WO2011150659A1 - 番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 - Google Patents

番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 Download PDF

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WO2011150659A1
WO2011150659A1 PCT/CN2011/000155 CN2011000155W WO2011150659A1 WO 2011150659 A1 WO2011150659 A1 WO 2011150659A1 CN 2011000155 W CN2011000155 W CN 2011000155W WO 2011150659 A1 WO2011150659 A1 WO 2011150659A1
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methyl
pentene
dimethoxy
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沈润溥
吕春雷
蒋晓岳
劳学军
叶伟东
刘泺
宋小华
吴春雷
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绍兴文理学院
浙江医药股份有限公司新昌制药厂
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4078—Esters with unsaturated acyclic alcohols

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate of formula (12) for lycopene, 2,6-trimethyl-1,1-didecyloxy-3,5,9-undecanetriene, and the middle thereof 4-methyl-5,5-dialkoxy-1-pentene-1-diphosphonic acid dimercaptoester of the formula (10), and a process for preparing the same
  • pseudoionone (2) is reacted with an acetylene anion to give a tertiary alcohol (7) (3,7,11-trimethyl-4,6,10-dodecyltrien-1-ynyl-3-ol ):
  • a first object of the present invention is to provide an intermediate of lycopene which is 4-methyl-5,5-diindole represented by formula (10).
  • R CIR 2 is a CM thiol group.
  • a second object of the present invention is to provide a process for producing a 4-alkyl-5,5-didecyloxy-1-pentene-1-phosphonic acid dialkyl ester represented by the formula (10),
  • the method comprises the steps of: 3-methyl-4,4-dimethoxyl-1-aldehyde and methylene diphosphonate tetradecyl represented by formula (11) in the presence of a base under inert gas protection.
  • the ester is prepared by Wittig-Horner condensation reaction in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C to obtain 4-methyl-5,5-dialkoxy-1 of the formula (10).
  • -Pentene-1-phosphonic acid didecyl ester the reaction formula is as follows: (OR,
  • R, and R 2 are CM fluorenyl groups.
  • a first object of the present invention is to provide an intermediate of another lycopene which is 2,6,10-tri-1,1-dialkoxy-3,5 represented by formula (12) , 9-H ⁇ - ninthene:
  • a second object of the present invention is to provide a 4-methyl group represented by the formula (10).
  • a method for preparing a decyl-1-pentene-1-phosphonium dicarboxylate comprising the steps of: Step (1): under an inert gas, in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent in a base Rearrangement of the 4-methyl-5,5-didecyloxy-1-pentene-1-phosphonate didecyl ester of the formula (10) in the presence of a temperature of -40 to 30 ° C reaction;
  • Step (2) then adding 6-methyl-5-hepten-2-one of formula (13) in the presence of a base in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent at a temperature of -40 to 30 ° C Under conditions
  • the Wittig-Homer condensation reaction produces 2,6-trimethyl-1,1-dimethoxy- 3,5,9-undecenetriene of the formula (12), and the reaction formula is as follows:
  • a third object of the present invention is to provide a dimethyl ester of 4-methyl-5,5-oxy-1-pentene-1-phosphonate represented by the above formula (10):
  • R 2 is a CM alkyl group.
  • a fourth object of the present invention is to provide a process for producing a dimethyl ester of 4-methyl-5,5-dialkoxy-1-pentene-1-phosphonate represented by the formula (10),
  • the method comprises the steps of: 3-methyl-4,4-dimethoxyl-l-aldehyde and methylene diphosphonate tetraalkyl represented by formula (11) under the protection of an inert gas in the presence of a base
  • the ester is prepared by Wittig-Homer condensation reaction in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C to obtain 4-methyl-5,5-dialkoxy-1 of the formula (10).
  • -Pentene-1-phosphonic acid dinonyl ester the reaction formula is as follows:
  • ⁇ and ⁇ are ⁇ .
  • 9-undecanetriene is capable of producing 2,6,10-trimethyl-3,5,9-undecanetriene-1-alde represented by formula (3), and the preparation method is at the same time The submitted application will be described.
  • the present invention is directed to the prior art method for preparing lycopene, which has the disadvantages of harsh reaction conditions, difficult implementation, and 2,6,10-trimethyl-3,5, an important intermediate of lycopene (3).
  • the preparation of 9-undecyl-1-enal has been made using the drawbacks of expensive iodothyronidine, contaminated dimethyl sulfide and dangerous strong base DMSO sodium salt.
  • the present invention provides a 2, 6, as shown in the formula (12)
  • 2,6, 10-trimethyl-1,1-didecyloxy-3,5,9-undecanetriene is 2,6-trimethyl-1,1-di Methoxy-3,5,9- ⁇ -triene.
  • the method includes the following steps:
  • Step (1) 4-methyl-5,5-dialkoxy-1-pentene of the formula (10) in the presence of a base in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent under an inert gas atmosphere a 1-alkyl phosphonate dialkyl ester is subjected to a rearrangement reaction at a temperature of -40 to 30 ° C;
  • Step (2) then adding 6-methyl-5-hepten-2-one of formula (13) in the presence of a base, in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent at a temperature of -40 to 30 °
  • the Wittig-Horner condensation reaction was carried out under C conditions to prepare 2,6-trimethyl-1,1-dimethoxy- 3 5,9-undecenetriene of the formula (12).
  • the reaction formula is as follows:
  • the first step 4-methyl-5,5-didecyloxy-1 of the formula (10) in the presence of a base in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent under an inert gas atmosphere
  • the cyclopentene-1-phosphonic acid dialkyl ester is subjected to rearrangement and dissociation reaction at a temperature of -40 to 30 ° C to obtain a carbon anion of the rearranged product of the formula (10A).
  • the molar ratio of the amount of the 4-methyl-5,5-didecyloxy-1-pentene-1-phosphonate divalent ester of the formula (10) to the amount of the base is 1.0-1.2.
  • the molar ratio of -2-ketone is 1: 0.8 to 1.2.
  • the molar ratio of the amount of the 4-methyl-5,5-dimethoxy-1-pentene-1-phosphonic acid dialkyl ester of the formula (10) to the amount of the base is 1: 1.02-1.1;
  • the heptene-2-one is used in a molar ratio of 1: 0.9 to 1.1.
  • the base is an alkali metal salt of an alcohol or a lithium sulfonate; wherein the alkali metal salt of the alcohol is sodium ethoxide, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide; and the alkyl lithium is butyl lithium.
  • the ether solvent is diethyl ether, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether, and the dipolar aprotic solvent is dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphonotriamine.
  • the rearrangement reaction and the Wittig-Homer condensation reaction are carried out at -20 to 10 °C.
  • a 4-alkyl-5,5-dimethoxyoxy-1-pentene-1-phosphonic acid dialkyl ester represented by the above formula (10): The sum is CM ⁇ .
  • dimethyl ester of 4-methyl-5,5-dialkoxy-1-pentene-1-phosphonate is 4-methyl-5,5-dimethoxypentolene-1 - dimethyl phosphonate, diethyl 4-methyl-5,5-dimethoxy-1-pentene-1-phosphonate, or 4-methyl-5,5-dimethoxy - 1-Pentene-1-phosphonic acid diisopropyl ester.
