TWI733294B - 製備阿普斯特片之方法 - Google Patents

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TWI733294B
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吳平宇
許晉逢
保羅 漢史克 朱利安
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國立臺灣師範大學
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Abstract

本發明揭露一種製備阿普斯特片之方法，透過對

Description

製備阿普斯特片之方法
本發明係有關於一種製備阿普斯特片之方法。
阿普斯特片(Apremilast，商品名Otezla)是一種首創的口服、選擇性磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE 4)抑制劑，該藥是過去20年中獲批用於銀屑病治療的首個口服藥物，也是過去15年中獲批用於銀屑病關節炎的首個口服藥物。在相關臨床試驗中，阿普斯特片已被證明能夠使患者病情取得具有臨床意義的顯著持久改善，將為廣泛的銀屑病患者群體提供了一種有價值的治療選擇，包括以前使用過生物制劑或常規系統性藥物治療的患者群體。
在美國專利(US7427638)合成阿普斯特片是將阿普斯特片分成兩片段合成，首先對二羥基苯甲酸乙酯(Protocatechuic acid ethyl ester)102上的1號與2號羥基分別接上甲基以及乙基，產率分別為36%、81%；接著將化合物104的酯基還原成醇並用二氧化錳將其氧化成醛得到化合物106；化合物106與二(三甲基矽胺基鋰)形成亞胺化合物並在路易士酸三氟化硼．乙醚錯合物的條件下與二甲亞碸(Me2SO2)和正丁基鋰(n-BuLi)形成之二甲亞碸碳負離子(dimsyl anion)進行加成反應得到β-胺基亞碸107。接著利用N-乙醯-L-亮胺酸(N-acetyl-L-leucine)進行掌性拆分得到具有立體中心的化合物108。如下所示：
Figure 108148453-A0305-02-0003-1
另一個片段，則是先將3-硝鄰苯二甲酸(3-nitrophthalic acid)109的硝基進行氫化反應還原成胺基，最後將其在乙酸酐中加熱至迴流，使苯二甲酸進行合環反應，同時將其胺基進行乙醯化反應得到化合物111。最後將化合物111以及化合物108在冰醋酸(Glacial acetic acid)下加熱至迴流，化合物108上的胺基與化合物111上的丁二酸酐基團進行開環及合環反應，得到目標產物阿普斯特片。如下所示：
Figure 108148453-A0305-02-0003-2
惟二羥基苯甲酸乙酯102不算是便宜的化合物(25g 75 USD,TCI)，且甲基化的產率僅36%；另外掌性拆分的特性，此反應的產率至少會流失一半導致效率降低，而N-乙醯-L-亮胺酸並不便宜且需要使用當量級，算是這合成步驟不夠完美之處，因此本發明想要改善這部分。
本發明之主要目的在於提供一種方法，以能更加有效率地合成阿普斯特片，透過將β-酞醯亞胺烯基碸進行不對稱加成反應以得到加成產物，再藉由將得到的加成產物經過簡易反應後可以得到藥物阿普斯特片。
因此，本發明揭露一種製備阿普斯特片之方法，包括a)不對稱加成反應：將一β-酞醯亞胺烯基碸(β-phthalimide vinyl sulfones)置於包含不對稱試劑之反應環境中，於一特定溫度下與一親核試劑反應產生一產物；以及b)乙醯化反應：將該產物進行乙醯化反應，以獲得該阿普斯特片。藉此，本發明僅需簡單的反應步驟，即可得到藥物阿普斯特片。
在一實施例中，該不對稱試劑為不對稱金屬試劑。
在一實施例中，該不對稱金屬試劑係由金屬試劑和不對稱配基所形成。
在一實施例中，其中該金屬試劑係為一價銠(Rh)金屬試劑。
在一實施例中，其中該反應環境包括溶劑。
在一實施例中，其中該溶劑為醇類溶劑。
在一實施例中，其中該醇類溶劑為甲醇。
在一實施例中，其中該反應環境包括添加劑。
在一實施例中，其中該添加劑為鹼性試劑。
在一實施例中，其中該鹼性試劑三乙胺。
在一實施例中，其中該金屬試劑和該不對稱配基可為催化量。
在一實施例中，其中該金屬試劑催化量為5mol%，該不對稱配基添加量為6mol%。
在一實施例中，其中該特定溫度為0至150℃。
在一實施例中，其中該特定溫度為約60℃。
