JP2003511387A - 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 - Google Patents
創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成Info
- Publication number
- JP2003511387A JP2003511387A JP2001528200A JP2001528200A JP2003511387A JP 2003511387 A JP2003511387 A JP 2003511387A JP 2001528200 A JP2001528200 A JP 2001528200A JP 2001528200 A JP2001528200 A JP 2001528200A JP 2003511387 A JP2003511387 A JP 2003511387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- chemical
- give
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
- C07K1/047—Simultaneous synthesis of different peptide species; Peptide libraries
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Description
製造方法に関する。
劇的な変化を遂げた。これまでは合成化学および天然物スクリーニングが薬剤研
究の中心であったが、現在では分子生物学がスクリーニングおよび分子標的の確
定に続く駆動力となっている。
アベイラビリティー、迅速な代謝、および経口活性の不足に関連する問題はある
にしても、ペプチドおよびタンパク質治療薬に向けられてきた。これらの制限の
ため、研究グループは、可能性ある薬剤の同定および至適化には未だ小分子が最
も実効的な道である可能性が高いとの認識に基づいて、創薬に関しては非ペプチ
ド物質の化学合成に頼り続けている。
ングブロックと系統的に結合させることにより大規模な化学ライブラリーを得る
ことのできる手法である。組合せによるか、または高スループットスクリーニン
グ手法と組み合せたいずれか他の高スループットパラレル合成法によって、かか
る化学的に多様な大規模なライブラリーを得ることができれば、リード化合物創
製および至適化の極めて有力な手段となる。
クション(またはライブラリー)を構築し、分子多様性に関する現存の情報源を増
大させ、高スループットロボットスクリーニング装置を用いることにより、毎年
数百万の生物学的アッセイデータ点を捕捉するように、その能力を十分に開拓す
ることに益々関心を寄せている。
のほとんどは、ごく少ない工程で一般に合成される小さな複素環から誘導される
。そのため、いくつかの特定のライブラリーはベンゾジアゼピンのような生物活
性コアを中心にして構築されてきた。しかしながら、このアプローチは革新的な
リード化合物構造を作り出す真の方法と考えることはできない。むしろ、これは
存在するリード化合物を至適化する手段であり、一般に薬剤開発計画に適用され
る。
少数である。一例として、ジケトピペラジンに基づいたライブラリーでは、種々
の標的においてこのライブラリーをスクリーニングした後に、ニューロキニン-2
受容体に対するマイクロモル以下の新規なリード化合物が得られた。
らかである。1または2段階の化学工程しか必要としないいくつかの極めて単純な
分子は、それらから生み出しうるライブラリーが巨大な大きさであることから非
常に魅力のあるものであると考えられる。それにもかかわらず、あまりにも単純
な分子は標的特異性、薬剤となる分子の先行必要条件が不十分でありがちである
ため、それらから有用なリード化合物は通常得られない。
ール、エポシロン、エリトロマイシン、ネオカルチノスタチン、リファンピンお
よびアンフォテリシンのような化合物は、臨床検査中またはすでに市販されてい
る薬剤のいずれかであり、この重要な分類に属している。それらの合成に関する
情報が不足しているために、通常は製薬業者がそれらに取り組むことがなく、こ
れらの製品の大多数が自然に存在するものである。
により、彼らはβ-ターンによく似た部分的ペプチド大員環ライブラリーの合成
および評価方法を開発し、それによって莫大な量のコンホメーション制限構造の
迅速な検索を可能にした。
系および樹脂の存在下で行うことができ、それゆえそれをスクリーニングアッセ
イの実施にまたは他の大環状化合物の合成の手段として用いることが可能な生物
学上重要な構造を有する広範な種類の大環状化合物の製造に用いることのできる
方法を提供することである。かかる合成化合物のライブラリーは、実際には、高
スループット生物学的スクリーニングアッセイで現在使用されている抽出天然物
のライブラリーと同様に魅力的である。
および分子の全体の形状を制御するテザー鎖を組み込んだ大環状化合物のライブ
ラリーを提供することである。
HR、-CO-NHAr、-CO-O-tBu、-CO-O-CH2-Ar
、 ・R0、R1、R2、R3およびR4は
O-Rまたは-CO-NHR(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CONHAr、-COO-tBuおよび
-COO-CH2-Arからなる群から独立に選択される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH 3 、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の
一価の基で置換されていてもいなくともよく、 R7は -H、-COH、-CO-CH3、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-Arおよび-
CO-tBuからなる群から選択される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH 3 、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の
置換基で置換されていていなくともよく、 R8は-OH、-NH2、-OCH3、-NHCH3、-O-tBuおよび-O-CH2-Arからなる群から選択
される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO
-NH2、OH、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1個の基で置換さ
れていてもいなくともよく、 R9は-H、-tBu、-CO-CH3、-COAr、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じである
)および-COHからなる群から選択される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH 3 、-CO-NH2、OH、F、Cl、Brおよび、Iからなる群から選択される少なくとも1個
の一価の基で置換されていていなくともよい からなる群から選択される一価の基であり; Yは二価の基-CH2または-CO-であり; Zは二価の基-NH-または-O-であり; x、y、zおよびtは0、1および2からなる群から各々独立に選択される整数であ
り; Lは、下記からなる群から選択される二価の基である: -(CH2)d-A-(CH2)j-B-(CH2)e-(dおよびeは独立に1ないし5の整数であり、jは
0ないし5の整数であり、ここでAおよびBは、 -O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、-CO-、-SO-、-CO-O
-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、
-CH=CH-、および-CH=N-からなる群から選択され、 G2は -O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH
-、-NH-CO-、-SO2NH-および-NH-SO2-からなる群から選択される) からなる群から独立に選択される。
ット、1〜4のアミノ酸単位および分子の形状を制御するテザー鎖を組み込んでい
る。
した直鎖状の同等物と比べて、促進された細胞浸透性を示す。
つであることが知られている。β-ターンは、抗原および抗体間、ペプチドホル
モンおよびそれらの受容体間、ならびに調節酵素およびそれらの対応する基質間
の相互作用をはじめとする数多くの生物学的分子認識系において、重要な役割を
果たしている。標的化された受容体との高い親和性と、それに対する選択的結合
を得るために、β-ターン様構造は、受容体が結合するペプチドリガンド側鎖の
機能性と配向性の両方を再現しなければならない。
様性は、β-ターン様構造の設計を極めて困難かつ興味深いものにしている。
鎖配向を組み込んだそれらの構造に起因してβ-ターン様構造として用いること
ができ、それゆえに評価可能な化合物を提供することにより、上記の問題点を回
避することを可能にする。
ある。しかしながら、本発明の目的はかかる化合物に限定されるものではない。
本発明に従う数多くの他の化合物が存在し、その中には他の注目するジまたはト
リペプチドモチーフを含むものがあって、それらの構造については、発明者らの
コンホメーション制限的アプローチによりその活性コンホメーションを探求する
必要がある。
着タンパク質には、それらの細胞認識部位としてトリペプチドアルギニン−グリ
シン−アスパラギン酸(RTGD)が含まれている。これらのタンパク質としては、フ
ィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、カラゲーン(callagens)
、トロンボスポンジン、フィブリノーゲンおよびフォンウィルブラント因子が挙
げられる。付着タンパク質各々のRGD配列は、構造的に関連ある受容体、即ち、2
つの膜貫通サブユニットを有するヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン系
の少なくとも一構成員によって認識される。これらの受容体にはただ1つの付着
タンパク質のRGD配列とだけ結合するものもあるが、それらの一群を認識するも
のもある。個々のタンパク質におけるRGD配列のコンホメーションがこの認識特
異性にとって決定的に重要である可能性がある。原形質膜の細胞質側では、受容
体が細胞外マトリックスを細胞骨格に連結している。
されており、インテグリンファミリーは、少なくともこれらのタンパク質を認識
する同数の受容体を含んでいる。付着タンパク質およびそれらの受容体は一緒に
なって、細胞に足場、移動のための牽引力および極性、配置、分化、およびおそ
らくは増殖のためのシグナルを提供する多才な認識系を構成している。制御され
