CN112552171B - 一种羧酸酯化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种羧酸酯化合物的制备方法：在亚硝酸酯的催化下，羧酸与甲醇在空气下反应，得到酯化合物。本发明的制备方法具有原料来源丰富、催化剂廉价易得、反应条件温和且操作简便等优点，可高收率的修饰一系列脂肪羧酸，特别要说明的是，传统的酯化方法一般不适合药物分子的酯化。利用本方法，可以对一系列已知药物分子进行修饰，从而为发现新的药物分子提供捷径。

Description

一种羧酸酯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及羧酸酯合成技术领域，尤其涉及一种合成羧酸甲酯化合物的制备方法。
背景技术
众所周知，酯化反应是化学反应中最基本和最重要的反应之一，其被广泛用于有机合成和医药以及天然产物的合成中，比如在所有药物合成所涉及的化学操作中，酯类占25%。而对于羧酸酯化合物的合成报道虽然有很多，但都存在一些不足之处，诸如反应条件苛刻、底物范围较窄、原子经济性较差、需要用到对设备有损害的强酸强碱和对环境不友好的重金属催化剂、氧化剂或者成本较高、较复杂的催化剂或者聚合物等。例如：
(1) 酸催化的羧酸与醇的酯化是合成酯的经典方法，但是，酸会对设备造成损害，对环境也有害，同时当存在对于酸敏感的成分时该方法就不适用。（参见：E. Emmet Reid；Ind. Eng. Chem;1948, 40, 1596–1601; Junzo Otera; Chem. Rev.1993, 93. 1449-1470）；
(2) Debasis Manna等人在2013年报道了以羧酸与醇为底物生成羧酸酯的方法。但是使用了重金属锌为酸催化剂，同时使用了三苯基磷与碘参与了反应，使反应更复杂，且生成了副产物氧化磷和碘化氢，使反应纯化更加困难。（参见：Debasis Manna; J. Org. Chem. 2013, 78, 2386−2396）；
(3) 2013年，Yasuhiro Uozumi等人在报道了制备羧酸酯的方法。该方法用到的聚合酸催化剂不是商品化试剂，需要进一步制备，且对于酸敏感的物质不太实用，底物范围也较窄。（参见：Yasuhiro Uozumi; Org. Lett. 2013, 15, 5798–5801）；
(4) Asit K. Chakraborti等人在1999年报道了制备羧酸甲酯的方法。但是该方法用到的甲基化试剂有较高的毒性，对环境和人有危害；同时该方法使用了强碱。这就限制了底物范围，操作也相对繁琐，且反应的原子经济性不高，造成严重的污染。（参见：Asit K.Chakraborti; J. Org. Chem. 1999, 64, 8014-8017）；
(5) Shannon S. Stahl等人在2017年报道了制备羧酸酯的方法。该方法使用贵金属钯催化剂，成本昂贵且反应条件相对繁杂。（参见：Shannon S. Stahl; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1690−1698）；
(6) Aiwen Lei等人在2012年也报道了制备羧酸酯的方法。但是反应需要用到昂贵且复杂的含钯催化剂，同时反应条件相对较复杂，底物范围较窄，其用到的原料易分解，价格一般是相应得羧酸的几倍。（参见：Aiwen Lei; Angew.Chem. Int. Ed.2012, 51,1-6）。
综上所述，目前报道的合成酯的方法，大都具备以下缺点：原料需要预活化、反应条件苛刻、所用底物对环境有害、所用催化剂为贵金属或重金属，价格较昂贵、底物范围较窄、原子经济性较差；更为重要的是，由于一般的药物分子具有多个官能团，包括敏感官能团，而传统的酯化方法官能团耐受性差，因此传统的酯化方法一般不适合药物分子的酯化。
基于此，发展一种包括但不限于药物分子羧酸的酯化方法显得尤为重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种羧酸酯化合物的制备方法，本发明具有反应条件温和；原料来源丰富；反应底物普适性广；操作简便等优点，可对一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸进行修饰。
本发明公开了一种羧酸酯化合物的制备方法，在亚硝酸酯存在下，以羧酸化合物、甲醇为原料，反应制备羧酸酯化合物。
本发明公开了亚硝酸酯在催化羧酸化合物、甲醇反应制备羧酸酯化合物中的应用。
本发明羧酸酯化合物的制备方法为：空气中，依次加入亚硝酸酯、羧酸化合物、甲醇于反应试管中；然后在25～49℃的条件下反应20～50小时，得到所述羧酸酯化合物。
本发明中，所述羧酸化合物的通式为：
Figure 928524DEST_PATH_IMAGE001
式中R1选自氢、C1-C12烷基、烷氧基、苯基、苄基、取代苯基、噻吩基、吲哚基、苯酚基、萘基、联苯基、酰胺基中的一种；R2选自氢、甲基、亚甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、苯基中的一种；R3选自氢、甲基、亚甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基中的一种；所述取代苯基上的取代基选自氢、甲基、甲氧基、羟基、硝基、苯基、乙酰氨基、氟、氯、溴、碘等中的一种或几种；
所述亚硝酸脂为亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或几种，优选地，亚硝酸脂为亚硝酸叔丁酯（tBuONO）。
所述羧酸酯化合物的通式为：
Figure 173561DEST_PATH_IMAGE002
式中R1选自氢、C1-C12烷基、烷氧基、苯基、苄基、取代苯基、噻吩基、吲哚基、苯酚基、萘基、联苯基、酰胺基中的一种；R2选自氢、甲基、亚甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、苯基中的一种；R3选自氢、甲基、亚甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基中的一种；所述取代苯基上的取代基选自氢、甲基、甲氧基、羟基、硝基、苯基、乙酰氨基、氟、氯、溴、碘、等中的一种或几种。
