライブラリ：
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     式中：
    Ｘ１はＮ、ＯおよびＮＲ２２からなる群より選択され、ここでＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ１がＮＲ２２である場合、Ｘ１はまた、Ａ中に存在すれば、Ｒ２およびＲ５と一緒に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ１がＮである場合、Ｘ１はＡと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成し；
    Ｘ２はＯおよびＮＲ２３からなる群より選択され、ここでＲ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２がＡまたはＢ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ２はまた、Ｓ（Ｏ）ｑ１から選択することができ、ここでｑ１は０−２であり、Ｒ２３はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ、Ｘ２がＮＲ２３である場合、Ｘ２はまた、Ａ中に存在すればＲ１０と、またはＢ中に存在すればＲ１２ａと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｘ３はＮ、ＯおよびＮＲ２４からなる群より選択され、ここでＲ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ３がＮＲ２４である場合、Ｘ３はまた、Ｂ中に存在すればＲ１２ｂ、またはＤ中に存在すればＲ１５と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ３がＮである場合、Ｘ３は、Ｄと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成し；
    Ｘ４はＯおよびＮＲ２５からなる群より選択され、ここでＲ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ４がＤ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ４はまたＳ（Ｏ）ｑ２から選択することができ、ここでｑ２は０−２であり、Ｒ２５はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ、Ｘ４がＮＲ２５である場合、Ｘ４はまた、Ｄ中に存在すればＲ１またはＲ２０と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ａは、Ｘ１がＯまたはＮＲ２２である場合、下記からなる群より選択され：
    （Ｘ１）−（ＣＨ２）ｎ１ａ−（Ｘ２）、（Ｘ１）−（ＣＨ２）ｎ１ｂ−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ１ｃ−（Ｘ２）、
    Figure 2019527672
     Ａは、Ｘ１がＮである場合、下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     ここで、ｎ１ａは２−１０であり；ｎ２、ｎ３およびｎ４は独立して０−４であり；ｎ５は０−３であり；ｎ１ｂおよびｎ１ｃは独立して１−４であり；ｎ６ａ、ｎ６ｂ、ｎ６ｃ、ｎ７ａ、ｎ７ｂおよびｎ７ｃは独立して２−４であり、Ｘ８ａ、Ｘ８ｂ、Ｘ８ｃ、Ｘ９ａ、Ｘ９ｂまたはＸ９ｃがＣＨ２である場合、ｎ６ａ、ｎ６ｂ、ｎ６ｃ、ｎ７ａ、ｎ７ｂおよびｎ７ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
    Ｘ５はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ３およびＮＲ２６からなる群より選択され、ここでｑ３は０−２であり、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｘ６およびＸ７は、ＯおよびＮＲ２７からなる群より独立して選択され、ここでＲ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ６またはＸ７がＮＲ２７である場合、Ｘ６およびＸ７はまた、それぞれ、Ｒ６およびＲ９と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｘ８ａ、Ｘ８ｂ、Ｘ８ｃ、Ｘ９ａ、Ｘ９ｂおよびＸ９ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ２８からなる群より独立して選択され、ここでＲ２８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２９からなる群より独立して選択され、ここでＲ２９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、およびＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにＺ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
    （Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示し；
    Ｂは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     式中、（Ｘ２）および（Ｘ３）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ２およびＸ３への結合部位を示し、
    Ａが
    Figure 2019527672
     である場合、Ｂは、
    Figure 2019527672
     であり；
    Ｄは、Ｘ３がＯまたはＮＲ２４である場合、下記からなる群より選択され：
    （Ｘ３）−（ＣＨ２）ｎ８−（Ｘ４）、（Ｘ３）−（ＣＨ２）ｎ９ａ−Ｘ１０−（ＣＨ２）ｎ９ｂ−（Ｘ４）、
    Figure 2019527672
     Ｄは、Ｘ３がＮである場合、下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     ｎ８は２−１０であり；ｎ９ａおよびｎ９ｂは独立して２−４であり；ｎ１０、ｎ１１およびｎ１２は独立して０−４であり；ｎ１３は０−３であり；ｎ１４ａ、ｎ１４ｂおよびｎ１４ｃは独立して０−４であり；ｎ１５ａ、ｎ１５ｂ、ｎ１５ｃ、ｎ１６ａ、ｎ１６ｂ、ｎ１６ｃ、ｎ１７ａ、ｎ１７ｂ、ｎ１７ｃ、ｎ１８ａ、ｎ１８ｂ、ｎ１８ｃ、ｎ１９ａ、ｎ１９ｂおよびｎ１９ｃは独立して２−４であり、Ｘ１３ａ、Ｘ１３ｂ、Ｘ１３ｃ、Ｘ１５ａ、Ｘ１５ｂ、Ｘ１５ｃ、Ｘ１６ａ、Ｘ１６ｂ、Ｘ１６ｃ、Ｘ１８ａ、Ｘ１８ｂまたはＸ１８ｃがＣＨ２である場合、ｎ１５ａ、ｎ１５ｂ、ｎ１５ｃ、ｎ１７ａ、ｎ１７ｂ、ｎ１７ｃ、ｎ１８ａ、ｎ１８ｂ、ｎ１８ｃ、ｎ１９ａ、ｎ１９ｂおよびｎ１９ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