たトポロジーにおいて、配列Arg-Gly-Aspを含有する本発明の化合物は、細胞の
細胞付着プロセスを阻害することができるであろう。かかる化合物は、抗血栓症
および癌研究の分野において重要であると考えられる。
も含まれる。
り、それらのスペーサー部分の性質によって、通常のβ-ターンとは極めて異な
る構造にも採用することができる。これは本発明の範囲が広く、かつ分子モデリ
ング設計によりβおよび非β-ターンの設計が可能になることを意味している。
もおらず、脂肪族鎖のように緩すぎもしないということである。
第1の構成要素を製造する工程と;
れる場合には、Spは
れる場合には、Spは
「テザー」と呼ぶ)とカップリングする工程と; H-Y-L-Z-PGz {式中、Y、LおよびZは上記定義に同じであり、かつ、PGzは保護基である}、 c)工程b)で得られる化合物から保護基PGzを除去する工程と;さらに d)工程c)で得られる非保護生成物の大環化を行い、上記の工程(a)および(b)が
固相で行われる場合には切断して式(I)の所望の化合物を得る工程と を含んでなる。
て本発明の化合物のライブラリーを作製する。それは非常に用途が広く、コンビ
ナトリアルな方法で、固相または液相のいずれかで行うことができる。
関する以下の詳細な説明および実施例によってさらに理解されるであろう。
分に用途が広く、その主要な「分類」が図1に例示されている。このプロセスは
、 a)天然または合成アミノ酸由来の第1のビルディングブロックをカップリングす
ることにより作製する工程、 b)工程a)で作製した第1のビルディングブロックと「テザー」と呼ばれる第2のビ
ルディングブロックとをカップリングする工程、 c)工程b)で得られた化合物から保護基を除去する工程、および d)工程c)で得られた保護されていない生成物の大環化を行って所望の化合物を得
る工程 の基本的工程を含んでなるものである。
Argonault装置のような他の設備を用いて、液相中または固体支持体上のいずれ
かで、多数の化合物の製造が可能になる 図2aに示される合成では、「A」で示す適当に保護した第1のアミノ酸を、チオ
エステル(液相または固相)またはオキシムエステル(カイザー樹脂固相支持体)と
して活性化して、式(1)の化合物を得る。アミン保護(α-アミノ酸の場合はPGα
、β-アミノ酸の場合はPGβ、γ-アミノ酸の場合はPGγ)を取り除いて、式(2)の
化合物を得る。次いで、「B」で示す第2のアミノ酸を同様に加えて式(3)の化合
物を得、続いてさらにアミン保護を取り除いて式(4)の化合物を得る。式(C)の第
3の酸(図2b)と式(4)のアミンとをカップリングして式(5)のスルホンアミドを得
、これを直ちにMitsunobu条件下で式(D)のアルコールとカップリングして式(6)
の化合物を得る。この式(6)の化合物はまた、ペプチドと式(E)の酸とのカップリ
ングにより、式(4)の化合物から直接得ることもできる。次いで、末端アルコー
ル(Z=O)またはアミン(Z=NH)保護基(PGz)を切断して、対応する式(7)のアルコー
ルまたはアミンを得、これに環化および切断を同時に施して、本発明の式(8)の
所望の化合物を得ることができる。
のアミノ酸が導入される場合はPG4)を除去して本発明の式(9)の化合物を得るこ
とができる。本発明の式(10)のもう1つの化合物は、分子のスルホンアミド部分
の切断により式(8)の化合物から得ることができる。得られる遊離アミンを種々
の酸(図1のX基参照)とカップリングして本発明の式(11)の化合物を得る。その後
のオルト保護基(Xがアミノ酸である場合はPG0、PG1、PG2、PG3および第4のアミ
ノ酸が導入される場合はPG4)の切断により本発明の式(12)の化合物を得る。
して本発明の式(13)の化合物を得ることもでき、そのアミン保護基(PGa、PGbま
たはPGg)を切断して式(14)のアミンを得ることもできる。次いで、式(D’)のヒ
ドロキシ酸(Z=O)またはアミノ酸(Z=NH)をカップリングして本発明の式(15)の化
合物を得る。さらに、末端アルコール(Z=O)またはアミン(Z=NH)保護基(PGz)を切
断して対応する式(16)のアルコールまたはアミンを得、これに対して環化および
切断を同時に行って、本発明の式(17)の所望の化合物を得ることができる。式(1
7)の化合物(図4b参照)のオルト保護(PG1、PG2、PG3および第4のアミノ酸が導入
される場合はPG4)を取り除いて式(18)の化合物を得ることができる。
ラリーの作製を扱っている。図1に示される「第1分類、3分類および4分類」種の
ライブラリーもまさに同じ方法で作製することができる。「第1分類」種ライブ
ラリーでは、エキストラアミノ酸が位置4に組み込まれている。「第3分類」種ラ
イブラリーでは、位置3および4が空いており、「第4分類」種ライブラリーでは
、位置2、3および4が空いている。
ーを、有効かつ信頼性ある方法で生み出すことができる。このような事実から、
医薬化合物の製造もしくはかかる医薬化合物の同定に向けた化学中間体または他
の有用な種としてこれらのライブラリーを用いることができる。またこれらの化
合物のいくつかのものは、さらなる改変を行わずに用いることができる。よって
、かかる複合体ライブラリーを信頼性あるかつ予測可能な様式で作製できること
が大いに望まれる。
上有益な作用を提供する化合物の能力を意味する。本明細書において使用される
ように、その用語はヒトのような定温哺乳類をはじめとする動物に局所的または
全身的な作用をもたらす生理学的または薬理学的な活性のいずれをも包含する。
医薬上活性な薬剤は末梢神経、アドレナリン作用性受容体、コリン作用性受容体
、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック部位、ニューロエフ
ェクター接合部、内分泌物およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータ
コイド系、消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系、ならびに他の生
物学的系で作用すると考えられる。よって、本発明の組成物から誘導される化合
物を、鎮静剤、精神賦活薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋肉弛緩薬、抗パーキンソ
ン薬剤、鎮痛薬、抗炎症薬、局所麻酔薬、筋肉収縮薬、抗生物質、抗ウイルス薬
、抗レトロウイルス薬、抗マラリア薬、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン薬
、駆虫薬、組織形成薬および化学療法薬として用いてもよい。これらの化合物を
さらに心血管疾患、中枢神経系疾患、癌代謝障害、感染症および皮膚疾患ならび
に他の生物学的障害および感染症の治療に用いてもよい。
の使用がある。本発明によれば、現在のところ、複数の化合物を製造して研究用
化合物のライブラリーを創製することが可能である。かかるライブラリーは有用
であることがわかっており、新規な薬剤の探索に重要である。かかる化合物の化
学的およびコンホメーション的多様性、例えば多数の機能化可能な部位を考える
と、極めて多数の異なる化合物を製造することが可能である。さらに、かかる化
合物を選択的に、すなわち、既知の種の集団を確実に製造できるような様式で製
造することができ、実際には化学種の分類の全ての可能性ある構成員が確実に合
成される。
たは他の所望の医薬的、生物学的、または化学的活性を有する化合物を同定する
目的で、本発明の範囲および精神の範囲内にある化合物を含むかかるライブラリ
ーを合成し、病原体に対して、または試験もしくはアッセイにおいてライブラリ
ーをアッセイする方法については理解できよう。
下の特定の例により説明する。
により頭部から尾部へと連結された、3つの天然のL-α-アミノ酸の線状配列か
らなる。第1のアミノ酸(AA1)はグリシン、ロイシン、およびメチオニンであり
、第2のアミノ酸(AA2)はグリシン、ヒスチジン(Doc)、ロイシン、プロリン、お
よびバリンであり、第3のアミノ酸(AA3)はグリシン、メチオニン、およびフェ
ニルアラニンである。
させることによりチオエステルに変換された。形成された化合物を5つの第2の
アミノ酸と結合させて15のジペプチドを生成し、次いでこれらを9つのN-アルキ
ル化されたN-betsyl-アミノ酸と結合させることにより、135の線状トリペプチド
に変換した。銀陽イオンに補助されたラクタム化により、線状トリペプチドチオ
エステルの端と端との接合による環化を達成した。
の3-メルカプトプロピオン酸(70g,0.66mol)の溶液に、−10℃でゆっくりと添加
した。次いで反応混合物を0℃で1時間、および室温で1時間撹拌した。この混
合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて中和してpH8にし、ジクロロメ
タン(3×300mL)を用いて抽出した。合体した有機相を炭酸ナトリウム飽和水溶液
(2×200mL)、塩水(2×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で蒸発させた。次いで残渣を蒸留し(70℃/20mmHg)、3-メルカプトプロ
ピオン酸メチルを無色の油状物(61.2g)として77%の収率で得た。
mmol)を、ジクロロメタン(80mL)中の、N-Bocアミノ酸(33mmol)、3-メルカプトプ
ロピオン酸メチル(30mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(3mmol)の溶液に
0℃で添加した。得られた混合物を1時間0℃で、および30分室温で撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、1N塩酸(2×50mL)、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液(2×50mL)、塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発させて所望のチオエステル(Boc-AA3-S(CH2)2CO2Me)を95乃至100
%の範囲の収率で得た。
(5mmol)の溶液に、トリエチルシラン(10mmol)、次いでトリフルオロ酢酸(3mL)を
添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエン(2×10mL)を用い
て希釈し、溶剤を蒸発させてH-AA3-S(CH2)2CO2MeのTFA塩を得た。
AA2-OH)(5mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5mmol)の溶液に、1-(3-
ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(7mmol)を0℃で添加