  • R 2 is a CM fluorenyl group.
  • the tetradecyl methylene diphosphonate is tetramethyl methylene diphosphonate, tetraethyl methylene diphosphonate, tetraisopropyl methylene diphosphonate.
  • the molar ratio of the amount of 3-methyl-4,4-dimethoxyl-1- aldehyde of the formula (11) to the amount of the base is 1: 1.0-1.2, 3- of the formula (11)
  • the molar ratio of the amount of methyl-4,4-dialkoxy-1-aldehyde to the amount of tetradecyl methylene diphosphonate is 1: 1.0 to 1.3.
  • the molar ratio of the amount of 3-methyl-4,4-dimethoxyl-1- aldehyde of the formula (11) to the amount of the base is 1: 1.02-1.1, 3 of the formula (11) -Methyl-4,4-dimethoxyl-l-aldehyde and methylene group
  • the molar ratio of tetradecyl bisphosphonate is 1: 1.05-1.15 ⁇
  • the base is an alkali metal hydride, an alkali metal salt of an alcohol, or a mercapto lithium; wherein: the alkali metal hydride is sodium hydride or potassium hydride; the alkali metal salt of the alcohol is sodium ethoxide, tert-butanol Sodium, potassium t-butoxide; sulfhydryl lithium is butyl lithium.
  • the ether solvent is diethyl ether, tetrahydrofuran, or ethylene glycol dimethyl ether; and the dipolar aprotic solvent is dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or hexamethylphosphonotriamine.
  • the Wittig-Horner condensation reaction is carried out at 10 to 20 °C.
  • the tetradecyl methylene diphosphonate is first reacted with the base to form the corresponding carbanion, and then the 3-methyl-4,4-dimethoxy group of the formula (11) is added.
  • 1- aldehyde is subjected to Wittig-Horner condensation reaction; or tetrakisyl methylene diphosphonate is mixed with 3-methyl-4,4-dimethoxy-1- aldehyde of formula (11) and added dropwise In the base.
  • 2,6, 10-trimethyl-1,1-dimethoxy-3,5,9-undecanetriene of formula (12) is combined with an acid catalyst, water and The homogeneous solvent is mixed, and the hydrolysis reaction is carried out at a temperature of 10-35 ° C to prepare 2,6,10-trimethyl-3,5,9-undecyltri-1-aldehyde of the formula (3).
  • the formula is as follows:
  • 3-methyl-4,4-dialkoxy-1- aldehyde of the starting material of formula (11), tetradecyl methylene diphosphonate and 6-methyl-5-heptene of formula (13) 2-ketone is supplied by Zhejiang Pharmaceutical Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory. Further, it can be prepared according to the related literature, for example, 3-methyl-4,4-dialkoxy-1-aldehyde of the formula (11) can be produced according to the method disclosed in U.S. Patent No. 4,776,451, the reaction formula is as follows:
  • the present invention uses the 3-methyl-4,4-dimethoxy-1- aldehyde of the formula (11) as a starting material to prepare a key intermediate formula of lycopene in only three steps (3). 2, 6, 10-trimethyl-3,5,9-undecene-1-al.
  • the preparation method has the advantages of simple process route, easy availability of raw materials, low cost and great industrial value.
  • the lycopene can be prepared by the method disclosed in the patent application No. 2010101042817:
  • Step (1) 2,6,10-trimethyl-3,5,9-undecene-1-one and methylene group of formula (3) under the protection of an inert gas in the presence of a base
  • the tetraalkyl bisphosphonate is prepared by Wittig-Homer condensation reaction in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C to obtain 1, 4, 6, 10 - four pairs of the formula (4).
  • the bond fifteen carbon phosphonate, the reaction formula is as follows:
  • R is a C M fluorenyl group.
  • Step (2) 1,4,6,10-tetra-bonded pentadecylphosphonate of formula (4) in the presence of a strong base in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent under an inert gas atmosphere
  • the rearrangement reaction is carried out at a temperature of -40 to 30 ° C; then the decacarbonic dialdehyde of the formula (8) is added, in the presence of a base, in an ether solvent or a dipolar aprotic solvent at a temperature of -40 to 30 °
  • the lycopene of formula (1) is prepared by a Witti-Homer condensation reaction under C conditions, and the reaction formula is as follows:
  • the present invention is based on 3-methyl-4,4-didecyloxy-1-aldehyde of the formula (11)
  • the target product lycopene (1) can be prepared by only five steps of reaction, the process route is simple, the raw materials are easy to obtain, the cost is low, and the industrial value is very high.
  • the dimethyl ester of 4-methyl-5,5-didecyloxy-1-pentene-1-phosphonate of the formula (10) is a single compound (both gas chromatography and nuclear magnetic verification).
  • the condensation product of the 2,6-trimethyl-1,1-dimethoxy-3,5,9-undecenetriene of the formula (12) is a mixture of cis and trans isomers.
  • the cis isomer contained in the mixture does not affect the all-trans structure of the final product lycopene (1), because the crude lycopene needs to undergo cis-trans isomerization and purification to obtain the final product all-trans tomato. Red pigment. detailed description
  • Analytical instruments and equipment used in various embodiments of the present invention are: GC/MS, MS5973N-GC6890N (Agilent, USA); Nuclear Magnetic Resonance Apparatus, AVANCE DMX II I 400M (TMS internal standard, Bruker); Spectrometer, NICOLET 360FT-IR; Gas Chromatography, Shanghai Tianmei 7890F.
  • Example 1 Preparation of diethyl 4-methyl-5,5-dimethoxy-1-pentene-1-phosphonate of formula (10)
  • the crude diethyl ester was a colorless liquid with a gas phase content of 92.2% and a yield of 86.9%.
  • the product can be distilled and has a boiling point of about 107-1 l l ° C/lmmHg.
  • Example 2 Preparation of 4-methyl-5,5-dimethoxy-1-pentene-1-phosphonic acid dimethyl ester of formula (10) Add 4.4 g (O.llmol) of sodium hydrogen (60% content) to a nitrogen-protected 250 ml three-necked flask, wash twice with 20 ml of n-hexane each time to remove paraffin oil from sodium hydrogen, and then add 20 ml of toluene.
  • Example 3 Preparation of 4-methyl-5,5-dimethoxy-1-pentene-1-phosphonic acid diisopropyl ester of formula (10) Add 4.4 g (O.llmol) of sodium hydrogen (60% content) to a nitrogen-protected 250 ml three-necked flask, and wash it twice with 20 ml of each hexane to remove paraffin oil from sodium hydrogen, then add 20 ml of toluene.
  • Example 4-10 Preparation of 4-methyl-5,5-dimethoxy-1-pentene-1-phosphonic acid diethyl ester of formula (10) by condensation reaction under different conditions of base, solvent and temperature ester
  • Alkali dosage yield yield application alkali solvent tetraethyl acid
  • n-Butyllithium is a 2.5 mol/L solution of n-hexane.
