CN107056596B - 一种2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2，6，11，15‑四甲基‑2，4，6，8，10，12，14‑十六碳七烯二醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)以1，2‑二卤代乙烷为原料，在催化剂作用下与亚磷酸三乙酯经Michaelis‑Arbuzov反应得到亚乙基二膦酸四乙酯；(2)该膦酸酯与丙酮醛缩二甲醇在碱作用下经Horner‑Wadsworth‑Emmons反应得到3‑甲基‑4，4‑二甲氧基‑2‑丁烯‑1‑膦酸二乙酯；(3)接着所述膦酸二乙酯不经分离直接与2，7‑二甲基‑2，4，6‑辛三烯‑1，8‑二醛反应“一锅法”得到2，6，11，15‑四甲基‑2，4，6，8，10，12，14‑十六碳七烯二醛缩四甲醇；(4)最后该缩醛化合物在酸性条件下水解脱保护得到目标化合物2，6，11，15‑四甲基‑2，4，6，8，10，12，14‑十六碳七烯二醛。本发明的“一锅法”工艺路线原料易得，简捷连贯，操作简单，条件温和，收率良好，三废较少，适于工业化生产。

Description

一种2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛 的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备方法，属于有机化学中类胡萝卜素中间体的合成领域。
背景技术
2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛（以下简称 “藏红花酸二醛”），CAS号为502-70-5，其结构式如下：
Figure 868172DEST_PATH_IMAGE001
它是合成类胡萝卜素的重要中间体，在β-胡萝卜素、虾青素、番茄红素、β-阿朴-8'-胡萝卜素醛等合成中有重要应用。类胡萝卜素被广泛地应用于医药、食品、化妆品和饲料等行业，其需求量日益增加，对其中间体藏红花酸二醛的合成研究就显得尤为有价值。
目前藏红花酸二醛的合成方法主要有烯醇醚缩合法，砜化物串联法，Witting反应法。
（1）文献Helv. Chim. Acta.,1956,39:463-473.和欧洲专利EP0816334A1描述了烯醇醚缩合法制备藏红花酸二醛的方法，其合成路线如下：
Figure 581044DEST_PATH_IMAGE002
Figure 209471DEST_PATH_IMAGE003
该方法的原料烃基烯基醚化学性质不稳定，易与水或空气中的水气反应而损耗，除此之外，需要先将常见的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛制备成双缩醛化合物才能与之缩合。如果双缩醛化合物与乙烯基乙醚和丙烯基乙醚依次缩合(文献Helv. Chim.Acta.,1956,39:463-473)，反应步骤较多，反应总收率较小；如果双缩醛化合物只与1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯缩合(欧洲专利EP0816334A1),可以节省步骤，提升反应总收率，但是1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯并不容易获得，经济成本过高。由于反应本身的特性，以上两条路线伴随的副反应都比较多，例如该缩合反应的目标产物仍然是双缩醛结构，其可以与烃基烯基醚继续缩合形成调聚物，从而使反应的收率不稳定，甚至远低于预期。另外，该方法的后处理比较繁琐，需要经水解和消除两步反应，会产生相当数量的醇，增大反应后续的处理费用。
（2）文献J. Org. Chem.,2014,79(10):4712-4717.描述了砜化物串联法制备藏红花酸二醛的方法，其合成路线如下：
Figure 386506DEST_PATH_IMAGE004
该方法所需的二氯烯丙基硫醚和砜化合物制备过程比较复杂，它们之间进行的选择性氧化反应所需催化剂要求比较高；由于反应本身的特性，下一步Remberg-Bäcklum成烯反应的顺反异构体选择性不太理想，收率也不高，这很大程度上影响了该方法的竞争力。除此之外，由于该方法在脱砜步骤中需要用到强碱，双键的立体选择性容易因此而改变，双键的位置在水解脱保护之前也容易迁移，进而影响到产物的最终结构。
（3）文献J. Org. Chem.,2003, 68(23):9126-9128.和美国专利US7378558描述了Witting反应法制备藏红花酸二醛的方法，其合成路线如下：
Figure 560129DEST_PATH_IMAGE005
该方法采用Witting反应为特征，制备藏红花酸二酯的反应收率中等，具有一定的工业参考价值，但是该步骤伴随着副产物三苯基氧膦，其属于有害固体废弃物，需要分离回收，处理成本相对较高。另外，在将藏红花酸二酯转化成藏红花酸二醛的过程中，需要用到还原剂LiAlH4，该还原剂成本较高，安全性也不好。以上两大问题，制约了该工艺进一步发展。