した。得られた混合物を5分0℃で、および20分室温で撹拌し、次いで0℃にま
で冷却した。
応混合物に0℃で添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(7mL)を添加した
。次いで、得られた反応混合物を同温で10分撹拌した。氷水槽を取り外し、反応
物を2乃至4時間室温で撹拌した。最後に、反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希
釈し、1N塩酸(2×15mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×15mL)、塩水(2×20
mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させてジペプチド(Boc-AA2-
AA3-S(CH2)2CO2Me)を80乃至100%の収率で得た。
ラン(2mmol)、続いてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を1時間室
温で撹拌し、次いでトルエン(2×5mL)で希釈し、蒸発させてジペプチドTFA塩を
得た。
N-betsylアミノ酸(0.5mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.5mmol)の
溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.7mm
ol)を0℃で添加した。得られた混合物を5分0℃で、次いで30分室温で撹拌し
、0℃にまで冷却した。
合物に0℃で添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.8mmol)を添加した
。次いで反応混合物を10分同温で添加した。氷水槽を取り外し、反応物を2乃至
4時間室温で添加した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)を用いて希釈し、1N 塩
酸(2×10mL)、炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×10mL)、塩水(2×10mL)で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させてアルキル化されたトリペプチド(Bts
-(N-アルキル化)-AA1-AA2-AA3-S(CH2)2CO2Me)を11乃至100%の収率で得た。
-AA1-AA2-AA3-S(CH2)2CO2Me)(0.5mmol)の溶液に、トリエチルシラン(2mmol)を添
加し、続いてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹
拌し、次いでトルエン(2×5mL)で希釈し、溶剤を蒸発させてアルキル化されたト
リペプチドのTFA塩を得た。
液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.0mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(1.5mmo
l)を添加した。反応混合物を1乃至3時間室温で添加した(反応を薄膜クロマト
グラフィでモニタリング)。塩水(50mL)および1.0M チオ硫酸ナトリウム水溶液(
30mL)を添加し、60分撹拌した。有機相をEDTA飽和水溶液(2×50mL)、1N 塩酸(50
mL)、塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗成
物を得た。必要ならばこの粗成物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精
製することができる。
(1H, dd, J=8.0 and 1.7Hz),8.01(1H, dd, J=8.5 and 1.7Hz),7.70-7.59(2H,
m),7.34-7.22(5H, m),6.91(1H, br),6.66(1H, br),5.70-5.60(1H, m),5.21
-5.16(1H, m),4.64-4.59(2H, m),3.92-3.85(3H, m),3.35-3.20(2H, m),3.30
(1H, dd, J=14.0 and 4.7Hz),3.16(1H, dd, J=13.9 and 9.3Hz),2.47-2.32(3H
, m),2.09-2.04(3H, m),1.97(3H, s),1.73-1.44(3H, m),0.86(3H, d, J=6.3
Hz),0.81(3H, d, J=6.3Hz)。LC-MS:m/e:671(M+)。
.05(1H, dd, J=8.9 and 1.6Hz),8.00(1H, d, J=8.1Hz),7.66-7.57(2H, m),7.
33-7. 22(3H, m),7.16(2H, d, J=7.1Hz),6.71-6.68(2H, m),5.72-5.56(2H, m
),5.01(1H, t, J=7.3Hz),4.54(1H, dt, J=8.7 and 4.9Hz),4.08-4.00(2H, m)
,3.94(1H, dd, J=16.4 and 7.3Hz),3.67-3.56(2H, m),3.23(1H, dd, J=14.1
and 4.8Hz), 3.00(1H, dd, J=14.1 and 9.0Hz),2.67-2.47(2H, m),2.36-2.11(
1H, m),2.09(3H, s),2.07-1.99(1H, m),1.92-1.82(1H, m),1.61-1.52(1H, m
),1.49-1.41(1H, m),0.93(3H, d, J=6.5Hz),0.87(3H, d, J=6.3Hz)。LC-MS:
m/e:657(M+)。
J=8.1Hz),8.01(1H, d, J=8.0Hz),7.72-7.60(2H, m),7.49(1H, br), 7.31-7.2
0(5H, m),6.80(1H, br),4.80-4.76(1H, m),4.42-4.36(2H, m),4.13-3.95(3H
, m),3.45-3.40(1H, m),3.29(1H, dd, J=14.2 and 5.6Hz),3.14(1H, dd,=14.
1 and 10.1Hz),2.54-2.47(3H, m),2.12-2.08(1H, m),1.97(3H, s),1.74(2H,
t, J=7.6Hz),1.42-1.33(1H, m),0.82(3H, d, J=6.6Hz),0.78(3H, d, J=6.6H
z)。LC-MS:m/e:655(M+)。
物(1:1,1mL)中の2-ナフタレンチオール(0.2mmol)の溶液に室温で添加し、得ら
れた混合物を20分撹拌した。次いで、N-Bts-シクロトリペプチド(0.1mmol)を添
加した。得られた混合物を1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をカラム
により精製し、脱保護された生成物を77乃至86%の範囲の収率で得た。
1:1,1mL)中のカリウム・トリメチルシラノラート(0.2mmol)の溶液に室温で添
加し、得られた混合物を20分撹拌した。ろ液を濾過により除去した。樹脂をTHF
およびEtOHの脱酸素混合物(1:1,3×2mL)で洗浄し、THFおよびEtOHの脱酸素混
合物(1:1,1mL)中のN-Bts-シクロトリペプチド(0.1mmol)の溶液に添加した。得
られた混合物を1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、THFおよびEtOH(1:1
混合物,2×2mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、粗成物を定量的収率で得た。
,7.307.14(5H, m),6.65(1H, d, J=7.4Hz),6.53(1H, br),5.56-5.64(1H, m)
,5.32-5.22(1H, m),4.03-3.95(2H, m),3.79-3.68(1H, m),3.57-3.35(3H, m)
,3.12-3.02(2H, m),2.96-2.86(1H, m),2.61-2.50(2H, m),2.24-1.98(3H, m)
,2.10(3H, s),1.78(2H, m),1.55-1.39(2H, m),0.86(3H, d, J=6.6Hz),0.83
(3H, d, J=6.8Hz)。LC-MS:m/e:474(M+)。
m),5.80-5.71(1H, m),5.68-5.53(1H, m),4.21-4.09(2H, m),3.88(1H, dd, J
=14.0 and 6.0Hz),3.64(1H, dd, J=14.0 and 7.3Hz),3.34-3.15(5H, m),2.52
(2H, t, J=7.3Hz), 2.07(3H, s),2.00-1.86(2H, m),1.53-1.15(3H, m),0.80(
6H, d, J=6.6Hz)。LC-MS:m/e:460(M+)。
.8Hz),7.34(1 H,d,J=9.2Hz),7.31-7.17(5H,m),7.02(1H,t,=5.9Hz),4.2
1(1H,q,J=8.0Hz),4.10-3.99(2H,m),3.79(1H,dm,J=15. 5Hz),3.67(1H,d
m,J=16.0Hz),3.49-3.35(3H,m),3.25(1H,dd,J=8.8 and 4.3Hz),2.60-2.54
(2H,m),2.15-1.99(1H,m),2.11(3H,s),1.80-1.68(2H,m),1.57-1.46(2H,
m),0.86(6H,d,J=6.3Hz)。LC-MS:m/e:458(M+)。
物に添加し、反応混合物を室温で15分、次いで55℃で5分、最後に室温で2時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精
製して所望の化合物を81乃至100%の収率で得た。
1H, s),7.38 7.22(5H, m),6.78(1H, br),5.83(1H, d, J=10. 0Hz), 5.68-5.5
8(1H, m),4.96-4.89(1H, m),4.02-3.68(5H, m), 3.34(1H, dd, J=14.0 and 10
.0Hz),2.78(1H, dd, J= 13.5 and 5.2Hz),2.67-2.51(3H, m),2.42-2.31(1H,
m), 2.18-2.04(1H, m),2.06(3H, s),1.99-1.53(6H, m),1.03(3H, d, J=6.0Hz
),0.94(3H, d, J=6.0Hz)。LC-MS:m/e:502(M+)(84.2%)。
18(5H, m), 6.82-6.74(1H, m),6.39(1H, d, J=9. 5Hz),6.16(1 H, dd, J=18.