  • DEPT135 139.44; 131.61; 130.07; 124.87; 124.05; 119.76; 108.15; 53.64; 40.29 (D); 35.27; 26.57 (D); 25.70; 17.68; 16.52; 16.16;
  • Example 12 2, 6 of formula (12) , 10-Trimethyl-1,1-dimethoxy-3,5,9-undecanetriene
  • Example 13 Preparation of 2,6,10-trimethyl-1,1-dimethoxy-3,5,9-undecenetriene of formula (12) In a nitrogen-protected 250 ml three-necked flask, a mixture of 6.2 g of potassium t-butoxide (0.11 mol) and 30 ml of 8:1 (by volume) of tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide was added, and the mixture was incubated in a cold bath under mechanical stirring.

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Description

番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及用于番茄红素的中间体式（12 )的 2, 6, 10-三甲基 -1,1- 二垸氧基 - 3， 5, 9-十一烷三烯说， 及其中间体式（10)的 4-甲基 -5,5-二烷 氧基- 1 -戊烯 - 1 -膦酸二垸基酯， 以及它们的制备方法 背景技术 书
自然界存在的类胡萝卜素约有 600种，但只有其中六种能用于工 业生产， 生产厂家是 Roche 公司和 BASF公司； 番茄红素作为其中 的一类重要产品， 对清除自由基， 防衰老， 抑制肿瘤， 治疗心脏病等 有重要作用 （H. Gerster，J.,Am. Coll. Nutr. 1997,16， 109； Nutr. Cancer 1995,24.257； E. Giovannucci. et al.. J. Natl. Cancer Inst. 1995, 87, 1767； Chem. Abstracts 1990, 112 91375w), 广泛应用于药物、 食品添加剂和 饲料添加剂中。 Roche 公司开发出了以 Wittig 反应为特征的合成路 线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基磷（K. Meyer, et al., Helv. Chim. Acta 1992,75.1848)；其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷 (R Karrer, et al., Helv. Chim. Acta 1950,33， 1349； B.C.L. Weedon, et al., J. Chem. Soc. 1965, 2019； K. Bernhard and H. Mayer, Pure&Appl.-them. 1991,63， 35 )。
Babler J. H.等在公开号为 WO 0031086 的 PCT 申请中 (2000-06-02 )中报道了一种以 Wittig-Horner反应为特征来合成番茄 红素的新方法， 该方法中使用 3， 7， 11-三甲基 -2， 4， 6, 10-四烯十 二垸基膦酸二乙酯（5 )为关键中间体与十碳双醛（8 )在碱催化下縮 合来制备番茄红素， 全合成过程如下式：
首先， 假紫罗兰酮 （2) 与乙炔负离子反应得到叔醇 （7) (3,7,11- 三甲基 -4,6,10-十二烷基三烯 -1-炔基 -3-醇)：
Figure imgf000003_0001
(2) (7) 然后， 将叔醇 （7) 与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十 五碳膦酸酯（6) (3,7，11-三甲基 -1,2，4,6，10-五烯十二烷基膦酸二乙酯):
Figure imgf000003_0002
(7) (6)
其次， 将丙二烯类十五碳膦酸酯 （6) 部分还原转化为十五碳膦 (5 ) (3， 7， 11-三甲基 -2， 4， 6， 10-四烯十二烷基膦酸二乙酯）:
Figure imgf000003_0003
(6) (5 ) 最后， 将十五碳膦酸酯 （5 ) 与十碳双醛 (8) ( 2，7-二甲基 -2,4,6- 三 -1,8-二醛） 在碱催化下縮合来制备番茄红素 （1 ):
Figure imgf000003_0004
(5 ) ( 1 ) 此方法采用新化合物 2， 4， 6， 10—四双键十五碳膦酸酯 （5 ) 作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料， 只用四步反应就得到目标产物番茄红素， 路线简洁， 比以前的方法有 巨大进步。 但该方法还存在一些问题， 首先是由叔醇 （7) 与氯代亚 膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯 （6) 有一定困难； 其 次由丙二烯类十五碳膦酸酯 （6) 选择性还原变为十五碳膦酸酯 （5) 时的还原技术较难把握。
近期，沈润溥等人提交的中国申请号为 2010101042817的专利申 请公开了一种用化合物 1， 4， 6， 10—四双键十五碳膦酸酯 （4) (3， 7， 11-三甲基 -1， 4， 6， 10-四烯十二垸基膦酸二乙酯）与十碳双醛（8 ) 进行 Wittig-Homer縮合反应得到番茄红素 （1 ) 的方法。 该方法的工 艺合成路 ：
Figure imgf000004_0001
其关键中间体 C-14醛式（3 )的 2,6,10-三甲基 - 3,5,9-十一烷三烯 -1- 醛的制备方法见参见美国专利 US 4000131 (Rosenberger等人 1976年 10 月 28日）。 即， 式 (3 ) 的 2,6,10-三甲基 - 3,5,9-十一烷三烯小醛是由假 紫罗兰酮 （2 ) 与锍鑰盐反应得到环氧化物 （9)， 然后催化开环得到 3-位双键的式 （3 ) 的 2,6,10-三甲基- 3,5,9-H ^一垸三烯 -1-醛。 但该方 法存在要使用昂贵的碘甲垸、有污染的二甲硫醚和危险的强碱 DMSO 钠盐的缺陷， 较难应用于工业生产。 发明内容 为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的是提供 一种番茄红素的中间体， 该中间体为式（10)所示的 4-甲基 -5,5-二垸 氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二 (OR
Figure imgf000005_0001
(10)
其中 R CIR2为 CM垸基。
本发明的第二个目的是提供该式（10)所示的 4-甲基 -5,5-二垸氧 基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基酯的制备方法， 所述方法包括以下步骤： 在 惰性气体保护下， 在碱存在下， 式 (11)所示的 3-甲基 -4,4-二垸氧基 -1- 醛与亚甲基二膦酸四垸基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度 0〜30°C条件下进行 Wittig-Horner縮合反应制备得到式 （10) 的 4-甲 基 -5,5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯， 反应式如下： (OR,
Figure imgf000005_0002
(11) (10)
其中 R,和 R2为 CM垸基。
本发明的第一个目的是提供另一种番茄红素的中间体，该中间体 为式 (12) 所示的 2, 6, 10-三 -1,1-二烷氧基 -3， 5， 9-H ^—垸三烯：
Figure imgf000005_0003
(12)
其中！^为。^垸基。
本发明的第二个目的是提供该式（10)所示的 4-甲基- 基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的制备方法， 所述方法包括如下步骤： 步骤（1 ): 在惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中 在碱存在下对所述式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二 垸基酯在温度 -40〜30°C条件下进行重排反应；
步骤 （2) : 然后加入式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮， 在碱存在 下、 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度 -40〜30 °C条件下进行
