WO2011124130A1 - 1-甲氧基-2,6,10-三甲基-1,3,5,9-十一碳四烯及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2011124130A1
WO2011124130A1 PCT/CN2011/072472 CN2011072472W WO2011124130A1 WO 2011124130 A1 WO2011124130 A1 WO 2011124130A1 CN 2011072472 W CN2011072472 W CN 2011072472W WO 2011124130 A1 WO2011124130 A1 WO 2011124130A1
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reaction
solvent
ether
sodium
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沈润溥
劳学军
叶伟东
宋小华
吴春雷
孙雄生
刘泺
胡四平
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绍兴文理学院
浙江医药股份有限公司新昌制药厂
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate methoxy 2,6,10 trimethyl 1, 3, 5, ⁇ undecadiene and a process for the preparation thereof and use thereof.
  • the new compound 2, 4, 6, 10 four-bonded pentadecylphosphonate (5) as a key intermediate avoids the use of triphenylphosphine; and the pseudo-ionone is used as a raw material, and only 3 ⁇ 4 steps are obtained.
  • the target product lycopene has a simple route and is much more advanced than the previous method. However, there are still some problems in this route. Firstly, it is difficult to obtain (6) by (7) reaction with dialkyl chlorophosphinic acid. The reduction technique is followed by (6) selective reduction to (5). Hard to grasp"
  • M4 aldehyde (3) (2,6,10 trimethyl-2,5,9-undecane lacquer. 1-aldehyde
  • the technical problem to be solved is to overcome the defects of the prior art mentioned above> to provide a new compound hook methoxy. 2, 6,] 0-trimethyl-1, 3, 5, 9 ⁇ . eleven carbon four
  • the olefin can be used for hydrolysis and purification to obtain a pure 2-position double bond C.-14 aldehyde, which simplifies the synthesis route and is suitable for industrial production.
  • novel compound provided by the present invention is 1 methoxy 2,6,j.0 trimethyl], 3, 5, ⁇ undecene, abbreviated as C 14 olefin
  • the preparation method of the above C 4 enol ether comprises the following steps:
  • the above condensation reaction is carried out in the presence of a base.
  • the base may be an alkali metal salt of an organic base such as an alcohol or an alkyl lithium group, using sodium ethoxide or sodium t-butoxide. Strong bases such as potassium t-butoxide and butyl lithium are preferred; other strong bases are also used, and there are no special restrictions.
  • the molar amount of the base is 1.2 times the molar amount of the 04 phosphonate ( ⁇ ), preferably 1.02 1.1 times felicit citral (10 ! molar amount (phosphonate (11 i molar amount of 0, 8 1.2 times, It is preferably 1.0 1.0 times.
  • reaction ⁇ 04 phosphonate ⁇ ⁇ can be purchased or prepared according to the relevant literature ( Bulletin de la Societe Chimique de France, ( 11 ), 4186-94; 1 67 ):
  • the rearrangement and condensation reaction temperature of the above c-4 phosphonate ui) is preferably 20-. urc.
  • the above organic solvent is an ether solvent or a dipolar aprotic solvent, and the ether is dissolved in ethylene tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether, and the dipolar aprotic solution is dimethylformamide DMF, dimethyl Sulfoxide DMSO or hexamethylphosphonotriamine: HMPrent
  • the crude product contains a small amount of double bond aldehyde (3A) and a large number of double bonds ( 14 i
  • the acid catalyst for the water-decomposition reaction of the above CA4 enol ether U2) such as p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, amino acid, etc., is not particularly prepared, and is uniformly dissolved such as tetrahydrofuran or acetone.
  • the acid catalyst is used in an amount of 5 10% by weight of the C 4 enol ether (12); the amount of water is 13 times by weight of the C 14 enol ether (12); and the amount of the homogeneous phase is C 4 olefin. 5 10 times (by weight) of the alcohol ether (12).
  • the hydrolysis temperature was 10,351:, and the gas chromatography was followed to carry out the reaction.
  • the invention unexpectedly finds a method for purifying a crude 2-position double bond C 14 aldehyde ( 3 B ), and the purification steps are as follows: a) C 14 The crude aldehyde is reacted with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite to form an adduct sodium hydrogen sulfite. The excess amount of sodium hydrogen sulfite used is used to ensure that the salt formation reaction can proceed smoothly; 2) salt formation is sufficient, and the organic solution is dissolved.
  • the re-hydrolysis of an aldehyde with sodium sulfite to form an adduct is a common purification method for aldehydes.
  • the aldehyde is purified; and the double bond C 4 aldehyde ( ) can be directly rearranged by the S 2 position double bond 14 aldehyde ⁇ 3 ⁇ ),
  • the double bond shift caused by the stabilization of the negative ions is processed, and not only the target product 2 is obtained.
