JP3492368B2 - アルキル化剤およびα，β−不飽和ケト化合物にアルキル基を１，４−付加する方法 - Google Patents

アルキル化剤およびα，β−不飽和ケト化合物にアルキル基を１，４−付加する方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルキル化剤及びα，β−不飽和又はα，
β−二重不飽和ケトン又はα，β−不飽和アルデヒドに
アルキル基を1,4−付加する方法に関する。
ステロイドへの１−メチル導入は、１−メチルステロ
イドの製造の際の最初の重要な合成工程である。この物
質クラスの例はアタメスタン（１）（１−メチルアンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン）、エストロゲン
生合成の阻害剤（アロマターゼ阻害剤）及びメステロロ
ン（２）（１α−メチルアンドロスタ−17β−オール−
３−オン）、アンドロゲン作用を有するステロイドであ
る。
たとえば（３）（アンドロスター1,4−ジエン−3,17
−ジオン）へ１−メチル導入して（４）（１α−メチル
アンドロステ−４−エン−3,17−ジオン）にする公知の
方法は、メチルリチウム及び銅−Ｉ−ハロゲン化物から
製造されるジメチル銅−リチウムの付加である。このた
めに、相応する銅塩のモル量が必要である。４への変換
の際の完全な変換を達成するために、明らかに過剰量の
試薬Me2CuLiが必要である。
この方法は、ドイツ連邦共和国特許第2.046640号明細
書及び第2253087号明細書の対象である。この場合、重
大な問題は、モル量で生じる銅塩であり、これは後処理
しなければならないが、濾過によっては分離するのが著
しく困難である。
多量の銅塩の生成は、メチルマグネシウムハロゲン化
物を用いる銅−Ｉ−接触1,4−付加により回避すること
ができるが、この場合、副反応として不所望な1,2−付
加が行われる。従って、この条件下では、アンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン（３）は所望な生成物の
１α−メチル−アンドロステ−４−エン−3,17−ジオン
（４）へメチル化することができない。むしろ、ここで
は３−カルボニル基の攻撃により及び中間に生成される
カルビノールからの脱水の後に３−エキソメチレン−ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17−オン（５）が生成され
る。
文献中では、α，β−二重不飽和カルボニル系の1,4
−の付加の僅かな例があるだけであり、たとえばアンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（３）の例がこの
場合である。３から４へ直接到達するために、上記した
ように、モル量のジメチル銅−リチウムが常に必要であ
り、これはモル量のメチルリチウム及び銅−Ｉ−ハロゲ
ン化物から製造しなければならない。
接触条件下でステロイドの１位にメチル基を導入する
他の方法として、次の反応式に示された反応順序がM.Ta
nabe及びD.F,Crowe,Can.J.Chem.45,475（1967）及びド
イツ連邦共和国特許第1223837号明細書に記載されてい
る。
このために、まず1,4−ジエン−系６を1,5−ジエン−
ステロイド化合物７に変換する必要がある。
脱共役（dekonjugiert）された1,5−ジエン系７の引
き続く付加は、７から８への相応する付加工程の際に収
率が実際に50％を上回ることがないといえども、接触条
件下で可能である。付加的工程数及びそれと関連して減
少する総収率のために、前記した多工程の順序では、全
体としては有利でも経済的でもない方法である。
つまり、今はで、３−ケト−1,4−ジエン−ステロイ
ド、たとえばアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン（３）の１位にメチル基を導入（1,4−付加）するた
めには使用可能な遷移金属触媒法ならびに適当なメチル
化剤は存在しなかった。
未公開のドイツ連邦共和国特許出願第P4132755.1（欧
州特許出願第92250276.0号明細書、公開番号0534582に
相当）には、トリメチルアルミニウム又はジメチル亜鉛
もしくはトリエチルアルミニウムをメチル−もしくはエ
チル源として、ならびに付加的な触媒量の１種又は数種
の銅−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物を含有する新規の
アルキル化剤、ならびにメチル−もしくはエチル基を、
この新規のアルキル化剤の使用下でのα，β−不飽和又
はα，β−二重不飽和ケトン又はα，β−不飽和アルデ
ヒドに付加するための新規の遷移金属接触法が記載され
ている。
有利に、このアルキル化剤は、アルキル化すべきα，
β−不飽和ケト化合物に対して合計で５〜10モル％の銅
−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物を含有する。
銅−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物として、まず第１
に、一般式Ｉ CuX又はCuX2 （Ｉ） ［式中、Ｘは１価の基であり、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、チエニル−、フェニル−、アルコキシ−、チオア
ルコキシ−（その際、その中に含まれるアルキル基は１
〜８個の炭素原子を有し、場合により分枝及び／又は不
飽和である）、置換アルキニル基Ｒ−Ｃ≡Ｃ−、（その
際、Ｒはフェニル−又は場合により分枝したC1〜C8アル
キル基を表す）、又は無機酸又はカルボン酸の残基、又