进一步地，所述羧酸化合物、亚硝酸酯的摩尔比为10∶1～10；优选地，羧酸化合物、亚硝酸酯的摩尔比为5:2。
进一步的，羧酸化合物、醇的用量比例为0.5mmol∶2mL。
进一步地，反应时间为20～50小时，优选地，反应时间为48小时；反应温度为25～50℃，优选的，反应温度为40℃。
进一步地，反应在空气中进行。
进一步地，反应结束后，用硫代硫酸钠淬灭反应，常规分离出羧酸酯化合物，比如，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取产物，除去溶剂、硅胶吸附后通过柱层析即可得产物羧酸酯化合物。
本发明至少具有以下优点：
1、本发明使用的反应底物商业易获得，有很好的医药及工业应用前景。
2、本发明无需金属、强碱、强酸等添加剂的存在即可发生反应，可在低至室温的空气条件下进行，符合绿色安全的要求。
3、本发明原子经济性高，副产物为水；反应体系简单且底物范围广，官能团兼容性好，反应条件温和，操后处理操作方便，弥补了现有合成方法的缺陷。
4. 可操作简单的合成一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸的酯化化合物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
本发明的原料都是现有市售产品，具体制备操作以及测试方法都为常规方法。下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。本发明仅仅以亚硝酸酯、羧酸化合物、甲醇为原料进行反应无需其他物质的加入，可以在空气中，温和条件下制备羧酸酯，解决了现有技术需要金属或者金属化合物催化反应的问题，更克服了传统的酯化方法不适合药物分子的酯化的问题；以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例一
Figure 953298DEST_PATH_IMAGE003
往反应试管中依次加入药物分子1a（Naproxen）（0.5 mmol, 115.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇（甲醇为2mL，亚硝酸叔丁酯为0.2mmol，以下实施例一样）；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1∶1）进行柱层析即可得产物3a，收率为95%（分离收率）。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.68 (m, 3H), 7.45 – 7.43 (m, 1H),7.20 – 7.11 (m, 2H), 3.93 – 3.86 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.0, 157.5, 135.6, 133.6, 129.2, 128.8,127.1, 126.1, 125.8, 118.9, 105.4, 55.1, 51.9, 45.2, 18.5; HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C14H20O2+Na+: 267.0992, Found: 267.1007; IR (neat, cm-1): υ3005, 2975, 2932, 1733, 1603, 1504, 1448, 1173, 1027, 855, 823.
将亚硝酸叔丁酯更换为亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯或者亚硝酸异丁酯，其余不变，产物收率分别为13%、42%、35%；将亚硝酸叔丁酯更换为氧化剂，比如叔丁基过氧化氢、过氧化氢、次氯酸叔丁酯，其余不变，产物收率分别为<5%、<5%、60%。
实施例二
Figure 614086DEST_PATH_IMAGE004
往反应试管中依次加入药物分子1a（Naproxen）（0.5 mmol, 115.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中25℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1∶1）进行柱层析即可得产物3a，收率为63%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
实施例三
Figure 631721DEST_PATH_IMAGE005
往反应试管中依次加入药物分子1b（Carprofen）（0.5 mmol, 136.9mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3b，收率为90%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, J =8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.5, 140.3, 139.0, 138.0, 125.7, 124.7,124.1, 121.5, 120.5, 119.8, 119.4, 111.5, 109.5, 52.2, 45.7, 18.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C16H14 35ClNO2+Na+: 310.0605, Found: 310.0600. Anal.Calcd. For C16H14 37ClNO2+Na+: 312.0576, Found: 312.0570; IR (neat, cm-1): υ3407, 2985, 1731,1605, 1449, 1376, 1174, 1153, 810.
