JP2007527863A - 薬物発見に有用な空間的に規定された大環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
・以前はアクセス不可能だった立体配座へのアクセス
・ 物理化学的パラメーターの改善
・ 薬物動態特性の改良
・ 生物活性の変調のための補足的相互作用機能性
A1、A2、A3及びA4は、天然アミノ酸残基又は非天然アミノ酸残基であり、
A3及びA4は、場合により存在し、
WはO又は−NR1−であり、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル及びスルホニルからなる群から選択され、
Tは、
q1、q2、q3、q6、q7、q8、q9、q10、q11、q13、q15及びq16は、それぞれ相互に無関係に1、2、3、4又は5であり、
q4及びq18は、相互に無関係に1又は2であり、
q5は、2、3又は5であり、
q12及びq14は、それぞれ相互に無関係に0、1、2、3又は4であり、
q17は、0、1、2又は3であり、
P1、P2、P3、P4及びP5は、それぞれ相互に無関係にO、S又はNHであり、
P6は、N又はCHであり、
P7は、O又はCR52R53であり、
R36は、水素、C1〜C6アルキル、ベンジル又はアシルであり、
R50及びR51は、相互に無関係に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノからなる群より選択されるが、但し、R50又はR51のうちの一方がヒドロキシ、アルコキシ又はアミノの場合には、他方が水素又はアルキルであるものとし、
R52及びR53は、相互に無関係に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノからなる群より選択されるが、但し、R52又はR53のうちの一方がヒドロキシ、アルコキシ又はアミノの場合には、他方が水素又はアルキルであるものとし、
R54、R55,R56,R57及びR58は、相互に無関係に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノからなる群より選択され、
RAAは、天然アミノ酸の側鎖又は非天然アミノ酸の側鎖であり、
(W)は、TがWに結合する位置を示し、
(A1)はTがA1に結合する位置を示す)からなる群から選択される二価の基である]により定義される。
液相及び固相技術の両方を含む、色々な合成方法を使用して、本発明の大環状化合物を得ることができ、その幾つかは、既にWO01/25257に開示されている。
試薬及び溶媒は、試薬品質又はそれ以上であり、特に記載がなければ、種々の商業的供給会社から入手した状態のままで使用した。使用したDMF、DCM、DME及びTHFは、(i)脱保護、(ii)樹脂キャッピング反応、(iii)洗浄用以外は、DriSolv(登録商標名:EM Science,E.Merck)又は合成等級品質である。アミノ酸(AA)カップリング反応に使用したNMPは、分析等級(analytical grade)である。DMFは、使用前、真空下に最低30分間置くことにより、十分に脱気した。N−メチル及び非天然アミノ酸の誘導体を含有する、Boc−及びFmoc−保護アミノ酸及び側鎖保護誘導体は、市販で得るか又は当業者に公知の標準法により合成した。Ddz−アミノ酸は、標準法により合成するか又はOrpegen(ハイデルベルグ、ドイツ)又はAdvanced Chem Tech( Louisville,KY,USA)から市販のものを得た。Bts−アミノ酸は、確立された手順で合成した。ヒドロキシ酸は、市販で得られるか又は文献(Tetrahedron1989,45,1639〜1646; Tetrahedron1990,46,6623〜6632;J.Org.Chem.1992,57,6239〜6256;J.Am.Chem.Soc.1999,121,6197〜6205)に記載のようにして対応するアミノ酸から合成した。分析TLCは、蛍光指示薬を含有するシリカゲル60F254のプレコート板(厚さ0.25mm)で実施した。