Wittig-Homer缩合反应制备得到式 （12 ) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸 氧基- 3, 5, 9-十一垸三烯， 反应式如下：
Figure imgf000006_0001
( 10) (13) ( 12)。
本发明的第三个目的是提供上述式（10)所示的 4-甲基 -5,5- 氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯：
Figure imgf000006_0002
( 10)
其中 和 R2为 CM烷基。
本发明的第四个目的是提供该式（10)所示的 4-甲基- 5,5-二烷氧 基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的制备方法， 所述方法包括以下步骤： 在 惰性气体保护下， 在碱存在下， 式 (11)所示的 3-甲基 - 4，4-二垸氧基-l- 醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度 0〜30°C条件下进行 Wittig-Homer缩合反应制备得到式 （10) 的 4-甲 基 -5,5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯， 反应式如下：
Figure imgf000007_0001
(11) (10)
其中！^和^为^^垸基。
因此， 采用本发明式（12) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5，
9-十一烷三烯能够制备式 （3) 所示的 2,6,10-三甲基- 3,5,9-十一烷三 烯 -1-醛， 该制备方法己在另一同时提交的申请予以描述。
本发明是针对现有技术中制备番茄红素的方法存在反应条件苛 刻、 实施困难的缺陷， 以及番茄红素的重要中间体式 （3) 的 2，6,10- 三甲基 -3,5,9-十一垸三烯 -1-醛的制备方法存在要使用昂贵的碘甲垸、 有污染的二甲硫醚和危险的强碱 DMSO钠盐的缺陷做出的。
根据本发明的第一方面， 本发明提供了一种式 （12) 所示的 2, 6,
10-三甲基 -1,1-二垸氧 - 3, 5, 9-十一垸三烯：
Figure imgf000007_0002
(12)
其中 为 CM烷基。
其中，所述 2, 6， 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9-十一烷三烯为 2, 6, 10-三甲基 -1，1-二甲氧基- 3, 5， 9-Λ ^一垸三烯。
根据本发明的第二方面， 本发明提供了一种制备式（12) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9-十一烷三烯的方法， 所述方法包括如 下步骤：
步骤（1): 在惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中 在碱存在下对式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基 酯在温度 -40〜30°C条件下进行重排反应； 步骤 （2) : 然后加入式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮， 在碱存在、 下、 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度 -40~30 °C条件下进行 Wittig-Horner缩合反应制备得到式 （12 ) 的 2， 6, 10-三甲基 -1,1-二垸 氧基 - 3 5, 9-十一垸三烯， 反应式如下：
Figure imgf000008_0001
( 10) (13) ( 12)。 具体地说， 第一步骤： 在惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶极非 质子溶剂中在碱存在下对式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二垸氧基- 1-戊烯 -1- 膦酸二烷基酯在温度 -40〜30°C条件下进行重排解离反应，得到其重排 产物式 （10A) 的碳负离子。 如果提供质子给式 （10A) 的碳负离子 后， 气相色谱跟踪发现式 （10) 的 4-甲基 -5，5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦 酸二烷基酯完全重排为式 （10A) 的碳负离子， 重排产物为双键顺反 异构体， 反应式如下：
Figure imgf000008_0002
( 10) ( 10A)
Figure imgf000008_0003
( 1 OA; cis and trans )。
第二步骤： 待重排解离充分后加入式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2- 酮， 在碱存在下， 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度 -40〜30Ό条 件下进行 Wittig-Horner縮合反应制备得到式 （12) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基 - 3, 5, 9-十一垸三烯。其本质是式（10A)的碳负离子与 式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮缩合， 副产物为膦酸二垸基酯盐， 反 应式 ：
Figure imgf000009_0001
( 10A) ( 13 ) ( 12)
优选地，式 (10)的 4-甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的 用量与所述碱的用量的摩尔比为 1.0-1.2； 式 (10)的 4-甲基 -5,5-二 垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的用量与式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2- 酮的用量的摩尔比为 1 : 0.8〜1.2。
更优选地，式 (10)的 4-甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基酯 的用量与所述碱的用量的摩尔比为 1 : 1.02-1.1； 式 (10)的 4-甲基 -5,5- 二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的用量与式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮的用量的摩尔比为 1 : 0.9〜1.1。
优选地， 所述碱为醇类的碱金属盐或垸基锂； 其中， 醇类的碱金 属盐为乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾； 烷基锂为丁基锂。 所述醚类溶 剂为乙醚、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚， 所述偶极非质子溶剂为二甲基 甲酰胺、 二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。 所述重排反应和所述 Wittig-Homer縮合反应在 -20〜10°C条件下进行。
上述縮合反应结束后， 加入水和有机溶剂分层， 副产物膦酸二乙 酯钠盐溶解在水中， 而产物式 （12) 的 2, 6， 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9-十一垸三烯则在有机相中， 蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物 式 ( 12) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基 - 3, 5， 9-H ^—烷三烯。
根据本发明的第三方面， 本发明提供了一种上述式（10)所示的 4-甲基 -5，5-二垸氧基- 1 -戊烯- 1 -膦酸二烷基酯：
Figure imgf000010_0001
其中 和 为 CM垸基。
其中， 所述 4-甲基 -5,5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯为 4-甲 基 -5,5-二甲氧基小戊烯 -1-膦酸二甲基酯、4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二乙基酯、或 4-甲基 -5,5-二甲氧基- 1-戊烯 -1-膦酸二异丙基酯。
根据本发明的第四方面， 本发明提供了一种制备式 （10 ) 的 4- 甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的方法， 所述方法包括以 下步骤：
在惰性气体保护下， 在碱存在下， 式 (11)所示的 3-甲基 - 4,4-二烷 氧基 -1-醛与亚甲基二膦酸四垸基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、 在温度 0〜30°C条件下进行 Wittig-Homer缩合反应制备得到式 （10) 的 -甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基酯， 反应式如下：
