CN105541573B - 一种制备2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛的方法 - Google Patents

一种制备2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛的方法。其步骤是：以4‑氯‑2‑甲基‑2‑丁烯醛为原料合成3‑甲基‑4‑氧代‑2‑丁烯基膦酸二乙酯，然后与2,7‑二甲基‑2,4,6‑辛三烯二醛进行Wittig‑Horner反应得到目标物2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛；与先前已有的制备方法相比较，具有合成路线短，反应条件温和，原材料便宜易得，操作安全等优点，是制备2,6,11,15‑四甲基‑2,4,6,8,10,12,14‑十六碳七烯二醛的一种好方法。

Description

一种制备2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯 二醛的方法
技术领域
本发明涉及2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备方法。
背景技术
2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛（简称C20-二醛，结构式一），是合成长链类胡萝卜素的重要中间体，可用于合成Norbixin [J. Am. Chem. Soc.,2005, 127, 1384]，Isorenieratene [J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 8981]，3,3'-Dihydroxyisorenieratene [DE1593440] 和Lucophyll [Org. Process Res. Dev.,2005, 9, 830] 等类胡萝卜素。这些类胡萝卜素具有抗氧化功能及免疫功能，能猝灭单线态氧和清除体内自由基,提高人体的免疫系统抵抗病原物的能力。现已作为一类重要的食品添加剂，被广泛应用于乳制品工业中。因此，研究C20-二醛的合成方法，具有重要的工业应用价值。
结构式一
现有合成C20-二醛的方法如下：
1.1956年，文献报道了C20-二醛的制备方法 [Helv.Chim.Acta., 1956, 39,463]，其合成
路线如反应式一：
反应式一
该方法以2,7-二甲基-2，6-辛二烯-4-炔二醛（简称C10-炔二醛）为原料，先将C10-炔二醛还原成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛（简称C10-二醛），然后将其缩醛化，再进行两次醚缩合反应得到C20-二醛。该条路线反应路线长，两次醚缩合反应很大程度上降低了产率，不是制备C20-二醛的好方法。
2.专利EP816334，描述了C20-二醛的制备方法，其合成路线如反应式二：
反应式二
该方法从缩醛化的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛（简称C10-二醛）出发和异戊二烯基甲醚在三氟化硼催化下进行醚缩合反应得到目标物，但本合成路线所用到的三氟化硼是高毒物质，遇水会发生爆炸性分解，整条路线的安全风险高。
3.2003年，文献报道了C20-二醛的另一种制备方法 [J. Org. Chem., 2003, 68,9126-9128]。2006年专利WO2006009125也报道了类似合成方法，其合成路线如反应式三：
反应式三
本方法是由C10-二醛为原料，与两倍量的2-甲基-4-溴-2-丁烯酸乙酯和三苯基膦生成的C5-季膦盐反应生成2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14十六碳七烯二酸二乙酯，然后经过四氢铝锂还原得到相应的二醇，二醇再经二氧化锰氧化生成目标产物。在本合成路线中使用了强还原剂四氢铝锂，存在安全隐患，使用过程中要保证无水条件且需在四氢呋喃，乙醚等惰性溶剂中进行。
4.2014年，文献报道了由烯丙基砜制备C20-二醛的方法 [J. Org. Chem., 2014,79, 4712-4717]，其合成路线如反应式四：
反应式四
该方法由醛基保护的C5-烯丙基砜和C10-烯丙基砜为原料制备双烯丙基砜，然后在氢氧化钾和甲醇钾作用得到C20-二醛缩醛产物，最后经过水解得到目标物。此方法用到的主要原料均无工业品，同时该方法反应路线长，产率低，总产率只有24%。
综上所述，目前制备C20-二醛的方法都不适合工业化生产。因此，研究制备C20-二醛的新方法就显得很重要。
发明内容
本发明设计了一种制备C20-二醛的合成路线：以4-氯-2-甲基-2-丁烯醛为原料合成3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，然后与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(C10-二醛)进行Wittig-Horner 反应得到目标物C20-二醛，合成路线如反应式五：
反应式五
本发明制备C20-二醛的合成方法是：
第一步 3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制备
在反应瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛和碘化钾，25℃下搅拌4~8小时，接着加入亚磷酸三乙酯（其中4-氯-2-甲基-2-丁烯醛、碘化钾和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：1~2：1~2），回流4~6小时。TLC（石油醚:乙酸乙酯=6:1）检测反应终点。待反应液冷却至室温，过滤。得到的液体混合物经硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=3:1）或减压蒸馏得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，产率30%～55%。
第二步 2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备