これらの方法は、単一の化合物、又は少数の化合物の合成並びに本発明の化合物のライブラリーの合成のために、等しく良く適用することができる。固相化学では、溶液化学におけるように反応成分を溶解させるだけでなく、樹脂を膨潤させるために、溶媒の選択は重要である。ある種の溶媒は、ポリマーマトリックスと、その性質に応じて異なる相互作用を行い、この膨潤特性に影響することができる。例として、ポリスチレン(DVB架橋を有する)は無極性溶媒、例えばDCM及びトルエン中で、最良に膨潤するが、アルコールのような極性溶媒に曝されると、収縮する。対照的に、他の樹脂、例えばTentaGelのようなPEG−グラフト樹脂は、極性溶媒中ですら、その膨潤を保持する。本発明の反応に関して、適切な選択は、当業者により行うことができる。一般に、ポリスチレン−DVB樹脂は、DMF及びDCMの一般的な溶媒と共に使用される。必要とされる反応溶媒の容積は、一般に、樹脂100mg当り、1〜1.5mLである。用語「適切な溶媒量」が、合成法で使用される場合、それは、この量を示す。溶媒の推奨量は、おおよそ、基礎単位(リンカー、アミノ酸、ヒドロキシ酸及びテザー:最初の樹脂添加量に対して5当量で使用)の0.2M溶液に相当する。反応化学量論は、出発樹脂の「ローディング(mmol/gとして記載される、活性機能部位の数を表す)」に基づいて決定された。
この経路の概要については図3を参照。3−L火炎乾燥三口フラスコ中で、(アミノメチル)フェニルチオベンジルアルコール(12−0、96g、0.39モル)の脱気DMF(1L,0.4M)溶液を調製した。これに、Ddz−N3(0.95当量)を添加し、その後、TMG(0.39モル、49mL)を添加した。反応物を、10分間撹拌し、次いで、DIPEA(68mL、0.39モル)を添加した。混合物は、TLCがDdz−N3の残留を示さなくなるまで(一般に48時間)、N2下に50℃に加熱した。(TLC溶離剤:EtOAc:Hex 50:50;検出:ニンヒドリン)。完了時に、反応混合物にクエン酸緩衝液3Lを添加し、分離した水層をEt2O(3×1500mL)で抽出した。集めた有機層を、クエン酸緩衝液(2×200mL)、水(2×200mL)及びブライン(2×200mL)で順次洗浄した。有機層は、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液は減圧下に蒸発させた。ダークオレンジの油状物が得られ、ドライパックにより精製した。この手順に関して、油状物が最初に、EtOAc:Hex:DCM:TEA(20:80:1:0.5、v/v/v/v)に溶解した。この時点で、溶解完了を確実にするために、少量の余分のDCMが必要となることがあった。溶液をカラムに装填し、次いで、所望の生成物に極めて類似した物質に特に注意を払って、不純物の全てが分離されたことが、TLCにより示されるまで、カラムをEtOAc:Hex:DCM:ET3N(20:80:1:0.5)で溶離した。次いで、溶離を、EtOAc:ヘキサン:ET3N(30:70:0.5(v/v/v))を用いて続け、最後に、EtOAc:ヘキサン:ET3N(50:50:0.5)を用いて所望の生成物を溶離する。生成物を含有するフラクションから溶媒を減圧下に除去した後、残分を最小量のDCMに溶解させ、3倍多い容積のヘキサンを添加し、次いで、減圧下に溶媒を再び蒸発させた。オフホワイトの泡状物が得られるまでこの処理を繰り返した。真空下(油ポンプ)で乾燥させている間に、これは固化した。あるいは、前記材料は、DCM(1×)及びヘキサン(2×)を用いる連続濃縮後に固体を産出した。テザーT12が、オフホワイト固体として得られた(収率85〜90%)。
テザー13の保護バージョンが、H−Ser−OEt−HClから出発すること以外はT14について更に詳細に下に記載される経路と類似した経路(図4参照)により得られ、6つの連続ステップにより総収率は14〜30%である。