Figure imgf000010_0002
( 11 ) ( 10)
其中 和 R2为 CM垸基。
优选地， 亚甲基二膦酸四垸基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基 二膦酸四乙酯、 亚甲基二膦酸四异丙酯。
优选地，式 (11)的 3-甲基- 4，4-二垸氧基 -1-醛的用量与所述碱的用 量的摩尔比为 1 : 1.0-1.2, 式 (11)的 3-甲基 - 4,4-二烷氧基 -1-醛的用量 与亚甲基二膦酸四垸基酯的用量的摩尔比为 1 : 1.0〜1.3。 更优选地， 式 (11)的 3-甲基- 4,4-二垸氧基 -1-醛的用量与所述碱的用量的摩尔比 为 1 : 1.02-1.1 , 式 (11)的 3-甲基 - 4,4-二垸氧基 -1-醛的用量与亚甲基 二膦酸四垸基酯的用量的摩尔比为 1 : 1.05-1.15 ο
优选地， 所述碱为碱金属氢化物、 醇类的碱金属盐、 或垸基锂； 其中： 碱金属氢化物为氢化钠、 氢化钾； 醇类的碱金属盐为乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾； 垸基锂为丁基锂。 所述醚类溶剂为乙醚、 四氢 呋喃、 或乙二醇二甲醚； 所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、 二甲 基亚砜、 或六甲基膦酰三胺。
优选地所述 Wittig-Horner缩合反应在 10〜20°C条件下进行。 优选地，先将亚甲基二膦酸四垸基酯与所述碱反应生成相应的碳 负离子， 然后再加入所述式 (11)的 3-甲基- 4,4-二垸氧基 -1-醛进行 Wittig-Horner縮合反应； 或者将亚甲基二膦酸四垸基酯与式 (11)的 3- 甲基- 4,4-二垸氧基 -1-醛混合后滴加入所述碱中。
最后， 在惰性气体保护下， 将式 （12) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二 垸氧基- 3, 5, 9-十一烷三烯与酸催化剂、 水和均相溶剂混合， 在温度 10-35°C条件下进行水解反应制备得到式（3 ) 的 2,6,10-三甲基 - 3,5,9- 十一垸三 -1-醛， 反应式如下：
Figure imgf000011_0001
( 12) (3 )
反应原料式（11 )的 3-甲基 - 4,4-二烷氧基 -1-醛、亚甲基二膦酸四 垸基酯和式（13 )的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮都由浙江医药股份有限公司新 昌制药厂提供。 此外， 还可以按照相关文献制备， 例如式 （11 ) 的 3- 甲基- 4，4-二烷氧基 -1-醛可以按照美国专利 US4675451公开的方法制 备， 反应式如下：
Figure imgf000011_0002
而亚甲基二膦酸四烷基酯和式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮均为 大宗工业原料。
如上所述， 本发明以式 （11 ) 的 3-甲基- 4,4-二垸氧基 -1-醛为原 料仅需三步反应即可制备得到番茄红素的关键中间体式 (3)的 2, 6, 10- 三甲基 - 3， 5, 9-十一垸三烯 -1-醛。 该制备方法的工艺路线简捷， 原料 易得， 成本低， 极具工业价值。
接下去可以采用申请号为 2010101042817 的专利申请中公开的 方法来制备番茄红素：
步骤 （1 ): 在惰性气体保护下， 在碱存在下， 式 (3)的 2，6,10-三 甲基- 3,5,9-十一垸三烯 -1-醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或 偶极非质子溶剂中在温度 0〜30°C条件下进行 Wittig-Homer縮合反应 制备得到式 （4) 的 1， 4， 6， 10—四双键十五碳膦酸酯， 反应式如 下：
Figure imgf000012_0001
(3 ) (4)
其中 R为 CM垸基。
步骤（2): 在惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中 在强碱存在下对式 （4) 的 1， 4， 6, 10—四双键十五碳膦酸酯在温 度 -40〜30°C条件下进行重排反应； 然后加入式 （8 ) 的十碳双醛， 在 碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度 -40〜30°C条件下进 行 Witti -Homer缩合反应制备得到式（1 )的番茄红素， 反应式如下：
Figure imgf000012_0002
(4) ( 1 ) , 如上所述， 本发明以式 （11 ) 的 3-甲基- 4，4-二垸氧基 -1-醛为原 料仅需五步反应即可制备得到目标产物番茄红素（1 )，工艺路线简捷， 原料易得， 成本低， 极具工业价值。
需要说明的是， 式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸 二垸基酯为单一化合物 （气相色谱及核磁都可验证）， 而縮合产物式 ( 12)的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9-十一垸三烯是顺反异构 体的混合物。但该混合物中所含的顺式异构体并不影响最终产物番茄 红素 （1 ) 的全反式结构， 因为粗品番茄红素需经过顺反异构及提纯 后得到最终产物全反式番茄红素。 具体实施方式
为使贵审査员能进一步了解本发明的结构、特征及其他目的， 现 结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明 本发明的技术方案， 并非限定本发明。
在本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为：气质联用 仪， MS5973N-GC6890N (美国安捷伦公司）； 核磁共振仪， AVANCE DMX II I 400M (TMS内标， Bruker公司）； 红外光谱仪， NICOLET 360FT-IR; 气相色谱， 上海天美 7890F。 实施例 1: 式（10)的 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二乙基酯的 制备
在氮气保护的 250毫升三颈瓶中加入 4.4克 (O.llmol)钠氢 （60% 含量）， 用每次 20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油， 然后加 入 20毫升甲苯， 磁力搅拌、 在冷水浴保温 10-15°C的条件下滴加入 60毫升溶有 34.5克亚甲基二膦酸四乙酯 （0.12mol) 的甲苯， 放出大 量气体， 约半小时加完， 继续搅拌反应半小时。 （请申请人确认钠氢 和钾氢是否分别为氢化钠和氢化钾） 然后在冷水浴保温于 10-15°C的条件下滴加入 40毫升溶有 14.4 克式（11 ) 的 3-甲基 - 4,4-二甲氧基小醛（O.lmol) 的甲苯， 约半小时 加完， 继续搅拌反应半小时。
向反应混合液中加入 40毫升水， 搅拌 10分钟， 分层后分离出有 机层。有机层用 40毫升 10%氯化钠水溶液洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤， 溶剂减压蒸干后得到 26.2克 4-甲基 -5，5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二乙 基酯粗品， 为无色液体， 气相含量 92.2%， 产率 86.9%。产物可蒸馏， 沸点约 107-1 l l °C/lmmHg。
产品结构确认：
GC-MS(m/e): 279, 265, 249, 220, 205, 195, 177, 163, 149, 121, 111， 95, 81, 75(100%
Figure imgf000014_0001
ιΉΝΜΚ (δ, ppm,400MHz, CDC13) ： 0.920(d, J=6.8Hz, 3H, C6-H)； 1.327(t, J=7.2Hz, 6H, OCH2C*¾)； 1.907-1.972(m, IH, C4-H)； 2.025-2.103, 2.426-2.488(m,m, 2H， C3-H)； 3.339,3.355(s,s, 6H, (OCH3)2)； 4.038-4.109(m, 4H， OC*H2CH3); 4.054(d, J=6.4Hz,lH, C5-H)； 5.674(dd, J=16.8Hz, 21.6Hz, IH, Cl-H)； 6.696-6.793(m, IH, C2-H);
13CNMR ( δ, ppm, 400MHz, CDC13): 152.12,152.07(C2);
119.40,117.54(C1); 108.11(C5); 61.63,61.58(POC*H2CH3);
54.60,54.01(OCH3); 36.84,36.62(C3); 35.23(C4); 16.42,16.35