针对这一路线存在的问题，文献Chemical Research and Application,2016, 28(8):1155-1159.采用Horner–Wadsworth –Emmons反应对此进行了改进，其合成路线如下：
Figure 822614DEST_PATH_IMAGE006
采用Horner–Wadsworth –Emmons反应是该方法非常重要的技术进步，该反应副产物磷酸二酯钠(钾或锂)盐可溶于水，易于分离，毒害性很小，反应可以获得中等收率，所得的反式烯烃比例较高。该方法的后处理也比较简单，只需在酸性条件下水解即可。然而该方法仍然存在着很大的改进空间，例如：该方法所用的反应原料4-氯-2-甲基-2-丁烯-1-醛不是常见的化工产品，国内尚无专门生产厂家，因而需要改进其原料的易得性；再者，该方法需要经过羰基保护、Michaelis-Arbuzov和Horner–Wadsworth –Emmons三种差别较大的反应，每一步中间体都需要经过纯化分离，操作步骤过于繁琐，中间体损失较大，使总收率降低，成本增高；另外，该方法在Horner– Wadsworth –Emmons反应过程中使用的氢化钠具有较高的危险性，由于膦酸酯比较容易活化，可以考虑用不太强的碱如醇钠等来作碱性缩合剂，从而避免大规模使用强碱所带来的易燃、易爆等高危险性和高成本。总体而言，如何改进该方法的原料易得性，简化操作步骤，减少中间体的损失，优化或重新设计出更好的工艺流程是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对上述路线中存在的问题，提供一种以两步Horner–Wadsworth –Emmons反应为主要特征的藏红花酸二醛制备方法，该两步反应可在一锅内连续进行，有助于解决现有技术中原料不易得、操作繁琐、收率不高等问题。
本发明藏红花酸二醛的制备方法包括如下步骤：
（1）以1,2-二卤代乙烷为原料，在催化剂作用下与亚磷酸三乙酯经Michaelis-Arbuzov反应得到亚乙基二膦酸四乙酯（
Figure 254733DEST_PATH_IMAGE007
）：
Figure 20695DEST_PATH_IMAGE008
；
（2）然后该膦酸四乙酯在碱性条件下与丙酮醛缩二甲醇经Horner–Wadsworth–Emmons反应得到3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯（
Figure 693116DEST_PATH_IMAGE009
）：
Figure 115001DEST_PATH_IMAGE010
；
（3）接着所述膦酸二乙酯不经分离直接与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛再一次发生Horner–Wadsworth– Emmons反应“一锅法”得到2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8, 10,12,14-十六碳七烯二醛缩四甲醇（
Figure 158000DEST_PATH_IMAGE011
）：
Figure 230998DEST_PATH_IMAGE012
；
（4）最后该缩醛化合物在酸性条件下水解得到目标化合物（
Figure 74320DEST_PATH_IMAGE013
）：
Figure 983502DEST_PATH_IMAGE014
，即2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8, 10,12,14-十六碳七烯二醛。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于所述的1,2-二卤代乙烷为1,2-二溴乙烷或1,2-二碘乙烷。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于所述的亚乙基二膦酸四乙酯的合成反应在140℃-160℃温度下进行。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于亚磷酸三乙酯的用量为1,2-二卤代乙烷所用量的3-4倍摩尔当量。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于所用的催化剂为NiI2、NaI或 (C4H9)4NI。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于“一锅法”反应过程中第一次和第二次Horner–Wadsworth–Emmons反应均在20℃-30℃温度下和碱的存在下进行。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于所用的碱为有机碱或无机碱，碱的用量为亚乙基二膦酸四乙酯所用量的2-3倍摩尔当量。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于丙酮醛缩二甲醇和亚乙基二膦酸四乙酯的摩尔比为1∶1.1~1.5，2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和丙酮醛缩二甲醇的摩尔比为1∶2.5~3.5。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾之一或组合，所用的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾之一或组合。