在一實施例中，其中該β-酞醯亞胺烯基碸之結構式為：
Figure 108148453-A0305-02-0005-3
在一實施例中，其中該不對稱配基為不對稱雙烯。
在一實施例中，其中該不對稱雙烯之結構式如下：
Figure 108148453-A0305-02-0005-4
其中，Ar為選自下列之一者：苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、2-萘基(2-nathphyl)、1-萘基(1-nathphyl)、聯苯基(Ph-C6H4)、特丁基苯基(t-Bu-C6H4)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H4)及4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)。
在一實施例中，其中該不對稱雙烯之Ar為苯基(C6H5)。
在一實施例中，其中該親核試劑為芳香基硼酸。
在一實施例中，其中該芳香基硼酸之結構式為：
Figure 108148453-A0305-02-0006-5
在一實施例中，其中該β-酞醯亞胺烯基碸、該芳香基硼酸與該三乙胺之當量比為1：3：1。
在一實施例中，其中該不對稱配基之結構式為：
Figure 108148453-A0305-02-0006-6
在一實施例中，其中該β-酞醯亞胺烯基碸、該芳香基硼酸與該三乙胺之當量比為1：2：1。
在一實施例中，其中該產物之結構式為：
Figure 108148453-A0305-02-0006-7
在一實施例中，其中該產物為S組態(S form)。
在一實施例中，其中該乙醯化反應係為將該產物與乙酸酐(Ac2O)在70℃攪拌混合反應3小時。
綜上所述，本發明將以特定實施例詳述於下。以下實施例僅為舉例之用，而非限定本發明之保護範圍。熟諳此技藝者，將可輕易理解各種非關鍵參數，其可改變或調整而產生實質相同的結果。
第1圖係為本發明之化合物92、配基以及苯基與銠金屬鍵結的構型經由計算結果得到之最低能態的Re face加成；及第2圖係為為本發明之化合物92、配基以及苯基與銠金屬鍵結的構型經由計算結果得到之最低能態的Si face加成。
本發明係提供一種製備阿普斯特片之方法，該方法包括a)不對稱加成反應：將一β-酞醯亞胺烯基碸置於包含不對稱試劑之反應環境中，於一特定溫度下與一親核試劑反應產生一產物；以及b)乙醯化反應：將該產物進行乙醯化反應，以獲得該阿普斯特片。藉此，本發明能透過簡易反應而更加有效率地合成阿普斯特片。
進一步說明，該不對稱試劑為不對稱金屬試劑，該不對稱金屬試劑係由金屬試劑和不對稱配基所形成，其中該金屬試劑係為一價銠金屬試劑。以下將對本發明進行詳細的說明。
掌性雙烯配基合成：
本發明使用使用掌性天然物左旋醋酸冰片酯((-)Bornyl acetate)80作為起始物，加入三氧化鉻(Chromium trioxide)及醋酸後，於130℃迴流15個小時，得到氧化產物乙酸酮(keto acetate)81，產率為35%；將化合物81溶於乙醇並加入氫氧化鉀反應11個小時，得到皂化產物酮醇(keto alcohol)82；利用氯鉻酸吡啶鹽(Pyridinium chlorochromate)氧化酮醇82，反應15個小時後得到產物二酮(diketone)83，兩步產率為83%；化合物83 與Comins’試劑84溶於四氫呋喃(THF)，於-78℃下加入KHMDS(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)進行雙三氟甲基磺酸鹽化反應兩個小時，得到bistriflate 85，產率為91%；最後化合物85與芳香族硼酸以及零價的鈀金屬催化劑Pd(PPh3)4進行鈴木-宮浦偶聯反應(Suzuki-Miyaura cross-coupling)反應得到九種雙烯配基(L1-L9)。配基L1至配基L6是為了討論配位基上立體效應對立體選擇性的影響，而配基L7至配基L9則是為了討論配位基電子效應對立體選擇性的影響。
Figure 108148453-A0305-02-0008-8
另外使用Hayashi教授於2004年(Hayashi,T；Tokunaga,N；Otomaru,Y；Ueyama,R；Shintani,R J.Am.Chem.Soc. 2004, 126,13584.)發表具有C2對稱軸的雙烯[2.2.2]掌性配體71，其合成方式為：首先消旋的掌性雙酮化合物(racemic)68與化合物69進行縮合反應形成其衍生物，以再 結晶的方式分離次要非鏡像異構物。主要產物經由水解反應即可得到掌性雙酮化合物(chiral)68，再進行雙三氟甲基磺酸鹽化反應(Ditriflate formation)和交叉耦合(cross-coupling)得到掌性雙烯配體71，為本發明所使用之配基L10。