(OCH2C*H3); 14.45(C6)。 实施例 2: 式（10)的 4-甲基 -5，5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二甲基酯的 制备 在氮气保护的 250毫升三颈瓶中加入 4.4克 (O.llmol)钠氢 (60% 含量）， 用每次 20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油， 然后加 入 20毫升甲苯， 磁力搅拌、 在冷水浴保温 10-15°C的条件下滴加入 60毫升溶有 27.9克亚甲基二膦酸四甲酯 （0.12mol) 的甲苯， 放出大 量气体， 约半小时加完， 继续搅拌反应半小时。
然后在冷水浴保温于 10-15°C的条件下滴加入 40毫升溶有 14.4 克式 ( 11 ) 的 3-甲基 - 4,4-二甲氧基小醛 (O.lmol) 的甲苯， 约半小时 加完， 继续搅拌反应半小时。
向反应混合液加入 40毫升水， 搅拌 10分钟， 分层后分离出有机 层。 有机层用 40毫升 10%氯化钠水溶液洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤， 溶剂减压蒸干后得到 25.2克 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二甲 基酯粗品， 为无色液体， 气相含量 91.7%, 产率 91.0%。
产品结构确认：
Figure imgf000015_0001
'H MR (δ, ppm,400MHz， CDC13 ) ： 0.923(d, J=6.8Hz, 3H, C6-H)； 1.897-1.962(m, 1H, C4-H)； 2.038-2.116, 2.417-2.523(m,m, 2H, C3-H) ； 3.356,3.367 (s,s， 6H, (OCH3)2)； 3.709, 3.736 (m， 6H,
OC*H3); 4.057(d, J=6.0Hz,lH, C5-H); 5.647(dd, J=16.8Hz, 21.6Hz, IK Cl-H)； 6.715-6.847(m, 1H, C2-H);
13CNMR (δ, ppm,400MHz , CDC13 ) ： 153.27,153.22(C2);
117.83,115.97(C1); 108.02(C5); 54.59,53.98(OCH3);
52.28,52.23(POCH3); 36.87,36.65(C3); 35.14(C4); 14.45(C6)。 实施例 3: 式（10)的 4-甲基 -5，5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二异丙基酯 的制备 在氮气保护的 250毫升三颈瓶中加入 4.4克 (O.llmol)钠氢 （60% 含量）， 用每次 20毫升正己垸洗两次以除去钠氢中的石蜡油， 然后加 入 20毫升甲苯， 磁力搅拌、 在冷水浴保温 10-15°C的条件下滴加入 60毫升溶有 41.3克亚甲基二膦酸四异丙酯 （0.12mol) 的甲苯， 放出 大量气体， 约半小时加完， 继续搅拌反应半小时。
然后在冷水浴保温于 10-15°C的条件下滴加入 40毫升溶有 14.4 克式 ( 11 ) 的 3-甲基 - 4,4-二甲氧基小醛 (O.lmol) 的甲苯， 约半小时 加完， 继续搅拌反应半小时。
向反应混合液加入 40毫升水， 搅拌 10分钟， 分层后分离出有机 层。 有机层用 40毫升 10%氯化钠水溶液洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤， 溶剂减压蒸干后得到 29.3克 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二异 丙基酯粗品， 为无色液体， 气相含量 92.5%， 产率 89.7%。
产品结构确认：
Figure imgf000016_0001
]HNMR (8, ppm,400MHz , CDCl3) ： 0.914(d, J=6.4Hz,3H, C6-H)； 1.327-1.365(m, 12H, OCH(C*H3)2)； 1.903-1.986(m, 1H, C4-H)；
2.025-2.082, 2.325-2.456(m, m, 2H, C3-H)； 1.608, 3.363,3.354(s，s,s, 6H, (OCH3)2)； 4.055(d, J=6.0Hz,lH, C5-H)； 4.735-4.814(m, 2H,
OC*H(CH3)2); 5.682(dd, J=17.2Hz, 20.8Hz, 1H, Cl-H)； 6.645-6.734(m, 1H, C2-H);
13CNMR (δ， ppm,400MHz, CDC13): 150.85, 150.80(C2);
121.01, 119.15(C1); 108.00(C5); 71.14,71.11,71.08 (OC*H(CH3)2); 54.48, 53.93(OCH3); 36.70,36.47(C3); 35.15(C4); 23.91,23.95,24.02,24.06 (OCH(C*H3)2); 14.34(C6)。 实施例 4-10:不同碱、溶剂和温度条件下的通过缩合反应制备式（10) 的 4-甲基 -5，5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二乙基酯
在氮气保护的 250毫升三颈瓶中加入一定量的碱和溶剂（碱和溶 剂的种类见表 1 ) ， 磁力搅拌、 在冷水浴保温于 10-15°C的条件下滴 加入 40毫升溶有一定量的亚甲基二膦酸四乙酯 （摩尔量见表 1 ) 的 溶剂 （同上述溶剂） ， 约半小时加完， 继续搅拌反应 20分钟。
然后在冷水浴保温于一定温度下 （温度见表 1 ) 滴加入 20毫升 溶有 5.8克式 ( 11 ) 的 3-甲基 - 4,4-二甲氧基小醛 (0.040mol) 的溶剂
(同上述溶剂） ， 约半小时加完， 继续保温搅拌反应 20分钟。
向反应混合液加入 40毫升水和 100毫升乙醚， 搅拌 10分钟， 分 层后分离出有机层。 有机层用 40毫升 10%氯化钠水溶液洗涤， 硫酸 镁干燥， 过滤， 溶剂减压蒸干后得到 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1- 膦酸二乙基酯粗品， 为无色到浅黄色液体， 测气相含量， 计算产率， 结果如表 1所示。
表 1 实施例 4-10中縮合反应的反应物、 反应温度和结果
实 亚甲基二膦
碱用量 产量 收率 施 碱 溶剂 酸四乙酯量
(摩尔） ( °C ) (克） ( % ) ( ) 例 (摩尔）
4 乙醇钠 0.0480 甲苯 0.0520 5 10.4 93.2 87.2
5 叔 Ί钠 0.0400 乙二醇二甲醚 0.0400 10 10.8 92.9 89.6
6 叔 TSI钾 0.0408 二甲基甲細安 0.0420 20 1 1.2 93.1 93.8 四氢呋喃 /正
7 IET翻 0.0480 0.0520 0 11.2 93.5 94.2 己院
二甲基亚
8 0.0420 二甲 0.0432 30 10.0 91.3 82.1 砜敏盐
9 钾氢 0.0412 甲苯 0.0432 20 1 1.2 92.5 93.2
10 甲醇钠 0.0440 乙醚 0.0460 15 8.4 89.7 73.3 注： 正丁基锂是 2.5摩尔 /升的正己垸溶液。
最后将所得到的产品合并得 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸 二乙基酯粗品 73.2克， 用于下面的縮合反应条件实验。 实施例 11: 式 ( 12) 的 2， 6， 10-三甲基 -1，1-二甲氧基 - 3， 5， 9-十一垸 三烯的制备
在氮气保护的 250ml三口瓶中，加入 6.2克叔丁醇钾（ 0.11摩尔） 和 30毫升 8: 1 (体积比） 的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液， 冷浴 保温，机械搅拌下， 滴加入 14.0克式（10)的 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1- 戊烯 -1-膦酸二乙基酯 （0.05摩尔） ， 保持 -30〜- 25Ό约半小时滴加完 毕， 继续保温搅拌约 1小时使碳负离子解离反应充分， 此时取样加少 量水分层， 对有机层进行气相色谱分析表明式 （10) 的 4-甲基 -5,5- 二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二乙基酯已全部重排为 4-甲基 -5，5-二甲氧基 -2-戊烯 -1-膦酸二乙基酯（10A) ， 重排产物为顺反异构体混合物， 反 应式如 ：
Figure imgf000018_0001
( 10) ( 10A, cis and trans) 取少量重排产物进行结构确认：
GC-MS(m/e): 279, 262, 247, 231, 223, 191, 163, 135, 125, 109， 102, 93 81, 75(100%), 47, 29;
Figure imgf000018_0002