1H NMR (CDCl3): δ 7.53 (1H, s, RR'C=CH-O), 6.42-6.58 (2H, m, Ph), 6.30-6.38 (1H, m, Ph), 5.40-5.50 (1H, m, NH), 4.57 (2H, s, CH 2OH), 4.40 (2H, d, CH 2NHDdz), 3.78 (6H, s, 2X(CH 3OPh)), 2.23-2.00 (1H, 広幅, OH), 1.76 (6H, s, RR'C(CH 3)2)
13C NMR (CDCl3): δ 162, 161, 155, 149, 141, 136, 103, 99, 82, 57, 56, 39, 29
合成スキームの概要については図5を参照のこと。
ステップT14−1:0℃で、MeOH中の4.4Mナトリウムメトキシド(1.0mL、4.6mmol、0.01当量)のDCM(300mL)溶液を、MeOH(35mL)で希釈した。ジクロロアセトニトリル(50g、455mmol、1.0当量)を45分間にわたり添加し、生じた混合物を0℃で1時間撹拌した。L−シスチンエチルエステルヒドロクロリド(84.5g、455mmol、1.0当量)を添加し、室温で一晩(O/N)反応撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。分離した水相をDCM(2×)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は、更に精製せずに次のステップで使用することができた。
1H NMR (CDCl3, ppm): 7.53 (1H, s, RR'C=CH-S), 6.42-6.58 (2H, m, Ph), 6.35 (1H, t, Ph), 5.60-5.50 (1H, m, NH), 4.75 (2H, s, CH 2OH), 4.60 (2H, d, CH 2NHDdz), 3.78 (6H, s, 2x(CH 3OPh)), 2.70-2.50 (1H, 広幅, OH), 1.76 (6H, s, RR'C(CH 3)2)
13C NMR (CDCl3, ppm): 170, 161, 157, 156, 149, 116, 103, 99, 82, 61, 56, 42, 29
合成スキームについての概要は、図6を参照のこと。この図は、その第二ヒドロキシル基のためのメチルエーテル保護を含む、該テザーについての多段階プロトコールを提供する。除去が容易な他の保護、例えばアセトニド、もこの経路により可能である。
このテザーのジアステレオマー形への有効な経路を提供する合成スキームの概要は、図7に示される。
このテザーへの経路を提供する合成スキームは、図8に示される。同属のテザーについて変形を使用することができる。
このテザーの合成方法は、図9に示される。
このテザーを提供する合成スキームは、図10に示される。
C18H25NO6についてのMW計算値:351.39;MS実測値:(M+H)+352
合成スキームの概要は、図11に示される。
ステップT27−1:Ddz−N−(6−O−TBDPS,2,3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)メチルアミン(27−1)
EtOAc(40mL)中の26−5(20g、0.03mmol)の溶液に、アルミナ上の10%ロジウム(200mg)を添加した。混合物に、大気圧下にH2ガスのバルーンを使用して水素添加した(注意:水素ガスは引火性である)。12時間後、反応混合物をセライトのショートパッドにより濾過し、濾滓をMeOHで洗浄した。出発物質と生成物がTLCで同一のRfを有するので、反応は、NMRにより監視しなければならなかった。濾液及び洗液を合わせて、減圧下に濃縮した。残分をドライトルエンと共沸させ、収率98%で27−1が得られ、これは、次のステップに、更に精製せずに直接に使用した。
C34H45NO6SiについてのMW計算値:591.8097;MS実測値:(M+H)+592.