Figure 108148453-A0305-02-0009-9
溶劑與添加劑的效應分析：
本發明一開始先以1,4-二噁烷(1,4-dioxane)作為溶劑和5mol%的一價銠金屬作為催化劑並添加6mol%的配基L1在60℃作為起始條件下反應以探討不同添加劑的效應。結果如下表1所示：
Figure 108148453-A0305-02-0009-10
Figure 108148453-A0305-02-0009-11
Figure 108148453-A0305-02-0010-12
上述表1中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為NMR yield；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定；上標”d”所指為未確定(no determined)。
上述表1中，項目1~7顯示實驗結果都有非常好的鏡像超越值(97~99.6% ee)，在無機鹼添加劑的部分，強鹼氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)的例子產率皆不理想(項目1~2)，而使用氟化氫鉀(KHF2)與碳酸鉀(K2CO3)的產率分別為51%和34%，其中氟化氫鉀之鏡像超越值高達到99.6%，若是使用碳酸氫鈉(NaHCO3)、磷酸鉀(K3PO4)作為添加劑，其產率良好惟反應時間分別要拉長至24和10小時(項目3及6)；在有機鹼添加劑的部分，選擇使用三乙胺(NEt3)發現產率只有4%，其原因可能是沒有質子來源，但仍然有很好的鏡像超越值。接著以質子溶劑甲醇(MeOH)作為溶劑去探討不同添加劑的效應(項目8~15)，在無機鹼添加劑的部分，使用氫氧化鉀的例子產率下降了，可能是因為氫氧化鉀是強鹼會與甲醇進行反應(項目8)，而使用磷酸鉀和氟化氫鉀作為添加劑 都有不錯的產率(皆為81%)，反應時間分別是18和8小時(項目10及11)；有機鹼添加劑的部分，可以發現鹼性越強的添加劑其反應性越差，其中使用鹼性最弱的三乙胺得到的產率最突出為96%，鏡像超越值更達到99% ee。接著以三乙胺作為添加劑，測試不同的醇類溶劑(項目16~17)，發現仍然是甲醇的結果最好，可能是因為甲醇較為容易提供質子。在經過無機鹼及有機鹼以及溶劑的測試後，確定使用三乙胺作為最佳之鹼的添加劑，而甲醇為最佳溶劑。
配基效應分析(I)：
下表2的項目1使用苯基取代的[2.2.1]配基L1，有著很好的產率96%以及很好的鏡像超越值99% ee；接著使用其他的芳香基團取代的配基，例如項目2~6，其結果顯示當芳香基團越大，得到的產率就越低；而使用配基L7、L8、L9的產率為58~92%(項目7~9)，由此可見隨著苯環上取代基的拉電子效應的增大，產率會隨之減少；根據表2的實驗結果顯示使用的配基在立體選擇性上皆有很好的表現97~99% ee。
Figure 108148453-A0305-02-0011-14
Figure 108148453-A0305-02-0011-13
Figure 108148453-A0305-02-0012-15
上述表2中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
配基效應分析(II)：
在下表3研究結果發現使用掌性雙環[2.2.2]雙烯配基L10得到產物的立體中心與使用掌性雙環[2.2.1]雙烯配基L1得到產物的立體中心是相反的結構，同時也都有很好的產率以及鏡像超越值；然而使用掌性雙環[3.3.0]雙烯配基L11以及含磷的(S)-BINAP配基L12則是無法生成預期的產物。
Figure 108148453-A0305-02-0012-16
Figure 108148453-A0305-02-0012-17
上述表3中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定；上標”d”所指為沒反應(no reaction)；上標”e”所指為未確定(no determined)。
溫度效應分析：