  • Double-bonded C 14 aldehyde (3B surface and both purification effect, the product is simple * the purity of the solvent is high enough to meet the next reaction requirements.
  • the existing common purification methods do not have the purification effect, must be rectified .
  • the present invention utilizes citral (10) as a raw material and requires only two steps of reaction (condensation, hydrolysis) to form a key ⁇ -internal 2-position double bond C 14 aldehyde of lycopene.
  • the process route is simple and easy to obtain. , the cost is very good 3'. Otiic,
  • the raw material citral aldehyde is a cis-trans isomer mixture
  • the condensation product C 14 enol oxime (!2), the hydrolyzate 2-position double bond C-i4 aldehyde (3B) and 1, 3, 6, 10 four double bonds, fifteen carbon phthalate (4), etc. are all mixtures of cis and trans isomers; but the cis isomer contained in these intermediates does not affect the entire product lycopene ⁇ 1 ) Trans structure, because the crude lycopene needs to be purified by cis-trans isomerization to obtain the final product Face combination ⁇ specific implementation of the invention for further explanation discourse
  • Methane / positive & is sodium methoxide 0.052 B 3 ⁇ 4 0.055 15 3.7; 89.9 30.2
  • GC-MS (m/e): 206, 191, 177, 163, ISO, 135, 123, 109, 95, 81, 69 (100%), 53, 41, 29;
  • the C 14 enol ether ( ⁇ 2 ) 5.5 (0.025 mol) prepared in Example 28 was added to a nitrogen-protected 250 * liter flask, and a certain amount of dissolution and a certain amount of catalytic cut (molar amount - F table) After stirring evenly, add a certain amount of water, and stir the reaction at a certain temperature. After the gas chromatography tracking reaction is basically completed, add the solution prepared by adding 5 g of sodium hydrogencarbonate and 15 ml of water to neutralize the pump.
  • Example 17 1, 3, 6, 10 Four-bonded pentadecylphosphonate (4) (3, 7, 11-trimethyl 1,3, 6, 151-ene dodecyl scale Preparation of acid diethyl hydrazine
  • Example 1 ⁇ 2 Preparation of tomato red by 1,3, 6, ⁇ four double bond pentacarbonate (4) The 1, 4, 6, 10 four-bonded fifteen-copper phosphine prepared in the copper crucible was added to a nitrogen-protected 250-liter three-necked flask to give the ester (4) 6.8 g (0.02 moi ⁇ and 30 ml 8: I (volume ratio) of a mixture of tetrahydrofuran and dimethyl hydrazine, mechanically stirred at about 5 ° C (ice water bath) added 2.3 g of potassium tert-butoxide (0.02 'imol), stirred for 2 hours, then added 1.6 g a

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Description