前記ステップからの粗生成物、27−1(100g、0.17mol)、を、無水THF(500mL)に溶解させた。生じた清澄溶液にTBAF(0.25mol、250mL)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応をTLC[(EtOAc/ヘキサン、1;1)検出:ニンヒドリン、Rf=0.5]によって監視した。反応が終了したら、溶液を氷水に注ぎ、水溶液をDCM(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和クエン酸緩衝液(1×300mL)、H2O(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。洗浄済み有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させ、油状残分を得た。この残分は、フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン、1:1、Rf=0.5)で精製し、保護されたテザー(Ddz−T27)がシロップとして得られた(収率:90%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61 (m, 1H), 1.74 (s, 6H); 1.80-1.88 (m, 3H); 2.66 (sb, 1H); 3.21 (m, 2H); 3.26 (m, 1H), 3.67 (m, 1H); 3.75 (s, 6H); 4.05 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 6.32 (m, 1H); 6.51 (m, 2H)
HPLC (標準勾配):保持時間 (tr): 6.43 分
C18H27NO6についてのMW計算値:353.4101;MS実測値:(M+H)+354
このキラルテザーを製造する合成スキームの概要は、図12に示される。(R)−メチルラクテートから生じるT33の(S)−異性体と(S)−メチルラクテート起源の(R)−異性体とを有する出発乳酸誘導体の立体配置に依存してエナンチオマーが得られる。
1H NMR (CDCl3): δ 7.18-7.11 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.33(m, 1H), 5.09 (bt, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.08 (bq, 2H), 2.64 (bt, 2H), 1.75 (m, 8H); 1.27 (bd, 3H)
13C NMR (CDCl3): δ 160.8, 155.5, 149.5, 131.2, 130.6, 127.4, 121.2, 113.3, 103.2, 98,4, 80.7, 74.8, 66.5, 55,4, 40.2, 30.6, 29.3, 29.2, 27.4, 16.1
ラセミ物質の合成スキームの概要は、図13に示される。光学的に純粋な酸化プロピレンエナンチオマーの使用により、エナンチオマーが得られる。エポキシドの中心がプロトコールの間、反転されるので、(R)−エポキシドは、T38(S)を提供し、(S)−エポキシドは、T38(R)を提供する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.20-7.10, (m, 2H), 6.95-9.80 (m, 2H), 6.55 (bs, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.18 (bt, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.15 (bq, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.65 (bs, 6H), 1.25 (m, 3H)
ラセミ生成物の合成スキームの概要は、図14を参照。第三ステップで、分割方法(resolution methodology)によるか又は不斉マイケル付加反応を使用して、エナンチオマー変形が得られる。
1H NMR (CDCl3): δ 7.11-7.08 (2H, m), 6.86 (1H, t), 6.76 (1H, d), 5.05 (1H, 広幅), 4.26-3.85 (4H, m), 3.22-3.07 (2H, m), 2.71 (1H, 広幅), 1.66-1.60 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.17 (3H, d)
13C NMR (CDCl3): δ 156.1, 135.0, 127.1, 127.0, 121.4, 111.7, 69.9, 61.5, 39.8, 38.4, 28.7, 20.7
ラセミ物質の合成スキームの概要は、図15に示されるが、図16は、キーステップとして酵素的分割を含む、両エナンチオマーへの経路の概要を示す。
1H NMR (CDCl3): δ 7.11-7.08 (2H, m), 6.86 (1H, t), 6.76 (1H, d), 5.05 (1H, 広幅), 4.26-3.85 (4H, m), 3.22-3.07 (2H, m), 2.71 (1H, 広幅), 1.66-1.60 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.17 (3H, d)
13C NMR (CDCl3): δ 156.1, 135.0, 127.1, 127.0, 121.4, 111.7, 69.9, 61.5, 39.8, 38.4, 28.7, 20.7
図1により大環状分子生成に使用するための適切に保護された誘導体を提供する合成スキームの概要は、図18(a)を参照。
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.92 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.25 (s, 2H)
13C NMR (CDCl3): δ 25.52 (CH3), 27.53 (CH3), 28.88 (CH3), 29.61 (CH3), 35.92 (CH2), 42.62 (CH2), 55.43 (CH3), 60.60 (CH2), 82.38 (CH), 83.33 (CH), 83.68 (CH), 84.96 (CH), 98.26 (CH), 103.23 (CH), 118.3 (Cq), 149.50 (Cq), 156.20 (Cq), 160, 02 (Cq)
C22H33NO8についてのMW計算値:439.50;MS実測値:(M+H)+440
T55誘導体からの合成スキームの概要は、図18(c)を参照。
1H NMR (CDCl3): δ 1.55 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.8-2.01 (m, 4H), 2.75 (sb, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.66 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.50 (s, 2H)
13C NMR (CDCl3): δ 28.04 (CH2), 29.18 (CH3), 29.34 (CH3), 31.69 (CH2), 38.08 (CH2), 44.94 (CH2), 55.41 (CH3), 61.28 (CH2), 78.84 (CH), 79.41 (CH), 80.75 (Cq), 98.44 (CH), 103.15 (CH), 149.44 (Cq), 155.64 (Cq), 160.81 (Cq)
C19H29NO6についてのMW計算値:367.44;MS実測値:(M+H)+368
合成スキームの概要は、図18(b)を参照。
1H NMR (CDCl3): δ 1.66 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.89 (m,1H), 3.26 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.80 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.85 (m,1H), 6.32 (s, 1H), 6.49 (s, 2H).
