CN112409274A - 一种精喹禾灵原药的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种精喹禾灵原药的合成工艺，所述合成工艺包括：以(R)‑2‑[4‑(6‑氯喹喔啉‑2‑基氧基)]丙酸盐与卤代乙烷为原料进行酯化反应合成精喹禾灵，所述(R)‑2‑[4‑(6‑氯喹喔啉‑2‑基氧基)]丙酸盐通过(R)‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧酸)丙酸和2,6‑二氯喹喔啉为原料进行醚化反应制得；通过本发明合成工艺制备得到的精喹禾灵收率高，其总酯含量和光学含量均达到99％，有效提高了精喹禾灵的纯度。
Description
技术领域
本发明属于除草剂生产领域，特别涉及一种精喹禾灵原药的合成工艺。
背景技术
精喹禾灵是一种高度选择性的新型旱田茎叶处理剂，在禾本科杂草和双子叶作物间有高度的选择性，对阔叶作物田的禾本科杂草有很好的防效。主要用于大豆、棉花、花生、甜菜、番茄、甘蓝、葡萄等作物田，防除稗草、马唐、牛筋草、看麦娘、狗尾草、野燕麦、狗牙根、芦苇、白茅等一年生和多年生禾本科杂草，安全、高效、低毒。精喹禾灵是一种常用且适用范围广的除草剂。
精喹禾灵(quizalofop-p-ethyl)的化学名称为(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯，其结构式如(Ⅰ)所示。
其结构式中包含一个手性碳，精喹禾灵原药的纯度一般用总酯含量及光学纯度两个指标来表示，纯度越高，则药效越好，为了获得更高纯度的精喹禾灵，现有技术对精喹禾灵原药的合成工艺进行了多种研究，如：
中国专利CN101333194公开了以羟基苯甲醛与S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯反应得到R(+)-2-(对醛基苯氧基)丙酸乙酯为反应物得到R(+)-2-(对羟基苯氧基)丙酸乙酯，再与2,6二氯喹喔啉发生缩合反应，得到精喹禾灵。该方法制可备得到总酯最高达到98％、光学纯度达到99％的精喹禾灵。
中国专利CN101531640B等公开的制备精喹禾灵方法，都是以6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉和S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯为中间体，在不同的条件下进行反应，生成精喹禾灵。该路线均可备得到总酯最高达到98％、光学纯度最高达到99％的精喹禾灵。
中国专利CN101602736B公开了一种精喹禾灵的制备方法，包括以下步骤：以D-乳酸为起始原料，将D-乳酸酯化后进行α-OH取代，得到α卤代D-丙酸酯，碱性条件水解得到α卤代D-丙酸盐；碱性条件下，6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉取代α卤代D-丙酸盐α位上的卤代基团，酸化后得到精喹禾灵酸，再经乙酯化反应得到精喹禾灵。该反应得到的精喹禾灵总酯含量可以达到98％，光学纯度达到99％。
文献《国内精喹禾灵不同工艺路线的比较》提到了一种精喹禾灵的合成路线，S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯首先与对苯二酚反应得到R(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯，再与2,6二氯喹喔啉制得精喹禾灵，该路线缺点是合成收率较低，生产成本高，产品含量较低，产品外观差。
在已公开的精喹禾灵合成路线中，均涉及两种重要中间体：对甲苯磺酰基乳酸乙酯和6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉。而这两种中间体合成精喹禾灵时都会产生一些特殊杂质，这些特殊杂质与精喹禾灵同在，且不能通过重结晶方式分离提纯，工业化生产中不能去除。同时由于手性反转及难以清除的杂质的存在，现有合成路线的精喹禾灵产品均不能在总酯和光学纯度上同时达到99％以上。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种精喹禾灵原药的合成工艺。
一种精喹禾灵原药的合成工艺，所述合成工艺包括：
以(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐与卤代乙烷为原料进行酯化反应合成精喹禾灵。
进一步地，所述(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐通过(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸和2,6-二氯喹喔啉为原料进行醚化反应制得。
进一步地，所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸和所述2,6-二氯喹喔啉均溶于有机溶剂内进行反应，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮苯、氯苯和乙酸乙酯等物质中的一种或多种混合体系。
进一步地，所述醚化反应中所述2,6-二氯喹喔啉和所述有机溶剂的质量比1:5～20。
进一步地，所述醚化反应中还设置有缚酸剂，所述缚酸剂为无机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾和氢化钠等物质中的一种或多种混合体系。
进一步地，所述醚化反应中2,6-二氯喹喔啉：(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸：无机碱的摩尔比为1：1～1.5:1～3.5。