1-甲氣基 -2， 6, 10-三甲基 -1， 3， 5, 9-十一碳四烯及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及一种中间体 甲氧基 2, 6, 10三甲基 1, 3， 5, ^十一碳四烯及其制备方法 和应用。
m
自然界存在的类胡萝卜素约有 600种， 但只有其中六种能用于 , 生产厂家 是 Rodie公司和 BASF公司； 番茄红素作为其中的一类重要产品， 对清除自由基， 防衰 老， 抑制肿瘤， 治疗心脏病等有重要作用， 广泛应用于药物、 食品添加剂和饲料添加剂 中。 oche 公司开发出了以 Wittig反应为特征的合成路线， 其中要用到昂贵有毒的原料 三苯基磷； 其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷。
Babler J. H.等在 WO 0031086中报道了一种以 Wittig Jiomer反应为特征来合成番茄 红素的新方法， 该方法中使用 3, 7, 11 三甲基2, 4, 6, 10四烯十二烷基膦酸二乙酯 (5)为关键中间体与十碳双醛 ( 8 )在碱催化下缩合来制备番茄红素， 全合成过程如下： 首先， 假紫罗兰酮（2) 与乙炔负离子反应得到叔醇 （7) (3,7,11-三甲基 4,6, 1(H -二 烷基三烯
Figure imgf000003_0001
(2 ) ( 7)
然后 5 将叔醇 （7) 与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯 （6) (3,7,11。.三甲基 4,2,
Figure imgf000003_0002
(6)
其次， 将 （6)部份还原转化为十五碳膦酸酯 （5) (3, 7, 11 三甲基 -2, 4, 6, 10- 四烯十二烷基膦酸二乙酯）：
Figure imgf000003_0003
(5 ) 最后、 碳膦酸醱 ( 5：) 与十碳嚴醛 （8 ) ( 2,7二甲基 2,4,6三烯辛烷- 1,8二醛） 在碱
Figure imgf000004_0001
( 1 )
新化合物 2, 4, 6, 10 四双键十五碳膦酸酯（5 )作为关键中间体, 避 免了三苯基磷的使用； 而且以假紫罗兰酮为原料， 只用 ¾步反应就得到目标产物番茄红 素 路线简洁， 比以前的方法有巨大进步。 但该路线还存在一些问题， 首先是由 （7 ) 与氯代亚膦酸二烷基 ¾反应得到 （6 ) 有一定困难； 其次由 （6 ) 选择性还原变为 （5 ) 时的还原技术较难把握》
近期， 沈润潯等人的研究成梁（专利申请号为 201010120583.3 ) 中裉遒了用化合物 1 , 3, 6, 10 四^键十五破膦酸酯 （4 ) ( 3, 7, 三甲基 - 1, 3， 6, 10 四烯十二烷基 麟酸二乙酯） 与十碳双醛 ( S )缩合反应得到番茄红素 ( 1 ) 的新工艺， 该工艺合成路线 如
Figure imgf000004_0002
(3A)
O O
(3) CH2(P(OEI)2)2 -RGEt)2
Figure imgf000004_0003
( I )
其关键中问体（M4醛 ( 3 ) (2,6,10三甲基- 2,5,9十一烷三漆.1-醛）的合成方法见文 献 US4000I3I , 其由假紫罗兰酮 ( 2 ) 与锍《盐反应得到环氧化物 ( 9 ), 然后催化开环 得到 3位双键 C 14醛 (3Α)( 2， 6, 10三甲基 3, 5, 9十一统三烯小醛） , 再经碱催化重 排制备 2位双键 C 14醛 (3)„ 该方法中要用到昂贵的碘甲烷， 有污染的二甲硫醚和危陸 的强碱 DMSO钠盐， 较难应用于工业生产。 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷 >提供一种新化合钩 甲氧基 .。2， 6,】0-三甲基 -1, 3, 5, 9·.十一碳四烯， 利用其进行水解、 精制即可制得纯的 2位 双键 C.-14醛， 简化合成路线， 适合工 生产。
本发明提供的新化合物为 1 曱氧基 2, 6, j.0三甲基 】, 3, 5, ^十一碳四烯, 简称 C 14 烯
Figure imgf000005_0001
上述 C 4烯醇醚的制备方法， 其包括以下步骤：
1 )惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶钹非质子溶 和碱的'
Figure imgf000005_0002
的 G4膦酸酯进行重排解离反应 反应 S度为 301〕；
2 ) 然后在步骤 1)得到的物质中加入式 I 10 ) 所示的柠檬醛， 在碱和醚类溶剂或偶 极非质子溶^的存在下进行 Wiitig Homer缩合反应制得式 的 C 14烯醇醚， 反应 温度为 40~30 , 合成路线
Figure imgf000005_0003
ί :0) i n ) ( ! 2 ) 上述缩合反应在碱的存在下进行 所述的碱可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷.基 锂， 以采用乙醇钠、 叔丁醇钠> 叔丁醇钾、 丁基锂等强碱为好； 其它强碱也 以， 并无 特殊限制
碱的摩尔用量为 04膦酸酯 ( Π )摩尔用量的 1.2倍, 最好为 1.02 1.1倍„ 柠檬 醛 （ 10 ! 的摩尔用量为（ 膦酸酯 （ 11 i 摩尔用量的 0,8 1.2倍， 以 0.9 1.0倍较好。
上 的反应原枓 04膦酸酯 < Π ) 可以巿购， 也可以按照相关文献制备 （ Bulletin de la Societe Chimique de France, ( 11 ), 4186-94; 1 67 ):
0 j O j
(EtO)?P"CH2-C>-CH-Br +' O- OH (EtO)2P»CI-¾r(>CH OCH3。 上述的缩合反应中， 先将反应原料（ 4賸酸酯 ( Π ) 与所述的碱经重#解离反应成 为相应的碳负离子， 再加入反应原料拧檬醛（ 10 )进行缩合反应， 这种方式有利于使原 料 C- 4鳞酸酯 （ Π ) 充分解离变为碳负离子， 也有利于更好地控制反应。
上述的 c- 4膦酸酯 ui ) 的重排解离及缩合反应温度优先为20- . urc.
