CN103113404B - 一种制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法，所述方法包括以下步骤：使式A化合物与式B化合物反应生成通式I化合物。该方法具有原料来源便利，反应稳定可靠，反应条件温和，环境友好等优点，非常适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法。
背景技术
4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯（通式I）在多烯化学特别是类胡萝卜素领域中主要用于制备共轭多烯羧酸及其衍生物，例如藏花红酸二乙酯、β-阿朴-8’-胡萝卜酸乙酯和β-阿朴-4’-胡萝卜酸乙酯等[G.Britton,S.Liaaen-jensen,H.Pfander,Carotenoids Volume2:Synthesis.Verlag,Basel and Boston,Berlin.1996,279-280；W.Dobler,W.Krause and J.Paust,etal.,BASF,US.Pat.5773635,1998；H.Ernst,K.Henrich,US.Pat.158472,2003和G.Pattenden and B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.(C),1968,1997-2006等]；此外，其在其它多烯化学中也用作双官能团中间体，例如，构建共轭多烯链[X.Liu and G.D.Prestwich,J.Am.Chem.Soc.,2002,124(1),20-21；Y.Wang,C.Panagabko and J.Atkinson,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18,777-786和Synthetic Commnications,2005,35,2363-2369等]。可见4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯是一种非常重要的中间体。
目前，制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法主要有两种：
第一种方法是采用如下所示的反应流程通过有机锂试剂制备，收率可达84%：
Tetrahedron Letters,1995,36(3),393-396。
从上述反应可以看出，反应所用的试剂比较昂贵，反应条件苛刻，需要无水无氧，极低的反应温度；反应同时生成副产物2b，其很难从最终产物2a中除去。这些因素都不利于工业化生产。
第二种方法是通过Arbusov反应直接从4-卤代惕格酸酯（4-halotiglate）制备：
1.X＝Cl，Br和R2为1~3个碳的烃基，
G.H.Knaus,H.Ernst and M.Thyes,et al.,BASF,US.Pat.4937308,1990；
2.X＝Br和R2为甲基，
G.Pattenden and B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.(C),1968,1997-2006。
该方法存在如下缺点：4-卤代惕格酸酯（4-halotiglate）不是直接可用的基础化工原料，制备它的工艺复杂，污染大，或者原料不易得。因此，这不是制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的好方法。
综上所述，目前制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法较少，且都不是较佳的方法，因此，研究制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的其它制备方法很有必要。
发明内容
如前所述，4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯是类胡萝卜素的重要构建单元，可用于制备多种类胡萝卜素及其中间体，是一种非常有用的中间体（合成子）。
因此，本发明旨在提供一种制备4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法，此法具有原料简单易得，反应稳定可靠，反应条件温和，污染少等优点，可取代上述旧方法。
根据本发明的目的，提供了一种制备具有通式I所示的结构的4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法，
其中，各R1可以相同或不同，并且各自独立地为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有2-4个碳原子的直链或支链烯基、含有2-4个碳原子的直链或支链炔基、或苯基，或者为n=0～2；优选地，各R1可以相同或不同，并且各自独立地为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，或者为n=0～2；更优选地，各R1可以相同或不同，并且各自独立地为含有1-4个碳原子的直链烷基，或者为或最优选地，各R1可以相同或不同，并且各自独立地为甲基或乙基，以及
R2为氢、含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有2-4个碳原子的直链或支链烯基、含有2-4个碳原子的直链或支链炔基、苯基、碱金属（如锂、钠和钾等）或碱土金属（如镁、钙等）；优选为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、钠或钾；更优选为含有1-4个碳原子的直链烷基、钠或钾；最优选为甲基或乙基，
所述方法包括以下步骤：使式A化合物与式B化合物反应生成通式I化合物
本发明中，优选地，在氮气保护下，将式A化合物和式B化合物溶解于溶剂中，进行回流反应。
本发明中，优选地，反应温度为0~150℃，更优选为20~60℃。
本发明中，优选地，反应时间为0.5~72小时，更优选为10~24小时，最优选为20小时。
本发明中，优选地，所述溶剂可以是选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚和水中的一种或二种以上的混合物；最优选为二氯甲烷。
本发明中，优选地，作为原料的式A化合物可以从相应的亚磷酸酯和卤代乙醛缩醛制备（Bogdan lorga,Frederic Eymery,Virginie Mouries and PhilippeSavignac,Tetrahedron,1998,54,14637-14677；W.Nagata,T.Wakabayashi,andY.Hayase,Org.Synth.,Coll.Vol.6,448(1988)）；以及作为原料的式B化合物可以从相应的2-卤代丙酸酯和三苯基膦制备（O.Isler,et al,Helv.Chim.Acta.,1957,40(5),1242-1249；World Pat.2006119125(2006)）。
本发明中，优选地，所述方法进一步包括在反应完毕后的分离纯化步骤。具体地，反应完毕，减压浓缩除去溶剂，加入非极性或者弱极性溶剂（例如，正庚烷、正己烷、正戊烷及石油醚等任一种或二种以上的混合物）使副产物氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩得到黄色油状物，经柱色谱（乙酸乙酯:甲醇(v:v)＝95:5）纯化即得到目标产物，无色或微黄色液体，产率约85%。
本发明提供了一种制备具有通式I所示结构的4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯化合物的方法，该方法具有原料来源便利，反应稳定可靠，反应条件温和，环境友好等优点，非常适用于工业化生产。
具体实施方式
现将参照实施例更加详细地说明本发明，但是提供下列实施例仅是出于举例说明的目的，本发明的范围和实质并不限于此。
实施例中所用溶剂均来自国药集团500ml瓶装分析纯试剂；式A化合物根据W.Nagata,T.Wakabayashi,and Y. Hayase,Org.Synth.,Coll.Vol.6,448(1988)制备；式B化合物根据O.Isler,et al,Helv.Chim.Acta.,1957,40(5),1242-1249制备。
实施例1：
在氮气保护和25℃下，把41.0g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二乙酯和80.0g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸乙酯溶解于400ml二氯甲烷中，搅拌升温到40℃回流反应20小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到67.9g黄色油状物，主要为4-二乙氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，通过硅胶柱纯化，得到51.0g产物，产率88%。
实施例2：