從下表4看得出來當反應溫度超過60℃後，雖然反應時間有效的縮短，產率卻隨著溫度升高而下降(項目3、4)，主要的原因是硼酸在越高的反應溫度進行質子脫硼酸化反應的速度越快，造成硼酸量不夠支持反應完成；若溫度降至30℃，反應的時間則是大幅增加，需要24小時才能結束實驗(項目1)。在經過溫度效應的測試後，確定以60℃為最佳反應溫度。
Figure 108148453-A0305-02-0013-19
Figure 108148453-A0305-02-0013-18
上述表4中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
催化劑劑量效應分析：
最後是調整銠金屬的催化量，測試不同催化量的銠金屬對本發明在時間、產率以及鏡像超越值的影響。下表5顯示降低催化劑量後，鏡像超越值稍微下降，而產率則是明顯的下降，反應時間也大幅增長，所以最後決定選擇使用5mol%銠金屬試劑的催化劑量。
Figure 108148453-A0305-02-0014-20
Figure 108148453-A0305-02-0014-21
上述表5中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
由上述分析實驗得到一最佳化條件之實施例為：使用5mol%一價銠金屬試劑、6mol%配基L1以甲醇作為溶劑使用三乙胺作為添加劑、硼酸作為親核試劑在60℃的條件下對β-酞醯亞胺烯基碸進行不對稱加成反應。反應條件式如下：
Figure 108148453-A0305-02-0015-22
利用最佳化條件進行一系列硼酸不對稱加成反應(I)：
利用最佳化條件來進行β-酞醯亞胺烯基碸和不同的芳香硼酸的不對稱加成反應探討其產率以及鏡像超越值，下表6實驗結果顯示全部的例子都有很好的鏡像超越值(94~99%)，具有推電子基團的芳香硼酸與烷基取代的芳香硼酸的產率是差不多的(項目2~10)，而在二號位上具有取代基的芳香硼酸會因為立體障礙效應導致產率下降(項目2,9)鏡像選擇性則分別都有99% ee；若是使用3號位以及4號位有取代基的芳香硼酸則沒有太多的變化；不過當3號位取代基是氯原子時，產率下降至62%(項目12)，其原因可能是氯原子相對來說是較大的基團，會有較大的立體阻礙；比較值得注意的是具有芳香取代基的芳香硼酸，即便芳香取代基具有較大的立體障礙仍然有不錯結果(項目8~10)，推測是含有較多π電子的芳香基硼酸在芳香基分子片段轉移到銠金屬上形成芳香基銠金屬錯合物([Rh-Ar])時較為容易。當使用拉電子基團的芳香硼酸進行實驗時，所得到的產率是不錯的(項目11,13)，惟反應時間稍微增長；然而當拉電子效應很強時(項目14,16)產率明顯下降，造成產率明顯下降，主要原因是硼酸進行加成反應的活性降低，導致進行更多的質子脫硼酸化反應(protodeboronation)。
由於使用[2.2.2]雙烯配基L10所得到加成產物的立體中心與使用配基L1相反，如此一來才能合成出阿普斯特片，所以表6同時也使用配基L10做測試，研究配基L10對硼酸加成反應的效應，發現全部都有很好的鏡 像超越值，產率則是與配基L1的結果相近。比較值得注意的是使用[2.2.2]雙烯配基L10進行加成反應的速率較快，以立體阻礙較大的硼酸做為親核試劑的幾個例子其產率都有所提升(項目2,9,14)。
Figure 108148453-A0305-02-0016-23
Figure 108148453-A0305-02-0016-24
上述表6中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
使用cis form的起始物進行不對稱加成反應：
在下表7中使用了(Z)-form的起始物95，希望可以藉由改變起始物的構型控制產物的掌性中心，不需要使用配基L10即可合成阿普斯特片；然而在60℃的條件下，得到的產物仍然是R-form，這是因為(Z)-form的起始物95在加熱時，結構會先反轉成熱力學較為穩定的(E)-form再繼續進行不對稱加成反應；當反應溫度是30℃時，起始物不會反轉，然而卻會因為(Z)-form立體阻礙太大導致沒有任何產物的生成。
Figure 108148453-A0305-02-0017-26
Figure 108148453-A0305-02-0017-25
上述表7中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定；上標”d”所指為無分析數據(no analysized)。