实施例四
Figure 719763DEST_PATH_IMAGE006
往反应试管中依次加入药物分子1c（Ibuprofen）（0.5 mmol, 103.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3c，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H),1.93 – 1.80 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.2, 140.5, 137.7, 129.3, 127.1, 51.9, 44.98, 44.96, 30.1, 22.3, 18.6; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C14H20O2+Na+: 243.1356,Found: 243.1365; IR (neat, cm-1): υ 2953, 2869, 1737, 1512, 1457, 1434, 1334,1204, 1162, 1068, 847.
实施例五
Figure 816157DEST_PATH_IMAGE008
往反应试管中依次加入药物分子1d（Ketoprofen）（0.5 mmol, 127.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3d，收率为86%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 – 7.73 (m, 3H), 7.67 – 7.65 (m, 1H),7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.49 – 7.39 (m, 3H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s,3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.3, 174.3, 140.7,137.7, 137.3, 132.4, 131.4, 129.9, 129.0, 128.9, 128.4, 128.1, 52.0, 45.1,18.4; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C17H16O3+Na+: 291.0992, Found: 291.0987;IR (neat, cm-1): υ 3061, 2980, 2951, 1734, 1657, 1597, 1447, 1281, 1165, 1074,950, 704.
实施例六
Figure 280636DEST_PATH_IMAGE009
往反应试管中依次加入药物分子1e（Indomethacin）（0.5 mmol, 178.9mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3e，收率为86%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 – 7.63 (m, 2H), 7.48 – 7.43 (m, 2H),6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.2, 168.1, 155.9, 139.1, 135.8, 131.1, 130.7, 130.5, 129.0,114.8, 112.4, 111.5, 101.2, 55.6, 52.0, 30.0, 13.2; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C20H18 35ClNO4+H+: 372.0997, Found: 372.0994. Anal. Calcd. ForC20H18 37ClNO4+H+:374.0968, Found: 374.0947; IR (neat, cm-1): υ 2984, 1736, 1687,1594, 1479, 1372, 1325, 1044, 846, 755.
实施例七
Figure 418357DEST_PATH_IMAGE010
往反应试管中依次加入药物分子1f（Flurbiprofen）（0.5 mmol, 122.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3f，收率为87%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 – 7.55 (m, 2H), 7.49 – 7.36 (m, 4H),7.20 – 7.14 (m, 2H), 3.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 159.6 (J = 248.2 Hz), 141.8 (J =7.6 Hz),135.4, 130.8 (J = 3.8 Hz), 128.9 (J = 2.9 Hz), 128.4, 127.8 (J = 13.7Hz), 127.6, 123.5 (J = 3.5 Hz), 115.2 (J = 23.5 Hz), 52.1, 44.8, 18.3; 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -117.52; MS (EI) calculated for [C16H15FO2]: 258.1, Found:258.1; IR (neat, cm-1): υ 2982, 2920, 2850, 1734, 1561, 1482, 1416, 1170, 910,694.
实施例八
Figure 739617DEST_PATH_IMAGE011
往反应试管中依次加入药物分子1g（Ciprofibrate）（0.5 mmol, 144.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3g，收率为79%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 10.7,7.4 Hz, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 1H), 1.59 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ174.6, 154.7, 129.6, 128.2, 118.7, 79.1, 60.8, 52.4, 34.7, 25.7, 25.29,25.28; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C14H16 35Cl2O3+Na+: 325.0369, Found:325.0370. Anal. Calcd. For C14H16 35Cl37ClO3+Na+: 327.0339, Found: 327.0346.Anal. Calcd. For C14H16 37Cl37ClO3+Na+: 329.0310, Found: 329.0300; IR (neat, cm-1): υ 2995, 2951, 1735, 1611, 1510, 1287, 1241, 1136, 831, 760.
实施例九
Figure 759525DEST_PATH_IMAGE012
往反应试管中依次加入药物分子1h（Bendazac）（0.5 mmol, 141.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3h，收率为96%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 – 7.16 (m,4H), 7.13 – 7.08 (m, 3H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H),3.68 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 154.6, 141.6, 137.2, 128.4,127.36, 127.32, 126.8, 119.9, 119.3, 112.3, 108.8, 65.2, 52.1, 51.8; HRMS(ESI-TOF): Anal. Calcd. For C17H16N2O3+Na+: 319.1053, Found: 319.1068; IR(neat, cm-1): υ 3061, 3031, 2940, 2851, 1748, 1527, 1494, 1224, 1055, 742,720.