上述的有机溶剂为醚类溶刳或偶极非质子溶剂， 所述的醚类溶《为乙 ¾ 四氢呋喃 或乙二醇二甲醚， 偶极非质子溶 为二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO或六甲基 膦酰三胺: HMP „
上述缩合反应结束后 加入水和有机溶剂分层 副产物鳞酸二乙酯钠盐溶解在水中， 而产物 C- 14烯醇醚 2 )则在有机相中，有机相蒸馏除去溶剖后即可得到目标产物 14 烯醇醚（ 12λ 应用 14婼醇醚制备番茄红素中间体 2位双键 的方法， 其包括以 Τ步骤： 步骤〗）、 氮气保护下 将 C 4烯醇醚和酸傕化剂 水及均相溶割混合 进行水解 反应 得到含 2位双键 C M l ( 3B ) 和 3位双键 C 4醛 （3A) 的粗品混合物 5 反应 路线如
Figure imgf000006_0001
步骤 2)、 水解反应结束后， 先加入 ¾酸氢鈉水溶液将反应体系调至.中' ft, 然后减压 蒸出溶剂， 再加入与水不混溶的有机溶剂萃取， 分层后， 有机层蒸干溶剂得到产物 C 4 醛賴.品， 粗品中含有少量 位双键 醛（3A) 和较多的 2位双键（ 14 i| ( 3 , 还 有一些其它杂质， 需要通过精制得到纯的 2位双键 （ 14 醛 《 3B), 精制的目的是除去 3位双键（M4醛 (3A )«
上述 CA4烯醇醚 U2 ) 的水.解反应可 用的酸催化剂如硫酸 对甲苯磺酸、 三氟 乙酸、 氨基 if酸等， 并无特别隈制, 均相溶 ¾如四氢呋喃、 丙酮等。 酸催化剂的用量为 C 4烯醇醚（ 12 ) 的 5 10% (重量）； 水的用量为 C 14烯醇醚 （ 12) 的 13倍 （重量）； 均相溶 的加入量为 C 4烯醇醚（ 12) 的 5 10倍 （重量）。 水解温度为 10351：, 气相 色谱跟踪反应进行。
本发明意外发现―种 2位双键 C 14醛（ 3 B )粗品的精制方法，精制步骤如下： a)C 14 醛粗品与亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫酸氢钠盐， 所用的亚硫酸氢钠过量， 保证成盐反应能顺利进行； 2) 成盐充分后分层， 用有机溶^提取水层以除去残留的有 机杂质， 水层中舍-产物亚硫羧氢钠盐， 备用； C)将上述的水层和有极溶剂一起镋拌， 分 批加入碳酸钠或碱处理， 或将上述的水层先用碳酸钠或碱处理后 II加入有机溶^萃取， 所用的碳酸钠或碱量要多于步骤 a)中的亚硫酸氢钠用量. 保证亚硫酸氢钠盐完全解离； φ分层， 所得的有机层水洗、 干燥后蒸去溶剂得到纯的 2~位. 键 C 醛。
通常， 醛与亚硫酸 ¾钠制备加合物再水解是醛类的常用提纯方法。 在本发明中 5 经 此处理后， 不但将其它有机杂质分离除去， 醛得到提纯； 还可将： 位双键 C 4醛（ ) 直接重排 S] 2位双键 14醛 ί 3Β ),
Figure imgf000007_0001
(3A) · Β ) 的加成盐
B' ！
一一 ，.Z I V〜、z ¾z.、.、 八 I CH。
UB )
即在加成时巳经发生了双键移位 其推动力是 ¾基和亚硫酸氢根加成时， 为稳定负 离子而引起的双键移位 经此处理， 不但得到重棑的目标产物 2位双键 C 14醛 （3B 面且兼具提纯作用， 产物简单 *除溶剂后其纯度已很高， 足以满足下一步反应要求。 而 现有的常用提纯方法则不具备提纯效果， 必须精馏。
如上所述， 本发明以柠檬醛 ( 10 ) 为原料仅需两步反应 (缩合、 .水解)即可生成番茄 红素的关键 Φ间体 2位双键 C 14醛 工艺路线简捷， 原料易得， 成本抵 极具工 3'. Otiic,
2位双键（ 4醛 ί Mi ) 与亚甲基二膦酸四乙酯进 W g Homer缩合反应制备 1, 3, 6, 10 四双键十五碳膦酸酯 （4), 再与十碳双醛缩合反应得到番茄红素 （1 ), 具体 合成方法参见相关文献， 不 i 详述 （申请号： 201010】20583.3 )„
需要说明的是， 由于原料柠様醛为顺反异构体混合物 因此缩合产物 C 14烯醇 ϋ ( !2)、 水解产物 2位双键 C- i4醛 （ 3B ) 及 1, 3, 6, 10 四双键十五碳朥酸酯 （4 ) 等都是顺反异构体的混合物； 但这些中间体中所含的顺式异构体并不影响最终产物番茄 红素 〖 1 ) 的全反式结构， 因为粗品番茄红素需经过順反异构提纯后得到最终产物全反 面结合 ·具体实施方 发明作进一步说明„