化合物92、配基以及苯基與銠金屬鍵結的構型經由計算結果得到第1圖以及第2圖，分別是最低能態的Re face加成以及Si face加成，其中以Re face的能階最低。第1圖可以看到化合物92的碸基是遠離銠金屬，而酞醯亞胺則是靠近銠金屬。
利用最佳化條件進行一系列硼酸不對稱加成反應(II)：
接著使用β-酞醯亞胺烯基碸上具有長碳鏈官能基的起始物96，與不同芳香硼酸試劑進行反應(表8)，結果產率明顯降低。從第1圖了解在進行加成反應時碸基是遠離銠金屬，所以其立體阻礙不會影響本反應，故產率降低的原因可能是由於長碳鏈造成碸基拉電子性降低，導致化合物96反應性降低，鏡像超越值一樣維持在很高的水準(95~97% ees)。
Figure 108148453-A0305-02-0018-28
Figure 108148453-A0305-02-0018-29
上述表8中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
利用最佳化條件進行一系列硼酸不對稱加成反應(III)：
下表9則是使用β-亞胺烯基碸上具有琥珀亞胺(succinimide)官能基的起始物98，與不同芳香硼酸試劑進行反應，整體產率下降至40~50%，這是因為在本實驗條件下，甲醇會對琥珀醯亞胺的醯胺(amide)基團進行開環反應；同樣的，在這個實驗中得到很好的鏡像超越值(93~96% ees)。
Figure 108148453-A0305-02-0019-30
Figure 108148453-A0305-02-0019-31
上述表9中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
利用最佳化條件進行一系列硼酸不對稱加成反應(IV)：
最後表10是以β-酞醯亞胺烯基碸上具有甲基碸官能基化合物100作為起始物與不同硼酸試劑進行加成反應，其鏡像超越值為96~98%。項目2、3這兩個實驗的產率分別為55%和72%，產率不佳的原因與表8一樣；甲磺醯基比起對甲苯磺醯基的拉電子效應較低，使得化合物100反應性較差。
Figure 108148453-A0305-02-0020-33
Figure 108148453-A0305-02-0020-32
上述表10中，上標”a”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：3(v/v)diethyl ether/n-hexane)；上標”b”所指為分離產率(isolated yield)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析決定。
合成應用：
在合成應用中，第一部分是要合成親核試劑硼酸。如下圖反應式所示：
Figure 108148453-A0305-02-0020-34
首先對2-甲氧基酚(2-Methoxyphenol)112的羥基進行乙醯化反應，降低4號位進行親電芳香取代反應的能力，避免生成副產物，接著利 用N-溴代丁二醯亞胺(NBS)進行溴化反應並且選擇性的只在3號位接上溴原子；接著在鹼性的條件下水解乙醯基團，與再碘乙烷反應得到乙氧基化合物116。化合物116與正丁基鋰(n-BuLi)、硼酸三甲酯(Trimethyl borate)反應成硼酯，最後利用鹽酸水解得到目標產物硼酸117。
第二部分是要合成碸炔分子片段，如下圖反應式，利用正丁基鋰(n-BuLi)與三甲基乙炔基矽烷(Trimethylsilylacetylene)進行去質子反應再和二甲硫醚(Dimethyl sulfide)進行取代反應得到化合物120，接著用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化硫醚化合物得到化合物121。利用矽膠酸性特性脫去化合物121的保護基三甲基矽基(Trimethylsilyl)生成化合物122。
Figure 108148453-A0305-02-0021-35
第三部分是要合成起始物β-酞醯亞胺烯基碸，如下圖反應式，利用Pd/C觸媒進行氫化反應，將硝基化合物91還原成胺基化合物89。在成功得到化合物89後，以4-二甲胺基吡啶(DMAP)作為鹼在50℃條件下，化合物90與化合物89進行加成反應，3天後得到熱力學穩定的反式化合物作為單一產物88，最後將其乙醯化得到β-酞醯亞胺烯基碸87。
Figure 108148453-A0305-02-0022-36