实施例十
Figure 699799DEST_PATH_IMAGE013
往反应试管中依次加入药物分子1i（Nateglinide）（0.5 mmol, 158.8mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3i，收率为87%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 – 7.20 (m, 3H), 7.10 – 7.06 (m, 2H),6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91 – 4.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (dd, J =13.8, 5.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 1H), 1.92– 1.81 (m, 2H), 1.80 – 1.72 (m, 2H), 1.46 – 1.33 (m, 3H), 1.09 – 0.90 (m,3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.5, 172.1, 135.8,129.2, 128.3, 126.9, 52.6, 52.1, 45.3, 43.1, 37.7, 32.6, 29.6, 29.3, 28.85,28.76, 19.6; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C20H29NO3+Na+: 354.2040, Found:354.2044; IR (neat, cm-1): υ 3314, 3064, 3027, 2940, 2853, 1730, 1636, 1542,1441, 1227, 1175, 696, 667.
实施例十一
Figure 488764DEST_PATH_IMAGE014
往反应试管中依次加入药物分子1j（MCPA）（0.5 mmol, 100.4mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3j，收率为99%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 – 7.05 (m,1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 154.6, 130.8, 129.2, 126.27, 126.17, 112.3,65.7, 52.2, 16.1; MS (EI) calculated for [C10H11ClO3]: 214.0, Found: 214.0; IR(neat, cm-1): υ 2955, 2927, 1759, 1490, 1437, 1177, 800, 647.
实施例十二
Figure 246504DEST_PATH_IMAGE016
往反应试管中依次加入药物分子1k（Myristic acid）（0.5 mmol, 114.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3k，收率为99%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63– 1.55 (m, 2H), 1.26 – 1.23 (m, 20H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.2, 51.3, 34.0,31.9, 29.63, 29.60, 29.55, 29.4, 29.3, 29.2,29.1, 24.9, 22.6, 14.0; MS (EI) calculated for [C15H30O2]: 242.2, Found: 242.3;IR (neat, cm-1): υ 2923, 2853, 1742, 1465, 1436, 1362, 1169, 1016, 722.
实施例十三
Figure 753709DEST_PATH_IMAGE017
往反应试管中依次加入药物分子1m（Aceclofenac）（0.5 mmol, 117.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3m，收率为63%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 – 7.24 (m,1H), 7.14 – 7.10 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 171.3, 167.8, 142.6, 137.7, 130.9, 129.4, 128.8, 128.1, 124.0,123.8, 122.1, 118.4, 61.1, 52.2, 37.9; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC17H15 35Cl2NO4+Na+: 390.0270, Found: 390.0280. Anal. Calcd. For C17H15 35Cl37ClNO4+Na+: 392.0241, Found: 392.0237. Anal. Calcd. For C17H15 37Cl37ClNO4+Na+: 394.0211,Found: 394.0190; IR (neat, cm-1): υ 3353, 2955, 1743, 1718, 1505, 1454, 1279,1228, 1148, 1003, 778, 745.
实施例十四
Figure 232095DEST_PATH_IMAGE019
往反应试管中依次加入药物分子1n（Isoxepac）（0.5 mmol, 134.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3n，收率为96%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.83 (m,1H), 7.51 – 7.47 (m, 1H), 7.43 – 7.37(m, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 190.5, 171.6, 160.3, 140.19, 136.1, 135.4, 132.6, 132.2, 129.2,129.0, 127.6, 127.5, 124.9, 120.9, 73.4, 51.9, 39.8; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C17H14O4+Na+: 291.0992, Found: 291.0987; IR (neat, cm-1): υ 2952,1733, 1645, 1489, 1299, 1138, 1012, 829, 760.
实施例十五
Figure 141145DEST_PATH_IMAGE021
往反应试管中依次加入化合物1o（0.5 mmol, 109.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3o，收率为86%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.75 (m, 2H), 7.69 – 7.64 (m, 2H),3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.0, 167.8, 133.9, 131.8, 123.1, 51.7, 33.6, 32.6; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C12H11NO4+Na+: 256.0580, Found: 256.0594; IR(neat, cm-1):υ 3034, 2954, 1775, 1709, 1444, 1373, 1206, 1114, 1007, 891, 715.