0 and 7.5Hz),6. 94-6.85(1H, m),4.80-4.72(1 H, m),4.24-3.68(5H, m),3.
50-3.43(1H, m),2.87-2.79(1H, m),2.61-2.45(3H, m),2.14-2.01(1H, m),2.
11(3H, s),1.74-1.62(1H, m),1.43-1.25(3H, m),0.93-0.78(6H, m)。LC-MS:
m/e:488(M+)。
7.83(1H, br), 7.31-7.16(5H, m),6.97(1H, br),6.45(1H, br),4. 35 4.01(5
H, m),3.87-3. 71(2H, m),3.38(1H, dd, J=14.5 and 5.0Hz),3.24-3.16(1H,
m),2.59-2.23(3H, m),2.08(3H, s),1.66-1.25(4H, m),0.84(6H, t, J.=6.0H
z)。LC-MS:m/e:486(M+)。
ピリジン(0.25当量)の0.2M 溶液を添加した。5分振とうした後、ジイソプロピ
ルカルボジイミド(1.5当量)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。樹脂を、
ジクロロメタン(3×30mL)、テトラヒドロフラン(1×30mL)、メタノール(1×30mL
)、ジクロロメタン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、テトラヒドロフラン(1×3
0mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、窒素流により
乾燥させた。次いで、樹脂上の無反応のヒドロキシ基を、ジクロロメタン(20mL)
中の無水酢酸(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1mL)と室温で2時間反応
させることによりキャッピングした。樹脂を洗浄し、既述した手順と同様に乾燥
させた。置換レベルは0.2〜0.3mmol/gであった。
に添加し、30分撹拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン(3×30mL)、メタノー
ル(1×20mL)、ジクロロメタン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタ
ン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、窒素
流により乾燥させた。
ルおよびジイソプロピルカルボジイミドの0.2M溶液を、N-Bocアミノ酸に、次い
でジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)に添加した。得られた混合物を30分室
温で撹拌し、次いで樹脂(Quest 210(登録商標)で200mg)に移し、室温で30分
撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(2.0mmol)を添加し、樹脂のア
リコートのカイザー試験で陰性になるまで(2乃至4時間)撹拌した。樹脂をジ
クロロメタン(3×4mL)、テトラヒドロフラン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジ
クロロメタン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、テトラヒドロフラン(1×4mL)、メ
タノール(1×4mL)、ジクロロメタン(2×4mL)で洗浄し、窒素流により乾燥させた
。
l, 200mg,0.2mmol/g)に添加し、30分撹拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン
(3×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジクロロメタン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)
、ジクロロメタン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジクロロメタン(2×4mL)で洗
浄し、窒素流により乾燥させた。
ルおよびジイソプロピルカルボジイミドの0.2M溶液を、N-Bts アミノ酸に、続い
てジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)に添加した。得られた混合物を30分室
温で撹拌し、次いで樹脂(Quest 210(登録商標)で200mg)に移し、室温で30分
撹拌した。樹脂をジクロロメタン(3×4mL)、テトラヒドロフラン(1×4mL)、メタ
ノール(1×4mL)、ジクロロメタン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、テトラヒドロ
フラン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジクロロメタン(2×4mL)で洗浄し、窒素
流により乾燥させた。
ブトキシカルボニル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-シンナミルアミン、およびトリ
フェニルホスフィンの0.2M溶液を、無水テトラヒドロフラン中のトリペプチド樹
脂(0.036mmol, 180mg,0.2mmol/g、Quest 210(登録商標)で)に、続いてアゾ
ジカルボン酸ジエチル(1.5当量)に添加した。混合物を2時間撹拌し、樹脂を洗
浄し、既述した手順と同様に乾燥させた。
4mL)中の25% TFAを用いて30分処理し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、
窒素流により乾燥させた。
上記樹脂に添加し、2時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタン
(3×4mL)で洗浄した。ろ液のアリコートをLC-MSにより分析した。ろ液を濃縮し
、次いで酢酸エチル(15mL)を用いて希釈した。溶液を1N 塩酸(2mL)、飽和炭酸水
素ナトリウム(2mL)、塩水(3mL)で洗浄し、乾燥させ蒸発させて、粗成物を得た。
化された大環状トリペプチドの合成: 大環状トリペプチドを、固相支持体(カイザー樹脂、例4を参照)上での合成
について与えられた手順と同様にして、MACROKANS(登録商標)(160mgのアミ
ノメチル樹脂)において合成した:
について与えられた手順と同様にして、MINIKANS(登録商標)(60mgのアミノメ
チル樹脂)において合成した。
ミノ)-cis-2-ブテン-1-オール(Y=CH2,L=[Z]アルケン,Z=CH2)、4-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-2-ブチン-1-オール(Y=CH2,L=アルキン,Z=CH2)、およ
び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-trans-2-ペンタン-1-オール(Y=CH2,L=C
H2-[E]アルケン,Z=CH2)を、商業的に入手可能なcis-2-ブテン-1,4-ジオール、2
-ブチン-1,4-ジオール、および3-アミノ-1-プロパノールからそれぞれ合成した
。
ン-1,4-ジオール(153.9g,1.77mol)、およびジヒドロピラン(250mL,2.66mol)の
懸濁液に室温で添加した。得られた混合物を60分撹拌し、トリエチルアミン(10m
L)で反応を停止させた。樹脂を濾過により除去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液(100mL)、塩水(3×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望のモノ保護された2-ブチン-1,4-ジオール
を50%の収率で得た。
g,0.12mol)およびトリフェニルホスフィン(40.9g,0.16mol)の溶液に、ヒドラ
ゾ酸(113mL,1.6M トルエン中,0.18mol)を0℃で添加した。このおよそ0℃の
溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(29.5mL,0.15mol)を滴下添加した。
反応物を0℃で30分、および室温で30分撹拌した。トリフェニルホスフィン(40.