上述藏红花酸二醛的制备方法，其特征在于水解脱保护所用的酸为稀盐酸或稀硫酸。
本发明具有以下技术特点和有益效果：
与现有技术(对比例 步骤A)相比，本发明通过使用催化剂，高收率的制备得到亚乙基二膦酸四乙酯(实施例1 步骤A)，以此化合物和丙酮醛缩二甲醇为原料制备3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯，可以解决现有技术中原料不易得的问题。
与现有技术相比，本发明最大化发挥Horner–Wadsworth –Emmons反应在多烯链状化合物制备过程中的优点，亚乙基二膦酸四乙酯、丙酮醛缩二甲醇和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛在一锅内依次缩合，最终水解得到藏红花酸二醛，该部分操作可以实现“一锅法”，减少了溶剂的使用和分离，工艺路线更加简捷连贯，可以有效提升收率。
与现有技术相比，本发明操作简单，条件温和，工艺路线的可监控性强，可以尽可能避免副反应的发生，通过对工艺流程主要环节的良好监控，最终收率良好。
综上所述，本发明的“一锅法”工艺路线原料易得，简捷连贯，操作简单，条件温和，收率良好，三废较少，适于工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，其中：
图1是本发明的技术路线图；
图2是实施例1步骤B（“一锅法”）制备的3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯气相谱图；
图3是对比例步骤B（“间歇法”）制备的3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯气相谱图。
根据标样比较法，图2和图3各个峰对应的化合物名称如下：
图2保留时间（min） 图3保留时间（min） 化合物名称
2.40 2.41 甲苯
3.13 3.13 丙酮醛缩二甲醇
8.61 8.76 3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯
10.23 10.22 亚乙基二磷酸四乙酯
由图2和图3可以看出，除去溶剂峰背景，“一锅法”和“间歇法”制备的3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯纯度差别不大（“一锅法”产品纯度为90 %，“间歇法”产品纯度为94 %），都能满足下一步反应的要求。结合实施例1和对比例的实际效果，说明：相比于“间歇法”间断性操作的缺点，“一锅法”工艺路线更加简捷连贯，无需分离提纯，操作更加高效，有助于节省溶剂和提高收率，为此，本发明根据图1的技术路线，同时采用“一锅法”可以取得更多有益效果。
本发明的具体细节在下面具体实施方式中进行详述。
具体实施方式
实施例和对比例中，气相检测利用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-2014C；液相检测利用岛津液相色谱仪进行反应监控，仪器型号为LC-20AT，色谱柱为InertSustain C18 (250 mm×4.6 mm×5μm)，流动相为甲醇:水=3:2（体积比），检测波长为320 nm。
实施例 1
A.亚乙基二磷酸四乙酯的制备
向干燥的500 ml三口烧瓶中加入18.8g (0.1 mol) 二溴乙烷和49.8 g (0.3mol)亚磷酸三乙酯，0.5 g四丁基碘化铵，加热于150-160℃回流反应4-5 h，气相跟踪反应进行。之后降温到100℃，水泵减压蒸出未反应的原料；残留物为粗品，用油泵减压精馏得产品26.3 g（约120-125℃/1mmHg），气相分析表明产物含量为97％，收率87％。
B. 2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8, 10,12,14-十六碳七烯二醛的“一锅法”制备
氮气保护下，向干燥的500 ml三口烧瓶中依次加入150 ml甲苯，16.8 g (0.15mol) 叔丁醇钾固体，搅拌均匀，滴加由36.3 g (0.12 mol) 亚乙基二磷酸四乙酯、11.8 g(0.1 mol) 丙酮醛缩二甲醇和100 ml甲苯配制而成的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，此后室温反应。气相检测丙酮醛缩二甲醇转化完毕后，再加入16.8 g (0.15 mol) 叔丁醇钾固体，搅拌均匀后，滴加6.6 g (0.04 mol) 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和50 ml四氢呋喃的混合溶液，约1 h滴加完毕，滴加完毕后于室温反应，液相检测反应完毕后，加入100 ml1 M稀硫酸水溶液60 ℃搅拌3 h左右，取暗红色反应液层，用50 ml 10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏（5 mmHg, 60-80℃）回收溶剂得到粗产品，硅胶层析柱分离得到藏红花酸二醛6.6 g，收率56.0%。