    Ｘ１０はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ４およびＮＲ３０からなる群より選択され、ここでｑ４は０−２であり、Ｒ３０は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｘ１１およびＸ１２はＯおよびＮＲ３１からなる群より独立して選択され、ここでＲ３１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ１１またはＸ１２がＮＲ２８である場合、Ｘ１１およびＸ１２はまた、それぞれ、Ｒ１６およびＲ１９と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｘ１３ａ、Ｘ１３ｂ、Ｘ１３ｃ、Ｘ１５ａ、Ｘ１５ｂ、Ｘ１５ｃ、Ｘ１６ａ、Ｘ１６ｂ、Ｘ１６ｃ、Ｘ１８ａ、Ｘ１８ｂおよびＸ１８ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ３２からなる群より独立して選択され、ここでＲ３２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
    Ｘ１４ａ、Ｘ１４ｂおよびＸ１４ｃはＯおよびＮＲ３３からなる群より独立して選択され、ここでＲ３３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
    Ｘ１７ａ、Ｘ１７ｂおよびＸ１７ｃはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ５ＮＲ３４およびＣＲ３５Ｒ３６からなる群より独立して選択され、ここでｑ５は０−２であり、Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ３５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ３６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；あるいは、Ｒ３５およびＲ３６は、それらに結合された炭素と一緒に任意で置換された３、４、５、６または７員環を形成し；
    Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７、Ｚ２８、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１、Ｚ３２、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５およびＺ３６はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ３７からなる群より独立して選択され、ここでＲ３７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９およびＺ２０の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３およびＺ２４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７およびＺ２８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１およびＺ３２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにＺ３３、Ｚ３４、Ｚ３５およびＺ３６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
    （Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示し；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は下記からなる群より独立して選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４およびｐ５は独立して０−５であり；ｐ６およびｐ７は独立して０−６であり；
    Ｗ１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｗ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｗ３およびＷ８は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｗ４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
    Ｗ５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｗ６は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；ならびに
    Ｗ７は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１はまた、Ｘ４がＮＲ２５である場合、ＮＲ２５と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、
    Ｒ２はまた、Ｘ１がＮＲ２２である場合、ＮＲ２２と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｒ５はまた、Ｘ１がＮＲ２２である場合、ＮＲ２２と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｒ１０はまた、Ｘ２がＮＲ２３である場合、ＮＲ２３と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｒ１２ａはまた、Ｘ２がＮＲ２３である場合、ＮＲ２３と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｒ１２ｂはまた、Ｘ３がＮＲ２４である場合、ＮＲ２４と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｒ１５はまた、Ｘ３がＮＲ２４である場合、ＮＲ２４と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ｒ２０はまた、Ｘ４がＮＲ２５である場合、ＮＲ２５と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；ならびに
    Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアミノからなる群より独立して選択される。
  2. Ａは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     （Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  3. Ａは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     ｎ２は０であり；ｎ３は０−２であり；Ｘ６はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ４およびＲ７は水素であり；Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は下記からなる群より独立して選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  4. Ｘ１はＮであり、Ａは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     （Ｘ１）および（Ｘ２）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  5. Ｄは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
    Figure 2019527672
