CN113773167B - 一种单氟代烯烃的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种单氟代烯烃的合成方法，以氟代丙烯酸与烷基羧酸酯为原料，在光催化剂，可见光照射的条件下，于溶剂中在室温下进行反应，得到具有Z构型单氟代烯烃化合物，采用本发明方法合成的单氟代烯烃反应操作简单、产率高、原料价格便宜、产物选择性高，无需使用危险的化学药品，合成应用价值高。另外该方法底物兼容广泛，方法经济、成本低。

Description

一种单氟代烯烃的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物制备，属于有机合成领域。具体涉及单氟代烯烃的合成方法。
背景技术
单氟代烯烃是一类重要的有机化合物，广泛存在于各类生物活性分子和药物分子中，具有广泛的应用潜力。其是理想的肽键模拟物，因此在药物发现和材料科学上有广泛的价值。如核苷酸还原酶抑制剂、视黄醛X受体调节器、T细胞表面抗原抑制剂和抗肿瘤药物卡培他滨(式1)等都存在单氟代烯烃结构片段。因此单氟代烯烃的合成具有重要的应用价值。
目前合成单氟代烯烃主要通过谐二氟烯烃脱氟偶联反应，如Cao Song课题组报道的谐二氟烯烃与烷基格氏试剂反应，构建单氟代烯烃(Org.Lett.2016，18，4284-4287)。然而格式试剂活性高，官能团兼容性差；且反应需要使用有毒性的甲苯为溶剂，在回流条件下反应，反应条件苛刻(式2)。
近来Fu Yao课题组报道了谐二氟烯烃与烷基卤化物的偶联反应，用于构建单氟代烯烃(式3)，该反应需要使用昂贵的双-(1，5-环辛二烯)镍为催化剂，当量的联硼酸频那醇酯作为还原剂，而外添加碱性很强的磷酸钾作为反应的碱。合成成本较高(J.Am.Chem.Soc.2017，139，12632-12637)。
烷基羧酸是一类重要的有机分子，广泛存在于各类天然产物、药物分子中。烷基羧酸脱羧反应构建新的化合物的方法一直是有机合成的重要方法。虽然近来烷基羧酸酯与谐二氟烯烃的偶联构建单氟代烯烃的反应已被实现(式4，Org.Lett.2018，20，4579-4583)，但该反应需要使用三个当量的锌粉，然而锌粉是管制药品，锌有强还原性，与水、酸类或碱金属氢氧化物接触能放出易燃的氢气。与氧化剂反应会引起燃烧或爆炸。粉末与空气能形成爆炸性混合物，易被明火点燃引起爆炸，潮湿粉尘在空气中易自行发热燃烧。且具有刺激性，因此该方法在合成上具有很大的危险性。
虽然近来，Fu和Li组实现了光催化谐二氟烯烃与烷基羧酸的脱羧偶联，但该反应底物类型有限对于单芳基底物产物反应选择性低，得到了顺、反烯烃混合物，产物分离困难(式5，Org.Chem.Front.2019，6，2365；Chem.Commun.2017，53，10299)。
单氟代烯烃在药物活性分子中有着广泛的存在，单氟代烯烃的高效、便捷、经济的合成在药物发现上有着巨大的价值。烷基羧酸是一类重要的有机化合物，目前烷基羧酸脱羧用于构建单氟代烯烃目前需要使用当量锌粉，反应操作危险，易发生爆炸。发明新颖的、温和的偶联试剂用于烷基羧酸脱羧构建单氟代烯烃有着很大的合成价值。
发明内容
本发明针对单氟代烯烃现有合成方法中存在的缺点，提供一种操作简单、无需使用危险的化学药品、反应条件温和的合成单氟代烯烃的方法。该反应试剂便宜，用量少，合成成本经济。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种单氟代烯烃的合成方法，其特征在于：以氟代丙烯酸与烷基羧酸酯为原料，在光催化剂，可见光照射的条件下，于溶剂中按下述反应式在室温下进行反应，得到具有通式(I)的Z构型单氟代烯烃化合物，该方法产率高、原料价格便宜、产物选择性高。操作简单，无需使用危险的化学药品，合成应用价值高。
其中R1为芳基或者烯基取代基；R2，R3为烷基取代基；
优选地，可见光波长为465nm；
优选地，三(2-苯基吡啶)合铱的物质的量为烷基羧酸酯的物质的量的1％；
优选地，氟代丙烯酸的物质的量为烷基羧酸酯的物质的量的2倍；
优选地，在N，N-二甲基乙酰胺溶剂中室温下反应15小时。
该方法提供了一种原料经济、操作简单、反应条件温和、无需使用危险化学试剂的合成单氟代烯烃的合成方法。该方法官能团兼容性广泛，产率高。产物顺反异构体比例高。为单氟代烯烃提供了高效、便捷、经济、安全的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行做进一步说明：
实施例1，该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，α-氟代肉桂酸(0.4mmol)，环己烷羧酸酯(0.2mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(1mg)和一个磁子加入到带支管的反应管中，抽充氩气三次，加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在465nm可见光照射下反应15小时；
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚，分离收率为83％，产物纯度100％。
实施例2
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，α-氟代3-碘肉桂酸(0.4mmol)，环己烷羧酸酯(0.2mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(1mg)和一个磁子加入到带支管的反应管中，抽充氩气三次，加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在465nm可见光照射下反应15小时；
