CN102924246B - 一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，涉及番茄红素中间体的合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：以4,8-二甲基-3,7-壬二烯-1-醛和丙醛为原料，一步缩合反应即可生成番茄红素的关键中间体2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值；特别是催化剂可以在反应结束后进行简单的分层即可回收套用。
Description
技术领域：
本发明涉及番茄红素中间体的合成，具体地说是涉及一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法。
背景技术：
自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司。番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基、防衰老、抑制肿瘤、治疗心脏病等有重要作用，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基膦；其他早期的各种合成方法也都要使用三苯基膦。自Babler 开创以C15膦酸酯为特征的路线以来，沈润溥等人也相继申请了以Wittig-Horner 缩合反应为特征的番茄红素全合成路线。
近期，沈润溥等人在专利申请号为CN201010120583.3中报道了以化合物3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯（4）制备番茄红素（1）的新工艺，该工艺合成路线如下：
（2） （3） （4）
（5） （1）
该工艺路线简洁，操作方便，收率较高，很有工业化潜力。其关键中间体2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2）的合成方法主要有以下两种：
Michael等人在US4000131报道以假紫罗兰酮与锍鎓盐反应得到环氧化物，然后催化开环得到2,6,10-三甲基-3,5,9-十一烷三烯-1-醛，再经碱催化重排制备得到2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2）。但该方法中要用到昂贵的碘甲烷，有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐，较难应用于工业生产。
沈润溥等人专利申请号为CN201010139797.5报道以柠檬醛和4-甲基-5,5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯经Wittig-Horner 缩合得到1-甲氧基-2, 6, 10-三甲基-1, 3, 5, 9-十一碳四烯，再经水解、重排制备得到2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2）。该方法虽然较具工业化潜力，但其所使用的原料4-甲基-5,5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯来源困难，合成难度也较大，较难应用于工业化生产。
发明内容：
本发明所要解决的问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、合成路线简捷、成本低的番茄红素中间体2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2）的制备方法。
为此，本发明采用如下的技术方案：
一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：4,8-二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛（6）与丙醛在催化剂作用下，一步缩合反应得到目标产物2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2）
本发明涉及的反应方程式如下：
式（6） 式（2）。
上述制备方法中，催化剂可以为L-脯氨酸或有机亚胺羧酸盐。其中：所述的有机亚胺羧酸盐为羧酸和有机胺反应生成，其中羧酸以采用廉价易得的乙酸为好，也可以为其它羧酸，并无特殊限制；其中有机胺以采用廉价易得的二甲胺为好，也可以为其它有机胺，并无特殊限制。
上述的制备方法中，催化剂的摩尔用量为4,8–二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛（6）摩尔用量的0.1-0.5倍，最好为0.2-0.3倍；丙醛的摩尔用量为4,8–二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛摩尔（6）用量的1.0-3.0倍，以2.0-2.5倍较好。
上述的制备方法中，反应温度优选为25-100℃。
所述的反应原料4,8-二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供，也可以按照Tetrahedron Letters, 1983, 24(45), 4993-4996和Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions, 2001, 1(7), 657-661等文献制备。
本发明的有益效果如下：
本发明以4,8 -二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛（6）和丙醛为原料仅需一步缩合反应即可生成番茄红素的关键中间体2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2），工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值；特别是催化剂可以在反应结束后进行简单的分层即可回收套用。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；核磁共振仪，AVANCE DMX ⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker 公司）；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，科晓GC1690。
实施例1：2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备（式2）。
将15克L-脯氨酸（0.13mol）和50毫升水加入到500mL四口瓶中，机械搅拌于45℃下，滴加116克丙醛（2.0mol）、166克4,8 -二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛（6）（1.0mol）和150毫升甲苯的混合液，约30分钟滴加完毕，继续搅拌反应10分钟后，将冷却反应液冷却至室温静置分层，水层用20毫升甲苯萃取（水层为催化剂层可回收套用），合并有机层用饱和食盐水洗，干燥，回收溶剂，减压精馏得到GC含量为96.1%的目标产物2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛170.6g，收率79.6%。
产物结构确认：
1HNMR(δppm, 400MHz , CDCl3): 1.102, 1.508, 16.31, 1.704 (s, 12H, 4C H 3); 1.851-1.871, 2.184-2.192 (m, 4H, CH2CH2); 2.236-2.331(m, 2H, CHCH*2CH); 5.108-5.124(m, 1H, CH2CH2CH*=C); 5.616-5.671(m, 1H, CHCH2CH*=C); 6.513 (t, J=9.6Hz, 1H, CH2CH*=C(CH3)CHO); 9.473(s, 1H, -CHO).
13CNMR(100MHz, CDCl3)δ(ppm): 194.43; 156.80; 142.97; 140.68; 131.64; 124.18; 115.53; 39.39; 26.45; 25.64; 23.38; 18.26; 17.64; 12.66.
DEPT135: 194.46; 156.82; 124.18; 115.52; 39.39(D); 26.45(D); 25.64; 23.39(D); 18.26; 17.64; 12.67.
