CN112521278B - 一种制备羧酸酯化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备羧酸酯化合物的方法，在亚硝酸酯的催化下，羧酸与醇在空气中反应，得到酯化合物；醇为乙醇、丙醇或三氟乙醇。本发明具有反应条件温和；原料来源丰富；反应底物普适性广；操作简便等优点，可对一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸进行修饰。

Description

一种制备羧酸酯化合物的方法
技术领域
本发明涉及羧酸酯合成技术领域，尤其涉及一种合成羧酸甲酯化合物的方法。
背景技术
目前报道的合成酯的方法，大都具备以下缺点：原料需要预活化、反应条件苛刻、所用底物对环境有害、所用催化剂为贵金属或重金属，价格较昂贵、底物范围较窄、原子经济性较差；更为重要的是，由于一般的药物分子具有多个官能团，包括敏感官能团，而传统的酯化方法官能团耐受性差，因此传统的酯化方法一般不适合药物分子的酯化。例如：
(1) 酸催化的羧酸与醇的酯化是合成酯的经典方法，但是，酸会对设备造成损害，对环境也有害，同时当存在对于酸敏感的成分时该方法就不适用。（参见：E. Emmet Reid；Ind. Eng. Chem;1948, 40, 1596–1601; Junzo Otera; Chem. Rev.1993, 93. 1449-1470）；
(2) Debasis Manna等人在2013年报道了以羧酸与醇为底物生成羧酸酯的方法。但是使用了重金属锌为酸催化剂，同时使用了三苯基磷与碘参与了反应，使反应更复杂，且生成了副产物氧化磷和碘化氢，使反应纯化更加困难。（参见：Debasis Manna; J. Org. Chem. 2013, 78, 2386−2396）；
(3) 2013年，Yasuhiro Uozumi等人在报道了制备羧酸酯的方法。该方法用到的聚合酸催化剂不是商品化试剂，需要进一步制备，且对于酸敏感的物质不太实用，底物范围也较窄。（参见：Yasuhiro Uozumi; Org. Lett. 2013, 15, 5798–5801）；
(4) Asit K. Chakraborti等人在1999年报道了制备羧酸甲酯的方法。但是该方法用到的甲基化试剂有较高的毒性，对环境和人有危害；同时该方法使用了强碱。这就限制了底物范围，操作也相对繁琐，且反应的原子经济性不高，造成严重的污染。（参见：Asit K.Chakraborti; J. Org. Chem. 1999, 64, 8014-8017）；
(5) Shannon S. Stahl等人在2017年报道了制备羧酸酯的方法。该方法使用贵金属钯催化剂，成本昂贵且反应条件相对繁杂。（参见：Shannon S. Stahl; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1690−1698）；
(6) Aiwen Lei等人在2012年也报道了制备羧酸酯的方法。但是反应需要用到昂贵且复杂的含钯催化剂，同时反应条件相对较复杂，底物范围较窄，其用到的原料易分解，价格一般是相应得羧酸的几倍。（参见：Aiwen Lei; Angew.Chem. Int. Ed.2012, 51,1-6）。
基于此，发展一种包括但不限于药物分子羧酸的酯化方法显得尤为重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种制备羧酸酯化合物的方法，本发明具有反应条件温和；原料来源丰富；反应底物普适性广；操作简便等优点，可对一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸进行修饰。
本发明公开了一种制备羧酸酯化合物的方法，在亚硝酸酯存在下，以羧酸化合物、醇为原料，反应制备羧酸酯化合物；所述醇为乙醇、丙醇或三氟乙醇。
本发明公开了亚硝酸酯在催化羧酸化合物、醇反应制备羧酸酯化合物中的应用；所述醇为乙醇、丙醇或三氟乙醇。
本发明制备羧酸酯化合物的方法为：空气中，依次加入亚硝酸酯、羧酸化合物、醇于反应试管中；然后在60～80℃的条件下反应30～60小时，得到所述羧酸酯化合物。
本发明中，所述羧酸化合物的通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述羧酸化合物的通式为：
Figure 278713DEST_PATH_IMAGE002
以上式中，R1选自氢、C1～C12烷基、烷氧基、苯基、苄基、取代苯基、噻吩基、吲哚基、苯酚基、萘基、联苯基、酰胺基中的一种；R2选自氢、甲基、亚甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、苯基中的一种；R3选自氢、甲基、亚甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基中的一种；所述取代苯基上的取代基选自氢、甲基、甲氧基、羟基、硝基、苯基、乙酰氨基、氟、氯、溴、碘等中的一种或几种；
所述亚硝酸脂为亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或几种，优选地，亚硝酸脂为亚硝酸叔丁酯（tBuONO）。
进一步地，所述羧酸化合物、亚硝酸酯的摩尔比为10∶5～20；优选地，羧酸化合物、亚硝酸酯的摩尔比为1:1。
进一步的，羧酸化合物、醇的用量比例为0.5mmol∶2mL。
进一步地，反应时间为30～60小时，优选地，反应时间为48小时；反应温度为60～80℃，优选的，反应温度为80℃。
进一步地，反应在空气中进行。
进一步地，反应结束后，用硫代硫酸钠淬灭反应，常规分离出羧酸酯化合物，比如，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取产物，除去溶剂、硅胶吸附后通过柱层析即可得产物羧酸酯化合物。
本发明至少具有以下优点：
1、本发明使用的反应底物商业易获得，有很好的医药及工业应用前景。
2、本发明无需金属、强碱、强酸等添加剂的存在即可发生反应，符合绿色安全的要求。
3、本发明原子经济性高，副产物为水；反应体系简单且底物范围广，官能团兼容性好，反应条件温和，操后处理操作方便，弥补了现有合成方法的缺陷。
4. 可操作简单的合成一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸的酯化化合物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
本发明的原料都是现有市售产品，具体制备操作以及测试方法都为常规方法。本发明仅仅以亚硝酸酯、羧酸化合物、醇为原料进行反应无需其他物质的加入，可以在空气中，温和条件下制备羧酸酯，解决了现有技术需要金属或者金属化合物催化反应的问题，更克服了传统的酯化方法不适合药物分子的酯化的问题；下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例一
Figure DEST_PATH_IMAGE003