得到了起始物β-酞醯亞胺烯基碸87以及硼酸117後，便利用最佳化條件來進行合成消旋的阿普斯特片的最後一步，惟本次實驗顯示完全沒有預期的產物18生成取而代之的是兩次加成反應後的副產物123，並且副產物123隨著硼酸添加量增加而增加，如下表11所示。推論生成副產物的主因不是硼酸而是β-酞醯亞胺烯基碸87上含氮的取代基。
Figure 108148453-A0305-02-0022-37
Figure 108148453-A0305-02-0022-38
Figure 108148453-A0305-02-0023-39
上述表11中，基本上，β-酞醯亞胺烯基碸87為0.11mmol、硼酸117為0.23mmol、[Rh(COD)Cl]2為2.5mol%、三乙胺為0.11mmol，於甲醇(2mL)中在60℃攪拌混合數小時，真空下移除溶液，剩餘物經由矽膠管柱層析法(column chromatography)純化(Hexanes/Acetone=5/1)以獲得目標產物。
以氮上沒有任何取代基的β-酞醯亞胺烯基碸125作為起始物進行不對稱加成反應，如下反應式所示，這次的實驗得到了41%的分離產率(isolated yield)；此實驗總共補加了兩次硼酸，第一次補加1當量硼酸後發現產物明顯的增加，完全沒有副產物的生成，然而第二次一次性補加2當量硼酸後，副產物大量生成，也就是說單次補加硼酸的當量數必須要小心控制。
Figure 108148453-A0305-02-0023-40
下表12結果顯示使用配基L1和β-酞醯亞胺烯基碸125與硼酸117進行不對稱加成反應需要補加兩次硼酸，得到95%的高產率；而使用配基L10則只需要補加一次硼酸，產率為83%，雖然反應的效率增加了卻會得到24%的副產物；由於阿普斯特片為S組態的化合物以及為了大量生產之製程，在項目3使用配基L10對1克的β-酞醯亞胺烯基碸125進行不對稱加成反應，其結果與項目2相仿，有著很好的結果。
Figure 108148453-A0305-02-0024-41
Figure 108148453-A0305-02-0024-42
上述表12中，上標”a”所指反應條件為β-酞醯亞胺烯基碸125為0.11mmol、硼酸117為0.22mmol、[RhCl(C2H4)2]2(2.5mol%,5.0mol% of Rh)、配基(6mol%)及三乙胺為0.11mmol，於甲醇中在60℃攪拌混合數小時；上標”b”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：100：2(v/v)DCM/MeOH)；上標”c”所指反應條件為β-酞醯亞胺烯基碸125為3.8mmol、硼酸117為7.5mmol、[RhCl(C2H4)2]2(2.5mol%,5.0mol% of Rh)、配基L10(6mol%)及三乙胺為3.8mmol，於甲醇中在60℃攪拌混合數小時。
最後將加成後的產物S form 126進行以乙醯化反應(表13項目2)，成功地將阿普斯特片18合成出來，產率為97%而鏡像超越值為98%；項目3則是將反應起始物劑量放大至3.1毫莫耳的結果，產率為94%而鏡像超越值為97%。同樣也將R form的阿普斯特片前驅物126進行乙醯化反應(表13項目1)，得到不錯的結果，產率為98%而鏡像超越值為96%。
Figure 108148453-A0305-02-0025-44
Figure 108148453-A0305-02-0025-43
上述表13中，上標”a”所指反應條件為阿普斯特片前驅物126於乙酸酐(Ac2O)中在70℃攪拌混合3小時；上標”b”所指為混合物利用管柱層析法(column chromatography)純化(流洗沖提：1：1(v/v)EA/n-hexane)；上標”c”所指為經由掌性HPLC(chiral HPLC)分析；上標”d”所指為使用阿普斯特片前驅物126劑量為3.1mmol。
綜上所述，本發明揭露一種製備阿普斯特片之方法，透過以銠金屬催化劑催化芳香基硼酸與β-酞醯亞胺烯基碸進行不對稱芳香基加成反應，並藉由配基的選擇以控制產物的掌性中心，得到的加成產物經過簡易反應後可以得到藥物阿普斯特片，係為一種更加有效率地合成阿普斯特片之方法。
本發明在上文中以較佳實施例揭露，然熟習本項技術者應理解的是，該實施例僅用於描述本發明，而不應解讀為限制本發明之範圍。舉凡與該實施例均等或等效之變化與置換，皆應認為涵蓋於本發明之範疇內。因此，本發明之保護範圍應當以申請專利範圍所界定者為準。

Claims (21)