在氮气保护和25℃下，把41.0g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二乙酯溶解于100ml二氯甲烷中，接着搅拌下滴加80.0g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸乙酯溶解于400ml二氯甲烷中的溶液，用时约120分钟。滴加完毕，升温到40℃回流反应10小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩，得到66.2g黄色油状物，主要为4-二乙氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，通过硅胶柱纯化，得到48.8g产物，产率84%。
实施例3：
在氮气保护和25℃下，把34.5g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二甲酯和80.0g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸乙酯溶解于400ml二氯甲烷中，回流反应20小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到64.2g黄色油状物，主要为4-二甲氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，通过硅胶柱纯化，得到44.6g产物，产率86%。
实施例4：
在氮气保护和25℃下，把34.5g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二甲酯溶解于100ml二氯甲烷中，接着搅拌下滴加80.0g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸乙酯溶解于400ml二氯甲烷中的溶液，用时约120分钟。滴加完毕，升温到40℃回流反应10小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩，得到63.1g黄色油状物，主要为4-二甲氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，通过硅胶柱纯化，得到42.6g产物，产率82%。
实施例5：
在氮气保护和25℃下，把41.0g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二乙酯和77.5g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸甲酯溶解于400ml二氯甲烷中，搅拌升温到40℃回流反应20小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到63.4g黄色油状物，主要为4-二乙氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸甲酯，通过硅胶柱纯化，得到46.9g产物，产率85%。
实施例6：
在氮气保护和25℃下，把41.0g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二乙酯溶解于100ml二氯甲烷中，接着搅拌下滴加77.5g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸甲酯溶解于400ml二氯甲烷中的溶液，用时约120分钟。滴加完毕，升温到40℃回流反应10小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩，得到65.4g黄色油状物，主要为4-二乙氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸甲酯，通过硅胶柱纯化，得到43.3g产物，产率79%。
实施例7：
在氮气保护和25℃下，把34.5g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二甲酯和77.5g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸甲酯溶解于400ml二氯甲烷中，搅拌升温到40℃回流反应20小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到57.6g黄色油状物，主要为4-二乙氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸甲酯，通过硅胶柱纯化，得到42.5g产物，产率87%。
实施例8：
在氮气保护和25℃下，把34.5g（0.22mol）2-氧代乙基磷酸二甲酯溶解于100ml二氯甲烷中，接着搅拌下滴加77.5g（0.22mol）2-三苯基膦叶立德丙酸甲酯溶解于400ml二氯甲烷中的溶液，用时约120分钟。滴加完毕，升温到40℃回流反应10小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200ml正庚烷并降温到0℃使氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去。把滤液进行减压浓缩，得到62.8g黄色油状物，主要为4-二乙氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸甲酯，通过硅胶柱纯化，得到40.6g产物，产率83%。
Claims (18)
1.一种制备具有通式I所示的结构的4-二烃氧基膦酰基-2-甲基-2-丁烯酸烃基酯的方法，
其中，各R1相同或不同，并且各自独立地为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有2-4个碳原子的直链或支链烯基、含有2-4个碳原子的直链或支链炔基、或苯基，或者为以及R2为氢、含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有2-4个碳原子的直链或支链烯基、含有2-4个碳原子的直链或支链炔基、苯基、碱金属或碱土金属，
所述方法包括以下步骤：使式A化合物与式B化合物反应生成通式I化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中，各R1相同或不同，并且各自独立地为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，或者为
3.根据权利要求1所述的方法，其中，各R1相同或不同，并且各自独立地为含有1-4个碳原子的直链烷基，或者为或
4.根据权利要求1所述的方法，其中，各R1相同或不同，并且各自独立地为甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，R2为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、钠或钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，R2为含有1-4个碳原子的直链烷基、钠或钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，R2为甲基或乙基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在氮气保护下，将式A化合物和式B化合物溶解于溶剂中，进行回流反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，反应温度为0～150℃。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，反应温度为20～60℃。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，反应时间为0.5～72小时。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，反应时间为10～24小时。
13.根据权利要求8所述的方法，其中，反应时间为20小时。
14.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂是选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚和水中的一种或二种以上的混合物。
15.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂是二氯甲烷。
16.根据权利要求8所述的方法，其中，所述方法进一步包括在反应完毕后的分离纯化步骤。
17.根据权利要求8所述的方法，所述方法进一步包括：反应完毕，减压浓缩除去溶剂，加入非极性或者弱极性溶剂使副产物氧化三苯基膦结晶析出，过滤除去，把滤液进行减压浓缩得到黄色油状物，经柱色谱纯化即得到目标产物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述非极性或者弱极性溶剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷及石油醚中的任一种或二种以上的混合物。
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