は酸素−及び／又は窒素原子を介して二座配位する錯リ
ガンド（二価の銅の場合にリガンドのアセチルアセトネ
ートを除く）を表す］で示される１種又は数種の化合
物、及び／又は一般式II: Cu2Y又はCuY （II） ［式中、Ｙは２価の基であり、酸素又は硫黄を表す］で
示される１種又は数種の化合物が挙げられる。Ｘが無機
酸の残基である場合、たとえばヒドロゲンカーボネート
−、ヒドロゲンスルフェート残基又は類似の残基が考え
られる。有機酸の残基として、特にアセテート残基が挙
げられる。
特に、塩化銅−Ｉ−及び／又はII又は臭化銅−Ｉ−及
び／又はIIもしくはシアン化銅−Ｉが遷移金属触媒とし
て考慮される。
トリメチルアルミニウム及びトリエチルアルミニウム
ならびにジメチル亜鉛は、トルエン−又はヘキサン溶液
として使用することができる。金属アルキルの困難な取
り扱い及び自然発火性のために、純粋な形での使用に比
べて溶液の形での使用が有利である。
有機アルミニウム化合物は、通常の反応条件下で触媒
の添加なしでは、僅かな程度で1,2−付加するだけであ
る。激烈な反応条件下（高温）でようやくこのような反
応が行われることが文献から公知である。通常の条件下
では、このような反応は、第２の分子のトリメチルアル
ミニウムが提供される場合にのみ進行するにすぎない。
この第１の分子のトリメチルアルミニウムはカルボニル
基を錯化し、次いで、こうして活性化されたカルボニル
基に第２の分子が付与する［E.C.Ashby et al.,J.Am.Ch
em.Soc.,90（1968）5179］。アルミニウムアルキルに関
する概要は、T.Mole及びE.A.Jeffry,“Organoaluminium
u Compounds",Elsevier 1972,294頁以降に記載されてい
る。1,4−付加は、Me2AlJを用いて可能であり、1,2−付
加との競合において、触媒として銅の添加なしに進行
し、［J.Ashley et al.,J.Org.Chem.,44（1979）］及び
選択的でない。
α，β−不飽和ケト化合物へのメチル−もしくはエチ
ル基の1,4−付加のための言及された方法の場合、この
α，β−不飽和ケト化合物はトリメチルアルミニウム又
はジメチル亜鉛もしくはトリエチルアルミニウムを用い
て、１種又は数種の銅−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物
の触媒量の存在でアルキル化される。
所望の1,4−付加は円滑に進行する。
このような触媒方法について文献においてまだ例がな
い。
機械的に見ると、この言及された方法の場合、それ自
体1,4−付加を引き起こす銅−Ｉ−化合物はメチル銅も
しくはジメチル銅化合物に変換される。基体（エノン）
上にメチル基を移した後、反応性でかつ1,4−選択的銅
試薬は、循環プロセスにおいてトリメチルアルミニウム
から新たに生成することができる。
銅−Ｉ−ハロゲン化物として、塩化物又は臭化物が有
利に使用される。この反応は有利に、溶剤としてテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエ
ン中で又は酢酸エチル中でも実施される。その際、見出
された反応条件下では酢酸エチルのカルボン酸エステル
基との反応が行われないことは意想外であった。溶剤と
しての酢酸エチルの利点は、これらの溶剤の環境適合性
にあり、これは天然由来のグループの酢酸及びエタノー
ルから構成され、環境中でこれらの天然分子へと加水分
解されるか又は分解されることができる。
銅−Ｉ−ハロゲン化物の他に、銅−II−ハロゲン化
物、銅−II−化合物、たとえばCuO及びCuSもこの反応に
適している。
銅がリガンドにより配位されている銅−II−錯体も良
好に適していることが判明した。
式10及び11のこのような錯体は、L.Sacconi et al.,
J.Chem.Soc.,1964,276の文献に記載されており、これら
はサリチルアルデヒドから誘導され、及びそれから製造
することができる。
Ｒ＝アルキル：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又は両
方のＲは一緒になって基−（CH2）ｎ−（ｎ＝２又は
３）を表す。
銅−II−塩−溶液へのサリチルアルデヒドの添加は、
濾過の後に錯体10を生じさせ、これを単離し、アミンた
とえばイソプロピルアミンとの反応の後に、Ｒがイソプ
ロピル基を表す錯体11の形のシッフの基が生じる。同様
に他の錯体も製造することができる。
銅−II−化合物の触媒としての使用の際に、恐らく還
元により生じる銅−Ｉ−化合物もこの活性種である。
この全ての銅−Ｉ−及び銅−II−化合物の場合、触媒
量の使用で十分である。この場合、使用されたケトンに
対して銅化合物５〜10モル％の量を使用するのが有利で
ある。
1,4−ジエン−３−ケトステロイドへの付加の際の優
れた1,4−選択性の他に、この付加の高い１−選択性が
言及に値する。これはステロイドの１位における４への
付加が有利に行われ、これは明らかに立体的により強く
遮蔽された５位に対して優先される。
言及された方法は、高度に立体選択性であり；副生成
物として生成される５β−メチル化合物（（３）５β−
メチル−アンドロステ−１−エン−3,17−ジオンのメチ
ル化の場合）の割合は、粗製生成物において５％を下回
る。
記載された方法のもう一つの利点は、アセチル保護基
がこの反応条件下で保持されることである。このよう
に、たとえば17β−アセトキシ−アンドロステ−１−エ
ン−３−オンの17β−アセトキシ−１α−メチル−５α
−アンドロスタン−３−オンへの変換は89％の収率で行
われる。
この生成物の単離は、反応生成物の晶出により又はク
ロマトグラフィーにより行うのが有利である。生成物の