GC-MS(m/e)：206; 191; 177; 163; 150; 135; 123; 109; 95; 81; 69(100%); 53; 41; 29。
实施例2：2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备（式2）。
将30克乙酸（0.5mol）和30毫升水加入到500mL四口瓶中，缓慢加入56克40%的二甲胺水溶液（0.5mol），机械搅拌下，于65℃，滴加87克丙醛（2.5mol）、166克4,8 -二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛（6）（1.0mol）和150毫升二氯乙烷的混合液，约30分钟滴加完毕，继续搅拌反应10分钟后，将冷却反应液冷却至室温静置分层，水层用20毫升二氯乙烷萃取（水层为催化剂层可回收套用），合并有机层用饱和食盐水洗，干燥，回收溶剂，减压精馏得到GC含量为97.4%的目标产物2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛178.2g，收率84.3%。产物核磁谱图与实施例1相同。
实施例3：2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备（2）。
将40克乙酸（0.25mol）和20毫升水加入到500mL四口瓶中，缓慢加入28克40%的二甲胺水溶液（0.25mol），机械搅拌下，于80℃，滴加145克丙醛（2.5mol）、166克4,8 -二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛（6）（1.0mol）和150毫升乙酸异丁酯的混合液，约30分钟滴加完毕，继续搅拌反应10分钟后，将冷却反应液冷却至室温静置分层，水层用20毫升乙酸异丁酯萃取（水层为催化剂层可回收套用），合并有机层用饱和食盐水洗，干燥，回收溶剂，减压精馏得到GC含量为96.4%的目标产物2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛172.2g，收率80.6%。产物核磁谱图与实施例1相同。
实施例4：以2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛（式2）制备番茄红素（式1）。
在氮气保护的1000毫升四口瓶中加入22克钠氢（60%含量）(0.55mol)，用每次100毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入200毫升甲苯，磁力搅拌于10-15℃下滴加入172克亚甲基二膦酸四乙酯（3）（0.6mol）于200毫升甲苯中的溶液，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后于10-15℃下滴加入103克2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛（2）（0.5mol）溶于200毫升甲苯的溶液，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入200毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用200毫升10%氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到155克3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯（4）粗品。
在氮气保护的1000毫升四口瓶中加入上述3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯粗品155克（4）（0.45mol）和250毫升8：1（体积比）的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，机械搅拌于0℃左右加入叔丁醇钾56克（0.5mol），保温搅拌2小时，然后滴加入40克十碳双醛（5）（0. 25mol）在200毫升8：1（体积比）的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，约1小时滴完，继续保温搅拌30分钟，然后升温于20-25℃反应1小时。反应好之后加入500毫升氯仿，用5%的氯化钠水溶液洗3次（每次100毫升），有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液氮气保护下回流重排3小时，然后减压蒸去溶剂得粗品，二氯甲烷重结晶得87.2克纯品，两步总收率67.9%。
产物结构确认：
1HNMR(δppm, 400MHz, CDCl3): δ 5.111; 5.975-6.943 (m, 8H, 双键H), 5.11(m, 1H); 1.552(S, 6H); 1.616(S, 3H); 1.689(S, 3H); 2.129(S, 3H); 1.427-2.212(m, 4H).
13CNMR(100MHz, CDCl3)δ(ppm): 139.52; 137.37; 136.56; 136.19; 135.42; 132.66; 131.76; 131.58; 130.09; 125.73; 125.17; 124.82; 123.96; 40.25; 26.69; 25.72; 18.42; 16.97; 12.91; 12.81.
在δ(ppm)120-140 之间有13个峰；δ(ppm)10-45之间有7个峰, 明确了产物的全反式结构和高纯度。
DEPT135: 137.37; 135.42; 132.66; 131.58; 130.09; 125.73; 125.17; 124.82; 123.96; 58.48(D); 40.25(D); 26.69(D); 25.72; 18.42; 16.97; 12.91; 12.81.
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。
Claims (2)
1.一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：4,8-二甲基-3,7-壬二烯-1-醛与丙醛在催化剂作用下，一步缩合反应得到目标产物2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛，所述催化剂为L-脯氨酸或有机亚胺羧酸盐。
2.根据权利要求2所述的一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于：所述的有机亚胺羧酸盐为羧酸和有机胺反应生成。
3、根据权利要求2所述的一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于：所述羧酸为乙酸，有机胺为二甲胺。
4、根据权利要求1所述的一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于：催化剂的摩尔用量为4,8 –二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛摩尔用量的0.1-0.5倍，丙醛的摩尔用量为4,8 –二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛摩尔用量的1.0-3.0倍。
5、根据权利要求4所述的一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于：催化剂的摩尔用量为4,8 –二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛摩尔用量的0.2-0.3倍；丙醛的摩尔用量为4,8 –二甲基- 3,7-壬二烯-1-醛摩尔用量的2.0-2.5倍。
6、根据权利要求1所述的一种2,6,10-三甲基- 2,5,9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，其特征在于：反应温度为25-100℃。
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