实施例十六
Figure 804207DEST_PATH_IMAGE022
往反应试管中依次加入化合物1p（0.5 mmol, 155.7mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3p，收率为95%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.41 – 7.37 (m, 2H), 7.32 – 7.29 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.40 (d, J =7.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 –7.35 (m, 2H), 2.55(t, J = 5.9 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.6, 156.2, 143.7, 141.1,127.5, 126.8, 124.9, 119.8, 66.5, 51.5, 47.0, 36.4, 34.0; HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C19H19NO4+Na+: 348.1206, Found: 348.1216; IR(neat, cm-1): υ3440, 3307, 3063, 3039, 3001, 2952, 1736, 1686, 1549, 1266, 734.
实施例十七
Figure 798708DEST_PATH_IMAGE023
往反应试管中依次加入化合物1q（0.5 mmol, 148.7mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3q，收率为95%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.42 – 7.39 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 5.61 – 5.44 (m, 1H), 4.43– 4.42 (m, 2H), 4.25 – 4.22 (m, 1H), 3.99 –3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 156.2, 143.6, 141.1, 127.5, 126.9, 124.9, 119.8,66.9, 52.1, 46.9, 42.4; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C18H17NO4 +Na+:334.1050, Found: 334.1063; IR (neat, cm-1): υ 3285, 2952, 1739, 1690, 1551,1438, 1247, 1000, 748.
实施例十八
Figure 80785DEST_PATH_IMAGE024
往反应试管中依次加入化合物1r（0.5 mmol, 205.8mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3r，收率为71%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 – 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz,2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 – 7.29 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.61 – 4.51 (m, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (s,3H), 3.00 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.48(s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 169.5, 155.8, 143.8, 143.6, 141.4,127.6, 126.9, 125.0, 119.8, 82.5, 67.0, 51.8, 50.8, 47.0, 36.6, 27.7; HRMS(ESI-TOF): Anal. Calcd. For C24H27NO6 +Na+: 448.1731, Found: 448.1725; IR(neat, cm-1): υ 3319, 2946, 1749, 1690, 1530, 1445, 1310, 1253, 1036, 737.
实施例十九
Figure 578762DEST_PATH_IMAGE025
往反应试管中依次加入化合物1s（0.5 mmol, 205.3mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3s，收率为66%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.74 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 – 5.79 (m, 1H),5.44 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 35.1, 13.8 Hz, 2H), 4.61 – 4.34 (m, 5H), 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 170.8, 156.7, 156.0, 143.64, 143.55, 141.13, 141.11, 132.4, 127.6,126.9, 125.0, 119.8, 117.7, 67.0, 65.7, 54.5, 52.6, 46.9, 42.4; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C23H24N2O6 +Na+: 447.1527, Found: 447.1530; IR (neat, cm-1): υ 3368, 2977, 2952, 2853, 1723, 1536, 1446, 1404, 1228, 1151, 1040, 845.
实施例二十
Figure 615989DEST_PATH_IMAGE026
往反应试管中依次加入化合物1t（0.5 mmol, 104.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3t，收率为92%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.27 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 5.11 (s,2H), 3.94 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4,156.2, 136.1, 128.6, 128.0, 127.9, 66.9, 52.1, 42.5; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C11H13NO4 +Na+: 246.0737, Found: 246.0755; IR (neat, cm-1): υ 3347,2954, 2923, 2851, 1703, 1522, 1438, 1367, 1205, 1053, 1003, 697.
实施例二十一
Figure 404777DEST_PATH_IMAGE027
往反应试管中依次加入化合物1u（0.5 mmol, 89.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3u，收率为95%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 – 7.77 (m, 2H), 7.49 – 7.43 (m, 1H),7.39 – 7.35 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4,167.6, 133.4, 131.6, 128.4, 127.0, 52.2, 41.5;HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C10H11NO3 +Na+: 216.0631, Found: 216.0636; IR(neat, cm-1): υ 3337, 2955, 1748, 1652, 1540, 1489, 1438, 1372, 1211, 906,725.
实施例二十二
Figure 552862DEST_PATH_IMAGE028
往反应试管中依次加入化合物1v（0.5 mmol, 111.7mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3v，收率为93%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 – 7.26 (m, 5H), 5.53 (d, J = 6.5 Hz,1H), 5.17 – 5.04 (m, 2H), 4.41 – 4.34 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.2Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.4, 155.5, 136.2, 128.3, 127.97,127.93, 66.7, 52.2, 49.4, 18.3; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C12H15NO4 +Na+: 260.0893, Found: 260.0899; IR (neat, cm-1): υ 3338, 3036, 2992, 2957, 1751,1682, 1524, 1463, 1212, 1171, 1071, 751, 698.