  1. 一種製備阿普斯特片(apremilast)之方法，該方法包含：a)不對稱加成反應：將一β-酞醯亞胺烯基碸置於包含一不對稱試劑之反應環境中，於一特定溫度下與一親核試劑反應產生一產物；以及b)乙醯化反應：將該產物進行乙醯化反應，以獲得該阿普斯特片；其中該不對稱試劑為不對稱金屬試劑；其中該不對稱金屬試劑係由金屬試劑和不對稱配基所形成；其中該金屬試劑為一價銠金屬試劑；其中該親核試劑為芳香基硼酸；其中該芳香基硼酸之結構式為：
    Figure 108148453-A0305-02-0026-45
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該反應環境包括溶劑。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述之方法，其中該溶劑為醇類溶劑。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述之方法，其中該醇類溶劑為甲醇。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該反應環境包括添加劑。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述之方法，其中該添加劑為鹼性試劑。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述之方法，其中該鹼性試劑為三乙胺。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該金屬試劑和該不對稱配基可為催化量。
  9. 根據申請專利範圍第8項所述之方法，其中該金屬試劑催化量為5mol%，該不對稱配基添加量為6mol%。
  10. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該特定溫度為0至150℃。
  11. 根據申請專利範圍第10項所述之方法，其中該特定溫度為60℃。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述之方法，其中該β-酞醯亞胺烯基碸之結構式為：
    Figure 108148453-A0305-02-0027-46
    。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該不對稱配基為不對稱雙烯。
  14. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其中該不對稱雙烯之結構式如下：
    Figure 108148453-A0305-02-0027-47
    其中，Ar為選自下列之一者：苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、2-萘基(2-nathphyl)、1-萘基(1-nathphyl)、聯苯基(Ph-C6H4)、特丁基苯基(t-Bu-C6H4)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H4)及4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)。
  15. 根據申請專利範圍第14項所述之方法，其中該不對稱雙烯之Ar為苯基(C6H5)。
  16. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其中該β-酞醯亞胺烯基碸、該芳香基硼酸與該三乙胺之當量比為1：3：1。
  17. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其中該不對稱配基之結構式為：
    Figure 108148453-A0305-02-0028-48
  18. 根據申請專利範圍第17項所述之方法，其中該β-酞醯亞胺烯基碸、該芳香基硼酸與該三乙胺之當量比為1：2：1。
  19. 根據申請專利範圍第18項所述之方法，其中該產物之結構式為：
    Figure 108148453-A0305-02-0028-49
  20. 根據申請專利範圍第19項所述之方法，其中該產物為S組態(S form)。
  21. 根據申請專利範圍第20項所述之方法，其中該乙醯化反應係為將該產物與乙酸酐(Ac2O)在70℃攪拌混合反應3小時。
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