实施例 2
A.亚乙基二磷酸四乙酯的制备
向干燥的500 ml三口烧瓶中加入18.8g (0.1 mol) 二溴乙烷和49.8 g (0.3mol)亚磷酸三乙酯，0.5 g碘化镍，加热于150-160℃回流反应4-5 h，气相跟踪反应进行。之后降温到100℃，水泵减压蒸出未反应的原料；残留物为粗品，用油泵减压精馏得产品23.0g（约120-125℃/1mmHg），气相分析表明产物含量为96％，收率76％。
B. 2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8, 10,12,14-十六碳七烯二醛的“一锅法”制备
氮气保护下，向干燥的500 ml三口烧瓶中依次加入150 ml甲苯，10.2 g（0.15mol）乙醇钠固体，搅拌均匀，滴加由36.3 g (0.12 mol) 亚乙基二磷酸四乙酯、11.8 g(0.1 mol) 丙酮醛缩二甲醇和100 ml甲苯配制而成的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，此后室温反应。气相检测丙酮醛缩二甲醇转化完毕后，再加入16.8 g (0.15 mol) 乙醇钠固体，搅拌均匀后，滴加6.6 g (0.04 mol) 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和50 ml四氢呋喃的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，滴加完毕后于室温反应，液相检测反应完毕后，加入100 ml1 M稀硫酸水溶液60 ℃搅拌3 h左右，取暗红色反应液层，用50 ml 10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏（5 mmHg, 60-80℃）回收溶剂得到粗产品，硅胶层析柱分离得到藏红花酸二醛5.9 g，收率50.0%。
实施例3
A.亚乙基二磷酸四乙酯的制备
向干燥的500 ml三口烧瓶中加入18.8g (0.1 mol) 二溴乙烷和49.8 g (0.3mol)亚磷酸三乙酯，0.5 g碘化钠，加热于150-160℃回流反应4-5 h，气相跟踪反应进行。之后降温到100℃，水泵减压蒸出未反应的原料；残留物为粗品，用油泵减压精馏得产品21.7g（约120-125℃/1mmHg），气相分析表明产物含量为96％，收率72％。
B. 2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8, 10,12,14-十六碳七烯二醛的“一锅法”制备
氮气保护下，向干燥的500 ml三口烧瓶中依次加入150 ml甲苯，8.1 g（0.15 mol）甲醇钠固体，搅拌均匀，滴加由36.3 g (0.12 mol) 亚乙基二磷酸四乙酯、11.8 g (0.1mol) 丙酮醛缩二甲醇和100 ml甲苯配制而成的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，此后室温反应。气相检测丙酮醛缩二甲醇转化完毕后，再加入16.8 g (0.15 mol)甲醇钠固体，搅拌均匀后，滴加6.6 g (0.04 mol) 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和50 ml四氢呋喃的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，滴加完毕后于室温反应，液相检测反应完毕后，加入100 ml 1 M稀硫酸水溶液60 ℃搅拌3 h左右，取暗红色反应液层，用50 ml 10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏（5 mmHg, 60-80℃）回收溶剂得到粗产品，硅胶层析柱分离得到藏红花酸二醛5.1 g，收率43.0%。
对比例
A.亚乙基二磷酸四乙酯的制备(参考CN101544668A的实施例1)
其他投料配比和反应过程同实施例步骤A，只是反应不加入催化剂，最后得产品20.2 g（气相含量为97%），收率67%。
B.2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8, 10,12,14-十六碳七烯二醛的“间歇法”制备
氮气保护下，向干燥的500 ml三口烧瓶中依次加入150 ml甲苯，16.8 g（0.15mol）叔丁醇钾固体，搅拌均匀，滴加由36.3 g (0.12 mol) 亚乙基二磷酸四乙酯、11.8 g(0.1 mol) 丙酮醛缩二甲醇和100 ml甲苯配制而成的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，此后室温反应。气相检测丙酮醛缩二甲醇转化完毕后，加入100 ml氯化铵的饱和溶液淬灭，取有机层回收溶剂，用50 ml 10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，水泵120℃减压蒸馏得到3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯19.8 g，收率74%。