进一步地，所述醚化反应温度为25～100℃，所述反应时间为2～10h。
进一步地，所述卤代乙烷的化学式为CH3-CH2-X，其中-X为-Cl、-Br、-I中的任意一种。
进一步地，所述酯化反应时卤代乙烷和2,6-二氯喹喔啉的摩尔比为1～3:1。
进一步地，所述酯化反应温度为15～100℃，所述反应时间为2～10h；
较佳的，所述所述酯化反应温度为60～100℃，所述反应时间为5～8h。
进一步地，所述精喹禾灵的获得还包括以下步骤：
所述酯化反应完成后过滤(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐的盐渣；
负压去除所述酯化反应中溶剂，得到酯化反应产物；
向所述酯化反应产物中加入乙醇进行结晶，得到精喹禾灵。
进一步地，所述乙醇结晶时，加入的乙醇与2,6-二氯喹喔啉质量比为2～5:1。
进一步地，所述乙醇结晶条件为0～10℃，0.5～4h。
本发明的精喹禾灵原药合成工艺制备得到的精喹禾灵收率高，其总酯含量和光学含量均达到99％，有效提高了精喹禾灵的纯度。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了实施例1合成的精喹禾灵高效液相色谱图；
图2示出了实施例2合成的精喹禾灵高效液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种精喹禾灵原药的合成方法，包括如下两个步骤：
步骤1：以(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸和2,6-二氯喹喔啉为原料进行醚化反应合成(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐。
在该步中(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸和2,6-二氯喹喔啉均溶于有机溶剂中进行反应，且有机溶剂中还设置有无机碱作为缚酸剂，实现(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸加入有机溶剂后，会先与无机碱反应生成羧酸根离子。
步骤1的反应式如下所示：
步骤2：以(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐与卤代乙烷为原料进行酯化反应合成精喹禾灵。该步反应式如下：
在步骤1的酯化反应中，2,6-二氯喹喔啉：(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸：无机碱的摩尔比为1：1～1.5:1～3.5。
在步骤1中所使用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾和氢化钠等中的一种或混合体系；
在步骤1中所使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮、苯、氯苯和乙酸乙酯中的一种或多种混合体系，优选为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃；
在步骤1中2,6-二氯喹喔啉和有机溶剂的质量比1:5～20，优选为1:8～14。
在步骤1中醚化反应的温度为25～100℃，优选为60～90℃；反应时间为2～10h，优选为4～8h。
在步骤2的酯化反应中，卤代乙烷C2H5-X中-X为-Cl，-Br，-I等。
在步骤2中，C2H5-X和2,6-二氯喹喔啉的摩尔比为1～3:1。
在步骤2中，酯化反应温度为15～100℃，优选为60～100℃；所述反应时间为2～10h，优选为6～10h。
在步骤2中，酯化反应完成后的产物进行乙醇结晶获得精喹禾灵，结晶过程中加入的乙醇和2,6-二氯喹喔啉质量比为2～5:1，所述结晶条件为0～10℃，0.5～4h。
具体操作为：量取适量有机溶剂放入反应釜内，再依次加入(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸、2,6-二氯喹喔啉和无机碱，混合均匀后，控制温度，保温反应；
反应结束后，降至室温，添加卤代乙烷，再升温后保温搅拌至反应结束；
酯化反应结束后，降温至室温，过滤，滤液回反应釜中。设置负压脱溶装置，负压蒸除溶剂。脱溶结束后，加入乙醇，搅拌升温溶解生成物，降温后保温结晶1h，过滤干燥得成品精喹禾灵。
通过本发明的合成工艺制备得到的精喹禾灵收率高，总酯含量和光学含量均达到99％，有效提高了精喹禾灵的纯度，且操作简单，原料易得。
实施例1精喹禾灵原药的制备
在带有冷凝回流装置、加热装置、搅拌装置的500L反应釜中，加入300kgDMF(N,N-二甲基甲酰胺)，开启搅拌，投入19.9kg(0.10kmol)2,6-二氯喹喔啉，23.7kg(0.13kmol)(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸，27.6kg(0.2kmol)碳酸钾，升温至69～72℃，保温反应6h。
反应结束后，降温至30℃，开始滴加32.7kg(0.3kmol)溴乙烷，滴加时间15min，滴加结束后，升温至80℃，保温搅拌7h。反应结束后，降温至室温，经过滤，滤液回反应釜中。
装置改为负压脱溶装置，负压蒸除溶剂。脱溶结束后，加入60kg乙醇，搅拌升温溶解，降温至0℃，保温结晶1h。离心过滤，滤饼进行干燥得成品精喹禾灵34.5kg。
对成品的精喹禾灵进行总酯含量检测、光学含量检测及高效液相色谱法检测(HPLC)。
检测结果：总酯含量99.2％，光学含量99.3％，收率92％；