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚，分离收率为83％，产物纯度100％。
实施例3
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，α-氟代3，4-二甲氧基肉桂酸(0.4mmol)，3-溴金刚烷甲酸酯(0.2mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(1mg)和一个磁子加入到带支管的反应管中，抽充氩气三次，加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在465nm可见光照射下反应15小时；
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为87％，产物纯度100％。
实施例4
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，α-氟代3，4-二甲氧基肉桂酸(0.4mmol)，特戊酸酯(0.2mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(1mg)和一个磁子加入到带支管的反应管中，抽充氩气三次，加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在465nm可见光照射下反应15小时；
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为85％，产物纯度100％。
实施例5
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，α-氟代噻吩丙烯酸(0.4mmol)，环己烷甲酸酯(0.2mmol)，三(2-苯基吡啶)合铱(1mg)和一个磁子加入到带支管的反应管中，抽充氩气三次，加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在465nm可见光照射下反应15小时；
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，
洗脱剂为石油醚，分离收率为82％，产物纯度100％。所用的各物质的量及反应条件同实施例进行实验拓展，以说明本发明的技术方案具有良好的官能团兼容性。
以上已将本发明做一详细说明，以上所述，仅为本发明之较佳实施例而已，当不能限定本申请实施范围，即凡依本申请范围所作均等变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖范围。
以下是以此方法合成的单氟代烯烃的具体实例。
附图说明
附图1为合成的单氟代烯烃1的核磁共振氢谱图；
附图2为合成的单氟代烯烃1的核磁共振氟谱图；
附图3为合成的单氟代烯烃1的核磁共振碳谱图；
附图4为合成的单氟代烯烃2的核磁共振氢谱图；
附图5为合成的单氟代烯烃2的核磁共振氟谱图；
附图6为合成的单氟代烯烃2的核磁共振碳谱图；
附图7为合成的单氟代烯烃3的核磁共振氢谱图；
附图8为合成的单氟代烯烃3的核磁共振氟谱图；
附图9为合成的单氟代烯烃3的核磁共振碳谱图；
附图10为合成的单氟代烯烃4的核磁共振氢谱图；
附图11为合成的单氟代烯烃4的核磁共振氟谱图；
附图12为合成的单氟代烯烃4的核磁共振碳谱图；
附图13为合成的单氟代烯烃5的核磁共振氢谱图；
附图14为合成的单氟代烯烃5的核磁共振氟谱图；
附图15为合成的单氟代烯烃5的核磁共振碳谱图；
附图16为合成的单氟代烯烃6的核磁共振氢谱图；
附图17为合成的单氟代烯烃6的核磁共振氟谱图；
附图18为合成的单氟代烯烃6的核磁共振碳谱图；
附图19为合成的单氟代烯烃7的核磁共振氢谱图；
附图20为合成的单氟代烯烃7的核磁共振氟谱图；
附图21为合成的单氟代烯烃7的核磁共振碳谱图；
附图22为合成的单氟代烯烃8的核磁共振氢谱图；
附图23为合成的单氟代烯烃8的核磁共振氟谱图；
附图24为合成的单氟代烯烃8的核磁共振碳谱图；
附图25为合成的单氟代烯烃9的核磁共振氢谱图；
附图26为合成的单氟代烯烃9的核磁共振氟谱图；
附图27为合成的单氟代烯烃9的核磁共振碳谱图；
附图28为合成的单氟代烯烃11的核磁共振氢谱图；
附图29为合成的单氟代烯烃11的核磁共振氟谱图；
附图30为合成的单氟代烯烃11的核磁共振碳谱图。
附图31为合成的单氟代烯烃45的核磁共振氢谱图；
附图32为合成的单氟代烯烃45的核磁共振氟谱图；
附图33为合成的单氟代烯烃45的核磁共振碳谱图；
附图34为合成的单氟代烯烃46的核磁共振氢谱图；
附图35为合成的单氟代烯烃46的核磁共振氟谱图；
附图36为合成的单氟代烯烃46的核磁共振碳谱图；
附图37为合成的单氟代烯烃47的核磁共振氢谱图；
附图38为合成的单氟代烯烃47的核磁共振氟谱图；
附图39为合成的单氟代烯烃47的核磁共振碳谱图；
附图40为合成的单氟代烯烃48的核磁共振氢谱图；
附图41为合成的单氟代烯烃48的核磁共振氟谱图；
附图42为合成的单氟代烯烃48的核磁共振碳谱图；
附图43为合成的单氟代烯烃49的核磁共振氢谱图；
附图44为合成的单氟代烯烃49的核磁共振氟谱图；
附图45为合成的单氟代烯烃49的核磁共振碳谱图。

Claims (1)

1.一种单氟代烯烃的合成方法，其特征在于：以氟代丙烯酸与烷基羧酸酯为原料，在三(2-苯基吡啶)合铱光催化剂，465nm可见光照射的条件下，于N，N-二甲基乙酰胺溶剂中按下述反应式在室温下反应15小时，得到Z构型单氟代烯烃化合物；
。
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