9g,0.16mol)を0℃で添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。水(50mL)を添加し
た後、混合物を60℃で4時間加熱し、1N 塩酸(140mL)を添加した。1時間撹拌し
た後、塩水(140mL)およびジクロロメタン(500mL)を添加した。水相をジクロロメ
タン(3×100mL)で洗浄した。炭酸カリウム(16.5g,0.12mol)を、続いてテトラヒ
ドロフラン(100mL)中のジカルボン酸ジ-tert-ブチル(26.2,0.12mol)の溶液を添
加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いでジクロロメタン(1×300mL,2×50mL
)を用いて抽出した。合体した有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ドライパック(dry-p
ack)シリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を50%収率で得た。
アミノ-2-ブチン-1-オールに用いた手順に従って、全収率30%で合成した。
溶液を、3-アミノ-1-プロパノール(263.6g,3.51mol)に2時間に亘り添加した。
反応混合物をさらに40分撹拌し、水(1L)を添加した。有機相を水(3×500mL)で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、3-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールを96%の収率で得た。
ol)を、ジクロロメタン(1.2L)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-プロパ
ノール(262.6g,1.5mol)の溶液に0℃で添加した。三酸化硫黄ピリジン複合体(2
86.4g,1.8mol)を6回に分けて添加した。次いで、反応混合物を0℃で30分およ
び室温で30分撹拌した。反応物を0℃にまで冷却し、1N 塩酸を用いてクエンチ
し、塩水(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させて3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオンアルデヒドを得た
。
酸トリメチル(409.7 g,2.25mol)、および水酸化リチウム(53.9g,2.25mol)を添
加し、一晩室温で撹拌した。反応を水(50mL)を用いて停止させた。アセトニトリ
ル溶剤を減圧下で蒸発することにより除去した。次いで、残渣をジエチルエーテ
ル(800mL)を用いて希釈し、1N 水酸化ナトリウム(3×300mL)、塩水(2×500mL)で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて所望のtr
ans-不飽和メチルエステルを得た。
を、ジクロロメタン(250mL)中のメチルエステル(102.75g,0.445mol)に0℃で滴
下添加した。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、次いで1M 酒石酸水溶液(1.
4L)中にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン(3×500mL)を用いて抽出した。合体し
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣
をドライパックシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を3段階で40%の収
率で得た。
チジンを除き、商業的に入手可能である。
リエチルアミン(125mL,0.90mol)の溶液を、トルエン(531mL)中のホスゲン(531m
L,トルエン中に20% 1.07mol)の溶液に、0℃でゆっくりと(30分)添加した。混
合物をさらに30分同温で撹拌した。氷冷水(500mL)を添加し、有機相を氷冷水(2
×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。次いで残渣を減圧下で蒸留させ(6cmのHg,33-35℃)、Doc-Clを無色の油状物
で得た(92g,72%)。
中のNoc-Boc-ヒスチジン(69g,0.27mol)および炭酸カリウム(41.1g,0.28mol)を
0℃で添加した。得られた混合物(pH=10)を2時間同温で、および1時間室温で
撹拌した。この反応混合物に水(150mL)およびヘキサン(200mL)を添加した。分離
した水相を、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物(1:1;3×200mL)で洗浄
し、20% クエン酸水溶液を用いてpH2〜3にまで酸性にし、次いでジクロロメ
タン(3×200mL)で抽出した。合体したジクロロメタン溶液を塩水(200mL)で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製のNoc-
Boc-N-Doc-ヒスチジンを定量的収率で得た。
アゾールおよび塩素から得られた塩化betsyl(ベンゾチアゾール-2-スルホニルク
ロライド)との反応により合成した。
分に形成されるまでバブリングさせた。酢酸水(750mL,水中に33%)のメルカプ
トベンゾチアゾール(0.7mol)の溶液を、上記混合物に3時間に亘り数回に分けて
添加した。反応混合物を1時間撹拌し、0℃で濾過し、次いで冷水で洗浄した。
固体を低温のジクロロメタン(500mL)中に溶解させ、低温の塩水(2×100mL)、低
温の飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、10℃で減圧下にて蒸発させた。次いで固体を低温のジエ
チルエーテル(100mL)、低温のアセトニトリル(100mL)で洗浄し、濾過し、ポンピ
ングして塩化betsyl(ベンゾチアゾール-2-スルホニルクロライド)を得た。
温で(初期pHはおよそ9.5)、塩化betsyl(0.1mol)を添加した。得られた混合
物を18時間激しく撹拌した。反応の経過中に、1.0N 水酸化ナトリウム水溶液を
用いて反応物のpHを9.5乃至10.0に調整した。反応混合物をジエチルエーテル(3
×50mL)で洗浄した。次いで水相を0℃にまで冷却し、6N HClを用いてpH1.5〜2.
0にまで酸性にし、酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出した。合体した酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の
化合物を74〜85%収率で得た。
応条件でD型のビルディングブロックを用いてアルキル化したものに該当する。
このアルキル化を実施可能とするために、Cの酸官能基を保護化しなければなら
ない。所望の化合物を得るために、用いた保護基は最終的に除去される。
を、ジクロロメタン(50mL)中のN-betsylアミノ酸(30mmol)の懸濁液中に0℃で添
加した。得られた混合物を15分0℃、および60分室温で撹拌した。反応混合物を
ジエチルエーテル(150mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL
)、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸
発させてアミノ酸のテトラヒドロフラニルエステルを得た。このエステル(30mmo
l)、アルコール(D型ビルディングブロック)(すなわち4-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノ)-cis-2-ブテン-1-オール、又は4-(tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ)-2-ブチン-1-オール、又は5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-trans-2-ペ
ンタン-1-オール))(43.5mmol)、およびトリフェニルホスフィン(49mmol)の混合
物をトルエン(20mL)中に懸濁させ、真空中で3回供沸的に蒸留した。残渣をテト
ラヒドロフラン(40mL)中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(43.5m
mol)を0℃で添加した。15分0℃で、および30分室温で撹拌した後、1N 塩酸(30
mL)およびメタノール(30mL)を添加し、さらに60分撹拌した。有機溶剤を蒸発に
より除去した後、水相を水(30mL)を用いて希釈し、溶媒のpHを炭酸カリウムを用
いて12に調整し、ジエチルエーテル(3×60mL)で洗浄し、次いで1N 塩酸を用いて
pH2〜3にまで酸化させ、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合体したジク
ロロメタン溶液を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で蒸発させて、所望のアルキル化されたN-betsylアミノ酸を全体の収
率68〜89%で得た。
物(式中、Yがメチレン基(-CH2-)であり、かつ位置1、2および3のアミノ酸がα-
アミノ酸である(x、y、z=0))のライブラリーを得るために行わねばならない工程
の順序を示す概略図。
)の化合物(式中、Yがメチレン基(-CH2-)であり、かつ位置1、2および3のアミノ
酸がα-アミノ酸である(x、y、z=0))の他のライブラリーを得るために行わねば
ならない工程を示す概略図。
び(18)の化合物(式中、Yがカルボニル基(-CO-)であり、かつ位置1、2および3の
アミノ酸がα-アミノ酸である(x、y、z=0))のライブラリーを得るために行わね
ばならない工程の順序を示す概略図。
Claims (23)
- 【請求項1】 式(I)で示される大環状化合物: 【化1】 上記式中、 (A)部分はその-NH-基が 【化2】 部分のカルボニル基と結合している 【化3】 、-(CH2)y-二価の基、または共有結合であり; (B)部分はその-NH-基が(A)部分と結合している 【化4】 、-(CH2)z-二価の基、または共有結合であり; (C)部分はその-NH-基が(B)部分と結合している 【化5】 、-(CH2)t-二価の基、または共有結合であり; (T)部分は-Y-L-Z-基であり;かつ Xは-SO2-Ar、-SO2-CH3、-SO2CF3、-H、-COH、-CO-CH3、-CO-Ar、-CO-R、-CO-N
HR、-CO-NHAr、-CO-O-tBu、-CO-O-CH2-Ar 【化6】 であり、 ・Arは芳香族基、置換芳香族基または複素環式芳香族基であり、 ・aは0、1および2からなる群から選択される整数であり、 ・Rはnが1ないし16の整数である一価の基-(CH2)n-CH3または-(CH2)n-Arであり
、 ・R0、R1、R2、R3およびR4は 【化7】 からなる群から独立に選択され、 プロリンおよびヒドロキシプロリンを位置0、2および3に用いてもよく、XがCO
である場合には位置1に用いてもよいく、 R5、R61およびR62は各々-H、-SO2-CH3、-SO2-CF3、-COH、-COCH3、-CO-Ar、-C
O-Rまたは-CO-NHR(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CONHAr、-COO-tBuおよび
-COO-CH2-Arからなる群から独立に選択される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH 3 、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の
一価の基で置換されていてもいなくともよく、 R7は -H、-COH、-CO-CH3、NHOH、NHOR、NHR、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じ
)、-CO-Arおよび-CO-tBuからなる群から選択される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH 3 、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の
置換基で置換されていていなくともよく、 R8は-OH、-NH2、-OCH3、-NHCH3、-O-tBuおよび-O-CH2-Arからなる群から選択
される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO
-NH2、OH、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1個の基で置換さ
れていてもいなくともよく、 R9は-H、-tBu、-CO-CH3、-COAr、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じである
)および-COHからなる群から選択される一価の基であり、この基は -O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH 3 、-CO-NH2、OH、F、Cl、Brおよび、Iからなる群から選択される少なくとも1個
の一価の基で置換されていていなくともよい からなる群から選択される一価の基であり; Yは二価の基-CH2または-CO-であり; Zは二価の基-NH-または-O-であり; x、y、zおよびtは0、1および2からなる群から各々独立に選択される整数であ
り; Lは、-(CH2)d-A-(CH2)j-B-(CH2)e-(dおよびeは独立に1ないし5の整数であり
、jは0ないし5の整数であり、jが0である場合はAまたはBが存在する) からなる群から選択される二価の基であり;AおよびBは、 -O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、-CO-、-SO-、-CO-O
-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、 【化8】 、立体配置ZまたはEを有する-CH=CH-、 1,2、1,3、または1,4位に置換基-G2-を有する 【化9】 からなる群から独立に選択され; G1は、 -O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、Z立体配置を有する
-CH=CH-、および-CH=N-からなる群から選択され、 G2は、 -O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH
-、-NH-CO-、-SO2NH-および-NH-SO2-からなる群から選択される。 - 【請求項2】 式(a): 【化10】 {式中、L、Z、R、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有
