CN101602736A - 一种精喹禾灵的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精喹禾灵合成技术，特别涉及合成除草剂的合成方法。以D－乳酸为起始原料，将D－乳酸酯化后进行α－OH取代，得到α卤代D－丙酸酯；碱性条件下α卤代D－丙酸酯水解得到α卤代D－丙酸盐，碱性条件下4－(6－氯－2喹喔啉氧基)苯酚取代α卤代D－丙酸酯α位上的卤代基，酸化得到精喹禾灵酸；精喹禾灵酸乙酯化得到目标产物精喹禾灵。反应条件温和、连续稳定，易于控制，可大幅降低工艺成本。采用本发明涉及的合成工艺生产的精喹禾灵，R体比传统工艺高出5％左右，总酯含量达到98％，光学含量达到99％，显著提高产品收率。
Description
一、技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及农药合成技术，特别涉及合成除草剂的合成方法。
二、背景技术
精喹禾灵又名精禾草克，化学名称为(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯。精喹禾灵原药：淡黄色均匀结晶，总酯含量高于95％，R体大于90％，在合成喹禾灵的过程中去除了非活性的光学异构体(L-体)后的改良制品。其作用机制和杀草谱是通过杂草茎叶吸收，在植物体内向上和向下双向传导，积累在顶端及居间分生组织，抑制细胞脂肪酸合成，使杂草坏死。对阔叶作物田的禾本科杂草有很好的防效。具有良好的植被吸收性和植株内的移动性，作用速度快，药效稳定，不易受雨水、气温及湿度等环境条件的影响。精喹禾灵对环境更加安全，以微生物降解为主，降解速度快，在土壤中降解半衰期在1天之内。精喹禾灵适用于大豆、棉花、油菜、花生、甜菜等多种阔叶蔬菜作物，对单子叶杂草如稗草、牛筋草、马唐、狗尾草、芦苇等多年生禾本科杂草也有效。
现在国内生产精喹禾灵的技术主要是以对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺为起始原料，经过闭环，还原，氯化，醚化，磺化，最后合成精喹禾灵，主要原料包括对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺、氯化亚砜、对苯二酚、对甲基苯磺酰氯、L-乳酸乙酯等。该技术在国内的生产已经基本成熟，国内的生产精喹禾灵的厂家主要采用的就是该技术。
精喹禾灵生产技术已经基本成熟且制备方法较多，主要是以对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺为起始原料，双乙酰物与氢氧化钠反应再经过还原剂还原，得到2-氯-6-羟基喹喔啉，然后再与氯化亚砜反应，经氯化得到2，6-二氯喹喔啉，再经过与对苯二酚和氢氧化钠反应得到酚醚。L-乳酸乙酯与对甲苯磺酰氯反应得到磺化物。酚醚与磺化物进行缩合反应得到精喹禾灵。该工艺虽然已经成熟但仍存在一些不足之处：
1、现在主要生产的精喹禾灵含量主要在92％左右，在合成精喹禾灵时收率偏低，含量不能适应生产发展的需要，操作较繁琐。
2、传统生产工艺合成的精喹禾灵，光学含量不稳定性，产品合格率不高。
3、生产周期长。特别是在精喹禾灵磺化工艺操作，时间长达36小时。
三、发明内容：
本发明的目的在于提供一种收率高，纯度好，光学稳定性好，操作简单的合成精喹禾灵的方法。
本发明的目的是这样实现的：以D-乳酸为起始原料，将D-乳酸酯化后进行α-OH取代，得到α卤代D-丙酸酯；碱性条件下α卤代D-丙酸酯水解得到α卤代D-丙酸盐，碱性条件下4-(6-氯-2喹喔啉氧基)苯酚取代α卤代D-丙酸酯α位上的卤代基，酸化得到精喹禾灵酸；精喹禾灵酸乙酯化得到目标产物精喹禾灵。化学反应原理如下：
(化合物III)
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，以D-乳酸和4-(6-氯-2喹喔啉氧基)苯酚为主要原料，合成过程至少包括卤代、取代和乙酯化过程，合成工艺包括：
第一步：卤代
在有分水装置的反应器中，在酸性体系、80℃-150℃条件下，向D-乳酸溶液中滴加低级醇，反应至不再有水生成，再保温0.5-1小时，水洗去除催化剂，蒸馏去除溶剂，得到D-乳酸酯(化合物I)；
在5℃-20℃条件下，向加有少量催化剂的D-乳酸酯溶液中滴加卤化剂，在5℃以下搅拌反应40～80分钟，回流反应2.5～4小时，冷却到35℃以下减压脱除气体，用盐水洗涤萃取，调节水相至中性，分离并干燥油相得到α卤代D-丙酸甲酯(化合物II)；
第二步：取代
将α卤代D-丙酸甲酯加入碱液中，30℃-90℃条件下搅拌水解至形成均相体系，得到α卤代D-丙酸盐(化合物III)。
在带有分水装置的反应器中加入溶剂、碱、催化剂、酚醚，负压下搅拌升温，带水。带水完成后，在负压沸腾状态下，滴加α卤代D-丙酸盐溶液，负压回流反应4～6小时，水洗，分离，水层回收，将水层酸化PH值达到1～4析出晶体，过滤，干燥晶体得到2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸(化合物IV)。
第三步、乙酯化