収率は理論値の99％までに達することができる。
記載された接触の方法によりADD（３）から得ること
ができる物質の１α−メチルアンドロステ−４−エン−
3,17−ジオン（４）はメステロロン（２）の合成のため
の重要な中間体である。
文献:DE−1152100B;DE−2046640B;NaBH4−還元:Fried
＆ Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,
Vol.I,1972,61頁以降,Van Nostrand Reinhold Company,
New York;バーチ還元:Fried ＆ Edwards,Vol.I,39頁。
同様に17β−アセトキシ−１α−メチル−５α−アンド
ロスタン−３−オンはメステロロンの製造のための出発
物質として適しており、これは前者から容易に17β−ア
シル基の鹸化により得ることができる。
カルボン酸無水物又は−クロリドを３→４の反応の後
処理の前に反応溶液に添加する場合、この反応中に存在
するエノレートをエノールエステル、たとえば13として
捕捉することができる。
カルボン酸無水物又は−クロリドとして、直鎖又は分
枝鎖の２〜８個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸
の無水物、特に酢酸もしくは安息香酸の無水物が挙げら
れる。
３−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスタ−2,4
−ジエン−17−オン（13）は、アタメスタンの合成のた
めの重要な中間生成物であり、これはそれから立体選択
的な２β−ヨウ素ならびに引き続くヨウ化水素分解によ
り高い収率で得ることができる（ドイツ連邦共和国特許
出願第P4015247.2号及びドイツ連邦共和国特許出願公開
（DE−Ａ）第3715869.4号明細書）。
この方法は、１箇所の不飽和のカルボニル系、たとえ
ば14の1,4−付加を行うのにも適している。
この際、アンドロステ−４−エン−3,17−ジオン（1
4）から、５β−メチル−アンドロスタン−3,17−ジオ
ン（15）が生ずる。
前記のα，β−不飽和ケト−ステロイドへの1,4−付
加から更に、前記の方法を一般的に、α，β−不飽和ケ
トンへのメチル−もしくはエチル基の1,4−付加のため
にに使用することができる。この例は、シクロヘキセ−
２−エン−１−オン（16）を、３−メチルヘキサノン
（17）にする反応である。
反応全てを、０℃〜50℃で実施するのが有利である。
反応のために、銅−触媒５〜10モル％の添加下、不活性
ガス、例えば、窒素雰囲気下で、ケトンもしくはケトス
テロイドを、適当な溶剤中に予め装入し、かつトリメチ
ルアルミニウム（ジメチル亜鉛、トリエチルアルミニウ
ム）を、０℃〜室温で添加する。反応を、約30〜120分
後に、水又は低級アルコールの添加下に加水分解させ、
かつ引き続き、生成物を単離する。
前記の作用剤及び前記の方法は、メチル−もしくはエ
チル源として、トリメチルアルミニウム又はジメチル亜
鉛もしくはトリエチルアルミニウムを使用することに限
定されない。前記と全く同様に、前記のアルキル化試薬
の代わりに、式:Alk3-mAlOEtm［式中、Alkは、メチル−
又はエチル基を表し、かつOEtはエトキシ基を表し、ｍ
は、１又は２である］のアルミニウム−試薬を、メチル
−もしくはエチル基をもたらす試薬として、本発明の作
用剤又は方法中で使用することもできる。Alkが、メチ
ル基である場合には、ｍは１であるのが有利である（ジ
メチルアルミニウム−エトキシド）。
前記の作用剤並びに相応する方法は、非常に幅広く使
用することができ、このことは、例えば、相応するエノ
ンからの次の化合物を製造することにより実証される： １α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオン ５β−メチル−19−ノルアンドロスタン−3,17−ジオ
ン １α−メチル−17β−アセトキシ−アンドロステ−４
−エン−３−オン ５β−メチルアンドロスタン−3,17−ジオン 17β−ヒドロキシ−１α−メチル−アンドロステ−４
−エン−３−オン（１α−メチルテストステロン） 17β−アセトキシ−１α−メチル−５α−アンドロス
タン−３−オン 16α−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−20−オン ３−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスタ−2,4
−ジエン−17−オン ３−メチルシクロヘキサノン １α−メチル−アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−
ジオン ３−アセトキシ−16α−メチル−プレグネ−５−エン
−20−オン １α−エチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオン １α−エチルアンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジ
オン ３−アセトキシ−16α−エチル−プレグネ−５−エン
−20−オン ４−フェニル−ペンタン−２−オン ４−フェニル−ヘキサン−２−オン １α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオン ２β−ヨード−１α−メチルアンドロステ−４−エン
−3,17−ジオン（→アタメスタン） 17β−アセトキシ−２α−ブロム−１α−メチル−５
α−アンドロスタン−３−オン 17−アセトキシ−１α−エチル−５α−アンドロスタ
