CN104418885A - 1,4-二双键c15膦酸酯及其制备方法 - Google Patents

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吕春雷
曹瑞伟
皮士卿
宋小华
虞国棋
陈朝辉
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Abstract

本发明提供了一种式（1）所示的1,4-二双键C15膦酸酯及其制备方法，该制备方法包括：在惰性气体保护下，式（2）的C14醛与式（3）的偕二膦酸酯，在有机碱和醚类溶剂或偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中、在0～30℃反应温度下进行Wittig-Horner缩合反应制得式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯。本发明的方法具有工艺路线简捷，操作简单，收率高，成本低，绿色环保的优点，并且极具工业价值。

Description

1,4-二双键C15膦酸酯及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种中间体3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯及其制备方法。 
背景技术
式（1）所示的3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯（简称1,4-二双键C15膦酸酯），含有双键和膦酸酯基团和独特的芷环结构，可以与醛进行Wittig-Horner反应得到不饱和烯烃，作为类胡萝卜素中间体和医药中间体具有良好的应用前景。1,4-二双键C15膦酸酯可以在碱作用下重排为重要的式（4）的类胡萝卜素中间体3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯（简称2,4-二双键C15膦酸酯）。Uebelhart.Peter.等人以式（4）的2,4-二双键C15膦酸酯为原料环氧化得到环氧化C15膦酸酯，进而制备得到双环氧类胡萝卜素（Helv.Chim.Acta.,Vol.69,(1986),816-834）。 
因此，对于式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯及其制备方法的研究，成为为了制备类胡萝卜素中间体和双环氧类胡萝卜素的首先要解决的问题。 
发明内容
为了实现上述目的，本发明的第一个目的是提供一种式（1）所示的1,4-二双键C15膦酸酯，所述1,4-二双键C15膦酸酯为3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯： 
本发明的第二个目的是提供制备所述式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的方法，所述方法包括以下步骤: 
在惰性气体保护下，式（2）的C14醛与式（3）的偕二膦酸酯，在有机碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中、在0～30℃反应温度下进行Wittig-Horner缩合反应制得式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯，反应方程式如下： 
其中，所述式（2）的C14醛为2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-1-醛，所述式（3）的偕二膦酸酯为亚甲基二膦酸四乙基酯。 
优选地，所述有机碱为所述有机碱为碱金属氢化物、二甲基亚砜钠盐、碱金属醇盐或烷基锂。 
优选地，所述碱金属氢化物为氢化钠；所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；所述烷基锂为正丁基锂。 
优选地，所述式（2）的C14醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1：1.0～1.24；所述式（2）的C14醛的用量与所述式（3）的偕二膦酸酯的用量的摩尔比为1：1.0～1.24。 
优选地，所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚或四氢呋喃；所述非偶极非质子溶剂为甲苯或正己烷。 
优选地，所述Wittig-Horner缩合反应在10～20℃温度下进行。自从胡四平等发明了Wittig-Horner缩合副产物膦酸二乙酯的金属盐废水的回收处理工艺（CN101941988）后，Wittig-Horner缩合反应越来越环保、经济、实用。 
优选地，在所述Wittig-Horner缩合反应结束后，向反应体系中加入水，以便分层除去副产物膦酸二乙酯的金属盐。 
此外，本发明的方法还包括：在惰性气体保护下，所述式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯，在有机碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中、在0～5℃反应温度下进行重排反应，以生成式（4）的类胡萝卜素中间体2,4-二双键C15膦酸酯，反应方程式如下： 
其中，所述式（4）的类胡萝卜素中间体2,4-二双键C15膦酸酯为3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯。 
优选地，所述有机碱为所述有机碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚或四氢呋喃；所述非偶极非质子溶剂为甲苯或正己烷。 
优选地，所述有机碱的用量与式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的用量的摩尔比为1:5.5。 
原料式（2）的C14醛的合成主要以式（5）的α-紫罗兰酮为原料，与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合再水解脱羧制备得到，反应方程式如下： 
式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的用途：可在碱作用下重排为重要的类胡萝卜素中间体式（4）的2,4-二双键C15膦酸酯，反应方程式如下： 
式（4）的2,4-二双键C15膦酸酯可进一步按文献方法制备得到双环氧类胡萝卜素（Helv.Chim.Acta.,Vol.69,(1986),816-834）。 
如上所述，本发明以式（2）的C14醛仅须一步反应即可制备得到式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯（1），因此，工艺路线简捷，操 作简单，收率高，成本低，绿色环保，极具工业价值。 
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。 
具体实施方式
为使贵审查员能进一步了解本发明的结构、特征及其他目的，现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。 
在本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为：核磁共振仪，AVANCE DMX Ⅱ Ⅰ 400M（TMS内标，Bruker公司）；气质联用，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；气相色谱，上海天美7890F。 
实施例1：式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的制备 
在氮气保护的250毫升四口瓶中加入4.0克(0.1mol)氢化钠（60%含量），用每次20毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入31.5克式（3）的偕二膦酸酯（0.11mol）于80毫升甲苯中的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入18.5克式（2）的C14醛（0.09mol）溶于30毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入80毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用80毫升10%氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到32.3克式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯粗品，为浅棕色液体，气相含量94.3%，产率90.1%。 
产物结构确认如下： 
1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.795,0.875(s,6H,2CH3);1.182(d,3H,J=4.8,2O-CH2-CH3);1.334(t,6H,J=6.8,2O-CH2-CH3);1.564(s,3H,CH-C-CH3-);1.409-1.429,1.728-1.736(m,2H,CH-CH2-CH*2);1.985-2.035(m,2H,CH-CH*2-CH2);2.066(d,1H,J=8.8,C-CH*-CH);2.994-3.027(m,1H,CH*-CH3);4.028-4.101(m,4H,2O-CH2);5.288-5.304,5.310-5.320(m,2H,CH-CH*=CH*-CH);5.378-5.385(m,1H,CH2-CH*);5.618(m,1H,CH=CH*-P);6.700-6.770(m,1H,CH*=CH-P). 
13CNMR(δppm,100MHz,CDCl3):157.28;134.10;133.08,133.04;132.20,131.96;120.91;61.68,61.62;54.38,54.36;41.03,40.82;31.94;31.69,31.62;27.64,27.60;27.00,26.95;23.06;23.00,22.88;19.39;16.40,16.33. 
DEPT135(δppm,100MHz,CDCl3):157.28;133.08,133.04;132.20,131.96;120.91;61.68,61.62(D);41.03,40.82;31.69,31.62(D);27.64,27.60;27.00,26.95;23.06(D);23.00,22.88;19.39;16.40,16.33. 
GC-MS(m/e)：340,325,284,272,192,146(100%),131,119,105,91,81,65,55,41,29. 
实施例2～7：不同碱、溶剂和温度条件下的式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的制备 
在氮气保护的250毫升四口瓶中加入一定量碱和某种溶剂（碱和溶剂种类见下表），磁力搅拌、在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加 入50毫升溶有一定量式（3）的偕二膦酸酯（摩尔量见下表）的溶剂（同上述溶剂），放出气体，约半小时加完，继续搅拌反应20分钟。然后在冷水浴保温于一定温度下滴加入30毫升溶有10.3克式（2）的C14醛（0.050mol）的溶剂（同上述溶剂），约半小时加完，继续保温搅拌反应20分钟。向反应混合液加入50毫升水和100毫升乙醚，搅拌10分钟，分层，有机层再用50毫升10%氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的粗品，为浅棕色液体，测气相含量，计算产率，结果如表1所示。 
表1：采用不同的碱和不同溶剂替代钠氢和甲苯，并调节碱用量，结果如下表： 
注：正丁基锂是2.5摩尔/升的正己烷溶液 
实施例2～7的产物结构确认如下： 
1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.795,0.875(s,6H,2CH3);1.182(d,3H,J=4.8,2O-CH2-CH3);1.334(t,6H,J=6.8,2O-CH2-CH3);1.564(s,3H,CH-C-CH3-);1.409-1.429,1.728-1.736(m,2H,CH-CH2-CH*2);1.985-2.035(m,2H,CH-CH*2-CH2);2.066(d,1H,J=8.8,C-CH*-CH);2.994-3.027(m,1H,CH*-CH3);4.028-4.101(m,4H,2O-CH2);5.288-5.304,5.310-5.320(m,2H,CH-CH*=CH*-CH);5.378-5.385(m,1H,CH2-CH*);5.618(m,1H,CH=CH*-P);6.700-6.770(m,1H,CH*=CH-P). 
13CNMR(δppm,100MHz,CDCl3):157.28;134.10;133.08,133.04;132.20,131.96;120.91;61.68,61.62;54.38,54.36;41.03,40.82;31.94;31.69,31.62;27.64,27.60;27.00,26.95;23.06;23.00,22.88;19.39;16.40,16.33. 
DEPT135(δppm,100MHz,CDCl3):157.28;133.08,133.04;132.20,131.96;120.91;61.68,61.62(D);41.03,40.82;31.69,31.62(D);27.64,27.60;27.00,26.95;23.06(D);23.00,22.88;19.39;16.40,16.33. 
GC-MS(m/e)：340,325,284,272,192,146(100%),131,119,105,91,81,65,55,41,29. 
实施例8：式（4）的2,4-二双键C15膦酸酯的制备 
在氮气保护下，氢化钠2.0g(60%，0.05mol)，正己烷50mL洗涤后，加入DMSO 20mL，氮气保护下滴加叔丁醇5.0g，控制温度在 50℃以下反应，得到强碱溶液。将式（1）的3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯94.0g(0.275mol)和甲苯50mL混合，降温在0℃以下后，开始滴加上述强碱溶液，控制温度在0～5℃重排。GC色谱分析跟踪检测反应，在3小时左右反应完成。重排完毕加水破坏，有机层用甲苯500mL萃取，水洗，干燥，减压回收溶剂，得到重排产物式（4）的2,4-二双键C15膦酸酯，为85.2g浅棕色液体，气相含量93.1%，产率89.5%。 
产物结构确认如下： 
1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.804,0.891(s,6H,2CH3);1.146-1.179,1.397-1.449(m,2H,CH-CH2-CH*2);1.307(t,6H,J=6.8,2O-CH2-CH3);1.569(s,3H,CH-C-CH3-);1.762(d,3H,J=4.0,CH3);1.975-2.025(m,2H,CH-CH*2-CH2);2.135(d,1H,J=9.6,C-CH*-CH);2.697(dd,2H,J1=8.0,J2=22.8,CH2-P);4.051-4.145(m,4H,2O-CH2);5.400-5.468(m,3H,3CH);6.057(d,J2=11.2,1H,CH=CH*-C(CH3)-CH=CH). 
13CNMR(δppm,100MHz,CDCl3):137.92,137.78;135.24,135.19;134.42,134.41;130.16,130.12;120.80;117.58,117.46;61.96,61.89;54.61;32.34,32.33;31.72;27.63;27.53;27.01;26.13;23.11;23.00;16.48,16.42;12.84,12.81. 
DEPT135(δppm,100MHz,CDCl3):135.24,135.19;130.16,130.12;120.80;117.58,117.46;61.96(D),61.89(D);54.61;31.72(D);27.63;27.53(D);27.01;26.13(D);23.11(D);23.00;16.48,16.42;12.84,12.81. 
GC-MS(m/e)：340,325,284,219,146(100%),131,119,105,91,81,55,41,29. 
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。 

Claims (10)

1.一种式（1）所示的1,4-二双键C15膦酸酯，所述1,4-二双键C15膦酸酯为3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯：
2.一种制备如权利要求1所述的式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的方法，所述方法包括以下步骤:
在惰性气体保护下，式（2）的C14醛与式（3）的偕二膦酸酯，在有机碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中、在0～30℃反应温度下进行Wittig-Horner缩合反应制得式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯，反应方程式如下：
其中，所述式（2）的C14醛为2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-1-醛，所述式（3）的偕二膦酸酯为亚甲基二膦酸四乙基酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机碱为所述有机碱为碱金属氢化物、二甲基亚砜钠盐、碱金属醇盐或烷基锂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢化物为氢化钠；所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述烷基锂为正丁基锂。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式（2）的C14醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1：1.0～1.24；所述式（2）的C14醛的用量与所述式（3）的偕二膦酸酯的用量的摩尔比为1：1.0～1.24。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或乙醚；所述非偶极非质子溶剂为甲苯或正己烷。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述Wittig-Horner缩合反应在10～20℃温度下进行。
8.根据权利要求2～7任一所述的方法，其特征在于，在所述Wittig-Horner缩合反应结束后，向反应体系中加入水，以便分层除去副产物膦酸二乙酯的金属盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，还包括：在惰性气体保护下，所述式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯，在有机碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中、在0～5℃反应温度下进行重排反应，以生成式（4）的类胡萝卜素中间体2,4-二双键C15膦酸酯，反应方程式如下：
其中，所述式（4）的类胡萝卜素中间体2,4-二双键C15膦酸酯为3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯；所述有机碱为所述有机碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚或四氢呋喃；所述非偶极非质子溶剂为甲苯或正己烷。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述有机碱的用量与式（1）的1,4-二双键C15膦酸酯的用量的摩尔比为1:5.5。
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