将化合物IV、溶剂、酸加入带有分水装置的反应器中，带水。带水完成后，回流状态下滴加乙醇，回流反应2～4小时；水洗至水相呈中性，对油相脱色、脱溶剂，用乙醇结晶，烘干得到目标产物——(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯(化合物V)。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，D-乳酸酯化过程酸与醇的摩尔比为1∶3。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，D-乳酸酯化过程酸与醇的摩尔比为1∶1.5。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，D-乳酸酯化所用醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，D-乳酸酯化反应温度100℃～110℃。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，D-乳酸酯化过程所用卤化剂为氯化亚砜。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，所述催化剂为DMF。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，卤代过程的酸度调节使用氢氧化钠，碳酸氢钾或氢氧化钾中的一种。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，取代过程所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，取代过程在真空度不低于0.01MPa、回流条件下进行。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，取代过程水层酸化至PH值达到3。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，取代过程完成后的酸化水层所用酸为对甲苯磺酸、硫酸、硝酸中的一种。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，所用溶剂为芳香烃。
本发明涉及的精喹禾灵的合成方法，所用溶剂选自用苯、甲苯、二甲苯中的一种。
本发明涉及的精喹禾灵合成方法，反应温和、连续稳定，易于控制，可大幅降低工艺成本。采用本发明涉及的合成工艺生产的精喹禾灵，R体比传统工艺高出5％左右，总酯含量达到98％，光学含量达到99％，显著提高产品收率。
四、具体实施方式
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但不作为对发明内容的限制，凡基于本发明所述化学反应原理的的技术均属于本发明的组成部分。
实施例中除特别注明外所用各类材料均为化学试剂，水为蒸馏水。
实施例一
卤代：
向带有分水器、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中加入0.1molD-乳酸、0.15g对甲苯磺酸和甲苯150ml，升温至110℃，搅拌下滴加9g异丙醇，滴加完成后，100℃～110℃保温反应至分水器中不再有水滴，再保温反应1小时。反应结束后，加水100ml洗涤三次至水相呈弱酸性，分出油相，0.1MPa、60℃～65℃蒸馏除去油相中的溶剂，得到含量为97％的D-乳酸异丙酯，收率96％。
将28.9gD-乳酸异丙酯加入带有冷凝管、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中，在10℃～15℃条件下加入2g三乙胺，搅拌下滴加30.6g三氯氧磷，滴加完成后在1℃～5℃条件下保温搅拌反应一小时，升温至回流4小时，降温到35℃，0.01MPa条件下将气体抽干。加入50g10％的氯化钠水溶液，搅拌10分钟，分出水相，重复三次，用10％的氢氧化钠水溶液调节水相PH值到中性，分出油相加入无水硫酸镁干燥5个小时，得到含量为97％的D-2-氯丙酸异丙酯，收率95％。
取代：
将0.1mol的D-2-氯丙酸异丙酯加入到烧瓶中，再加入0.11mol的浓度为50％的氢氧化钠溶液，控制30～60℃，快速搅拌水解至均相体系，得到D-2-氯丙酸钠溶液。
将28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚，150ml二甲苯，20mlDMF，4.2g氢氧化钠，加入到四口烧瓶中，在0.01MPa条件下带水。带水完成后，在0.01MPa、回流条件下，滴加D-2-氯丙酸钠溶液，滴加完成后，继续反应3小时，用液相色谱监测4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚含量达到0.04％时，水洗分出水层，用稀硝酸酸化水层至PH＝2析出晶体，过滤，在60℃～65℃干燥晶体得到含量为96.5％的化合物IV，收率98％。
乙酯化：
将68.9g化合物IV、300ml苯，1g浓硫酸加入到带有分水装置的烧瓶中，搅拌升温，带水。带水完成后，在回流状态下滴加11.6g无水乙醇，边滴加边带水，滴加完成后在回流状态下继续保温反应2小时。水洗三次，分出油相，用活性炭脱色，过滤，滤液在-0.095MPa以上、60℃条件下脱除溶剂，溶剂脱完后，用乙醇结晶，过滤，在60±5℃烘干，得到目标产物精喹禾灵62.4g，总酯含量98.5％，光学含量99.5％，R体为97.51％，收率为82.0％。
实施例二
卤代：
向带有分水器、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中加入0.1molD-乳酸、0.02g浓硫酸和二甲苯150ml，升温至110℃，搅拌下滴加9.6g甲醇，滴加完成后，80℃～100℃保温反应至分水器中不再有水滴，再保温反应1.5小时。反应结束后，加水100ml洗涤三次至水相呈弱酸性，分出油相，0.1MPa、65℃～70℃蒸馏除去油相中的溶剂，得到含量为97％的D-乳酸甲酯，收率96％。