实施例二十三
Figure 108608DEST_PATH_IMAGE029
往反应试管中依次加入化合物1w（0.5 mmol, 155.7mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3w，收率为80%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.42 – 7.39 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 5.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H),4.52 – 4.33 (m, 3H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.1Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.4, 155.6, 143.8, 143.6, 141.1, 127.5,126.9, 124.9, 119.8, 66.8, 52.3, 49.4, 47.0, 18.4; HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C19H19NO4+Na+: 348.1206, Found: 348.1208; IR (neat, cm-1): υ 3328,2956, 2919, 1726, 1604, 1590, 1465, 1317, 1163, 1026, 849.
实施例二十四
Figure 316735DEST_PATH_IMAGE030
往反应试管中依次加入化合物1x（0.5 mmol, 77.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3x，收率为65%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.04 – 6.97 (m, 2H),3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8, 162.0 (d, J =245.4 Hz), 130.8 (d, J = 8.1 Hz), 129.6 (d, J = 3.3 Hz), 115.4 (d, J = 21.5Hz), 52.1, 40.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.73; MS (EI) calculated for[C9H9FO2]: 168.1, Found: 168.1; IR (neat, cm-1): υ 3044, 2976, 2955, 1736,1604, 1509, 1436, 1259, 1221, 1154, 1014, 823.
实施例二十五
Figure 754670DEST_PATH_IMAGE032
往反应试管中依次加入化合物1y（0.5 mmol, 107.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3y，收率为92%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.17 – 7.14 (m, 2H),3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 132.8, 131.6,130.9, 121.1, 52.1, 42.4; MS (EI) calculated for [C9H9BrO2]: 228.0, Found:228.0; IR (neat, cm-1): υ 2951, 1734, 1489, 1435, 1253, 1158, 1071, 1012, 802.
实施例二十六
Figure 768762DEST_PATH_IMAGE034
往反应试管中依次加入化合物1z（0.5 mmol, 131.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3z，收率为90%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 137.5,133.5, 131.2, 92.6, 52.1, 40.5; MS (EI) calculated for [C9H9IO2]: 276.0,Found: 276.0; IR (neat, cm-1): υ 3002, 2955, 1487, 1437, 1343, 1164, 1008,800.
实施例二十七
Figure 444594DEST_PATH_IMAGE036
往反应试管中依次加入化合物1aa（0.5 mmol, 75.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3aa，收率为73%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.60(s, 2H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.2, 136.7, 130.9, 129.2,129.1, 51.9, 40.7, 21.0; MS (EI) calculated for [C10H12O2]: 169.1, Found:169.1; IR (neat, cm-1): υ 3024, 2952, 2924, 1736, 1516, 1435, 1255, 1152,1015, 807, 722.
实施例二十八
Figure 823623DEST_PATH_IMAGE038
往反应试管中依次加入化合物1ab（0.5 mmol, 83.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ab，收率为93%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 – 7.21 (m, 1H), 6.88 – 6.78 (m, 3H),3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8,159.6, 135.3, 129.4, 121.5, 114.8, 112.5, 55.1, 51.9, 41.1; HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C10H12O3 +Na+: 203.0679, Found: 203.0694; IR (neat, cm-1): υ2952, 2838, 1734, 1600, 1491, 1435, 1259, 1148, 1049, 770, 690.
实施例二十九
Figure 76750DEST_PATH_IMAGE039
往反应试管中依次加入化合物1ac（0.5 mmol, 76.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ac，收率为72%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 7.10 –7.12 (m, 1H), 6.86 – 6.91(m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.2, 154.9, 130.9, 129.0, 120.7, 120.5, 117.2, 52.6, 37.2;HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C9H10O3+Na+: 189.0522, Found: 189.0529; IR(neat, cm-1): υ 3420, 2985, 2956, 1734, 1599, 1459, 1374, 1239, 1043, 755.
实施例三十
Figure 566637DEST_PATH_IMAGE040
往反应试管中依次加入化合物1ad（0.5 mmol, 82.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ad，收率为88%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 – 7.00 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s,2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.0, 135.5,133.5, 132.4, 130.8, 130.2, 128.0, 51.9, 38.9, 20.8, 19.0; HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C11H14O2 +Na+: 201.0886, Found: 201.0884; IR (neat, cm-1): υ3002, 2952, 2923, 1734, 1506, 1435, 1253, 1153, 1014, 810.