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备： 气质联用， MS5973N- GC6890N (美国安捷论公 司）； 核磁共振仪， AVANCE DMX Ιί I 400Μ ( TMS内标， Bmker 公司）： 红外光谱仪， MCOLET 360FT R: 气相色谱 , 上海天美 7890F。
实施倒 1: C 4烯醇醚 Π2) 的制备
在氮气保护的 250m!三口瓶中， 加入 12.3克叔丁醇钾 （0,11摩尔） 和 50毫 8: 1 (体积比） 的四氢呋喃和二甲基亚 的混合液, 冷浴保温， 机械搅摔下， 滴加入 22.2 克 C 4膦酸酯 ； j i > (0.1摩尔）， 保持 30·〜 25°C约半小时滴加完毕， 继续保温撹拌约 ]小时使碳负离子解离反应充分； 然后保持 30〜25"C滴加入 15.2克柠檬醛（！0) (0.1 摩尔， 顺反混合物） ， 约 1小时滴加完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色谱跟踪反应 结束， 加入 50毫升水和】00毫升乙醚搅拌 10分钟， 分层， 乙醚层用 5%的氯化钠水溶 液洗 3次 （每次 25毫升） 有机层用硫酸镁干燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸馏， 收集 97.10lO/】mmHg馏分 12.8g, 为无色透明液体， 气相分析产物 为四个峰， 大小接近， 总含量 93.5%, 收率 54.5%。 四个产物分别为 1 位甲氧基顺反异 构体和 5; 6·位双键顺反异构体。
产物结构验证 （ 1 甲 5, 6双键顺式）：
Figure imgf000008_0001
GCMS(m/e): 220, 205, 188, 175, 151, 】45, 135s II95 109, !05, 91(100%), 855 79, 69, 59, 53, 45» 41；
产物结构验证 （ »甲氣
Figure imgf000008_0002
GC MS(m/e): 220, 151(100%), 136， 119, 105, 91, 85, 77, 69, 65, 59, 53,
45。 lli mi δ, ρρηι,400ΜΉζ , CDC¾ ) : I .606(s, 3H, CI 341), 1.685(8, 6H, CI 1 1 Ci2 H),
I.782(s, 3H, C14-H), 2.049-2. 171(m, 4H, C7-H ,C8-H), 3.619(s, 3H,0-CH3), 5.057-5.164(m,
1H, C9-H), 5.870(s, 1H, Cl'-H), 5.940(dd, J::::1 1.2Hz, 5.6Hz IH, C4-H), 6.28?(dd, j= 15.2Hz,
I I .2Hz IH, C5 H), 6.625(dd, J= 15.2Hz, 12.4Hz IH, C3 H);
n a 13
、 CHOCH3
■、、
14
I3
-CNMR(6 ppm, 400MHz, CDC13): 144.91, 144.85(C1); 138,03, 137.76(C6 反）； 131.85, 131.61(C6 顺 ); 129.04J 28,24(C!0); 126,68, 125.22(C3); 125.88, 125.53(C9), 124.15,124.09(C4); 123.24, 123.14(C5); I I2.80(C2); 59.78(OCH3); 40, 10(C7 i|¾), 32.68(C8 顺）； 26.86526,67(C7反， C8反)； 25.7HC11); 24.01 ( CM顺 )； 17.63(Ci2), 16.8·ί ( CM反）； 14.49 (CO),
DEPT135: 144.91 , 144.85, ] 26.68, 125.22; 125.88,125.53; 124.15, 124.09; 123.24, 123.14; 59.78; 40.10(D); 32.68(D); 26.86,26.67(D); 25.71; 24.01; 17.63; 16.81; 14.49 „ 实施例 2- 8: 不同碱、 溶剂和温度条件下的缩合反应制备 烯醇醚 U2 ) 在氮气保护的 250ml王口瓶中， 加入一定量緘和某种溶 ¾| 20毫升 （緘和