し、かつ、(PG1)、(PG2)および(PG3)はペプチド合成においてオルト保護に通常
用いられる保護基である} で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項3】 式(9): 【化11】 {式中、L、Z、R、R1、R2およびR3請求項1で示されたものと同一の意味を有す
る} で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項4】 式(10): 【化12】 {式中、L、Z、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有し、
かつ、(PG1)、(PG2)および(PG3)はペプチド合成においてオルト保護に通常用い
られる保護基である} で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項5】 式(11): 【化13】 {式中、L、Z、R1、R2およびR3が請求項1で示されたものと同一の意味を有し、
かつ、(PG1)、(PG2)および(PG3)がペプチド合成においてオルト保護に通常用い
られる保護基である} で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項6】 式(12): 【化14】 {式中、L、Z、X、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有
する} で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項7】 式(17): 【化15】 {式中、X、L、Z、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有
し、かつ、(PG1)、(PG2)および(PG3)はペプチド合成においてオルト保護に通常
用いられる保護基である} で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項8】 式(18): 【化16】 {式中、L、Z、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有する
}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。 - 【請求項9】 (PG1)R1、(PG2)R2、(PG3)R3、(PG4)R4の各々が独立に請求項
1に定義される基R5、R6、R7、R8またはR9と同一の意味を有する、請求項2、4
、5および7のいずれか1項に記載の大環状化合物。 - 【請求項10】 【化17】 からなる群から選択される、請求項1に記載の大環状化合物。
- 【請求項11】 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、 a)天然または合成アミノ酸に由来する、式: 【化18】 {式中、X、R1、A、B、Cは請求項1の定義に同じであり、カップリングが液相で
行われる場合にはSpは 【化19】 であり、かつ、 Pは-CH3または-CH2-Phであり、かつ、カップリングが固相で行
われる場合にはSpは 【化20】 であり、かつ、Pはポリスチレン、PEGポリスチレンまたはポリアクリルアミドま
たはいずれかの好適な樹脂である} で示される第1の構成要素をカップリングによって製造し、 b)工程a)で製造される第1の構成要素を以後「テザー」と呼ぶ式 H-Y-L-Z-PGz {式中、Y、LおよびZは請求項1の定義に同じであり、かつ、PGzは保護基である
} で示される第2の構成要素とカップリングし、 c)工程b)で得られる化合物から保護基PGzを除去し;さらに d)工程c)で得られる非保護生成物の大環化を行い、上記の工程(a)および(b)が
固相で行われる場合には切断して式(I)の所望の化合物を得る 工程を含んでなる、方法。 - 【請求項12】 A、BまたはCがArgである場合に、 a)好適な保護オルニチン(Orn)残基をArgの代用物として用い、 b)Orn側鎖での保護の選択的脱保護を行い、さらに c)適当な保護グアニル化試薬と反応させて保護Arg要素を得る という工程をさらに含んでなる、請求項11に記載の方法。
- 【請求項13】 請求項2に定義される式(8)の化合物の製造方法であって
、 a)式A: 【化21】 {式中、(PGα)はアミン保護基であり、かつ、R3およびPG3は請求項1の定義に
同じである} で示されるアミノ酸を固相または液相のいずれかで式: H-Sp-P {式中、カップリングが液相で行われる場合には、Spは 【化22】 であり、かつ、Pは-CH3または-CH2-Phであり、カップリングが固相で行われる場
合には、Spは 【化23】 であり、かつ、Pはポリスチレンである} で示される化合物とカップリングして式(1) 【化24】 の化合物を得、 b)アミン保護基PGαを式(1)の化合物から除去して相当する式(2): 【化25】 の化合物を得、 c)式(2)の化合物を式B: 【化26】 {式中、PGαは上記の定義に同じであり、かつ、R2およびPG2は請求項1の定義
に同じ} で示される別のアミノ酸とカップリングして式(3): 【化27】 の化合物を得、 d)アミン保護基PGαを式(3)の化合物から除去して相当する式(4): 【化28】 の化合物を得、 e)式(4)の化合物を式(C): 【化29】 {式中、Rはnが1ないし16の範囲である-(CH2)n-CH3または-(CH2)n-Arである} で示されるさらなるアミノ酸とカップリングして式(5): 【化30】 の化合物を得、さらに式(5)の化合物をMitsunobu条件下で式(D): 【化31】 {式中、LおよびZは請求項1の定義に同じであり、かつ、PGzは保護基である}
で示されるアルコールとカップリングして式(6): 【化32】 の化合物を得るか、 または、式(4)の化合物を式(E): 【化33】 {式中、R、L、R1、PG1およびPG2は上記の定義に同じ} で示される化合物とカップリングして式(6)の化合物を直接得、 f)保護基PGzを式(6)の化合物から除去して相当する式(7): 【化34】 の化合物を得、さらに g)式(7)の化合物の大環化と、カップリング工程が固相で行われる場合には切
断を行って式(8)の所望の化合物を得る 工程を含んでなる方法。 - 【請求項14】 請求項13に定義される工程および請求項12に定義され
る式(8)の化合物の保護基PG1、PG2、PG3を除去して式(9)の所望の化合物を得る
さらなる工程を含んでなる、請求項3に定義される式(9)の化合物の製造方法。 - 【請求項15】 請求項13に定義される工程および式(8)の化合物のスル
ホンアミド部分を切断して遊離アミン基を有する式(10)の所望の化合物を得るさ
らなる工程を含んでなる、請求項4に定義される式(10)の化合物の製造方法。 - 【請求項16】 請求項15に定義される工程および式(10)の化合物の遊離
アミンを式HX(ここで、Xは請求項1で示される意味を有する)の酸とカップリ
ングして式(11)の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項5に定
義される式(11)の化合物の製造方法。 - 【請求項17】 請求項16に定義される工程および式(11)の化合物のオル
ト保護基PG1、PG2およびPG3を切断して式(12)の所望の化合物を得るさらなる工
程を含んでなる、請求項6に定義される式(12)の化合物の製造方法。 - 【請求項18】 請求項7に定義される式(17)の化合物の製造方法であって
、 a)式(4): 【化35】 {式中、R2(PG2)、R3(PG3)はペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる
保護基であり、Aは請求項1で示されるものと同一の意味を有し、かつ、Pは-CH3 または-CH2Phであり、かつ、カップリングが固相で行われる場合にはPはポリス
チレンであってもよい} で示されるアミンを式(C'): 【化36】 {式中、R1(PG1)はペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基であ
り、かつ、PGαはアミン保護基である} で示されるアミノ酸とカップリングして式(13): 【化37】 の化合物を得、 b)アミノ保護基PGαを式(13)の化合物から除去して相当する式(14): 【化38】 の化合物を得、 c)式(14)の化合物を式(D'): 【化39】 {式中、Lは請求項1のものと同一の意味を有し、かつ、PGzは保護基である} で示されるヒドロキシ酸(Z=O)またはアミノ酸(Z=NH)とカップリングして式(15)
: 【化40】 {式中、PGzは保護基である} で示される化合物を得、 d)末端アルコール(Z=O)またはアミン(Z=H)保護基(PGz)を式(15)の化合物から
除去して相当する式(16): 【化41】 のアルコールまたはアミンを得、 e)式(16)の化合物の大環化および式(16)の化合物の切断を一度に行って式(17)
: 【化42】 の所望の化合物を得る 工程を含んでなる方法。 - 【請求項19】 請求高17に定義される工程および第4のアミノ酸を導入
する場合にはオルト保護(PG1)、(PG2)、(PG3)および(PG4)を式(17)の化合物から
除去して式(18)の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項8に定
義される式(18)の化合物の製造方法。 - 【請求項20】 (PG1)R1、(PG2)R2、(PG3)R3、(PG4)R4および(PGz)Zの各々
が独立に請求項1に定義される基R5、R6、R7、R8またはR9と同一の意味を有する
、請求項11、13、16、17および18のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項21】 PG1、PG2、PG3、PG4およびPGzの少なくとも1個がカルバメ
ートまたはトリチル基である、請求項19に記載の方法。 - 【請求項22】 カルバメートがBoc、FmocおよびDdzからなる群から選択さ
れる、請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 トリチルがTrtおよびMmtからなる群から選択される、請求
項21に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA2,284,459 | 1999-10-04 | ||
CA2284459A CA2284459C (en) | 1999-10-04 | 1999-10-04 | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
PCT/CA2000/001151 WO2001025257A2 (en) | 1999-10-04 | 2000-10-04 | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011179715A Division JP5755530B2 (ja) | 1999-10-04 | 2011-08-19 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2012049644A Division JP5680577B2 (ja) | 1999-10-04 | 2012-03-06 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003511387A true JP2003511387A (ja) | 2003-03-25 |
JP5005865B2 JP5005865B2 (ja) | 2012-08-22 |
Family
ID=4164289
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001528200A Expired - Lifetime JP5005865B2 (ja) | 1999-10-04 | 2000-10-04 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2011179715A Expired - Lifetime JP5755530B2 (ja) | 1999-10-04 | 2011-08-19 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2012049644A Expired - Fee Related JP5680577B2 (ja) | 1999-10-04 | 2012-03-06 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2014192560A Expired - Lifetime JP6373699B2 (ja) | 1999-10-04 | 2014-09-22 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2016220491A Expired - Lifetime JP6407942B2 (ja) | 1999-10-04 | 2016-11-11 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011179715A Expired - Lifetime JP5755530B2 (ja) | 1999-10-04 | 2011-08-19 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2012049644A Expired - Fee Related JP5680577B2 (ja) | 1999-10-04 | 2012-03-06 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2014192560A Expired - Lifetime JP6373699B2 (ja) | 1999-10-04 | 2014-09-22 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2016220491A Expired - Lifetime JP6407942B2 (ja) | 1999-10-04 | 2016-11-11 | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7169899B1 (ja) |
EP (1) | EP1218403B1 (ja) |
JP (5) | JP5005865B2 (ja) |
AT (1) | ATE346857T1 (ja) |
AU (1) | AU7636100A (ja) |
CA (1) | CA2284459C (ja) |