HNMR (δ, ppm,400MHz, CDC13 )： 0.878-0.967, 0.984- 1.046(m,m, 3H; C6-H); 1.319(s, 6H, OCH2C*H3)； 1.704-1.750, 1.894-1.956(m,m, 2H, Cl-H)； 2.450-2.604(m, IH, C4-H); 3.356(s, 6H, (OCH3)2)；
4.001-4.203(m, 4H, OC*H2CH3); 4.016-4.145(m, 1H， C5-H)；
5.367-5.506(m, IH, C2-H); 5.582-5.707(m, 1H， C3-H)
13CNMR (8, ppm, 400MHz, CDC13) ： 136.42,136.28(C3);
119.26,119.15(C2); 107.98,107.82(C5); 61.27,61.23(POC*H2CH3);
53.76,53.73(OCH3); 33.59(C4); 31.25,30.95(C1); 16.39 (OCH2C*H3); 14.92,14.72(C6) '
然后保持- 30〜- 25°C滴加入 6.3克式（13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮 (0.05摩尔） ， 约 1小时滴加完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色 谱跟踪反应结束， 加入 30毫升水和 60毫升乙醚搅拌 10分钟， 分层， 乙醚层用 5%的氯化钠水溶液洗 3次（每次 15毫升）， 有机层用硫酸 镁干燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸馏， 收集 99-103 °C/lmmHg馏分 9.4g， 为无色透明液体， 气相分析产物为四个 峰， 总含量 87.5%， 收率 65.3 %。 四个产物分别为 3， 4-位双键顺反 异构体和 5， 6-位双键顺反异构体。
产物结构验证 （只写出全反式， 其它顺式异构体略）：
GC-MS(m/e): 252, 220, 192(100%), 178, 165, 152， 115, 102， 91, 77, 65, 51, 39;
Figure imgf000019_0001
1HNMR(5ppm, 400MHz， CDC13): 1.003(d, J=6.8Hz , 3H, C12-H);
1.605(s, 3H, C14-H); 1.679(s, 3H, Cn-H); 1.745(s, 3H, C13-H);
2.036-2.184(m, 4H, C7-H, C8-H); 2.928-2.969(m, 2H， C2-H);
3.378,3-381(s, s， 6H, (OCH3)2); 4.120-4.144(m, IH, CrH);
5.099-5.130(m, IH, C9-H); 5.190-5.268(q, J=10.4Hz, IH, C3-H); 6.058 (d J=11.2Hz, 1H, C5-H); 6.188-6.253(m, 1H, C4-H)
,3CNMR(8ppm, 400MHz , CDC13): 139.44 (C6); 131.61 (CIO); 130.07 (C3); 124.87 (C4); 124.05(C9); 119.76(C5); 108.15(C1); 53.64(OCH3); 40.29 (C7); 35.27 (C2); 26.57(C8); 25.70 (Cll); 17.68 (CI 2); 16.52(C14); 16.16 (C13);
DEPT135: 139.44; 131.61; 130.07; 124.87; 124.05; 119.76; 108.15; 53.64; 40.29 (D); 35.27; 26.57(D); 25.70; 17.68; 16.52; 16.16; 实施例 12: 式 ( 12) 的 2， 6， 10-三甲基 -1,1-二甲氧基 - 3， 5， 9-十一烷 三烯的制备
在氮气保护的 250ml三口瓶中，加入 6.2克叔丁醇钾（0.11摩尔） 和 30毫升 8: 1 (体积比） 的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液， 冷浴 保温， 机械搅拌下， 滴加入 12.7克式（10)的 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1- 戊烯 -1-膦酸二甲基酯 （0.05摩尔） ， 保持 -30〜- 25°C约半小时滴加完 毕， 继续保温搅拌约 1小时使碳负离子解离反应充分。
然后保持 -30〜- 25°C滴加入 6.3克式（13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮 (0.05摩尔） ， 约 1小时滴加完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色 谱跟踪反应结束， 加入 30毫升水和 60毫升乙醚搅拌 10分钟， 分层， 乙醚层用 5%的氯化钠水溶液洗 3次（每次 15毫升）， 有机层用硫酸 镁干燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸熘， 收集 99-103 °C/lmmHg馏分 9.6g， 为无色透明液体， 气相分析产物为四个 峰， 总含量 86.7%， 收率 66.1 %。 四个产物分别为 3， 4-位双键顺反 异构体和 5， 6-位双键顺反异构体。核磁氢谱与实施例 11的核磁氢谱 一致。 实施例 13: 式 ( 12) 的 2， 6， 10-三甲基 -1,1-二甲氧基 - 3， 5， 9-十一垸 三烯的制备 在氮气保护的 250ml三口瓶中，加入 6.2克叔丁醇钾（0.11摩尔） 和 30毫升 8: 1 (体积比） 的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液， 冷浴 保温， 机械搅拌下， 滴加入 15.1克式 （10) 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1- 戊烯 -1-膦酸二异丙基酯 （0.05摩尔） ， 保持 -30〜- 25°C约半小时滴加 完毕， 继续保温搅拌约 1小时使碳负离子解离反应充分。
然后保持 -30〜- 25 °C滴加入 6.3克式（ 13 )6-甲基 -5-庚烯 -2-酮（ 0.05 摩尔） ， 约 1小时滴加完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色谱跟踪 反应结束， 加入 30毫升水和 60毫升乙醚搅拌 10分钟， 分层， 乙醚 层用 5%的氯化钠水溶液洗 3次（每次 15毫升）， 有机层用硫酸镁干 燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸馏， 收集
99-103°C/lmmHg馏分 lO.lg, 为无色透明液体，气相分析产物为四个 峰， 总含量 87.8%， 收率 70.4%。 四个产物分别为 3， 4-位双键顺反 异构体和 5， 6-位双键顺反异构体。核磁氢谱与实施例 11的核磁氢谱 一致。 - 实施例 14-19:不同条件下式（12)的 2， 6， 10-三甲基 -1,1-二甲氧基 - 3，
5， 9-十一垸三烯的制备
将实施例 4-10中制备的式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二乙基酯粗品 73.2克与实施例 1中剩余的 12.0克合并得到 85.2克粗品， 总含量 92.7%， 用于下面的试验。
在氮气保护的 250ml三口瓶中，加入一定量碱和 20毫升溶剂（碱 和溶剂种类见表 2) ， 冷浴保温， 机械搅拌下， 滴加入 20毫升溶有 一定量式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二甲氧基小戊烯小膦酸二乙基酯 （摩 尔量见表 2) 的溶剂 （同上述溶剂） ， 保持一定温度 （温度见表 2) 约半小时滴加完毕， 继续保温搅拌约 1小时使碳负离子解离反应充 分。 然后保持上述温度滴加入溶有 6.3克式（13 )的 6-甲基 -5-庚烯 -2- 酮 （0.05摩尔， 顺反混合物） 的溶剂（同上述溶剂） ， 约 1小时滴加 完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色谱跟踪反应结束， 加入 30毫 升水和 50毫升乙醚搅拌 10分钟， 分层， 乙醚层用 15毫升 5%的氯化 钠水溶液洗涤， 有机层用硫酸镁干燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗 品， 残留物减压蒸馏， 收集 97-10rC/lmmHg馏分， 测气相含量， 计 算产率， 结果如表 2所示。
表 2 实施例 14-19中反应的反应物、 反应温度和结果
Figure imgf000022_0001