往反应试管中依次加入药物分子1a（Naproxen）（0.5 mmol, 115.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的乙醇（乙醇为2mL，亚硝酸叔丁酯为0.5mmol，以下实施例表示意思一样）；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3a，收率为74%，分离收率。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 – 7.68 (m, 3H), 7.45 – 7.43 (m, 1H),7.19 – 7.12 (m, 2H), 4.22 – 4.09 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz,1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 174.5, 157.5, 135.7, 133.6, 129.1, 128.8, 127.0, 126.1, 125.8,118.8, 105.5, 60.6, 55.1, 45.4, 18.5, 14.1; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC16H18O3 +Na+: 281.1148, Found: 281.1149; IR (neat, cm-1): υ 3060, 2981, 2939,1728, 1590, 1456, 1372, 1264, 1173, 1027, 856.
将亚硝酸叔丁酯更换为同摩尔量叔丁基过氧化氢，其余不变，产物收率<5%。
实施例二
Figure 816093DEST_PATH_IMAGE004
往反应试管中依次加入药物分子1a（Naproxen）（0.5 mmol, 115.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的乙醇；然后在空气中60℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3a，收率为60%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
实施例三
Figure DEST_PATH_IMAGE005
往反应试管中依次加入药物分子1b（Naproxen）（0.5 mmol, 115.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的丙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3b，收率为72%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 – 7.66 (m, 3H), 7.44 – 7.41 (m, 1H),7.17 – 7.10 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.63 – 1.58 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 174.7, 157.6, 135.9, 133.6, 129.3, 128.9, 127.0, 126.3, 125.9,118.9, 105.6, 66.3, 55.3, 45.5, 21.9, 18.5, 10.3; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C17H20O3 +Na+: 295.1305, Found: 295.1323; IR (neat, cm-1): υ 2967,2935, 1724, 1605, 1461, 1262, 1181, 858, 813.
实施例四
Figure 359945DEST_PATH_IMAGE006
往反应试管中依次加入药物分子1b（Naproxen）（0.5 mmol, 115.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的丙醇；然后在空气中60℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3b，收率为37%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
实施例五
Figure DEST_PATH_IMAGE007
往反应试管中依次加入药物分子1c（Indomethacin）（0.5 mmol, 178.9mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的乙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3c，收率为60%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.50 – 7.42 (m, 2H),6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 – 6.65 (m, 1H), 4.16(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, J =7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.8, 168.2, 156.0, 139.1, 135.8,133.9, 131.1, 130.7, 130.6, 129.0, 114.9, 112.6, 111.6, 101.2, 60.9, 55.6,30.3, 14.2, 13.3; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H20 35ClNO4 +Na+: 408.0973,Found: 408.0950. Anal. Calcd. For C21H20 37ClNO4 +Na+: 410.0944, Found: 410.0947;IR (neat, cm-1): υ 2978, 2929, 1727, 1673, 1602, 1466, 1358, 1321, 1173, 1035,912, 802.
实施例六
Figure 345700DEST_PATH_IMAGE008
往反应试管中依次加入药物分子1d（Bendazac）（0.5 mmol, 141.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的乙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3d，收率为71%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 – 7.19 (m,4H), 7.17 – 7.09 (m, 3H), 7.05 – 7.01 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.98 – 4.92 (m,2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 168.8, 154.8, 141.7, 137.3, 128.5, 127.4, 126.9, 120.1, 119.3,112.4, 108.8, 65.5, 61.0, 52.2, 14.0; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC18H18N2O3 +Na+: 333.1210, Found: 333.1225; IR (neat, cm-1): υ 2977, 2932, 1752,1684, 1615, 1530, 1495, 1452, 1198, 1145, 1063, 737.