将20.4gD-乳酸甲酯加入带有冷凝管、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中，在5℃～15℃条件下加入2gN，N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加28.7g氯化亚砜，滴加完成后在0℃～5℃条件下保温搅拌反应40min，升温至回流3小时，降温到35℃，0.01MPa条件下将气体抽干。加入50g10％的氯化钠水溶液，搅拌10分钟，分出水相，重复三次，用10％的碳酸氢钠水溶液调节水相PH值到中性，分出油相加入无水硫酸镁干燥5个小时，得到含量为97.5％的D-2-氯丙酸甲酯，收率94.5％。
取代：
将0.1mol的D-2-氯丙酸甲酯加入到烧瓶中，再加入0.065mol的浓度为50％的碳酸氢钠溶液，控制60℃～90℃，快速搅拌水解至均相体系，得到D-2-氯丙酸钠溶液。
将28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚，150ml甲苯，15mlDMF，3.5g氢氧化钾，加入到四口烧瓶中，在0.0098MPa条件下带水。带水完成后，在0.0098MPa回流条件下，滴加D-2-氯丙酸钠溶液，滴加完成后，继续反应5小时，用液相色谱监测4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚含量达到0.046％，水洗分出水层，用对甲苯磺酸酸化水层至PH＝3析出晶体，过滤，在60℃～65℃干燥晶体得到含量为96.8％化合物IV，收率98.2％。
乙酯化：
将68.9g化合物IV、300ml苯，0.6g浓硝酸加入到带有分水装置的烧瓶中，搅拌升温，带水。带水完成后，在回流状态下滴加12g无水乙醇，边滴加边带水，滴加完成后在回流状态下继续保温反应2小时。后处理同实施例一，得到总酯含量98.2％，光学含量99.5％，R体为97.51％的目标产物精喹禾灵，收率为82.0％。
实施例三
卤代：
向带有分水器、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中加入0.1molD-乳酸、0.03g浓硝酸和甲苯150ml，升温至110℃，搅拌下滴加6g丙醇，滴加完成后，130℃～150℃保温反应至分水器中不再有水滴，再保温反应0.5小时。反应结束后，加水100ml洗涤三次至水相呈弱酸性，分出油相，0.1MPa、65℃～70℃蒸馏除去油相中的溶剂，得到含量为97％的D-乳酸丙酯，收率95.8％。
将29.0gD-乳酸丙酯加入带有冷凝管、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中，在10℃～20℃条件下加入2.1gN，N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加30g三氯化磷，滴加完成后在0℃～5℃保温搅拌反应80min，升温至回流3.5小时，降温到35℃，在0.01MPa条件下将气体抽干。加入50g10％的氯化钠水溶液，搅拌10分钟，分出水相，重复三次，用10％的氢氧化钠水溶液调节水相PH值到中性，分出油相加入无水硫酸镁干燥5个小时，得到含量为97.2％的D-2-氯丙酸丙酯，收率95.4％。
取代：
将0.1mol的D-2-氯丙酸丙酯加入到烧瓶中，再加入0.10mol的浓度为50％的氢氧化钾溶液，控制30℃～50℃，快速搅拌水解至均相体系，得到D-2-氯丙酸钾溶液。
将28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚，150ml甲苯，22mlDMF，6g碳酸氢钠，加入到四口烧瓶中，在0.01MPa条件下带水。带水完成后，在0.01MPa回流条件下，滴加D-2-氯丙酸钠溶液，滴加完成后，继续反应4小时，用液相色谱监测4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚含量达到0.045％，水洗分出水层，用硫酸酸化水层至PH到1析出晶体，过滤，在60℃～65℃干燥晶体得到含量为96.8％化合物IV，收率98％。
乙酯化：
酯化反应和后处理条件同实施例一，得到总酯含量98.2％，光学含量99.4％，R体为97.5％的目标产物精喹禾灵，收率为81.8％。
实施例四
卤代：
向带有分水器、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中加入0.1molD-乳酸、0.1g对甲苯磺酸和甲苯150ml，升温至110℃，搅拌下滴加7.8g乙醇，滴加完成后，110℃～130℃保温反应至分水器中不再有水滴，再保温反应80分钟。反应结束后，处理条件同实施例一，得到含量为97.5％的D-乳酸乙酯，收率96.8％。
将24.5gD-乳酸乙酯加入带有冷凝管、滴液漏斗、温度计的250ml的四口烧瓶中，在5℃～15℃条件下加入2.2g三乙胺，搅拌下滴加35g二溴亚砜，滴加完成后保温搅拌反应60min，升温至回流2.5小时，降温到35℃，处理条件同实施例一，得到含量为97.5％的D-2-溴丙酸乙酯，收率96％。
取代：
将0.1mol的D-2-溴丙酸乙酯加入到烧瓶中，再加入0.10mol的浓度为50％的碳酸氢钾溶液，控制50℃～70℃，快速搅拌水解至均相体系，得到D-2-氯丙酸钾溶液。
将28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚，150ml二甲苯，20mlDMF，5g碳酸氢钾，加入到四口烧瓶中，在0.0096MPa条件下带水。带水完成后，在0.0096MPa回流条件下，滴加D-2-溴丙酸钠溶液，滴加完成后，继续反应6小时，用液相色谱监测4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚含量达到0.36％，水洗分出水层，用对甲苯磺酸酸化水层至PH到4析出晶体，过滤，在60℃～65℃干燥晶体得到含量为97.2％化合物IV，收率97.5％。