实施例三十一
Figure 831396DEST_PATH_IMAGE041
往反应试管中依次加入化合物1ae（0.5 mmol, 76.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ae，收率为90%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 – 7.28 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 3.74 (s,3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.0, 138.2, 128.52, 128.41, 126.5, 72.8,52.9; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C9H10O3+Na+: 189.0522, Found: 189.0531;IR (neat, cm-1): υ 3438, 2952, 1737, 1490, 1455, 1261, 1200, 1095, 1067, 981,733.
实施例三十二
Figure 381326DEST_PATH_IMAGE042
往反应试管中依次加入化合物1af（0.5 mmol, 115.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3af，收率为93%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H),5.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 173.5, 137.1, 131.6, 128.2, 122.4,72.2, 53.1; MS (EI)calculated for [C9H9BrO3]: 244.0, Found: 244.0; IR (neat, cm-1): υ 3329, 2950,1732, 1484, 1435, 1213, 1088, 1003, 981, 762.
实施例三十三
Figure 121749DEST_PATH_IMAGE044
往反应试管中依次加入化合物1ag（0.5 mmol, 115.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ag，收率为91%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.2, 168.9, 137.1, 129.53, 129.38, 120.1, 51.9, 40.4, 24.1;HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C11H13NO3+Na+: 230.0788, Found: 230.0804; IR(neat, cm-1): υ 3285, 3287, 3064, 3005, 2954, 1727, 1662, 1507, 1432, 1251,1014.
实施例三十四
Figure 618590DEST_PATH_IMAGE046
往反应试管中依次加入化合物1ah（0.5 mmol, 116.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ah，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.25 (m, 5H), 4.52 (s, 1H), 3.73 (s,1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.60 (tt, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 2.11 – 1.55(m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 170.2, 135.7, 129.4, 128.2, 126.5,51.6, 46.6, 41.2, 40.6, 28.2, 27.7; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C14H17NO3+Na+: 270.1101, Found: 270.1111; IR (neat, cm-1): υ 3058, 2999, 2859, 1729,1625, 1432, 1176, 1146, 1038, 708.
实施例三十五
Figure DEST_PATH_IMAGE047
往反应试管中依次加入化合物1ai（0.5 mmol, 96.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ai，收率为95%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 – 7.89 (m, 2H), 7.55 – 7.49 (m, 1H),7.43 – 7.40 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.07 – 2.00 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.2, 173.5, 136.6,132.9, 128.4, 127.9, 51.4, 37.3, 32.9, 19.2; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC12H14O3+Na+: 229.0835, Found: 229.0836; IR (neat, cm-1): υ 2952, 1732, 1683,1598, 1448, 1210, 1001, 741, 690.
实施例三十六
Figure 895112DEST_PATH_IMAGE048
往反应试管中依次加入化合物1aj（0.5 mmol, 88.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3aj，收率为88%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 – 7.67 (m, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 2H),7.32 – 7.28 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ168.6, 163.2, 152.3, 129.9, 123.6, 121.6, 121.1, 109.8, 52.4, 31.3; HRMS(ESI-TOF): Anal. Calcd. For C10H9NO3+Na+: 214.0475, Found: 214.0466; IR (neat,cm-1): υ 2955, 2849, 1739, 1610, 1522, 1437, 1204, 1007, 748.
实施例三十七
Figure 350365DEST_PATH_IMAGE050
往反应试管中依次加入化合物1ak（0.5 mmol, 97.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ak，收率为89%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 148.2, 146.5, 129.1, 123.6, 51.6, 34.6, 30.5;HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C10H11NO4+Na+: 232.0580, Found: 232.0580; IR(neat, cm-1): υ 3083, 2958, 1728, 1514, 1345, 1296, 1191, 1170, 854, 750.
实施例三十八
Figure 453450DEST_PATH_IMAGE052
往反应试管中依次加入化合物1al（0.5 mmol, 114.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3al，收率为93%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.10 – 7.03 (m, 2H),3.65 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.9, 139.4, 131.4, 130.0, 120.0, 51.5,35.3, 30.2; MS (EI)calculated for [C10H11BrO2]: 242.0, Found: 242.0; IR (neat, cm-1): υ 2951,1734, 1489, 1436, 1363, 1171, 1156, 1011, 814.
实施例三十九
Figure 285140DEST_PATH_IMAGE054
往反应试管中依次加入化合物1am（0.5 mmol, 105.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3am，收率为95%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 – 6.73 (m, 1H), 6.70 – 6.68 (m, 2H),3.81 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.1, 148.7, 147.3, 132.9, 119.9,111.4, 111.1, 55.7, 55.6, 51.3, 35.7, 30.4; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC12H16O4+Na+: 247.0941, Found: 247.0949; IR (neat, cm-1): υ 2996, 2966, 2840,1730, 1589, 1514, 1153, 1026, 810.