DE (1) | DE60032159T2 (ja) |
DK (1) | DK1218403T3 (ja) |
ES (1) | ES2187393T1 (ja) |
WO (1) | WO2001025257A2 (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007527863A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-10-04 | トランザイム・ファーマ | 薬物発見に有用な空間的に規定された大環状化合物 |
JP2008503458A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-02-07 | トランザイム・ファーマ,インコーポレイテッド | グレリン受容体の大環状モジュレーターの使用方法 |
JP2008504238A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-02-14 | トランザイム・ファーマ,インコーポレイテッド | グレリン受容体の大環状モジュレーターの使用方法 |
JP2008516979A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | リゲル ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | Ires仲介性翻訳の複素環式阻害剤およびその使用法 |
JP2009508805A (ja) * | 2005-06-13 | 2009-03-05 | トランザイム・ファーマ,インコーポレイテッド | 大環状グレリン受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニストならびにその使用方法 |
JP2012162528A (ja) * | 1999-10-04 | 2012-08-30 | Tranzyme Pharma Inc | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
JP2013040182A (ja) * | 2004-06-18 | 2013-02-28 | Tranzyme Pharma Inc | グレリン受容体の大環状モジュレーターの使用方法 |
US8921521B2 (en) | 2003-06-18 | 2014-12-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic modulators of the Ghrelin receptor |
JP2019527672A (ja) * | 2016-05-16 | 2019-10-03 | サイクルニウム ファーマ インコーポレイテッド | 多様な大環状化合物のライブラリならびにその製造方法および使用方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7662960B2 (en) * | 2001-04-26 | 2010-02-16 | Choongwae Pharma Corporation | Beta-strand mimetics and method relating thereto |
US7576084B2 (en) | 2001-10-12 | 2009-08-18 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7671054B1 (en) | 2001-10-12 | 2010-03-02 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7566711B2 (en) * | 2001-10-12 | 2009-07-28 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7232822B2 (en) | 2001-10-12 | 2007-06-19 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
AU2002346915A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-28 | Therascope Ag | A method of forming a dynamic combinatorial library using a scaffold |
US20030144260A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Heterocyclic compounds, method of developing new drug leads and combinatorial libraries used in such method |
USRE42624E1 (en) | 2003-06-18 | 2011-08-16 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US20090198050A1 (en) * | 2003-06-18 | 2009-08-06 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor |
USRE42013E1 (en) | 2003-06-18 | 2010-12-28 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
ES2338789T3 (es) | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
EP1648923B1 (en) * | 2003-07-31 | 2008-12-31 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates |
JP2008510706A (ja) | 2004-08-18 | 2008-04-10 | エリクシアー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 成長ホルモン分泌促進物質 |
WO2006046977A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and methods of using the same |
US8088733B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-01-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders |
EP2054429B1 (en) | 2006-09-11 | 2013-11-06 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
AU2007319193A1 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized MAML peptides and uses thereof |
EP2644618B1 (en) | 2007-02-09 | 2016-08-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | tether intermediates for the synthesis of macrocyclic ghrelin receptor modulators |
CN102256615A (zh) | 2009-01-14 | 2011-11-23 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
CA2774973A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
EP2493910A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same |
US10059741B2 (en) | 2015-07-01 | 2018-08-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
CA2998885C (en) | 2015-09-24 | 2020-09-01 | Cyclenium Pharma Inc. | Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
CN107200699A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-09-26 | 重庆天原化工有限公司 | 一种酯化方法及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998046631A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Combinatorial libraries of peptidomimetic macrocycles and processes therefor |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4252951A (en) * | 1979-10-09 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
WO1992013878A2 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same |
US5635477A (en) | 1991-09-30 | 1997-06-03 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein IIB/IIIA |
ATE168380T1 (de) | 1992-06-04 | 1998-08-15 | Merrell Pharma Inc | In der konformation beschränkte peptid analoge als wirkstoff gegen plättchenaggregation |
WO1996022304A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | Molecumetics, Ltd. | Conformationally constrained reverse-turn library and methods relating thereto |
US5900427A (en) * | 1996-05-03 | 1999-05-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis |
US6355613B1 (en) | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
US20020068301A1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-06-06 | Hung-Sen Lai | Cyclic peptide libraries and methods of use thereof to identify binding motifs |
AUPP254898A0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-04-23 | University Of Queensland, The | Peptide turn mimetics |
US6235877B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-05-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Peptido-mimetic compounds containing RGD sequence useful as integrin inhibitors |
CA2284459C (en) * | 1999-10-04 | 2012-12-11 | Neokimia Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
US20030144260A1 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Heterocyclic compounds, method of developing new drug leads and combinatorial libraries used in such method |
WO2003059933A2 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conformationally constrained c-backbone cyclic peptides |
TWI294882B (en) * | 2002-12-09 | 2008-03-21 | Hoffmann La Roche | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative |
ES2338789T3 (es) * | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
-
1999
- 1999-10-04 CA CA2284459A patent/CA2284459C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-04 AT AT00965687T patent/ATE346857T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 ES ES00965687T patent/ES2187393T1/es active Pending
- 2000-10-04 EP EP00965687A patent/EP1218403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 JP JP2001528200A patent/JP5005865B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 WO PCT/CA2000/001151 patent/WO2001025257A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-04 US US09/679,331 patent/US7169899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 DE DE60032159T patent/DE60032159T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 AU AU76361/00A patent/AU7636100A/en not_active Abandoned