乙酯化：
酯化反应和后处理条件同实施例一，得到总酯含量98.0％，光学含量99.2％，R体为97％的目标产物精喹禾灵，收率为82％。
Claims (14)
1、一种精喹禾灵的合成方法，其特征是：以D-乳酸和4-(6-氯-2喹喔啉氧基)苯酚为主要原料，合成过程至少包括卤代、取代和乙酯化过程，合成工艺包括：
第一步：卤代
在有分水装置的反应器中，在酸性体系、80℃-150℃条件下，向D-乳酸溶液中滴加低级醇，反应至不再有水生成，再保温0.5-1小时，水洗去除催化剂，蒸馏去除溶剂，得到D-乳酸酯；
在5℃-20℃条件下，向加有少量催化剂的D-乳酸酯溶液中滴加卤化剂，在5℃以下搅拌反应40～80分钟，回流反应2.5～4小时，冷却到35℃以下减压脱除气体，用盐水洗涤萃取，调节水相至中性，分离并干燥油相得到α卤代D-丙酸甲酯；
第二步：取代
将α卤代D-丙酸甲酯加入碱液中，30℃-90℃条件下搅拌水解至形成均相体系，得到α卤代D-丙酸盐；
在带有分水装置的反应器中加入溶剂、碱、催化剂、酚醚，负压下搅拌升温，带水；带水完成后，在负压沸腾状态下，滴加α卤代D-丙酸盐溶液，负压回流反应4～6小时，水洗，分离，水层回收，将水层酸化PH值达到1～4析出晶体，过滤，干燥晶体得到2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸；
第三步、乙酯化
将化合物IV、溶剂、酸加入带有分水装置的反应器中，带水；带水完成后，回流状态下滴加乙醇，回流反应2～4小时；水洗至水相呈中性，对油相脱色、脱溶剂，用乙醇结晶，烘干得到目标产物——R-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯。
2、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：D-乳酸酯化过程酸与醇的摩尔比为1∶3。
3、权利要求2涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：D-乳酸酯化过程酸与醇的摩尔比为1∶1.5。
4、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：D-乳酸酯化所用醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
5、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：D-乳酸酯化反应温度100℃～110℃。
6、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：D-乳酸酯化过程所用卤化剂为氯化亚砜。
7、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：所述催化剂为DMF。
8、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：卤代过程的酸度调节使用氢氧化钠，碳酸氢钾或氢氧化钾中的一种。
9、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：取代过程所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
10、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：取代过程在真空度不低于0.01MPa、回流条件下进行。
11、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：取代过程水层酸化至PH值达到3。
12、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：取代过程完成后的酸化水层所用酸为对甲苯磺酸、硫酸、硝酸中的一种。
13、权利要求1涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：所用溶剂为芳香烃。
14、权利要求13涉及的精喹禾灵的合成方法，其特征是：所用溶剂选自用苯、甲苯、二甲苯中的一种。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
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Effective date of registration: 20130426 Address after: 256500 Boxing Economic Development Zone, Binzhou, Shandong Patentee after: JINGBO AGROCHEMICALS TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 256500 Shandong city of Binzhou province Hu Zhen Boxing County Chen Jingbo Industrial Park Patentee before: SHANDONG CHAMBROAD HOLDING Co.,Ltd. Patentee before: JINGBO AGROCHEMICALS TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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