13C NMR (CDCl3): δ 29.06 (CH3), 29.42 (CH3), 38.73 (CH2), 44.87 (CH2), 55.45 (CH3), 61.01 (CH2), 80.77 (Cq), 85.84 (CH), 86.25 (CH), 98.28 (CH), 103.28 (CH), 127.84 (CH), 131.95 (CH), 149.42 (Cq), 155.59 (Cq), 160.79 (Cq)
C19H27NO6についてのMW計算値:365.42;MS実測値:(M+H)+366
閉環メタセシス法(RCM、図2)から特異的に生じるテザー構造の幾つかに関して、テザーは、既にアセンブルされたユニットとして添加されず、大環状化反応の間に適切な前駆体ピースから構成される。そのような1例が、図19に示され、この図では、ペンダントアルケン部分を含む56−1にRCMが施され、アルケンは基質の他の部分のアルケンと結合し、大環状分子を形成し、そうしてテザーT56(又は同族体)を構築する。T56を含有する大環状分子中の二重結合の還元によりT57含有大環状分子が生じる。この方法で構築される他のテザーには、T46、T47、T49及びT51が含まれる。
表2は、これらの化合物の質量スペクトルによる分析データーを記載する。
1.分子式および分子量(MW)は、ActivityBaseソフトウェア(IDBS, Guildford, Surrey, UK)によって構造から、またはMWだけについては、フリーウェアプログラムMolecular Weight Calculator v. 6.32から自動的に算出される。
2.M+HはLC−MS分析から得られる。
3.全ての分析は分取精製後に物質に実施した。
それぞれ、方法B1及びB2に記載する競合放射性リガンド結合アッセイを使用して、ヒトモチリン受容体及びヒトグレリン受容体における相互作用能力について、本発明の化合物を評価した。それぞれ、モチリン受容体及びグレリン受容体のための方法B3およびB4に記載する機能アッセイを使用して、相互作用のさらなる特性決定を行うことができる。所望の場合には、これらの方法のすべてを高スループットな方法で行って、多くの化合物を同時に評価することができる。
材料:
・ ヒトモチリン受容体を安定に形質移入したCHO細胞から膜を調製し、1.5μg/アッセイポイントの量で使用した。[PerkinElmer(商標) SignalScreen Product #6110544]
・ [125I]−モチリン(PerkinElmer,#NEX−378);最終濃度:0.04〜0.06nM
・ モチリン(Bachem(商標),#H−4385);最終濃度:1μM
・ マルチスクリーンハーベストプレート−GF/B(Multiscreen Harvest plates−GF/B:Millipore(商標),#MAHFB1H60)
・ ポリプロピレン製ディープウェルタイタープレート(Beckman Coulter(商標),#267006)
・ TopSeal−A(PerkinElmer,#6005185)
・ ボトムシール(Millipore,#MATAH0P00)
・ MicroScint−0(PerkinElmer,#6013611)
・ 結合緩衝液:50mM Tris−HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1%BSA
・ 結合緩衝液で希釈した膜150μL
・ 結合緩衝液で希釈した化合物10μL
・ 結合緩衝液で希釈した放射性リガンド([125I]−モチリン)10μL
化合物の最終試験濃度(N=11):10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005μM
化合物を、100%DMSOで希釈した10mMのストック濃度でドライアイス上で凍結し、試験日まで−20℃で保存した。試験日に、化合物を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は0.5%であった。