    （Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  6. Ｄは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     ｎ１０は０であり；ｎ１１は０−２であり；Ｘ１１はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ１４およびＲ１７は水素であり；Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は下記からなる群より独立して選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  7. Ｘ３はＮであり、Ｄは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     （Ｘ３）および（Ｘ４）は、それぞれ、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  8. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７Ｚ８、Ｚ９Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２はＣＲ２９であり、Ｒ２９は水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載のライブラリ。
  9. Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７、Ｚ２８、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１、Ｚ３２、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５およびＺ３６はＣＲ３７であり、Ｒ３７は水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載のライブラリ。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は下記からなる群より独立して選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリ。
  11. Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択され、Ｘ３はＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より選択される、請求項１に記載のライブラリ。
  12. ２〜２５の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のライブラリ。
  13. ２５〜２５０の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のライブラリ。
  14. ２５０〜１，０００の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のライブラリ。
  15. １，０００〜１０，０００の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のライブラリ。
  16. １０，０００を超える大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のライブラリ。
  17. 構造１４０１−３８１３を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のライブラリ。
  18. 構造３８１６−３９７５を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のライブラリ。
  19. 別々の大環状化合物として合成される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のライブラリ。
  20. 少なくとも２つの大環状化合物の混合物として合成される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のライブラリ。
  21. 前記大環状化合物は溶解されていない固体、シロップまたは油として提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のライブラリ。
  22. 前記大環状化合物は有機溶媒、水またはバッファー系に溶解されて提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のライブラリ。
  23. 前記大環状化合物はＤＭＳＯに溶解されて提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のライブラリ。
  24. 前記大環状化合物は０．００１−１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液として提供される、請求項２３に記載のライブラリ。
  25. 前記大環状化合物は０．０１−１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として提供される、請求項２３に記載のライブラリ。
  26. 少なくとも１つの複数試料ホルダ中に配列される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のライブラリ。
  27. 前記少なくとも１つの複数試料ホルダは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項２６に記載のライブラリ。
  28. 前記化合物は前記少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の個々の化合物として分配される、請求項２６に記載のライブラリ。
  29. 前記化合物は前記少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の１を超える化合物として分配される、請求項２６に記載のライブラリ。
  30. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載のライブラリ；ならびに
    少なくとも１つの複数試料ホルダ
    を含む、キット。
  31. 前記少なくとも１つの複数試料ホルダは９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項３０に記載のキット。
  32. 前記化合物は、前記少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の個々の化合物として分配される、請求項３０に記載のキット。
  33. 前記化合物は、前記少なくとも１つの複数試料ホルダの各試料中の１を超える化合物として分配される、請求項３０に記載のライブラリ。
  34. 請求項１に記載の式（Ｉ）により表される大環状化合物、またはその塩。
  35. 構造１４０１−３８１３およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項３４に記載の大環状化合物。
  36. 構造３８１６−３９７５およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項３４に記載の大環状化合物。
  37. 生物学的標的を調節する化合物の同定のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のライブラリあるいは請求項３４、３５または３６に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  38. 前記同定はハイスループット様式で実施される、請求項３７に記載の使用。
  39. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項３７または３８に記載の使用。