实施例七
Figure DEST_PATH_IMAGE009
往反应试管中依次加入药物分子1e（Nateglinide）（0.5 mmol, 158.8mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的乙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3e，收率为94%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 – 7.18 (m, 3H), 7.13 – 7.06 (m, 2H),6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 – 4.83 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15(dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.05 – 1.97 (m,1H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.81 – 1.72 (m, 2H), 1.46 – 1.33 (m, 3H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 – 0.90 (m, 3H), 0.85 (d, J = 8.8 Hz, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.4, 171.6, 135.9, 129.2, 128.3, 126.8, 61.3, 52.6, 45.3,43.1, 37.7, 32.6, 29.6, 29.3, 28.84, 28.75, 19.6, 14.0; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C21H31NO3 +Na+: 368.2196, Found: 368.2187; IR (neat, cm-1): υ 3310,2976, 2931, 2868, 1724, 1641, 1539, 1445, 1279, 1180, 697.
实施例八
Figure 848487DEST_PATH_IMAGE010
往反应试管中依次加入药物分子1f（Isoxepac）（0.5 mmol, 134.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的乙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3f，收率为98%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.84 (m,1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.6, 171.2, 160.3, 140.3,136.2, 135.4, 132.6, 132.3, 129.3, 129.1, 127.8, 127.6, 125.0, 120.9, 73.4,60.8, 40.1, 14.0; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C18H16O4 +Na+: 319.0941,Found: 319.0947; IR (neat, cm-1): υ 3059, 2981, 2957, 2924, 1733, 1654, 1612,1490, 1300, 1176, 1008, 769.
实施例九
Figure DEST_PATH_IMAGE011
往反应试管中依次加入药物分子1g（Nateglinide）（0.5 mmol, 158.8mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的丙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3g，收率为90%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 – 7.20 (m, 3H), 7.12 – 7.06 (m, 2H),6.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 – 4.85 (m, 1H), 4.12 – 4.06 (m, 1H), 4.06 –4.01 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz,1H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.91 – 1.83 (m, 2H), 1.78 – 1.75 (m, 2H), 1.69 –1.58 (m, 2H), 1.47 – 1.33 (m, 3H), 1.10 – 0.94 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz,3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.5, 171.8, 135.9,129.2, 128.3, 126.9, 66.9, 52.6, 45.3, 43.1, 37.8, 32.6, 29.6, 29.4, 28.86,28.78, 21.7, 19.6, 10.2; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C22H33NO3 +H+:360.2533, Found: 360.2530; IR (neat, cm-1): υ 3301, 2975, 2927, 2858, 1724,1638, 1548, 1444, 1286, 1182, 696.
实施例十
Figure 64810DEST_PATH_IMAGE012
往反应试管中依次加入药物分子1h（Isoxepac）（0.5 mmol, 134.2mg）、含有1equiv亚硝酸叔丁酯的丙醇；然后在空气中80℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3h，收率为97%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.84 (m,1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.32 – 7.30 (m, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.68 –1.58 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.6,171.3, 160.3, 140.3, 136.2, 135.4, 132.6, 132.3, 129.3, 129.1, 127.83,127.65, 125.0, 120.8, 73.4, 66.4, 40.1, 21.8, 10.2; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C19H18O4 +H+: 333.1097, Found: 333.1111; IR (neat, cm-1): υ 3060,2976, 2879, 1730, 1648, 1599, 1489, 1298, 1171, 1139, 766.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。本发明的方法具有原料来源丰富、操作简便、官能团兼容性强、底物普适性好、绿色安全的优点，可对一系列的已知药物分子进行甲酯化修饰，这也是发展和发现新的药物分子或生理活性分子的捷径。

Claims (6)

1.一种制备羧酸酯化合物的方法，其特征在于，在亚硝酸叔丁酯存在下，以羧酸化合物、醇为原料，反应制备羧酸酯化合物；所述醇为乙醇或丙醇。
2.根据权利要求1所述制备羧酸酯化合物的方法，其特征在于，所述羧酸化合物的通式为
Figure 655071DEST_PATH_IMAGE001
；式中R1选自氢、C1～C12烷基、烷氧基、苯基、苄基、取代苯基、噻吩基、吲哚基、萘基、联苯基中的一种；所述取代苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、羟基、硝基、苯基、氟、氯、溴、碘中的一种或几种；R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、苯基中的一种；R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基中的一种。
3.根据权利要求1所述制备羧酸酯化合物的方法，其特征在于，所述羧酸化合物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为10∶5～20。
4.根据权利要求3所述制备羧酸酯化合物的方法，其特征在于，所述羧酸化合物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述制备羧酸酯化合物的方法，其特征在于，反应的时间为30～60小时；反应的温度为60～80℃。
6.根据权利要求1所述制备羧酸酯化合物的方法，其特征在于，反应在空气中进行。
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