见下表） 冷浴保温5 机 ««摔下， 滴加入溶有一定量 C4 II酸酯 （ Π ) (雕尔量见 表） 的某种溶荆 20毫升' (同上述溶剂） -> 保持一定温度约半小时滴加完毕， 继续保温 «摔约 i小时使碳负离子解离反应充分；然后保持上述温度滴加入溶有 7.6克柠檬 10 > ( 0.05摩尔， 顺反混合物） 的溶剂 （罔上述溶剂） ， 约 1小时滴加完毕， 继续保温搅拌 约半小时， 气相色谱跟踪反应结束， 加入 30毫升水和 50毫升乙醚攛拌 10分钟， 分层， 乙醚层用 15毫升 5%的氯化钠永溶液洗涤， 硫酸镁干燥后过滤 > 滤液减压蒸去溶剂得粗 品， 残留物减压蒸馏， 收集 97-10】O/immHg馏分， 测气相含量 5 计算产率， 结果如 T 表
表 1 : 釆用不同的碱和不同溶剖替代叔丁醇钾和四氢呋喃、 二甲基亚 · , 并调节碱 用量， 结果如下表： （注： 正丁基锂为 2.5摩尔 /升正己烷溶液）
实 *！碱种类 碱用 量！ 溶 *1 C-4 膦酸 I反 应 温 得到产品量（克） 收率 （％ ) (摩尔） 酯 （ U ) 度 （ V ) 及产品含量（％ )
用量 （摩
尔）
乙醇钠 0,06 甲苯 0.050 5 6.0; 91.2 49/7
3 叔丁醇钠 0.05 乙 二 醇 0.045 -10 7.2; 91.5 59.8
二甲醚
叔丁醇钾 0,055 二 甲 基 0.048 -20 9.0; 92.3 75.5
甲酰胺
5 正丁基锂 0.051 0 氱 呋 0.050 40 9.1; 93.6 77.4
喃 /正 & is 甲醇钠 0.052 乙 ¾ 0.055 15 3.7; 89.9 30.2
7 叔丁醇钾 0.054 0060 20 7,4; 91.3 6L4 亚:
8 叙丁醇钾 0.054 六 甲 基 0.056 30 67; 9】.4 58.4
.膦 酰 三
胺 所得到的产品合并得烯醇醚粗品 49克， 用于下面实施例 1 ( 6的水解反应条件实验 实施倒 9: 014烯醇醚 Π2 )水解制备 C 1 醛
在氮气保护的 250毫升三頭瓶中加入实施倒 1 中制备的（ 14«醇醚 ( Ώ.、 11.0 % (0.05摩尔） ， 溶剂四氢呋喃 100克和对甲苯磺酸 L5克， 搅拌均匀后滴加入 22克水， 于 20 '25'C搅拌反应一天， 气相色谱»踪反应基本完毕， 加入 2克«酸氢钠和 20 ¾升 水配置成的溶液中和， 水泵减压蒸出四氣呋喃， 然后加入 100 *升环己烷， 分层， 有机 层再用 30毫升水洗， 无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂， 得到 C M醛粗品 9.5克， 气相 分析为含有一定量 3位双键 M醛 (3A) 和一定量的 2位夏键 C 14醛 ( 3B ) 的混合 物， 总含量 77%; 加 9.5克亚硫酸氢钠溶于 80毫升水的溶液， 氮气保护， 磁力搅拌下 搅拌 120分钟， 有机物基本消失； 加入 20毫升环己烷搅 15分钟， 分层； 水层加 SO毫 升环已垸> 撹摔下加入 12克碳酸钾到减性， 加好之后搅摔 10分钟 分层： 有机层再用 20毫升 10%氯化 #)水溶液洗， 硫酸镁干澡， 过滤， 溶剂减压蒸干后得到 7.8克 2位双键 C 14醛 （ 3B ) 纯品, GC分析产品含量 93.1%, 收率为 7(X5%。
产物结构验证：
GC- MS(m/e): 206, 191， 177, 163, ISO, 135, 123, 109， 95, 81, 69(100%), 53, 41, 29;
Figure imgf000011_0001
ΉΝΜΚ/δρρηι, 4麵 Hz , CDC13): i.07(i, J=?.2Hz.3H; Ci H 1.17(d, J=6.8Hz, 3 C13-H), l.33(i, J-6.8Hz, 3H, Ci H, Ci4=H), 2.18^2.33 (m, 4H; C3 H, C7-H).2.53-2.6()(m, 2H, C4 H), 5.09-5.1 Urn, 1R rli), 5.47-5.52(m, 1H; C H), 6.52 (t, J=6.4i IH, C H), .6 (s, J H, -CHO).