ディープウェルプレートにおいて、希釈細胞膜(1.5μg/mL)を、結合緩衝液(全結合、N=5)、1μM モチリン(非特異的結合、N=3)または適切な濃度の試験化合物のいずれか10μLと合わせる。10μLの[125I]−モチリン(最終濃度0.04〜0.06nM)を各ウェルに添加することによって、反応を開始させる。プレートをTopSeal−Aで密閉し、ゆっくりボルテックスし、室温で2時間インキュベートする。Tomtec Harvesterを使用して、予備浸漬した(0.3%ポリエチレンイミン、2時間)マルチスクリーンハーベストプレートで試料を濾過して、反応を停止し、冷たい50mM Tris−HCl(pH7.4)500μLで9回洗浄し、次に、プレートをドラフトで30分間空気乾燥する。ボトムシールをプレートに適用してから、各ウェルに25μLのMicroScint−0を添加する。次に、プレートをTopSeal−Aで密閉し、TopCount Microplate Scintillation and Luminescence Counter(PerkinElmer)で、各ウェルにつき30秒間カウントし、結果を1分あたりのカウント(cpm)として表す。
ヒト成長ホルモン分泌促進受容体(hGHS−R1a)における競合結合アッセイを、文献記載のアッセイと同様にして実施した(Bednarek MA et al.(2000),Structure−function studies on the new growth hormonereleasing peptide ghrelin:minimal sequence of ghrelin necessary for activation of growth hormone secretagogue receptor 1a;J Med Chem 43:4370〜4376及びPalucki BL et al.(2001),Spiro(indoline−3,4’−piperidine)growth hormone secretagogues as ghrelin mimetics;Bioorg Med Chem Lett 11:1955〜1957)。
材料:
・ ヒトグレリン受容体(hGHS−R1a)を安定に形質移入したHEK−293細胞から膜(GHS−R/HEK 293)を調製した。これらの膜は、PerkinElmer Bio Signal(#RBHGHSM,lot#1887)により提供され、0.71μg/アッセイポイントの量で使用した。
・ [125I]−グレリン(PerkinElmer,#NEX−388);最終濃度:0.0070〜0.0085nM
・ グレリン(Bachem,#H−4864);最終濃度:1μM
・ マルチスクリーンハーベストプレート−GF/C(Millipore,#MAHFC1H60)
・ ポリプロピレン製ディープウェルタイタープレート(Beckman Coulter,#267006)
・ TopSeal−A(PerkinElmer,#6005185)
・ ボトムシール(Millipore,#MATAH0P00)
・ MicroScint−0(PerkinElmer,#6013611)
・ 結合緩衝液:25mM Hepes(pH 7.4)、1mM CaCl2、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、0.4%BSA
競合実験は、300μL濾過アッセイフォーマットで実行した。
・ 結合緩衝液で希釈した膜220μL
・ 結合緩衝液で希釈した化合物40μL
・ 結合緩衝液で希釈した放射性リガンド([125I]−グレリン)40μL
本発明化合物の最終試験濃度(N=1):10、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005、0.002、0.001μM
化合物を、100%DMSOで希釈した10mMのストック濃度においてドライアイス上で凍結し、試験日まで−80℃で保存した。試験日に、化合物を室温で一晩かけて解凍し、次に、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は0.1%であった。
ディープウェルプレートにおいて、希釈細胞膜(最終濃度:0.71μg/ウェル)220μLを、結合緩衝液(全結合、N=5)、1μM グレリン(非特異的結合、N=3)または適切な濃度の試験化合物(各試験濃度についてN=2)のいずれか40μLと合わせた。40μLの[125I]−グレリン(最終濃度0.0070〜0.0085nM)を各ウェルに添加することによって、反応を開始させた。プレートをTopSeal−Aで密閉し、ゆっくりボルテックスし、室温で30分間インキュベートした。TomtecHarvesterを使用して、(0.5%ポリエチレンイミン中に予備浸漬した)マルチスクリーンハーベストプレートで試料を濾過することによって、反応を停止し、冷たい50mM Tris−HCl(pH7.4、4℃)500μLで9回洗浄し、次に、プレートをドラフトで30分間空気乾燥した。ボトムシールをプレートに適用してから、各ウェルに25μLのMicroScint−0を添加した。次に、プレートをTopSeal−Aで密閉し、TopCount Microplate Scintillation and Luminescence Counter(PerkinElmer)で、各ウェルにつき、60秒のカウント遅延を使用して、30秒間カウントした。結果を1分あたりのカウント(cpm)として表した。