- 2000-10-04 DK DK00965687T patent/DK1218403T3/da active
-
2004
- 2004-10-07 US US10/961,856 patent/US8188216B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-12-22 US US11/615,332 patent/US8008440B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-19 JP JP2011179715A patent/JP5755530B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-08-26 US US13/218,784 patent/US9018419B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-06 JP JP2012049644A patent/JP5680577B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-22 JP JP2014192560A patent/JP6373699B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-04-27 US US14/696,742 patent/US9409945B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-11-11 JP JP2016220491A patent/JP6407942B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998046631A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Combinatorial libraries of peptidomimetic macrocycles and processes therefor |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012162528A (ja) * | 1999-10-04 | 2012-08-30 | Tranzyme Pharma Inc | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 |
US9409945B2 (en) | 1999-10-04 | 2016-08-09 | Ocera Therapeutics, Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
US9018419B2 (en) | 1999-10-04 | 2015-04-28 | Ocera Therapeutics, Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
US8450268B2 (en) | 2003-06-18 | 2013-05-28 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US9493505B2 (en) | 2003-06-18 | 2016-11-15 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US8334256B2 (en) | 2003-06-18 | 2012-12-18 | Tranzyme Pharma Inc. | Pharmaceutical salts of macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US8349887B2 (en) | 2003-06-18 | 2013-01-08 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of treating cachexia with macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US8921521B2 (en) | 2003-06-18 | 2014-12-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic modulators of the Ghrelin receptor |
JP2007527863A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-10-04 | トランザイム・ファーマ | 薬物発見に有用な空間的に規定された大環状化合物 |
US8022252B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-09-20 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery |
JP4928262B2 (ja) * | 2003-07-31 | 2012-05-09 | トランザイム・ファーマ | 薬物発見に有用な空間的に規定された大環状化合物 |
US8440851B2 (en) | 2003-07-31 | 2013-05-14 | Tranzyme Pharma, Inc. | Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery |
JP2013040182A (ja) * | 2004-06-18 | 2013-02-28 | Tranzyme Pharma Inc | グレリン受容体の大環状モジュレーターの使用方法 |
JP2008504238A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-02-14 | トランザイム・ファーマ,インコーポレイテッド | グレリン受容体の大環状モジュレーターの使用方法 |
JP2008503458A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-02-07 | トランザイム・ファーマ,インコーポレイテッド | グレリン受容体の大環状モジュレーターの使用方法 |
JP2008516979A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | リゲル ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | Ires仲介性翻訳の複素環式阻害剤およびその使用法 |
JP2009508805A (ja) * | 2005-06-13 | 2009-03-05 | トランザイム・ファーマ,インコーポレイテッド | 大環状グレリン受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニストならびにその使用方法 |
JP2019527672A (ja) * | 2016-05-16 | 2019-10-03 | サイクルニウム ファーマ インコーポレイテッド | 多様な大環状化合物のライブラリならびにその製造方法および使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5755530B2 (ja) | 2015-07-29 |
US20120046441A1 (en) | 2012-02-23 |
ES2187393T1 (es) | 2003-06-16 |
US20070117154A1 (en) | 2007-05-24 |
JP2012140400A (ja) | 2012-07-26 |
JP2017075154A (ja) | 2017-04-20 |
WO2001025257A3 (en) | 2001-12-06 |
US20050049234A1 (en) | 2005-03-03 |
US20150315235A1 (en) | 2015-11-05 |
DE60032159D1 (de) | 2007-01-11 |
EP1218403A2 (en) | 2002-07-03 |
US8188216B2 (en) | 2012-05-29 |
DK1218403T3 (da) | 2007-04-10 |
DE60032159T2 (de) | 2007-10-25 |
JP2012162528A (ja) | 2012-08-30 |
JP6373699B2 (ja) | 2018-08-15 |
CA2284459C (en) | 2012-12-11 |
US9409945B2 (en) | 2016-08-09 |
WO2001025257A2 (en) | 2001-04-12 |
EP1218403B1 (en) | 2006-11-29 |
US8008440B2 (en) | 2011-08-30 |
JP2015057390A (ja) | 2015-03-26 |
JP5680577B2 (ja) | 2015-03-04 |
US7169899B1 (en) | 2007-01-30 |
AU7636100A (en) | 2001-05-10 |
ATE346857T1 (de) | 2006-12-15 |
JP5005865B2 (ja) | 2012-08-22 |
CA2284459A1 (en) | 2001-04-04 |
JP6407942B2 (ja) | 2018-10-17 |
US9018419B2 (en) | 2015-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6407942B2 (ja) | 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 | |
JP2003508399A (ja) | 逆ターン模倣物およびそれらに関連する方法 | |
CA2432908A1 (en) | Diamines as modulators of chemokine receptor activity | |
JP2001502296A (ja) | ニューロペプチド―yリガンド | |
JPH09504511A (ja) | 構造的に多様なユニバーサルライブラリーから医薬として有用な非ペプチド化合物を製造するためのおよび選択するための方法 | |
US6541276B2 (en) | Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives and combinatorial libraries thereof | |
Kotha et al. | Synthesis of conformationally constrained α-amino acid derivatives using ethyl isocyanoacetate as glycine equivalent | |
JP2001522831A (ja) | 化合物 | |
CN1058260C (zh) | Nα-2-(4-硝基苯磺酰)乙氧羰基-氨基酸 | |
WO2010009196A1 (en) | Synthesis of bis-peptides oligomers comprising at least one n-substituted diketopiperazine as structural moiety | |
JP2002517233A (ja) | C末端修飾ペプチドの製造方法 | |
US6245937B1 (en) | Liquid phase parallel synthesis of chemical libraries | |
JP2002507617A (ja) | 化合物および化合物のライブラリの合成 | |
JPH09511225A (ja) | オキサゾロン誘導分子のモジュール設計および合成 | |
JP2003508408A (ja) | 環状偽ペプチッドの製造方法 | |
JPH1067724A (ja) | 改良された官能基を有する化学合成用樹脂およびそれを用いるアミド系化合物の製造方法 | |
JP3110132B2 (ja) | 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 | |
JP2003518124A (ja) | ペプチドβ−ターン構造の模倣化合物及びその製法 | |
CN1090615C (zh) | Nα-2-(4-硝基苯基磺酰基)乙氧羰基氨基酸 | |
JP2002536368A (ja) | 化学式1の化合物の合成方法およびケミカルライブラリー構築のためのそれらの使用 | |
WO2004065350A1 (en) | Tertiary amino acids, their production and use | |
JP2003219874A (ja) | Rnaに選択的に結合するペプチド核酸をアンチセンスオリゴヌクレオチドとして用いる方法、及び該ペプチド核酸の製造方法 | |
CN1216981A (zh) | 3-烷氧基吡啶-2-酰胺酯,它们的制备及药用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100608 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100908 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100915 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101208 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110819 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20111004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120424 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120524 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150601 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5005865 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |