CN102267879B - 番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 - Google Patents

番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于番茄红素的中间体式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，及其中间体式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，以及它们的制备方法。本发明的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

Description

番茄红素的中间体及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及用于番茄红素的中间体式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，及其中间体式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，以及它们的制备方法 
背景技术
自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司；番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基，防衰老，抑制肿瘤，治疗心脏病等有重要作用(H.Gerster，J.，Am.Coll.Nutr 1997，16，109；Nutr.Cancer1995，24.257；E.Giovannucci.et al..J.Natl.Cancer Inst.1995，87，1767；Chem.Abstracts 1990，11291375w)，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基磷(K.Meyer，et al.，Helv.Chim.Acta 1992，75.1848)；其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷(P.Karrer，et al.，Helv.Chim.Acta 1950，33，1349；B.C.L.Weedon，et al.，J.Chem.Soc.1965，2019；K.Bernhard and H.Mayer，Pure&Appl.-them.1991，63，35)。 
Babler J.H.等在公开号为WO 0031086的PCT申请中(2000-06-02)中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯(5)为关键中间体与十碳双醛(8)在碱催化下缩 合来制备番茄红素，全合成过程如下式： 
首先，假紫罗兰酮(2)与乙炔负离子反应得到叔醇(7)(3，7，11-三甲基-4，6，10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)： 
Figure RE-GSA00000127535800021
然后，将叔醇(7)与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)(3，7，11-三甲基-1，2，4，6，10-五烯十二烷基膦酸二乙酯)： 
Figure RE-GSA00000127535800022
其次，将丙二烯类十五碳膦酸酯(6)部分还原转化为十五碳膦酸酯(5)(3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)： 
Figure RE-GSA00000127535800023
最后，将十五碳膦酸酯(5)与十碳双醛(8)(2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛)在碱催化下缩合来制备番茄红素(1)： 
此方法采用新化合物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(5)作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料，只用四步反应就得到目标产物番茄红素，路线简洁，比以前的方法有巨大进步。但该方法还存在一些问题，首先是由叔醇(7)与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)有一定困难；其次由丙二烯类十五碳膦酸酯(6)选择性还原变为十五碳膦酸酯(5) 时的还原技术较难把握。 
近期，沈润溥等人提交的中国申请号为2010101042817的专利申请公开了一种用化合物1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)(3，7，11-三甲基-1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)与十碳双醛(8)进行Wittig-Horner缩合反应得到番茄红素(1)的方法。该方法的工艺合成路线如下： 
Figure RE-GSA00000127535800031
其关键中间体C-14醛式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法见参见美国专利US 4000131(Rosenberger等人1976年10月28日)。即，式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛是由假紫罗兰酮(2)与锍鎓盐反应得到环氧化物(9)，然后催化开环得到3-位双键的式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。但该方法存在要使用昂贵的碘甲烷、有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐的缺陷，较难应用于工业生产。 
发明内容
为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种番茄红素的中间体，该中间体为式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯： 
Figure RE-GSA00000127535800041
其中R1和R2为C1-4烷基。 
本发明的第二个目的是提供该式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127535800042
其中R1和R2为C1-4烷基。 
本发明的第一个目的是提供另一种番茄红素的中间体，该中间体为式(12)所示的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯： 
Figure RE-GSA00000127535800043
其中R1为C1-4烷基。 
本发明的第二个目的是提供该式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，所述方法包括如下步骤： 
步骤(1)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对所述式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应； 
步骤(2)：然后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100011
本发明的第三个目的是提供上述式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100012
其中R1和R2为C1-4烷基。 
本发明的第四个目的是提供该式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127535800061
其中R1和R2为C1-4烷基。 
因此，采用本发明式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯能够制备式(3)所示的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛，该制备方法已在另一同时提交的申请予以描述。 
本发明是针对现有技术中制备番茄红素的方法存在反应条件苛刻、实施困难的缺陷，以及番茄红素的重要中间体式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法存在要使用昂贵的碘甲烷、有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐的缺陷做出的。 
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种式(12)所示的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯： 
Figure RE-GSA00000127535800062
其中R1为C1-4烷基。 
其中，所述2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯为2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯。 
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种制备式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的方法，所述方法包括如下步骤： 
步骤(1)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应； 
步骤(2)：然后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，反应式如下： 
具体地说，第一步骤：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排解离反应，得到其重排产物式(10A)的碳负离子。如果提供质子给式(10A)的碳负离子后，气相色谱跟踪发现式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯完全重排为式(10A)的碳负离子，重排产物为双键顺反异构体，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127535800072
第二步骤：待重排解离充分后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯。其本质是式(10A)的碳负离子与 式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮缩合，副产物为膦酸二烷基酯盐，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127535800081
优选地，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.0～1.2；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1∶0.8～1.2。 
更优选地，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.02～1.1；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1∶0.9～1.1。 
优选地，所述碱为醇类的碱金属盐或烷基锂；其中，醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。所述重排反应和所述Wittig-Horner缩合反应在-20～10℃条件下进行。 
上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂分层，副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯则在有机相中，蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯。 
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种上述式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100021
其中R1和R2为C1-4烷基。 
其中，所述4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯。 
根据本发明的第四方面，本发明提供了一种制备式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的方法，所述方法包括以下步骤： 
在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100022
其中R1和R2为C1-4烷基。 
优选地，亚甲基二膦酸四烷基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基二膦酸四乙酯、亚甲基二膦酸四异丙酯。 
优选地，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.0～1.2，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1∶1.0～1.3。更优选地，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.02～1.1，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1∶1.05～1.15。 
优选地，所述碱为碱金属氢化物、醇类的碱金属盐、或烷基锂；其中：碱金属氢化物为氢化钠、氢化钾；醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或六甲基膦酰三胺。 
优选地所述Wittig-Horner缩合反应在10～20℃条件下进行。 
优选地，先将亚甲基二膦酸四烷基酯与所述碱反应生成相应的碳负离子，然后再加入所述式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛进行Wittig-Hornr缩合反应；或者将亚甲基二膦酸四烷基酯与式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛混合后滴加入所述碱中。 
最后，在惰性气体保护下，将式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯与酸催化剂、水和均相溶剂混合，在温度10-35℃条件下进行水解反应制备得到式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100031
反应原料式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛、亚甲基二膦酸四烷基酯和式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮都由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供。此外，还可以按照相关文献制备，例如式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛可以按照美国专利US4675451公开的方法制备，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100032
而亚甲基二膦酸四烷基酯和式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮均为大宗工业原料。 
如上所述，本发明以式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛为原料仅需三步反应即可制备得到番茄红素的关键中间体式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。该制备方法的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。 
接下去可以采用申请号为2010101042817的专利申请中公开的方法来制备番茄红素： 
步骤(1)：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯，反应式如下： 
其中R为C1-4烷基。 
步骤(2)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在强碱存在下对式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应；然后加入式(8)的十碳双醛，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(1)的番茄红素，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100042
如上所述，本发明以式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛为原料仅需五步反应即可制备得到目标产物番茄红素(1)，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。 
需要说明的是，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为单一化合物(气相色谱及核磁都可验证)，而缩合产物式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯是顺反异构体的混合物。但该混合物中所含的顺式异构体并不影响最终产物番茄红素(1)的全反式结构，因为粗品番茄红素需经过顺反异构及提纯后得到最终产物全反式番茄红素。 
具体实施方式
为使贵审查员能进一步了解本发明的结构、特征及其他目的，现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。 
在本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为：气质联用仪，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCEDMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。 
实施例1：式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油，然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌、在冷水浴保温10-15℃的条件下滴加入60毫升溶有34.5克亚甲基二膦酸四乙酯(0.12mol)的甲苯，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。(请申请人确认钠氢和钾氢是否分别为氢化钠和氢化钾) 
然后在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有14.4克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.1mol)的甲苯，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液中加入40毫升水，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到26.2克4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品，为无色液体，气相含量92.2％，产率86.9％。产物可蒸馏，沸点约107-111℃/1mmHg。 
产品结构确认： 
GC-MS(m/e)：279，265，249，220，205，195，177，163，149，121，111，95，81，75(100％)，67，47，29； 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100051
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.920(d，J＝6.8Hz，3H，C6-H)； 
1.327(t，J＝7.2Hz，6H，OCH2C*H3)；1.907-1.972(m，1H，C4-H)； 
2.025-2.103，2.426-2.488(m，m，2H，C3-H)；3.339，3.355(s，s，6H，(OCH3)2)；4.038-4.109(m，4H，OC*H2CH3)；4.054(d，J＝6.4Hz，1H，C5-H)；5.674(dd，J＝16.8Hz，21.6Hz，1H，C1-H)；6.696-6.793(m，1H，C2-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：152.12，152.07(C2)； 
119.40，117.54(C1)；108.11(C5)；61.63，61.58(POC*H2CH3)； 
54.60，54.01(OCH3)；36.84，36.62(C3)；35.23(C4)；16.42，16.35(OCH2C*H3)；14.45(C6)。 
实施例2：式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油，然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌、在冷水浴保温10-15℃的条件下滴加入60毫升溶有27.9克亚甲基二膦酸四甲酯(0.12mol)的甲苯，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
然后在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有14.4克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.1mol)的甲苯，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液加入40毫升水，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到25.2克4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯粗品，为无色液体，气相含量91.7％，产率91.0％。 
产品结构确认： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100061
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.923(d，J＝6.8Hz，3H，C6-H)； 
1.897-1.962(m，1H，C4-H)；2.038-2.116，2.417-2.523(m，m，2H，C3-H)；3.356，3.367(s，s，6H，(OCH3)2)；3.709，3.736(m，6H，OC*H3)；4.057(d，J＝6.0Hz，1H，C5-H)；5.647(dd，J＝16.8Hz，21.6Hz，1H，C1-H)；6.715-6.847(m，1H，C2-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：153.27，153.22(C2)； 
117.83，115.97(C1)；108.02(C5)；54.59，53.98(OCH3)； 
52.28，52.23(POCH3)；36.87，36.65(C3)；35.14(C4)；14.45(C6)。 
实施例3：式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油，然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌、在冷水浴保温10-15℃的条件下滴加入60毫升溶有41.3克亚甲基二膦酸四异丙酯(0.12mol)的甲苯，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
然后在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有14.4克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.1mol)的甲苯，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液加入40毫升水，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到29.3克4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯粗品，为无色液体，气相含量92.5％，产率89.7％。 
产品结构确认： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100071
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.914(d，J＝6.4Hz，3H，C6-H)； 
1.327-1.365(m，12H，OCH(C*H3)2)；1.903-1.986(m，1H，C4-H)； 
2.025-2.082，2.325-2.456(m，m，2H，C3-H)；1.608，3.363，3.354(s，s，s，6H，(OCH3)2)；4.055(d，J＝6.0Hz，1H，C5-H)；4.735-4.814(m，2H，OC*H(CH3)2)；5.682(dd，J＝17.2Hz，20.8Hz，1H，C1-H)；6.645-6.734(m，1H，C2-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：150.85，150.80(C2)； 
121.01，119.15(C1)；108.00(C5)；71.14，71.11，71.08(OC*H(CH3)2)；54.48，53.93(OCH3)；36.70，36.47(C3)；35.15(C4)；23.91，23.95，24.02，24.06(OCH(C*H3)2)；14.34(C6)。 
实施例4-10：不同碱、溶剂和温度条件下的通过缩合反应制备式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入一定量的碱和溶剂(碱和溶剂的种类见表1)，磁力搅拌、在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有一定量的亚甲基二膦酸四乙酯(摩尔量见表1)的溶剂(同上述溶剂)，约半小时加完，继续搅拌反应20分钟。 
然后在冷水浴保温于一定温度下(温度见表1)滴加入20毫升溶有5.8克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.040mol)的溶剂(同上述溶剂)，约半小时加完，继续保温搅拌反应20分钟。 
向反应混合液加入40毫升水和100毫升乙醚，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品，为无色到浅黄色液体，测气相含量，计算产率，结果如表1所示。 
表1实施例4-10中缩合反应的反应物、反应温度和结果 
Figure DEST_PATH_GSB00001046492100081
  9   钾氢   0.0412   甲苯   0.0432   20   11.2   92.5   93.2
  10   甲醇钠   0.0440   乙醚   0.0460   15   8.4   89.7   73.3
注：正丁基锂是2.5摩尔/升的正己烷溶液。 
最后将所得到的产品合并得4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品73.2克，用于下面的缩合反应条件实验。 
实施例11：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入6.2克叔丁醇钾(0.11摩尔)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入14.0克式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯(0.05摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分，此时取样加少量水分层，对有机层进行气相色谱分析表明式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯已全部重排为4-甲基-5，5-二甲氧基-2-戊烯-1-膦酸二乙基酯(10A)，重排产物为顺反异构体混合物，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127535800171
取少量重排产物进行结构确认： 
GC-MS(m/e)：279，262，247，231，223，191，163，135，125，109，102，93，81，75(100％)，47，29； 
Figure RE-GSA00000127535800181
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.878-0.967，0.984-1.046(m，m，3H，C6-H)；1.319(s，6H，OCH2C*H3)；1.704-1.750，1.894-1.956(m，m，2H，C1-H)；2.450-2.604(m，1H，C4-H)；3.356(s，6H，(OCH3)2)；4.001-4.203(m，4H，OC*H2CH3)；4.016-4.145(m，1H，C5-H)；5.367-5.506(m，1H，C2-H)；5.582-5.707(m，1H，C3-H) 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：136.42，136.28(C3)；119.26，119.15(C2)；107.98，107.82(C5)；61.27，61.23(POC*H2CH3)；53.76，53.73(OCH3)；33.59(C4)；31.25，30.95(C1)；16.39(OCH2C*H3)；14.92，14.72(C6) 
然后保持-30～-25℃滴加入6.3克式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和60毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次15毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分9.4g，为无色透明液体，气相分析产物为四个峰，总含量87.5％，收率65.3％。四个产物分别为3，4-位双键顺反异构体和5，6-位双键顺反异构体。 
产物结构验证(只写出全反式，其它顺式异构体略)： 
GC-MS(m/e)：252，220，192(100％)，178，165，152，115，102，91，77，65，51，39； 
Figure RE-GSA00000127535800182
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.003(d，J＝6.8Hz，3H，C12-H)； 1.605(s，3H，C14-H)；1.679(s，3H，C11-H)；1.745(s，3H，C13-H)；2.036-2.184(m，4H，C7-H，C8-H)；2.928-2.969(m，2H，C2-H)；3.378，3.381(s，s，6H，(OCH3)2)；4.120-4.144(m，1H，C1-H)；5.099-5.130(m，1H，C9-H)；5.190-5.268(q，J＝10.4Hz，1H，C3-H)；6.058(d，J＝11.2Hz，1H，C5-H)；6.188-6.253(m，1H，C4-H) 
13CNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：139.44(C6)；131.61(C10)；130.07(C3)；124.87(C4)；124.05(C9)；119.76(C5)；108.15(C 1)；53.64(OCH3)；40.29(C7)；35.27(C2)；26.57(C8)；25.70(C11)；17.68(C12)；16.52(C14)；16.16(C13)； 
DEPT135：139.44；131.61；130.07；124.87；124.05；119.76；108.15；53.64；40.29(D)；35.27；26.57(D)；25.70；17.68；16.52；16.16； 
实施例12：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入6.2克叔丁醇钾(0.11摩尔)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入12.7克式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯(0.05摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 
然后保持-30～-25℃滴加入6.3克式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和60毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次15毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分9.6g，为无色透明液体，气相分析产物为四个峰，总含量86.7％，收率66.1％。四个产物分别为3，4-位双键顺反异构体和5，6-位双键顺反异构体。核磁氢谱与实施例11的核磁氢谱 一致。 
实施例13：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入6.2克叔丁醇钾(0.11摩尔)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入15.1克式(10)4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯(0.05摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 
然后保持-30～-25℃滴加入6.3克式(13)6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和60毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次15毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分10.1g，为无色透明液体，气相分析产物为四个峰，总含量87.8％，收率70.4％。四个产物分别为3，4-位双键顺反异构体和5，6-位双键顺反异构体。核磁氢谱与实施例11的核磁氢谱一致。 
实施例14-19：不同条件下式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
将实施例4-10中制备的式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品73.2克与实施例1中剩余的12.0克合并得到85.2克粗品，总含量92.7％，用于下面的试验。 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入一定量碱和20毫升溶剂(碱和溶剂种类见表2)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入20毫升溶有 一定量式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯(摩尔量见表2)的溶剂(同上述溶剂)，保持一定温度(温度见表2)约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 
然后保持上述温度滴加入溶有6.3克式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔，顺反混合物)的溶剂(同上述溶剂)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和50毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用15毫升5％的氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分，测气相含量，计算产率，结果如表2所示。 
表2实施例14-19中反应的反应物、反应温度和结果 
  实   施   例   碱   碱   (摩尔)   溶剂   4-甲基-5，5-二甲  氧基-1-戊烯-1-   膦酸二乙基酯   (克，摩尔)   反应温度   (℃)   产量   (克)   气相含量   (％)   收率   (％)
  14   乙醇   钠   0.06   甲苯   13.9，0.050   -20   6.3   86.2   43.1
  15   叔丁   醇钠   0.05   乙二醇   二甲醚   12.5，0.045   -10   8.2   87.5   56.9
  16   正丁   基锂   0.051   四氢呋喃/   正己烷   13.0，0.047   -40   9.8   91.6   71.2
  17   叔丁   醇钾   0.063   二甲基   亚砜   17.4，0.063   10   8.9   90.7   64.1
  18   叔丁   醇钾   0.0567   二甲基   甲酰胺   15.6，0.056   20   8.9   91.4   64.5
  19   叔丁   醇钾   0.046   六甲基膦   酰三胺   11.6，0.042   30   8.9   89.3   62.4
(注：正丁基锂为2.5摩尔/升正己烷溶液) 
最后将所得到的产品合并得式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯粗品51克，其核磁氢谱与实施例11的核磁氢谱一致。连同实施例11、12、13中制备的共得到80.2克2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯，气相含量89.1％，用于下面的水解反应条件实验。 
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。 

Claims (19)

1.一种式(12)所示的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯：
其中R1为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，所述2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯为2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯。
3.一种制备权利要求1或2所述的式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应；
步骤(2)：然后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，反应式如下：
其中R1和R2为C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.0～1.2；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1∶0.8～1.2。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.02～1.1；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1∶0.9～1.1。
6.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，所述4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯。
7.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为醇类的碱金属盐或烷基锂；其中，醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。
8.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
9.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，所述重排反应和所述Wittig-Horner缩合反应在-20～10℃条件下进行。
10.一种式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯：
Figure FSB00001046492000021
其中R1和R2为C1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，所述4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯。
12.一种制备权利要求10或11所述的式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的方法，所述方法包括以下步骤：
在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下：
Figure FSB00001046492000031
其中R1和R2为C1-4烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.0～1.2，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1∶1.0～1.3。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.02～1.1，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1∶1.05～1.15。
15.根据权利要求12～14任一项所述的方法，其特征在于，亚甲基二膦酸四烷基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四异丙酯。
16.根据权利要求12～14任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为碱金属氢化物、醇类的碱金属盐、或烷基锂；其中：碱金属氢化物为氢化钠或氢化钾；醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。
17.根据权利要求12～14任一项所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或六甲基膦酰三胺。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述Wittig-Horner缩合反应在10～20℃条件下进行。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，先将亚甲基二膦酸四烷基酯与所述碱反应生成相应的碳负离子，然后再加入所述式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛进行Wittig-Horner缩合反应；或者将亚甲基二膦酸四烷基酯与式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛混合后滴加入所述碱中。
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