ン−３−オン １−メチル−7,7−（2,2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オン １−エチル−7,7−（2,2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オン ２−ｔ−ブチル−５−メチル−シクロヘキサノン 3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン 17β−アセトキシ−１α−メチル−５α−アンドロス
タン−３−オン ところで、これらのアルキル化剤に、一般式III:R1R2
R3SiZ （III） ［式中、R1、R2及びR3は、同じか又は異なっていてよ
く、かつ１個もしくは分枝鎖の場合には３〜10個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、場合により
１〜３個の塩素原子又は１個もしくは３〜６個の炭素原
子を有する１〜３個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ−も
しくはアルキル基により置換されているアリール基を表
し、並びに Ｚは、塩素−、臭素−又はヨウ素原子、シアノ基、ペ
ルフルオルアルキルスルホニルオキシ基［（CnF2n+1SO2
O−）:n＝１、２、３又は４］、メシレート基CH3SO2O−
又はトシル基ｐ−CH3−C6H4−SO2O−を表す］の１種
（又は数種）のシリル試薬を添加すると、前記のアルキ
ル化剤及びそれを使用する方法を改善することができる
ことを発見した。
更に、本発明による新規のアルキル化剤中に、トリメ
チルアルニウム又はジメチル亜鉛もしくはトリエチルア
ルミニウム又は式:Alk3-mAlOEtm［式中、Alkはメチル−
又はエチル基を表す］の化合物を、アルキル源として使
用できることだけではなく、一般的に、式:Alk3-mAlLm
［式中、Alkは、分枝鎖であってもよいメチル−、エチ
ル−、ｎ−又はｉ−プロピル−、ｎ−、ｉ−又はｔ−ブ
チル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−又はオク
チル基を表し、Ｌは、エトキシ基、塩素−又は臭素原子
を表し、かつｍは、０、１又は２である］のアルミニウ
ム試薬が、アルキル源としてこのような作用剤中で好適
であること及びこのような作用剤を用いて、これらの高
級同族アルキル基をα，β−不飽和又はα，β−２重不
飽和ケトン中に又はα，β−不飽和アルデヒド中に導入
することも可能であることを発見した。
従って、本発明は、このような改良されたシリル含有
アルキル化剤並びにこの改良されたシリル含有アルキル
化剤の使用下でのアルキル基Alk（Alkは、メチル−、エ
チル−、ｎ−又はｉ−プロピル−、ｎ−、ｉ−又はｔ−
ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−又はオ
クチル基である）の1,4−付加の方法に関する。
アルキル源としては、本発明では、ジメチル亜鉛、ト
リメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリ
ド、ジメチルアルミニウムエトキシド又はトリエチルア
ルミニウムが有利である。
直鎖又は分枝鎖のアルキル基R1、R2、R3としては、例
えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−及び
ｔ−ブチル基がこれに該当し、メチル−及びｔ−ブチル
基が有利である。
置換されていないフェニル基が、アリール基として有
利であるが、もちろん、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル−又
はキシリル基も、置換されているアリール基として考え
られる。
Ｚとして挙げられた置換基のうちで、塩素原子又はト
リフレート基（CF3SO2O−）が有利である。
本発明に有利なシリル試薬は、次の慣用のシリル試薬
である： トリメチルシリルクロリド（TMSCl） ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（TBDMSCl） ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（TBDPSCl） トリメチルシリルトリフレート及び トリメチルシリルシアニド（TMSCN）。
トリメチルシリルクロリドが、特に有利である。
新規のアルキル化剤は、一般式IIIのシリル試薬を一
般的に、アルキル化される化合物に対して10〜1000モル
％、有利に、50〜300モル％及び殊に、100〜250モル％
の濃度で含有する。
その他の点では、新規のアルキル化剤は、前記の未公
開のヨーロッパ特許出願第92250276.0号明細書（公開番
号0534582）のアルキル化剤と異ならず、かつ新規方法
は、前記のヨーロッパ特許出願中に記載の前記の方法と
全く同様であるが、本発明の場合には、付加的に、一般
式IIIのシリル試薬を含有する新規のアルキル化剤の使
用下で実施する。
しかし、未公開のアルキル化剤及び新規のアルキル化
剤は、より少量の、つまり、アルキル化される化合物に
対して、全部で0.1〜10モル％の銅−Ｉ−及び／又は銅
−II−化合物を含有すればよいことを発見した。アルキ
ル化される化合物に対して、全部でCu−Ｉ−及び／又は
Cu−II−化合物１〜10モル％が、新規のアルキル化剤中
に含有されているのが有利である。
一般式IIIのシリル試薬（殊には、トリメチルシリル
クロリドを使用）の添加により、特に、３−ケト−Δ
1,4−ステロイドへのメチル−又はエチル基の1,4−付加
が促進されるが、新規のアルキル化剤及びその使用は、
ステロイドに限定されない。
反応の促進と並んで、一般式IIIの１種（以上）のシ
リル試薬の添加により、副生成物の形成も減少し、並び