  40. 前記調節は受容体活性化作用、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項３７、３８または３９に記載の使用。
  41. 生物学的標的を調節する化合物の同定において使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のライブラリ。
  42. 前記同定はハイスループット様式で実施される、請求項４１に記載のライブラリ。
  43. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４１または４２に記載のライブラリ。
  44. 前記調節は受容体活性化作用、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項４１、４２または４３に記載のライブラリ。
  45. 生物学的標的を調節する化合物の同定において使用するための、請求項３４、３５または３６に記載の化合物。
  46. 前記同定はハイスループット様式で実施される、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４５または４６に記載の化合物。
  48. 前記調節は受容体活性化作用、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項４５、４６または４７に記載の化合物。
  49. 生物学的標的を調節する化合物（複数可）の同定を得るために、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の前記ライブラリの前記化合物、あるいは請求項３４、３５または３６に記載の前記化合物を生物学的標的と接触させることを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項３４、３５または３６に記載の化合物を使用する方法。
  50. 前記同定はハイスループット様式で実施される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４９または５０に記載の方法。
  52. 前記調節は受容体活性化作用、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項４９、５０または５１に記載の方法。
  53. エクスビボで実施される、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. インビトロで実施される、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成；
    ビルディングブロック側鎖上での反応を含む、反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを有する逐次様式での、３〜８つのビルディングブロックからの構築；
    前記構築されたビルディングブロック構造の２つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化；
    前記環化生成物からの残りの全ての保護基の除去；ならびに
    任意で、精製
    を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のライブラリを調製するプロセス。
  56. 前記最終大環状分子化合物の、スクリーニングに好適なフォーマット中への分配をさらに含む、請求項５５に記載のプロセス。
  57. 前記ビルディングブロックの前記構築は固相上で実施される、請求項５５または５６に記載のプロセス。
  58. 各個々のビルディングブロックの前記付着は、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、ならびに求核置換から独立して選択される反応を用いて実施される、請求項５５、５６または５７に記載のプロセス。
  59. 式（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩から選択される少なくとも２つの大環状化合物を含むライブラリ：
    Figure 2019527672
     式中：
    Ｘ２１はＮ、ＯおよびＮＲ４９からなる群より選択され、ここでＲ４９は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２１がＮＲ４９である場合、Ｘ２１はまた、Ｇ中に存在すればＲ４２と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ２１がＮである場合、Ｘ２１は、Ｇと一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成し；
    Ｘ２２はＯおよびＮＲ５０からなる群より選択され、ここでＲ５０は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２２がＧ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ２２はまた、Ｓ（Ｏ）ｑ２１から選択することができ、ここでｑ２１は０−２であり、Ｒ５０はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ；
    Ｘ２３はＯおよびＮＲ５１からなる群より選択され、ここでＲ５１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２３がＫ中のカルボニル基に結合されていない場合、Ｘ２３はまた、Ｓ（Ｏ）ｑ２２から選択することができ、ここでｑ２２は０−２であり、Ｒ５１はまた、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択することができ、Ｘ２３がＮＲ５１である場合、Ｘ２３はまた、Ｒ４１と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
    Ａは、Ｘ２１がＯまたはＮＲ４９である場合、下記からなる群より選択され：
    （Ｘ２１）−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−（Ｘ２２）、（Ｘ２１）−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２４−（ＣＨ２）ｎ２１ｃ−（Ｘ２２）、
    Figure 2019527672
     Ａは、Ｘ２１がＮである場合、下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     ｎ２１ａは２−１０であり；ｎ２２およびｎ２３は独立して０−３であり；ｎ２１ｂおよびｎ２１ｃは独立して１−４であり；ｎ２４ａ、ｎ２４ｂ、ｎ２４ｃ、ｎ２５ａ、ｎ２５ｂおよびｎ２５ｃは独立して２−４であり、Ｘ２５ａ、Ｘ２５ｂ、Ｘ２５ｃ、Ｘ２６ａ、Ｘ２６ｂまたはＸ２６ｃがＣＨ２である場合、ｎ２４ａ、ｎ２４ｂ、ｎ２４ｃ、ｎ２５ａ、ｎ２５ｂおよびｎ２５ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
    Ｘ２４はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ２３およびＮＲ５２からなる群より選択され、ここで、ｑ２３は０−２であり、Ｒ５２は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｘ２５ａ、Ｘ２５ｂ、Ｘ２５ｃ、Ｘ２６ａ、Ｘ２６ｂおよびＸ２６ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ５３からなる群より独立して選択され、ここでＲ５３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
    Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４２、Ｚ４４、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７、Ｚ４８、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１およびＺ５２は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ５４からなる群より独立して選択され、ここでＲ５４は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３およびＺ４４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７およびＺ４８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにＺ４９、Ｚ５０、Ｚ５１およびＺ５２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
    （Ｘ２１）および（Ｘ２２）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２１およびＸ２２への結合部位を示し；
    Ｋは、Ｘ２２がＯまたはＮＲ５０である場合、下記からなる群より選択され：
    （Ｘ２２）−（ＣＨ２）ｎ２６−（Ｘ２３）、（Ｘ２２）−（ＣＨ２）ｎ２７ａ−Ｘ２７−（ＣＨ２）ｎ２７ｂ−（Ｘ２３）、
    Figure 2019527672
     Ｋは、Ｘ２２がＮである場合、下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     ｎ２６は２−１０であり；ｎ２７ａおよびｎ２７ｂは独立して２−４であり；ｎ２８は０−４であり；ｎ２９は０−３であり；ｎ３０ａ、ｎ３０ｂおよびｎ３０ｃは独立して０−４であり；ｎ３１ａ、ｎ３１ｂ、ｎ３１ｃ、ｎ３２ａ、ｎ３２ｂ、ｎ３２ｃ、ｎ３３ａ、ｎ３３ｂ、ｎ３３ｃ、ｎ３４ａ、ｎ３４ｂ、ｎ３４ｃ、ｎ３５ａ、ｎ３５ｂおよびｎ３５ｃは独立して２−４であり、Ｘ２８ａ、Ｘ２８ｂ、Ｘ２８ｃ、Ｘ３０ａ、Ｘ３０ｂ、Ｘ３０ｃ、Ｘ３１ａ、Ｘ３１ｂ、Ｘ３１ｃ、Ｘ３３ａ、Ｘ３３ｂまたはＸ３３ｃがＣＨ２である場合、ｎ３１ａ、ｎ３１ｂ、ｎ３１ｃ、ｎ３３ａ、ｎ３３ｂ、ｎ３３ｃ、ｎ３４ａ、ｎ３４ｂ、ｎ３４ｃ、ｎ３５ａ、ｎ３５ｂおよびｎ３５ｃは、それぞれ、０−１とすることもでき；
    Ｘ２７はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｑ２４およびＮＲ５５からなる群より選択され、ここでｑ２４は０−２であり、Ｒ５５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｘ２８ａ、Ｘ２８ｂ、Ｘ２８ｃ、Ｘ３０ａ、Ｘ３０ｂ、Ｘ３０ｃ、Ｘ３１ａ、Ｘ３１ｂ、Ｘ３１ｃ、Ｘ３３ａ、Ｘ３３ｂおよびＸ３３ｃはＣＨ２、ＯおよびＮＲ５６からなる群より独立して選択され、ここでＲ５６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
    Ｘ２９ａ、Ｘ２９ｂおよびＸ２９ｃはＯおよびＮＲ５７からなる群より独立して選択され、Ｒ５７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
    Ｘ３２ａ、Ｘ３２ｂおよびＸ３２ｃはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ２５、ＮＲ５８およびＣＲ５９Ｒ６０からなる群より独立して選択され、ここでｑ２５は０−２であり、Ｒ５８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ５９は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ６０は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；あるいはＲ５９およびＲ６０は、それらに結合された炭素と一緒に任意で置換された３、４、５、６または７員環を形成し；
    Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５、Ｚ５６、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９、Ｚ６０、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３、Ｚ６４、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７、Ｚ６８、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１、Ｚ７２、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５およびＺ７６はＮ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ６１からなる群より独立して選択され、Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０複素環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５およびＺ５６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９およびＺ６０の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３およびＺ６４の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７およびＺ６８の群において、その群内の３つ以下がＮであり；Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１およびＺ７２の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびにＺ７３、Ｚ７４、Ｚ７５およびＺ７６の群において、その群内の３つ以下がＮであり；ならびに
    （Ｘ２２）および（Ｘ２３）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２２およびＸ２３への結合部位を示し；
    Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６およびＲ４７は下記からなる群より独立して選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ｐ１１、ｐ１２、ｐ１３、ｐ１４およびｐ１５は独立して０−５であり；ｐ１６およびｐ１７は独立して０−６であり；
    Ｗ１１は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｗ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｗ１３およびＷ１８は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｗ１４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
    Ｗ１５は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｗ１６は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；ならびに