在反应瓶中加入t-BuOK和THF，0℃搅拌下加入C5-膦酸酯，搅拌1h，接着再加入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛（其中t-BuOK、3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯和2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛的摩尔比为2.4~4.8:2~4:1），室温反应2~5 h。反应后加水分层，水层CH2Cl2萃取，合并有机层，然后分别用饱和食盐水和饱和NaHCO3洗涤一次。洗涤完后加入适量无水Na2SO4干燥，再蒸去溶剂，残留的固体经硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=10:1）或重结晶得到2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛，产率42~48%。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方法进行说明，但本发明的保护范围不限于这些实施例。
实施例1： 3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制备
在100mL反应瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛(2.37g,20mmol)和碘化钾(3.98g,24mmol)以及20mL丙酮，25℃下搅拌8小时。接着滴加亚磷酸三乙酯(3.32g, 20mmol)，回流5小时。TLC（石油醚:乙酸乙酯=6:1）检测反应终点。待反应液冷却至室温，过滤。滤液在减压下蒸去丙酮后经硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=3:1），得到浅绿色液体(2.42g, 11mmol)，产率55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.45 (s, 1H), 6.55-6.46 (m, 1H), 4.13 (q, J= 6.9 Hz, 4H), 2.91 (dd, J = 23.7, 7.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.34 (t, J =7.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ 194.3, 142.3, 141.9, 62.4, 28.7, 16.4,9.3; 31P NMR (400 MHz, CDCl3): δ 24.3; HRMS-ESI: Calcd. For: C9H18O4P [M+H] +:243.0762, Found: 243.0752。
实施例2：2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛（C20-二醛）的制备
在100mL干燥的三口瓶中加入叔丁醇钾(1.35g, 12.0 mmol)和24mLTHF。冷制0℃，并在氮气保护下滴加3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯（2.64g, 12 mmol），15min内滴加完毕继续搅拌30min。接着将2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛（0.66g, 4mmol）溶于10mLTHF中，滴加到上述溶液中。滴加完毕后自然升至室温，搅拌3h。TLC（石油醚：乙酸乙酯=5：1）检测反应终点。反应完毕后，用饱和NH4Cl溶液猝灭，用CH2Cl2(25 mL×3)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去THF和CH2Cl2后，经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）分离，再蒸去石油醚和乙酸乙酯得到红色固体产物C20-二醛 (0.57 g, 1.9mmol)，产率48%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 2H), 7.01-6.89 (m, 2H),6.82-6.69 (m, 6H), 6.58-6.33 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.91 (s, 6H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 194.4, 148.9, 145.4, 137.4, 137.1, 136.7, 132.0, 123.7,12.8, 9.7. HRMS-ESI: Calcd. For: C20H24NaO2 [M+Na]+: 319.1674, Found: 319.1668。

Claims (5)

1.一种制备2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的方法，
包括：
a)4-氯-2-甲基-2-丁烯醛与亚膦酸三乙酯在碘化钾作用下反应，得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯；
b)3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯与2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛在叔丁醇钾的作用下在四氢呋喃中进行Wittig-Horner反应得到2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述4-氯-2-甲基-2-丁烯醛、碘化钾和亚膦酸三乙酯的摩尔比1：1～2：1～2；
所述反应的温度为回流温度，所述反应的时间为4～6小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)得到的反应产物经石油醚：乙酸乙酯＝3：1的洗脱剂硅胶柱层析或减压蒸馏，得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯纯品，用于步骤b)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述的叔丁醇钾、3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯、2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛的摩尔比为2.4～4.8：2～4：1；
所述反应的温度为室温，所述反应的时间为2～5小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)得到的反应产物经石油醚：乙酸乙酯＝10：1的洗脱剂硅胶柱层析或重结晶，得到2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛。
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