实施例四十
Figure 180283DEST_PATH_IMAGE056
往反应试管中依次加入化合物1an0.5 mmol, 175.7mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3an，收率为78%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.27 (m, 5H), 5.21 – 5.06 (m, 2H),4.20 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H),3.07 (d, J = 33.2 Hz, 1H), 2.95 – 2.83 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.08 – 1.98 (m,1H), 1.78 – 1.37 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.5, 155.0, 136.6,128.4, 127.9, 127.8, 51.7, 45.7, 44.1, 41.1, 27.1, 24.0; HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C15H19NO4+Na+: 300.1206, Found: 300.1216; IR (neat, cm-1): υ3032, 2950, 2861, 1732, 1695, 1469, 1428, 1233, 1138, 1017, 697.
实施例四十一
Figure 744120DEST_PATH_IMAGE058
往反应试管中依次加入化合物1ao（0.5 mmol, 84.6mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ao，收率为96%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 2.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.2,134.1, 51.7, 33.4, 32.5; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C8H9NO4 +Na+:206.0424, Found: 204.0411; IR (neat, cm-1): υ 3101, 2955, 2850, 1735, 1699,1443, 1408, 1374, 1199, 826.
实施例四十二
Figure 396818DEST_PATH_IMAGE060
往反应试管中依次加入化合物1ap（0.5 mmol, 82.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ap，收率为86%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 – 7.27 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 3H),3.68 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 – 1.92(m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.9, 141.3, 128.44, 128.34, 125.9, 51.5,35.1, 33.3, 26.4; MS (EI) calculated for [C11H14O2]: 178.1, Found: 178.1; IR(neat, cm-1): υ 3029, 2950, 2859, 1735, 1603, 1497, 1202, 1144, 745, 699.
实施例四十三
Figure 94516DEST_PATH_IMAGE062
往反应试管中依次加入化合物1aq（0.5 mmol, 83.1mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3aq，收率为90%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6.99 – 6.94 (m, 1H),6.89 – 6.84 (m, 2H), 4.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.7, 157.5, 129.5, 121.5, 115.0, 72.4,52.2, 18.5; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C10H12O3 +Na+: 203.0679, Found:203.0687; IR (neat, cm-1): υ 2992, 2954, 1736, 1588, 1493, 1376, 1282, 1132,977, 751, 690.
实施例四十四
Figure 453953DEST_PATH_IMAGE064
往反应试管中依次加入化合物1ar（0.5 mmol, 106.2mg）、含有40mol%亚硝酸叔丁酯的甲醇；然后在空气中40℃的条件下反应48小时；反应结束后，加硫代硫酸钠搅拌淬灭，再用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3ar，收率为98%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 – 7.59 (m, 4H), 7.50 – 7.46 (m, 2H),7.44 – 7.36 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ171.9, 140.6, 140.0, 132.9, 129.6, 128.7, 127.21, 127.17, 126.9, 52.0, 40.7;HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H14O2 +Na+: 249.0886, Found: 249.0890; IR(neat, cm-1): υ 3029, 2951, 1733, 1488, 1435, 1250, 1154, 1009, 754, 697.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。本发明的方法具有原料来源丰富、操作简便、官能团兼容性强、底物普适性好、绿色安全的优点，可对一系列的已知药物分子进行甲酯化修饰，这也是发展和发现新的药物分子或生理活性分子的捷径!

Claims (6)

1.一种羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，在亚硝酸酯存在下，以羧酸化合物、甲醇为原料，反应制备羧酸酯化合物；所述亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述羧酸化合物的通式为
Figure 986340DEST_PATH_IMAGE002
；式中R1选自氢、C1～C12烷基、烷氧基、苯基、苄基、取代苯基、噻吩基、吲哚基、萘基中的一种，所述取代苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、羟基、硝基、苯基、氟、氯、溴、碘中的一种或几种；R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、苯基中的一种；R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基中的一种。
3.根据权利要求1所述羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述羧酸化合物、亚硝酸酯的摩尔比为10∶1～10。
4.根据权利要求3所述羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述羧酸化合物、亚硝酸酯的摩尔比为5:2。
5.根据权利要求1所述羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，反应的时间为20～50小时；反应的温度为25～50℃。
6.根据权利要求1所述羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，反应在空气中进行。
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