に粗製生成物中の出発物質の割合も１％未満に減少す
る。
アルキル化生成物の収率は、これらのことにより本質
的に上昇させることができ、例えば、次のものの製造の
際に収率が上昇する： １α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン；理論量の77％から89％に上昇（例１及び比較例とし
ての例８参照）、 １α−エチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン；理論量の85％から90％に上昇（例２及び比較例とし
ての例９参照）及び ２−ｔ−ブチル−５−メチルシクロヘキサノン；理論
量の70％から86％に上昇（例４及び比較例としての例10
参照）。
シリルクロリドの添加は、他の有機金属化合物（銅酸
塩等）の場合には、既に公知であり、かつ次の文献中に
記載されている： ａ）C.R.Johnson,T.J.Marren,Tetrahedron Lett.,1987,
28,27、 ｂ）E.Nakamura,S.Matsuzawa,Y.Horiguchi,I.Kuwajima,
Tetrahedron Lett.,1986,27,4029、 ｃ）C.Chuit,J.P.Foulon,J.F.Normant,Tetrahedron 198
0,36,2305;Tetrahedron 1981,37,1385、 ｄ）E.J.Corey,N.W.Boaz,Tetrahedron Lett.,1985,601
5;同書1619、 ｅ）A.Alexakis,J.Berlan,Y.Besace,Tetrahedron Let
t.,1986,27,1047。
1,4−付加の際に、トリメチルシリルクロリド等を添
加することと同様に、ルイス酸を添加することに関する
論文の抜粋が、Y.Yamamoto,Angew.Chem.1986,98,945中
にみられる。
BF3Et2Oについても、前記のアルキル化剤へのルイス
酸−添加物として試験した（ヨーロッパ特許出願第9225
0276.0号明細書）。この添加は、反応の進行の改良をも
たらさなかった。
トリメチルシリル−添加を行う反応の際に、後処理の
際に加水分解される、中間体であるシリルエノールエー
テルが生ずる。穏やかな条件下で後処理するか又はシリ
ルクロリドを使用すると、加水分解安定性のシリルエノ
ールエーテルが生じ、このシリルエノールエーテルを、
反応生成物として単離することもできる。
次の例で、本発明を詳述する。例８、９及び10は、シ
リル試薬の添加をせずに、よい低い収率で、本発明の例
１、２及び４の生成物をもたらすヨーロッパ特許出願第
92250276.0号明細書による比較例である。
例1:1α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン 窒素下で、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン（１）8.52g（30ミリモル）及びCuBr86mg（0.6ミリモ
ル）を、THF70ml中に溶かす。氷浴冷却下で、トルエン
中の10％トリメチルアルミニウム溶液28.4ml（33ミリモ
ル）を添加する。この溶液に、トリメチルシリルクロリ
ド3.26g（30ミリモル）を添加する。この溶液を更に、
室温で２時間撹拌する。この溶液を、水3mlで加水分解
させ、無機固体を吸引濾過し、かつ後洗浄する。粗製生
成物をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサンを用いてク
ロマトグラフィー処理することにより、融点154℃の生
成物１α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン8g（理論量の89％）が生ずる。
例2:1α−エチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン 窒素下で、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン（１）2.84（10ミリモル）及びCuBr143mg（１ミリモ
ル）を、THF15ミリモル中に溶かす。20℃で、トルエン
中の1.9モルトリエチルアルミニウム溶液5.78ml（11ミ
リモル）を添加する。この溶液に、トリメチルシリルク
ロリド2.16g（20ミリモル）を添加する。この溶液を更
に、室温で3.5時間撹拌する。この溶液を水3mlで加水分
解させ、無機固体を吸引濾過し、かつ酢酸エチルで後洗
浄する。粗製生成物をシリカゲルで、溶離液として酢酸
エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理する
ことにより、融点168℃の生成物１α−エチルンアンド
ロステ−４−エン−3,17−ジオン2.8g（理論量の89％）
が生ずる。
例3:17β−アセトキシ−１α−エチルアンドロスタン−
３−オン 17β−アセトキシ−アンドロステ−１−エン−３−オ
ン3.31g（10ミリモル）及びCuBr143mg（１ミリモル）
を、無水THF15ml中に予め装入する。０℃で、トルエン
中の1.9モルトリエチルアルミニウム溶液5.79ml（11ミ
リモル）並びにトリメチルシリルクロリド2.16g（20ミ
リモル）を添加する。室温で１時間撹拌し、引き続き2n
塩酸10mlで加水分解させ、かつ生成物をメチルｔ−ブチ
ル−エーテルで抽出する。溶剤の蒸発及びアセトンから
の再結晶の後に、融点159℃の17β−アセトキシ−１α
−エチルアンドロスタン−３−オン3.2g（理論量の90
％）が得られる。
例4:2−ｔ−ブチル−５−メチルシクロヘキサノン 室温で、プレゴン（２−イソプロピリデン−５−メチ
ルシクロヘキサノン）1.52g（10ミリモル）及びCuBr14.