氮气保护下，将精制后的3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯重新溶解于150 ml甲苯，再加入16.8 g（0.15 mol）叔丁醇钾固体，搅拌均匀后，滴加5.4 g (0.033mol) 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和50 ml四氢呋喃的混合溶液，约0.5 h滴加完毕，滴加完毕后于室温反应，液相检测反应完毕后，加入100 ml 1 M稀硫酸水溶液60 ℃搅拌3 h左右，取暗红色反应液层，用50 ml 10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏（5 mmHg, 60-80℃）回收溶剂得到粗产品，硅胶层析柱分离得到藏红花酸二醛6.0 g，收率61%。
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，所作的简单修改、等同替换或修饰改进均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备方法，其步骤如下：
（1）以1,2-二卤代乙烷为原料，在催化剂作用下与亚磷酸三乙酯经Michaelis-Arbuzov反应得到亚乙基二膦酸四乙酯（
Figure 43433DEST_PATH_IMAGE001
）：
Figure 778128DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）然后该膦酸四乙酯在碱性条件下与丙酮醛缩二甲醇经Horner–Wadsworth– Emmons反应得到3-甲基-4,4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯（
Figure 730035DEST_PATH_IMAGE003
）：
Figure 375780DEST_PATH_IMAGE004
；
（3）接着所述膦酸二乙酯不经分离直接与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛再一次发生Horner–Wadsworth– Emmons反应“一锅法”得到2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛缩四甲醇（
Figure 438545DEST_PATH_IMAGE005
）：
Figure 299185DEST_PATH_IMAGE006
；
（4）最后该缩醛化合物在酸性条件下水解脱保护得到目标化合物（
Figure 484309DEST_PATH_IMAGE007
）：
Figure 430400DEST_PATH_IMAGE008
，即2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的1,2-二卤代乙烷为1,2-二溴乙烷或1,2-二碘乙烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的亚乙基二膦酸四乙酯的合成反应在140℃-160℃温度下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于亚磷酸三乙酯的用量为1,2-二卤代乙烷所用量的3-4倍摩尔当量。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用的催化剂为NiI2、NaI或(C4H9)4NI。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于“一锅法”反应过程中第一次和第二次Horner–Wadsworth–Emmons反应均在20℃-30℃温度下和碱的存在下进行。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于所用的碱为有机碱或无机碱，碱的用量为亚乙基二膦酸四乙酯所用量的2-3倍摩尔当量。
8.根据权利要求6的制备方法，其特征在于丙酮醛缩二甲醇和亚乙基二膦酸四乙酯的摩尔比为1∶1.1~1.5，2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和丙酮醛缩二甲醇的摩尔比为1∶2.5~3.5。
9.根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾之一或组合，所用的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾之一或组合。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于水解脱保护所用的酸为稀盐酸或稀硫酸。
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