实施^ 10-16: 不同条件下烯醇 ft ( 12 ) 水解制备 C 4 ¾
在氮气保护的 250 *升王颈瓶中加入实施例 28中制备的 C 14烯醇醚（ \2 ) 5.5 ( 0.025摩尔） , 一定量溶剖和一定量催化剖 （摩尔量见—F表） 搅摔均匀后滴加入一 定量 ·水， 于一定温度搅拌反应， 待气賴色谱跟踪反应基本完毕后， 加入〗 .5克碳酸氢钠 和 15毫升水配置成的溶液中和， 水泵减压蒸出溶剂， 然后加入 50亳升环己烷， 分层 有机层再用 20毫升水洗、 无水硫酸镁千墚后减压回收溶剂， 得到 ί !4醛輕品， 测气相 含量 计算产率， 结果如 表. 表 2: 釆用不同的酸僵化刳和不同溶¾, 并调节酸及水用量， 结果如下表:
Figure imgf000011_0002
喃， 55
13 三氟乙酸 0.050 丙酮 > 45 15.5 30 5.5； 73.5 78.5
14 对甲苯磺 0.030 13 氢 呋 12.0 15 5.8; 71.8 80.9 酸 35
15 对甲苯磺 0,040 丙酮， 40 12.0 25 5.7; 76.1 84.2 酸
16 氨基磺酸 0.025 氢 呋 8.0 30 5.5; 79.4 84.8
, 25 将上述各条件试验得到的 C 4醛粗品 35.4克合并， 加 55克亚硫酸氢钠溶于 400 亳升水的溶液， 氮气保护， 机械搅摔下 «摔 120分钟， 有杭物基本消失； 加入 ίΟΟ毫升 环已烷搅 5分钟， 分层； 水层加 300毫升环己烷 5 搅拌下加入 60克碳酸钾到緘性5 加 好之后搅拌 40分 ΦΚ 分层： 有机层再用 50毫升 10%氯化纳水溶液洗， 硫酸镁干燥， 过 滤，溶 *3减压蒸千后得到 25.5克 2位双键 14醛（ 3Β )纯品。 GC分析产品含量 93.1%, 七批水解总收率为 65.7%。 实;fe例 17: 1, 3, 6, 10 四双键十五碳膦酸二乙酯（4) (3， 7, 11-三甲基 1, 3, 6, 151烯十二烷基鱗酸二乙醏） 的制备
在氮气保护的 !00 毫升三颈瓶中加入 1.1 克 ((X0275rnol)钠氢 （ 60%舍量）》 用每次 10毫升'正已垸洗两次以除去石蜡油； 然后加入 10毫升甲苯； 磁力撹拌下滴加入 8.6克 亚甲基二膦酸 29乙酯 （0.03mol) 于 20毫升甲苯中的溶液， 冷水浴保温于】 ( 5°C滴加， 放出大量气体， 约半小对加完， 继续撹拌反应半小时； 然后滴加入 S.1克 2 键 G 4 醛 ί3Β) (实施例 9中制得， 0.025mol)溶于 20毫升甲苯的溶液， 冷水浴保温于 1( 5"C 滴加， 约半小时加完， 继续搅拌反应半小时。 向反应混合液加入 20毫升水， 搅摔 10分 钟； 分层， 有机层再用 20亳 10%氯化钠水溶液洗， 硫酸镁干燥， 过滤， 溶 减压蒸 干后得到 7.5克 1, 3, 6, 10 四双键十五碳鳞酸酯 （4) 粗品， 为浅棕色液体， 气相含 量 93.2%, 产率 88.5% Γ.
结构确认：
GC-MS(m/e): 340, 325, 284, 271, 243, 217(100%), 205, 192, 159, 105, 79
Figure imgf000013_0001
!HNMR(5ppm, 400MHz, CDCl3):7.095(dd, J=I7.2Hz, 4.8 Hz, IH, C2-H), 6.643-6.6 9(m, IH, C4-H), 5.823(t, J-4.8Hz, IH, C6-H).5.605 (t, j=I7.6Hz, iH, Cl-H), 5.602-5.7!4I(m5 IH, C10-H), 4.023.- .095(m; 4-H, 0 C*HrC¾), 2.614--2729(m5 IH, C5-H), 2.272-2.522(m, 4 i, C8-H and C9-H), 3.781(s, 3H, CU- ). }.6 (s, 3H, CI 4-H), I.609(s, 31- I, C15-H),L3I3(L J=7,2Hz, 6 0-CH2-C*H3), 0.8.14(d, J==6.8Hz, 3H: Cl2-Ii)„ 实施例 ½: 由 1, 3， 6, ίθ 四双键十五碳解酸二乙酯 （4) 制备番茄红素 在氮气保护的 250亳升三颈瓶中加入实施铜 Π中制备的 1, 4, 6, 10 四双键十五 復膦讓酯 ( 4 ) 6.8克 ( 0.02moi }和 30毫升 8: I (体积比 ) 的四氢呋喃和二甲基亚飒的 混合液， 机械搅拌于 5°C左右 （冰水浴）加入叔丁醇钾 2.3克 （0.02'imol), 保温搅拌 2 小时, 然后滴加入 1.6克十碳双醛 ( 8 ) ( 0.0098mol ) 在 10毫 - 8: 1 (体积比） 的四氢 喃 二甲基亚¾的混合液 (8的制备'可参见 U.S. 5,061,81 中例 XIV ), 约 20分钟滴 完 继续保温搅摔 15分钟， 然后升温于 2025X: '反应 1小时。 反应好之后加入〗 00 ¾升' 氯仿， 用 5%的氯化钠水溶液洗 3次 （每次 75毫升）， 有机层用硫酸镁干燥后过滤， 滤 液氮气保 下回流重 # 2小时， 然后减压蒸去溶 *1得 ¾品5 用 30 *升二氯甲烷重结晶 得 2.8克 （收率 52.3%) 产物
结构确认：
!9 18 17 16
Figure imgf000013_0002
1.6I6(SS 3H), 1.689(S, 3H), 2.129{S, 3H) , i.427»2.212(ra, 4H)
"CNMR(400MHz, CDCI3)S(ppm): I39.52(C5), I37.37(C12), 136.56(C13); 136,19(C9); 135.42{CI0); 132.66(C14); 131.76(C1); !31.5S(CS); 130.09(C15); 125.73(C11); 125.1?(C2); 124,82(C6); 123.96(C7); 40.25(C4); 26.69(C3); 25.72(C20); 18.42(C19); I6.97(C18), 12.91(CI7); 12.81(C 16)
在. 6(ppm)120-140 之间有 13个峰； δ(ρρηι)10- 45之问有 7个峰， 明确了产物的全反式结 构和高纯度
DEPT135: 137.37; 135.42; 132.66; 131.58; 130.09; 125.73; 125.17; 124.82; 123.96, 58.48(D); 40.25(D); 26.69(D), 25.72; 18.42; 16.97; 12.91; 12.81 ,.