3mg（0.1ミリモル）を、無水THF10ml中に予め装入す
る。０℃で、トルエン中の10％トリメチルアルミニウム
9.5ml（11ミリモル）並びにトリメチルシリルクロリド
1.3g（12ミリモル）を添加する。更に、室温で５時間撹
拌し、水5mlで加水分解させ、かつそれぞれエーテル30m
lを用いて２回抽出し、かつ有機相を一緒にする。溶剤
の蒸発の後に、生成物を10トール、120℃で、球管中で
蒸留する。２−ｔ−ブチル−５−メチルシクロヘキサノ
ン1.45g（理論量の86％）が得られる。
例5:3,3−ジメチルシクロヘキサノン ３−メチル−シクロヘキセ−２−エン−１−オン1.1g
（10ミリモル）及びCuBr28mg（0.2ミリモル）を、THF15
ml中に予め装入する。０℃で、ヘキサン中の10％トリメ
チルアルミニウム溶液11ml（11ミリモル）並びにトリメ
チルシリルクロリド2.16g（20ミリモル）を添加し、か
つ室温で３時間撹拌する。1n塩酸10mlで加水分解させ、
酢酸エチルで抽出し、かつ溶剤を蒸発させる。3,3−ジ
メチルシクロヘキサノン1.21g（理論量の97％）が得ら
れる。
例6:3−エチル−３−メチルシクロヘキサノン ３−メチル−シクロヘキセ−２−エン−１−オン1.1g
（10ミリモル）及びCuBr14mg（0.2ミリモル）を、THF15
ml中に予め装入する。０℃で、トルエン中の1.6モルト
リエチルアルミニウム溶液5.78ml（11ミリモル）並びに
トリメチルシリルクロリド2.16g（20ミリモル）を添加
し、かつ室温で３時間撹拌する。1n塩酸10mlで加水分解
させ、酢酸エチルで抽出し、かつ溶剤を蒸発させる。シ
リカゲルでのクロマトグラフィー処理の後に、３−エチ
ル−３−メチル−シクロヘキサノン1.26g（理論量の90
％）が得られる。
例7:1α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン 窒素下で、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン（１）5.68g（20ミリモル）及びCuBr143mg（１ミリモ
ル）を、THF50ml中に溶かす。氷浴冷却下で、ヘキサン
中の10％ジメチルアルミニウムクロリド溶液22ml（22ミ
リモル）を添加する。この反応溶液に、トリメチルシリ
ルクロリド2.6g（24ミリモル）を添加する。この溶液
を、更に室温で２時間撹拌する。加水分解のために、こ
の溶液に１モルHCl−溶液15mlを添加し、かつ15分間、
後撹拌する。生成物を、それぞれ酢酸エチル40mlで３回
抽出する。粗製生成物をシリカゲルで、溶離液として酢
酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理す
ることにより、生成物として融点152〜154℃の１α−メ
チルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオン4.9g（理論
量の82％）が生ずる。
例8:1α−メチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン14.2g（50
ミリモル）を、窒素雰囲気下で水不含のジオキサン100m
l中に溶かす。臭化銅（Ｉ）716mg（５ミリモル）を添加
し、かつこの溶液を25℃に加温する。引き続き、トルエ
ン中の10％トリメチルアルミニウム溶液47ml（55ミリモ
ル）を、温度が35℃を上回らないように、反応に添加す
る。引き続き、更に35℃で1.5時間、後撹拌する。加水
分解のために、ジオキサン10mlと混合されている水2.5m
lを、反応に添加し、かつこの溶液を、更に15分間、後
撹拌する。無機固体を吸引濾過し、かつジオキサン30ml
で後洗浄する。ジオキサン溶液の濃縮後に、粗製生成物
17gが得られ、これをシリカゲルで、溶離液としてヘキ
サン／酢酸エチル−混合物を用いてクロマトグラフィー
処理する。フラクションの濃縮及びジイソプロピルエー
テルからの再結晶の後に、融点154℃の１α−メチルア
ンドロステ−４−エン−3,17−ジオン11.66g（理論量の
77％）が得られる。
例9:1α−エチルアンドロステ−４−エン−3,17−ジオ
ン アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン2.84g（10
ミリモル）を、窒素雰囲気下で、水不含のジオキサン20
ml中に溶かす。臭化銅（Ｉ）143mg（１ミリモル）を添
加し、かつこの溶液を25℃に加温する。引き続き、ヘキ
サン中の１モルトリエチルアルミニウム溶液10ml（10ミ
リモル）を、温度が30℃を上回らないように、反応に添
加する。引き続き、更に30℃で1.5時間、後撹拌する。
加水分解のために、ジオキサン5mlと混合されている水1
mlを反応に添加し、かつこの溶液を更に15分間撹拌す
る。無機固体を吸引濾過し、かつジオキサン30mlで後洗
浄する。ジオキサン溶液の濃縮の後に、粗製生成物3gが
得られ、これをシリカゲルで、溶離液として、酢酸エチ
ル割合が増加していくヘキサン／酢酸エチル−混合物を
用いてクロマトグラフィー処理する。フラクションの濃
縮の後に、融点168℃の１α−エチルアンドロステ−４
−エン−3,17−ジオン2.67g（理論量の85％）が得られ
る。
例10:2−ｔ−ブチル−５−メチル−シクロヘキサノン 酢酸エチル30ml中の２−イソプロピリデン−５−メチ
ル−シクロヘキサン−１−オン（プレゴン）4.56g（30
ミリモル）及びCuBr214.5mg（1.5ミリモル）に、トルエ
ン中の10％トリメチルアルミニウム溶液28.5ml（33ミリ
モル）を滴加する。この反応溶液を、更に25℃で１時間
撹拌する。加水分解のために、水2mlを慎重に添加し、
かつ更に15分間、後撹拌する。無機固体を吸引濾過し、
酢酸エチルで後洗浄し、かつこの溶液を、真空下で濃縮
させる。120℃/6トールでの粗製生成物の蒸留により、
２−ｔ−ブチル−５−メチル−シクロヘキサノン3.4g