高效液相色谱法(HPLC)检测结果如图1所示。
实施例2精喹禾灵原药的制备
在带有冷凝回流装置、加热装置、搅拌装置的500L反应釜中，加入250kg乙腈，开启搅拌，投入19.9kg(0.10kmol)2,6-二氯喹喔啉，20.1kg(0.11kmol)(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸，6.2kg(0.11kmol)氢氧化钾，升温至78～80℃，保温反应4h。
反应结束后，降温至30℃，一次性加入27.3kg(0.25kmol)溴乙烷，升温至35℃，保温搅拌10h。反应结束后，降温至室温，经过滤，滤液回反应釜中。装置改为负压脱溶装置，负压蒸除溶剂。
脱溶结束后，加入60kg乙醇，搅拌升温溶解，降温至0℃，保温结晶1h。离心过滤，滤饼进行干燥得成品精喹禾灵34.1kg。
对成品的精喹禾灵进行总酯含量检测、光学含量检测及高效液相色谱法检测(HPLC)。
检测结果：总酯含量99.3％，光学含量99.5％，收率91％；
高效液相色谱法(HPLC)检测结果如图2所示。
实施例3精喹禾灵原药的制备
在带有冷凝回流装置、加热装置、搅拌装置的500L反应釜中，加入200kg乙酸乙酯，开启搅拌，投入19.9kg(0.1kmol)2,6-二氯喹喔啉，22.0kg(0.12kmol)(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸，8.1kg(0.2kmol)氢氧化钠，升温至50～55℃，保温反应10h。
反应结束后，降温至20℃，开始滴加19.5kg(0.3kmol)氯乙烷，滴加时间30min，升温至30℃，保温搅拌5h。反应结束后，降温至室温，经过滤，滤液回反应釜中。装置改为负压脱溶装置，负压蒸除溶剂。
脱溶结束后，加入70kg乙醇，搅拌升温溶解，降温至0℃，保温结晶4h。离心过滤，滤饼进行干燥得成品精喹禾灵34.2kg。
对成品的精喹禾灵进行总酯含量检测、光学含量检测及高效液相色谱法检测(HPLC)。
检测结果：总酯含量99.2％，光学含量99.3％，收率91％。
实施例4精喹禾灵原药的制备
在带有冷凝回流装置、加热装置、搅拌装置的500L反应釜中，加入398kg甲苯，开启搅拌，投入19.9kg(0.1kmol)2,6-二氯喹喔啉，27.6kg(0.15kmol)(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸，37.5kg(0.35kmol)碳酸钠，升温至90～100℃，保温反应2h。
反应结束后，降温至30℃，一次性加入23.6kg(0.15kmol)碘乙烷，升温至50℃，保温搅拌8h。反应结束后，降温至室温，经过滤，滤液回反应釜中。装置改为负压脱溶装置，负压蒸除溶剂。
脱溶结束后，加入40kg乙醇，搅拌升温溶解，降温至5℃，保温结晶2h。离心过滤，滤饼进行干燥得成品精喹禾灵34.2kg。
对成品的精喹禾灵进行总酯含量检测、光学含量检测及高效液相色谱法检测(HPLC)。
检测结果：总酯含量99.2％，光学含量99.2％，收率91％。
对比例1
将28.9gD-乳酸异丙酯加入带有冷凝管、滴液漏斗、温度计的250ml四口烧瓶中，在10℃～15℃条件下加入2g三乙胺，搅拌下滴加30.6g三氯氧磷，滴加完成后在1℃～5℃条件下保温搅拌反应一小时，升温至回流4小时，降温到35℃，0.01MPa条件下将气体抽干。加入50g10％的氯化钠水溶液，搅拌10分钟，分出水相，重复三次，用10％的氢氧化钠水溶液调节水相pH值到中性，分出油相加入无水硫酸镁干燥5个小时，得到含量为97％的D-2-氯丙酸异丙酯，收率95％。
将0.1mol的D-2-氯丙酸异丙酯加入到烧瓶中，再加入0.11mol的浓度为50％的氢氧化钠溶液，控制30～60℃，快速搅拌水解至均相体系，得到D-2-氯丙酸钠溶液。将28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚，150ml二甲苯，20mlDMF，4.2g氢氧化钠，加入到四口烧瓶中，在0.01MPa条件下带水。带水完成后，在0.01MPa、回流条件下，滴加D-2-氯丙酸钠溶液，滴加完成后，继续反应3小时，用液相色谱监测4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚含量达到0.04％时，水洗分出水层，用稀硝酸酸化水层至pH＝2析出晶体，过滤，在60℃～65℃干燥晶体得到含量为96.5％的2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酸，收率98％。
将68.9g2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酸、300ml苯，1g浓硫酸加入到带有分水装置的烧瓶中，搅拌升温，带水。带水完成后，在回流状态下滴加11.6g无水乙醇，边滴加边带水，滴加完成后在回流状态下继续保温反应2小时。水洗三次，分出油相，用活性炭脱色，过滤，滤液在-0.095MPa以上、60℃条件下脱除溶剂，溶剂脱完后，用乙醇结晶，过滤，在60±5℃烘干，得到目标产物精喹禾灵58.3g，收率为75.8％。
检测结果：总酯含量97.6％，光学含量98.2％。
对比例2
向500ml烧瓶中，加入23.6g的D-乳酸乙酯、甲苯200ml、搅拌下加入催化剂1ml，升温至80℃时，开始从反应混合物液面下滴加固体光气溶液29.5g(0.1mol二(三氯甲基)碳酸酯溶于适量甲苯中)，滴加完后，继续保温搅拌6h。反应结束后，水洗、减压脱溶并同时分水，得到D-2-氯丙酸乙酯24.8g，收率90.5％，含量97.6％.