Claims

权 利 要 求 书
1、 1-甲氧基 2, 6, 10-三甲基 1， 3, 5, 9 十一碳四烯， 简称 C 14烯醇醚， 其结 构式如下：
Figure imgf000015_0001
2、 权利要求 1所述的 C 14烯醇醚的制备方法， 其包括以下步骤：
1 ) 惰性气体保护下， 在醚类溶剂或偶极非质子溶剂和碱的存在下， 对式 （ 11 )所 示的 C 4膦酸酯进行重排解离反应， 反应温度为 40~ 3(TC;
2) 然后在步骤 i)得到的物质中加入式 （10) 所示的柠檬醛， 在碱和醚类溶剂或偶 极非质子溶剂的存在下进行 WiUig !o er缩合反应制得式 （ 12 ) 的 C- 14烯醇醚， 反 应温度为 40〜 30°C, 合成路线如下：
Figure imgf000015_0002
( 10) ( 11 ) (12)
3、 根据权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于所述的碱采用有机强碱。
4、 根据权利要求 2或 3所述的制备方法， 其特征在于所述的醚类溶剂采用乙醚、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚； 所述的偶极非质子溶剂釆用二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或六 甲基膦酰三胺。
5、 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于上述缩合反应结束后， 加入水和 有机溶剂分层， 副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中， 产物 烯醇醚在有机相中， 有 机相蒸馏除去有机溶剂后即可得到目标产物 C 14烯醇醚。
6、 应用权利要求 1所述的 C 14烯醇醚制备番茄红素中间体 2-位双键 C 14醛的方 法， 其包括以下步骤：
步骤 1 )、 氮气保护下， 将 C 14烯醇醚和酸催化剂、 水及均相溶剂混合， 进行水解 反应， 得到含 2 位双键 C 14醛（ 3 ) 和 3-位双键 C-14醛 （ 3A ) 的粗品混合物， 反应路 线如下： -. zv CH0CH3 '
Figure imgf000016_0001
( 12 ) ( 3B) ( 3A) 步骤 2)、 水解反应结束后， 先加入碳酸氯钠水溶液将反应体系调至中性， 然后减压 蒸出溶剂， 再加入与水不混溶的有机溶^萃取， 分层后 有机层蒸干溶 ^得到产物 -14 醛 ¾品5 通过精制得到純的 2-位双键 C 14醛。
7- 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在干所述的酸催化剂为硫酸、 对甲苯磺酸、 Ξ1氟乙酸或氨基磺酸， 其用量为（： 烯醇靆重量的 5 ί0¾; 所述的均相溶剂为四氢呋喃 或丙酮， 其加入量为 烯醇醚重量的 5 10倍； 永的用量为 （>-Μ烯醇醚重量的 1-3 倍； 水解温度为 Ϊ0- - 351„
8、 根据权利要求 6或 7所述的方法， 其特征在于精钊步骤如下： a)C- - 14醛粗品与 亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫羧氢钠盐， 所用的亚硫酸氢钠过量， 保证成盐 反应能順利进行； 2) 成盐充分后分层, 用有机溶劓提取水层以除去残留的有槐杂质， 水层中含产物亚硫酸氢钠盐, 备用； c)将上述的水层和有机溶荆一起搅摔 分批加入碳 酸钠或碱处理， 或将上述的水层先用碳酸销或碱处理后再加入有机溶剂萃取， 所用的 « 酸钠或碱量要多于步骤 a)中的亚硫酸氢钧用量， 保证亚硫酸氢钠盐完全解离； d)分层, 所得的有机层水洗 干燥后蒸去溶 ¾得到纯的 2·-位双键 C 】4醛。
9-. 根据权利要求 8所述的方法 其特征在于所述的有机溶 为二氯甲烷 环己烷 或甲苯。
10, 根据权利要求 8所述的方法； 其特征在于所述的成盐及解离反应温度为 10 40
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