（理論量の70％）が、異性体混合物として生じる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平６−511485（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07B 37/02 C07J 1/00

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アルミニウム試薬Alk3-mAlLm（式中、Alk
    はメチル−、エチル−、ｎ−又はｉ−プロピル−、ｎ
    −、ｉ−又はｔ−ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、
    ヘプチル−又はオクチル基を表し、これらは全ては分枝
    鎖であることもでき、Ｌはエトキシ基、塩素−又は臭素
    原子を表し、ｍは同じで０、１又は２である）をアルキ
    ル源として又はメチル源としてジメチル亜鉛を含有する
    アルキル化剤において、付加的触媒量の１種又は数種の
    銅−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物及び一般式III: R1R2R3SiZ （III） ［R1、R2及びR3は同じ又は異なってもよく、１個もしく
    は分枝鎖の場合に３〜10個の炭素原子を有する直鎖又は
    分枝鎖のアルキル基、場合により１〜３個の塩素原子又
    は１〜３個の直鎖又は分枝鎖の、１個もしくは分枝鎖の
    場合に３〜６個の炭素原子を有するアルコキシ−もしく
    はアルキル基で置換されているアルキル基を表し、Ｚは
    塩素−、臭素−又はヨウ素原子、シアノ−、ペルフルオ
    ルアルキルスルホニルオキシ基［（CnF2n+1SO2O−）、
    ｎ＝１、２、３又は４］、メシレート基CH3SO2O−又は
    トシル基ｐ−CH3−C6H4−SO2O−を表す］で示される１
    種（又は数種）のシリル試薬を含有することを特徴とす
    るアルキル化剤。
  2. 【請求項２】ジメチル亜鉛、トリメチルアルミニウム、
    ジメチルアルミニウムクロリド又はジメチルアルミニウ
    ムエトキシドをメチル源として含有する請求項１記載の
    メチル化剤。
  3. 【請求項３】トリエチルアルミニウムをエチル源として
    含有する請求項１記載のエチル化剤。
  4. 【請求項４】銅−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物とし
    て、一般式I: CuX又はCuX2 （Ｉ） ［式中、Ｘは１価の基であり、塩素、臭素、ヨウ素、シ
    アノ、チエニル−、フェニル−、アルコキシ−、チオア
    ルコキシ−、（その際、その中で、１〜８個の炭素原子
    を有し及び場合により分枝鎖及び／又は不飽和であ
    る）、置換アルキニル基Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（その際、Ｒはフ
    ェニル−又は場合により分枝鎖のC1〜C8アルキル基を表
    す）又は無機酸又はカルボン酸の残基、又は酸素−及び
    ／又は窒素原子を介して二座配位する錯リガンド（ただ
    し、二価の銅の場合にリガンドのアセチルアセトネート
    を除く）を表す］で示される１種又は数種の化合物、及
    び／又は一般式II: Cu2Y又はCuY （II） ［式中、Ｙは二価の基であり、酸素又は硫黄を表す］で
    示される１種又は数種の化合物を含有する請求項１、２
    又は３記載のアルキル化剤。
  5. 【請求項５】銅−Ｉ−及び／又は銅−II−クロリド及び
    ／又は−ブロミド及び／又は銅−Ｉ−シアニドを含有す
    る請求項４記載のアルキル化剤、
  6. 【請求項６】アルキル化すべき化合物に対して、合計で
    0.1〜10モル％の銅−Ｉ−及び／又は銅−II−化合物を
    含有する請求項１から５までのいずれか１項記載のアル
    キル化剤。
  7. 【請求項７】トリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチル−
    ジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチル−ジフェニルシリ
    ルクロリド、トリメチルシリルトリフレート及び／又は
    トリメチルシリルシアニドをシリル試薬として含有する
    請求項１から６までのいずれか１項記載のアルキル化
    剤。
  8. 【請求項８】アルキル化すべき化合物に対して、合計で
    10〜1000モル％を含有する請求項１から７までのいずれ
    か１項記載のアルキル化剤。
  9. 【請求項９】α，β−不飽和又はα，β−二重不飽和ケ
    トン又はα，β−不飽和アルデヒドへアルキル基Alk（A
    lkはメチル−、エチル−、ｎ−又はｉ−プロピル−、ｎ
    −、ｉ−又はｔ−ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、
    ヘプチル−又はオクチル基を表し、これら全ては分枝し
    ていることもできる）を1,4−付加する方法において、
    α，β−不飽和又はα，β−二重不飽和ケトン又はα，
    β−不飽和アルデヒドを、アルミニウム試薬Alk3-mAlLm
    （式中、Alkはメチル−、エチル−、ｎ−又はｉ−プロ
    ピル−、ｎ−、ｉ−又はｔ−ブチル−、ペンチル−、ヘ
    キシル−、ヘプチル−又はオクチル基を表し、これら全
    ては分枝していることができ、Ｌはエトキシ基、塩素−
    又は臭素原子を表し、ｍは同じで０、１又は２である）
    を用いて、触媒量の１種又は数種の銅−Ｉ−及び／又は
    銅−II−化合物の存在で、及び一般式III: R1R2R3SiZ （III） ［R1、R2及びR3は同じ又は異なることができ、１個もし
    くは分枝鎖の場合３〜10個の炭素原子を有する直鎖又は
    分枝鎖のアルキル基、場合により１〜３個の塩素原子又
    は１〜３個の直鎖又は分枝鎖の１個もしくは分枝鎖の場
    合３〜６個の炭素原子を有するアルコキシ−もしくはア