将27.2g(0.1mol)的4-(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯酚，投至带有冷凝分水装置的500ml反应器中，加入200ml的甲苯和石油醚的混合溶剂搅拌。在搅拌过程中滴加含4.8g(0.12mol)氢氧化钠的溶液16ml，滴加完成后，升温至回流温度脱水。脱水结束后，在回流温度下开始滴加15g(0.11mol)的D-2-氯丙酸乙酯，滴加结束后，继续保温反应8h，经过乙酸乙酯水洗，减压脱溶后加入乙醇和活性炭进行脱水结晶，得到产物精喹禾灵30.2g，收率86.4％。
检测结果：总酯含量97.5％，光学纯度98.6％。
对比例3
在通入氮气环境下，取50mL石脑油置于100mL干燥的四口瓶中，加入4.3g(12.9mmol)的碳酸锶、3.0g(11mmol)6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉、3.3g(12mmol)S(-)对甲苯磺酰基乳酸乙酯。加热至100～105℃，保温反应8h，降温至90℃，加入20g水搅拌0.5h，静置分层，有机相中加入1g活性炭，80～85℃保温搅拌1h。趁热抽滤，滤液冷至10℃以下，过滤，滤饼用冷的甲苯、乙醇淋洗，干燥，得到淡黄色晶体3.2g，收率83％。
检测结果：总酯含量97.2％，光学纯度97.8％。
上述实施例、对比例中，精喹禾灵的总酯含量、光学含量按行标《HG3671-2018精喹禾灵原药》进行检测。
通过实施例2～4和对比例1～3的检测结果可知，本发明精喹禾灵合成路线制备的精喹禾灵原药总酯含量。光学含量均能够达到99％，且反应步骤较为简单方便，产物收率较高。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (13)
1.一种精喹禾灵原药的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括：
以(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐与卤代乙烷为原料进行酯化反应合成精喹禾灵。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐通过(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸和2,6-二氯喹喔啉为原料进行醚化反应制得。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸和所述2,6-二氯喹喔啉均溶于有机溶剂内进行反应，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮苯、氯苯和乙酸乙酯中的一种或多种混合体系。
4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述醚化反应中所述2,6-二氯喹喔啉和所述有机溶剂的质量比1:5～20。
5.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述醚化反应中还设置有缚酸剂，所述缚酸剂为无机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾和氢化钠中的一种或多种混合体系。
6.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述醚化反应中2,6-二氯喹喔啉：(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧酸)丙酸：无机碱的摩尔比为1：1～1.5:1～3.5。
7.根据权利要求2或5所述的合成工艺，其特征在于，所述醚化反应温度为25～100℃，所述反应时间为2～10h。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述卤代乙烷的化学式为CH3-CH2-X，其中-X为-Cl、-Br、-I中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述酯化反应时卤代乙烷和2,6-二氯喹喔啉的摩尔比为1～3:1。
10.根据权利要求1或9所述的合成工艺，其特征在于，所述酯化反应温度为15～100℃，所述反应时间为2～10h；
较佳的，所述所述酯化反应温度为60～100℃，所述反应时间为5～8h。
11.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述精喹禾灵的获得还包括以下步骤：
所述酯化反应完成后过滤(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸盐的盐渣；
负压去除所述酯化反应中溶剂，得到酯化反应产物；
向所述酯化反应产物中加入乙醇进行结晶，得到精喹禾灵。
12.根据权利要求11所述的合成工艺，其特征在于，所述乙醇结晶时，加入的乙醇与2,6-二氯喹喔啉质量比为2～5:1。
13.根据权利要求11或12所述的合成工艺，其特征在于，所述乙醇结晶条件为0～10℃，0.5～4h。
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- 2019-08-23 CN CN201910785667.XA patent/CN112409274A/zh active Pending
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