    Ｗ１７は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４１はまた、Ｘ２３がＮＲ５１である場合、ＮＲ５１と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；ならびに
    Ｒ４２はまた、Ｘ２１がＮＲ４９である場合、ＮＲ４９と一緒に任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；ならびに
    Ｒ４５ａ、Ｒ４５ｂ、Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアミノからなる群より独立して選択される。
  60. Ｇは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
    Figure 2019527672
    （Ｘ２１）および（Ｘ２２）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２１およびＸ２２への結合部位を示す、請求項５９に記載のライブラリ。
  61. Ｇは下記であり：
    Figure 2019527672
     ｎ２２は０であり；Ｒ４４は水素であり、Ｒ４３は下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ２１）および（Ｘ２２）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２１およびＸ２２への結合部位を示す、請求項５９に記載のライブラリ。
  62. Ｋは下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
    Figure 2019527672
    （Ｘ２２）および（Ｘ２３）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２２およびＸ２３への結合部位を示す、請求項５９に記載のライブラリ。
  63. Ｋは下記であり：
    Figure 2019527672
     ｎ２８は０であり；Ｒ４７は水素であり；Ｒ４６は下記からなる群より選択され：
    Figure 2019527672
     （＃）はその部分の構造の残りへの結合部位を示し；ならびに（Ｘ２２）および（Ｘ２３）は、それぞれ、式（ＩＩ）のＸ２２およびＸ２３へのＫの結合部位を示す、請求項５９に記載のライブラリ。
  64. Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４２、Ｚ４４、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７、Ｚ４８、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１およびＺ５２はＣＲ５４であり、Ｒ５４は水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項５９に記載のライブラリ。
  65. Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５、Ｚ５６、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９、Ｚ６０、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３、Ｚ６４、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７、Ｚ６８、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１、Ｚ７２、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５およびＺ７６はＣＲ６１であり、Ｒ６１は水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項５９に記載のライブラリ。
  66. Χ２１、Ｘ２２およびＸ２３は、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択される、請求項５９に記載のライブラリ。
  67. 構造３９７６−４１２１を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項５９〜６６のいずれか一項に記載のライブラリ。
  68. 少なくとも１つの複数試料ホルダ中に配列される、請求項５９〜６６のいずれか一項に記載のライブラリ。
  69. 請求項５９〜６６のいずれか一項に記載のライブラリ；ならびに
    少なくとも１つの複数試料ホルダ
    を含む、キット。
  70. 前記少なくとも１つの複数試料ホルダは９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項６９に記載のキット。
  71. 請求項５９に記載の式（ＩＩ）により表される大環状化合物、またはその塩。
  72. 構造３９７６−４１２１およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項７１に記載の大環状化合物。
  73. 生物学的標的を調節する化合物の同定のための、請求項５９〜６８のいずれか一項に記載のライブラリあるいは請求項７１または７２に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  74. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項７３に記載の使用。
  75. 生物学的標的を調節する化合物の同定において使用するための、請求項５９〜６８のいずれか一項に記載のライブラリあるいは請求項７１または７２に記載の少なくとも１つの化合物。
  76. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項７５に記載のライブラリ。
  77. 生物学的標的を調節する化合物の同定を得るために、請求項５９〜６８のいずれか一項に記載の前記ライブラリの前記化合物、あるいは請求項７１または７２に記載の前記少なくとも１つの化合物を、生物学的標的と接触させることを含む、請求項５９〜６８のいずれか一項に記載のライブラリあるいは請求項７１または７２に記載の少なくとも１つの化合物を使用する方法。
  78. 前記生物学的標的は酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項７７に記載の方法。
  79. 個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成；
    反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを有する逐次様式での、３〜６個のビルディングブロックの構築；
    前記構築されたビルディングブロック構造の２つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化；
    前記環化生成物からの残りの全ての保護基の除去；ならびに
    任意で、精製
    を含む、請求項５９〜６８のいずれか一項に記載のライブラリを調製するプロセス。
  80. 最終大環状分子化合物の、スクリーニングに好適なフォーマット中への分配をさらに含む、請求項７９に記載のプロセス。
  81. 前記ビルディングブロックの前記構築は固相上で実施される、請求項７９または８０に記載のプロセス。
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