材料:
・ ヒトモチリン受容体を発現するAequoScreen(商標)(EUROSCREEN,ベルギー)細胞系(細胞系ES−380−A;受容体受託番号#AF034632)を使用して、膜を調製した。この細胞系は、Gα16およびミトコンドリア的に標的にされるエクオリン(参照番号ES−WT−A5)を共発現するCHO−K1細胞に、ヒトモチリン受容体を形質移入することによって構築される。
・ モチリン(Bachem,#H−4385)
・ アッセイ緩衝液:15mM HEPESおよび0.1%BSA(pH7.0)を含むDMEM−F12(ダルベッコ変法イーグル培地:Dulbeccoe’s Modified Eagles Medium)
・ セレンテラジン(Molecular Probes(商標),Leiden,オランダ)
化合物の最終試験濃度(N=5):10、3.16、1、0.316、0.1μM
化合物は、フォーマット済みの96ウェルプレートで約1.2μmolの量の乾燥薄膜として提供した。化合物を10mMの濃度で100%DMSOに溶解させ、使用するまで−20℃で保存した。ドータープレート(daughter plates)を0.1%BSAを含む30%DMSO中に500μMの濃度で調製し、試験まで−20℃で保存した。試験日に、化合物を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は、0.6%であった。
5mM EDTAを補充したCa2+およびMg2+不含燐酸緩衝生理食塩水(PBS)を含有する培養皿から、細胞を収集し、1000xgで2分間ペレット化し、5×106細胞/mLの密度でアッセイ緩衝液(前記参照)に再懸濁し、5μMセレンテラジンの存在下に一晩インキュベートする。ローディング後、細胞をアッセイ緩衝液で5×105細胞/mLの濃度に希釈した。
アゴニスト試験については、細胞懸濁液50μLを、適切な濃度の試験化合物またはモチリン(基準アゴニスト)50μLと、96ウェルプレート中で混合した(二重試料)。受容体活性化によって生じた発光を、Functional Drug Screening System 6000「FDSS 6000」(Hamamatsu Photonics K.K.,日本)を使用して記録した。
材料:
・ ヒトグレリン受容体を発現するAequoScreen(商標)(EUROSCREEN,ベルギー)細胞系(細胞系ES−410−A;受容体受託番号#60179)を使用して、膜を調製した。この細胞系は、Gα16およびミトコンドリア的に標的にされるエクオリン(参照番号#ES−WT−A5)を共発現するCHO−K1細胞に、ヒトグレリン受容体を形質移入することによって構築される。
・ グレリン(基準アゴニスト;Bachem,#H−4864)
・ アッセイ緩衝液:0.1%BSA(ウシ血清アルブミン;pH7.0)を含有するDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)
・ セレンテラジン(Molecular Probes,Leiden,オランダ)
化合物のストック溶液(100%DMSO中10mM)を、ドライアイス上で凍結させ、使用まで−20℃で保存した。ストック溶液から、26%DMSOで20倍に希釈して、500μMの濃度のマザー溶液を製造した。次いで、0.1%BSA含有DMEM培地で適切に希釈して、アッセイプレートを調製した。これらの条件において、アッセイの最大最終DMSO濃度は、<0.6%であった。
5mM EDTAを補充したCa2+およびMg2+不含燐酸緩衝生理食塩水(PBS)を含有する培養プレートから、AequoScreen(商標)細胞を収集し、1000×gで2分間ペレット化し、5×106細胞/mLの密度で、0.1%BSAを含有するDMEM−Ham’sF12に再懸濁させ、5μMセレンテラジンの存在下に、室温で一晩インキュベートした。ローディング後、細胞をアッセイ緩衝液で5×105細胞/mLの濃度に希釈した。