    ルキル基で置換されたアルキル基を表し、ならびにＺは
    塩素−、臭素−又はヨウ素原子、シアノ−、ペルフルオ
    ルアルキルスルホニルオキシ基［（CnF2n+1SO2O−）、
    ｎ＝１、２、３又は４］、メシレート基CH3SO2O−又は
    トシル基ｐ−CH3−C6H4−SO2O−を表す］で示される１
    種（又は数種）のシリル試薬の存在でアルキル化するこ
    とを特徴とするα，β−不飽和ケト化合物へアルキル基
    を1,4−付加する方法。
  10. 【請求項１０】ジメチル亜鉛、トリメチルアルミニウ
    ム、ジメチルアルミニウムクロリド又はジメチルアルミ
    ニウムエトキシドを用いてメチル化する請求項９記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】トリエチルアルミニウムを用いてエチル
    化する請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】一般式I: CuX又はCuX2 （Ｉ） ［式中、Ｘは１価の基であり、塩素、臭素、ヨウ素、シ
    アノ、チエニル−、フェニル−、アルコキシ−、チオア
    ルコキシ−、（その際、その中で、１〜８個の炭素原子
    を有し及び場合により分枝鎖及び／又は不飽和であ
    る）、置換アルキニル基Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（その際、Ｒはフ
    ェニル−又は場合により分枝鎖のC1〜C8アルキル基を表
    す）又は無機酸又はカルボン酸の残基、又は酸素−及び
    ／又は窒素原子を介して二座配位する錯リガンド（ただ
    し、二価の銅の場合にリガンドのアセチルアセトネート
    を除く）を表す］で示される１種又は数種の化合物、及
    び／又は一般式II: Cu2Y又はCuY （II） ［式中、Ｙは二価の基であり、酸素又は硫黄を表す］で
    示される１種又は数種の化合物の存在でアルキル化する
    請求項９、10又は11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】銅−Ｉ−及び／又は銅−II−クロリド及
    び／又は−ブロミド及び／又は銅−Ｉ−シアニドの存在
    でアルキル化する請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】アルキル化すべきα，β−不飽和化合物
    に対して、合計で0.1〜10モル％の銅−Ｉ−及び／又は
    銅−II−化合物の存在でアルキル化する請求項９から13
    までのいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】シリル試薬として、トリメチルシリルク
    ロリド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、ｔ−ブ
    チル−ジフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルト
    リフレート及び／又はトリメチルシリルシアニドの存在
    でアルキル化する請求項９から14までのいずれか１項記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】アルキル化すべき化合物に対して合計で
    10〜1000モル％のシリル試薬の存在でアルキル化する請
    求項９から15までのいずれか１項記載の方法。
  17. 【請求項１７】溶剤としてテトラヒドロフラン、ジオキ
    サン、ジメトキシエタン又はトルエン中で実施する請求
    項９から16までのいずれか１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】溶剤として酢酸エチル中で実施する請求
    項９から16までのいずれか１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】０℃〜50℃の反応温度で実施する請求項
    ９から18までのいずれか１項記載の方法。
  20. 【請求項２０】α，β−不飽和ケトンが３−ケト−1,4
    −ジエン−ステロイド、３−ケト−１−エン−ステロイ
    ド、３−ケト−４−エン−ステロイド又は17−アシル−
    16−エン−ステロイドである請求項９から19までのいず
    れか１項記載の方法。
  21. 【請求項２１】アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
    オンを請求項９〜19までのいずれか１項記載の方法によ
    りメチル化することを特徴とする１α−メチル−17β−
    ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オンの製造の
    ための中間体としての１α−メチルアンドロステ−４−
    エン−3,17−ジオンの製造方法。
  22. 【請求項２２】アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
    オンを請求項９から19までのいずれか１項記載の方法に
    よりメチル化し、メチル化の後に反応混合物中に存在す
    るエノレートを、２〜８個の炭素原子を有する直鎖又は
    分枝鎖アルカンカルボン酸又は安息香酸のカルボン酸無
    水物−又は−クロリドを用いて捕捉することを特徴とす
    る１−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
    オン（アタメスタン）の製造のための中間生成物として
    の３−アシルオキシ−１α−メチル−アンドロスタ−2,
    4−ジエン−17−オンの製造方法。
  23. 【請求項２３】エノレートを無水酢酸又はアセチルクロ
    リドを用いて捕捉する請求項22記載の方法。
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