(注： 正丁基锂为 2.5摩尔 /升正己垸溶液) 最后将所得到的产品合并得式 （12) 的 2， 6, 10-三甲基 -1,1-二甲 氧基- 3， 5， 9-十一烷三烯粗品 51克， 其核磁氢谱与实施例 11的核磁氢 谱一致。连同实施例 11、 12、 13中制备的共得到 80.2克 2, 6, 10-三甲基 -1 ,1-二甲氧基 - 3, 5, 9-十一烷三烯， 气相含量 89.1%， 用于下面的水解 反应条件实验。 需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所 提供技术方案的实际应用， 不应解释为对本发明保护范围的限定。本 领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、 或改进。 本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims

权 利 要 求 书
1、一种式 ( 12)所示的 2, 6， 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9-十- 院二烯：
Figure imgf000024_0001
( 12)
其中 ^为 ^垸基。
2、 根据权利要求 1所述的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9- 十一垸三烯，所述 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸氧基- 3, 5, 9-十一垸三烯为 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二甲氧基- 3, 5, 9-十一垸三烯。
3、一种制备权利要求 1或 2所述的式（12)的 2, 6, 10-三甲基 -1,1- 二垸氧基- 3, 5， 9-十一烷三烯的方法， 所述方法包括如下步骤：
步骤（1 ): 在惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中 在碱存在下对式 （10) 的 4-甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基 酯在温度 -40〜30 °C条件下进行重排反应；
步骤 （2): 然后加入式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮， 在碱存在 下、 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度 -40〜30Ό条件下进行 Wittig-Homer縮合反应制备得到式 （12) 的 2, 6, 10-三甲基 -1,1-二垸 氧基- 3 5， 9-十一垸三烯， 反应式如下：
Figure imgf000024_0002
( 10) (13) ( 12)。
4、根据权利要求 3所述的方法，其特征在于，式 (10)的 4-甲基 -5，5- 二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为 1： 1.0-1.2； 式 (10)的 4-甲基 -5，5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基酯的 用量与式 ( 13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮的用量的摩尔比为 1 : 0.8〜1.2。
5、根据权利要求 4所述的方法，其特征在于，式 (10)的 4-甲基 -5，5- 二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为 1： 1.02-1.1； 式 (10)的 4-甲基 -5,5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯的 用量与式 （13 ) 的 6-甲基 -5-庚烯 -2-酮的用量的摩尔比为 1 : 0.9〜1.1。
6、 根据权利要求 3-5任一项所述的方法， 其特征在于， 所述 4- 甲基 -5,5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基酯为 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1- 戊烯 -1-膦酸二甲基酯、 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯- 1-膦酸二乙基酯、 或 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯小膦酸二异丙基酯。
7、 根据权利要求 3-5任一项所述的方法， 其特征在于， 所述碱 为醇类的碱金属盐或垸基锂； 其中， 醇类的碱金属盐为乙醇钠、 叔丁 醇钠、 叔丁醇钾； 垸基锂为丁基锂。
8、 根据权利要求 3-5任一项所述的方法， 其特征在于， 所述醚 类溶剂为乙醚、 四氢呋喃或 醇二甲醚， 所述偶极非质子溶剂为二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
9、 根据权利要求 3-5任一项所述的方法， 其特征在于， 所述重排 反应和所述 Wittig-Horner缩合反应在 -20〜10°C条件下进行。
10、 一种式（10)所示的 4-甲基 -5，5-二烷氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷 基酯：
Figure imgf000025_0001
( 10)
其中 R】和 R2为 CM垸基。
11、 根据权利要求 10所述的 4-甲基 -5,5-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸 二垸基酯， 所述 4-甲基 -5,5-二烷氧基小戊烯 -1-膦酸二垸基酯为 4-甲 基 -55-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二甲基酯、 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 小膦酸二乙基酯、或 4-甲基 -5,5-二甲氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二异丙基酯。
12、 一种制备权利要求 10或 11所述的式 （10) 的 4-甲基 -5,5- 二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二烷基酯的方法， 所述方法包括以下步骤： 在惰性气体保护下， 在碱存在下， 式 (11)所示的 3-甲基 -44-二垸 氧基 -1-醛与亚甲基二膦酸四垸基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、 在温度 0~30°C条件下进行 Wittig-Horner縮合反应制备得到式 （10) 的 4-甲基 -55-二垸氧基 -1-戊烯 -1-膦酸二垸基酯， 反应式如下：
Figure imgf000026_0001
(11) (10)
其中 ^和！^为^^垸基。
13、 根据权利要求 12所述的方法， 其特征在于， 式 (11)的 3-甲 基 -4,4-二垸氧基- 1-醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为 1: 1.0~1.2 式 (11)的 3-甲基- 4,4-二烷氧基 -1-醛的用量与亚甲基二膦酸四垸基酯 的用量的摩尔比为 1 1.0 1.3
14、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于， 式 (11)的 3-甲 基 -4,4-二垸氧基 -1-醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为 1: 1.02-1.1, 式 (11)的 3-甲基- 44-二垸氧基 -1-醛的用量与亚甲基二膦酸四垸基酯 的用量的摩尔比为 1: 1.05-1.15ο
15、根据权利要求 12 14任一项所述的方法， 其特征在于， 亚甲 基二膦酸四垸基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基二膦酸四乙酯、亚 甲基二膦酸四异丙酯。
16、根据权利要求 12 14任一项所述的方法， 其特征在于， 所述 碱为碱金属氢化物、 醇类的碱金属盐、 或垸基锂； 其中： 碱金属氢化 物为氢化钠、 氢化钾； 醇类的碱金属盐为乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇 钾； 垸基锂为丁基锂。
17、根据权利要求 12~14任一项所述的方法， 其特征在于， 所述 醚类溶剂为乙醚、 四氢呋喃、 或乙二醇二甲醚； 所述偶极非质子溶剂 为二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 或六甲基膦酰三胺。
18、根据权利要求 12所述的方法，其特征在于，所述 Wittig-Homer 縮合反应在 10~20°C条件下进行。
19、 根据权利要求 12任一项所述的方法， 其特征在于， 先将亚 甲基二膦酸四烷基酯与所述碱反应生成相应的碳负离子，然后再加入 所述式 (11)的 3-甲基- 4,4-二垸氧基 -1-醛进行 Wittig-Homer縮合反应； 或者将亚甲基二膦酸四烷基酯与式 (11)的 3-甲基- 4，4-二垸氧基 -1-醛 混合后滴加入所述碱中。
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