アゴニスト試験では、96ウェルプレートにおいて、細胞懸濁液50μLを、適切な濃度の試験化合物またはグレリン(基準アゴニスト)50μLと混合した(二重試料)。実験をバリデートするために、幾つかの濃度でグレリン(基準アゴニスト)を試験化合物と同時にテストした。グレリン又は試験化合物に応答する受容体活性化によって生じた発光を、Hamamatsu FDSS6000リーダー(Hamamatsu Photonics K.K.,日本)を使用して記録した。
結果を相対発光量(RLU)として表した。濃度応答曲線を、等式E=Emax/(1+EC50/C)n[式中、Eは所定アゴニスト濃度(C)におけるRLU測定値であり、Emaxは最大応答であり、EC50は50%刺激を生じる濃度であり、nは勾配指数である]に基づく非線形回帰分析(シグモイダル用量−応答)によって、GraphPad Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して分析した。アゴニスト試験では、各濃度の試験化合物の結果を、EC80に等しい濃度(即ち、3.7nM)でグレリンによって誘発される信号に対する活性の割合(%)として表した。EC50、ヒルスロープ(Hill Slope)及び%Emax値を報告した。
A=0.001〜0.10μM、B=0.1〜1.0μM、C=1.0〜10.0μM
2.結合は実施例に記載する標準的な方法を使用して実施した。
Claims (10)
- 式(I):
A1、A2、A3及びA4は、天然アミノ酸残基又は非天然アミノ酸残基であり、
A3及びA4は、場合により存在し、
WはO又は−NR1−であり、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル及びスルホニルからなる群から選択され、
Tは、
q1、q2、q3、q6、q7、q8、q9、q10、q11、q13、q15及びq16は、それぞれ相互に無関係に1、2、3、4又は5であり、
q4及びq18は、相互に無関係に1又は2であり、
q5は、2、3又は5であり、
q12及びq14は、それぞれ相互に無関係に0、1、2、3又は4であり、
q17は、0、1、2又は3であり、
P1、P2、P3、P4及びP5は、それぞれ相互に無関係にO、S又はNHであり、
P6は、N又はCHであり、
P7は、O又はCR52R53であり、
R36は、水素、C1〜C6アルキル、ベンジル又はアシルであり、
R50及びR51は、相互に無関係に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノからなる群より選択され、但し、R50又はR51のうちの一方がヒドロキシ、アルコキシ又はアミノの場合には、他方が水素又はアルキルであるものとし、
R52及びR53は、相互に無関係に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノからなる群より選択され、但し、R52又はR53のうちの一方がヒドロキシ、アルコキシ又はアミノの場合には、他方が水素又はアルキルであるものとし、
R54、R55、R56、R57及びR58は、相互に無関係に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノからなる群より選択され、
RAAは、天然アミノ酸の側鎖又は非天然アミノ酸の側鎖であり、
(W)は、TがWに結合する位置を示し、
(A1)はTがA1に結合する位置を示す)からなる群から選択される二価の基である]
の化合物。 - A1、A2、A3及びA4のうちの少なくとも1つが、さらに、保護された天然又は非天然アミノ酸残基であってよい、式(I)の化合物。
- Wが、NHである、式(I)の化合物。
- Wが、N−Btsであり、Btsが、ベンゾチアゾールスルホニル保護基である、式(I)の化合物。
- X、A1、A2、A3及びTが、表1に定義されるものである、請求項1に記載の化合物。
- 更に、有機合成への使用に好適な保護基1つ以上を含む、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1に記載の構造を有する哺乳類モチリン受容体のアゴニスト又はアンタゴニスト。
- 請求項1に記載の構造を有する哺乳類グレリン受容体のアゴニスト又はアンタゴニスト。
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