CN102267881B - 番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 - Google Patents

番茄红素的中间体及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及番茄红素的重要中间体式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法。本发明的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

Description

番茄红素的中间体及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及番茄红素的中间体2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法。 
背景技术
自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司；番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基，防衰老，抑制肿瘤，治疗心脏病等有重要作用(H.Gerster，J.，Am.Coll.Nutr.1997，16，109；Nutr.Cancer1995，24.257；E.Giovannucci.et al..J.Natl.Cancer Inst.1995，87，1767；Chem.Abstracts 1990，112 91375w)，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基磷(K.Meyer，et al.，Helv.Chim.Acta 1992，75.1848)；其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷(P.Karrer，et al.，Helv.Chim.Acta 1950，33，1349；B.C.L.Weedon，et al.，J.Chem.Soc.1965，2019；K.Bernhard and H.Mayer，Pure&Appl.-them.1991，63，35)。 
Babler J.H.等在公开号为WO 0031086的PCT申请中(2000-06-02)中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯(5)为关键中间体与十碳双醛(8)在碱催化下缩合来制备番茄红素，全合成过程如下式： 
首先，假紫罗兰酮(2)与乙炔负离子反应得到叔醇(7)(3，7，11-三甲基-4，6，10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)： 
Figure RE-GSA00000127519400021
然后，将叔醇(7)与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)(3，7，11-三甲基-1，2，4，6，10-五烯十二烷基膦酸二乙酯)： 
Figure RE-GSA00000127519400022
其次，将丙二烯类十五碳膦酸酯(6)部分还原转化为十五碳膦酸酯(5)(3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)： 
Figure RE-GSA00000127519400023
最后，将十五碳膦酸酯(5)与十碳双醛(8)(2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛)在碱催化下缩合来制备番茄红素(1)： 
Figure RE-GSA00000127519400024
此方法采用新化合物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(5)作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料，只用四步反应就得到目标产物番茄红素，路线简洁，比以前的方法有巨大进步。但该方法还存在一些问题，首先是由叔醇(7)与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)有一定困难；其次由丙二烯类十五碳膦酸酯(6)选择性还原变为十五碳膦酸酯(5)时的还原技术较难把握。 
近期，沈润溥等人提交的中国申请号为2010101042817的专利申请公开了一种用化合物1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)(3，7，11-三甲基-1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)与十碳双醛(8)进行Wittig-Horner缩合反应得到番茄红素(1)的方法。该方法的工艺合成路线如下： 
Figure RE-GSA00000127519400031
其关键中间体C-14醛式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法见参见美国专利US 4000131(Rosenberger等人1976年10月28日)。即，式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛是由假紫罗兰酮(2)与锍鎓盐反应得到环氧化物(9)，然后催化开环得到3-位双键的式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。但该方法存在要使用昂贵的碘甲烷、有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐的缺陷，较难应用于工业生产。 
发明内容
为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种番茄红素的中间体，该中间体为式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046491600011
其中R1和R2为C1-4烷基。 
本发明的第二个目的是提供该式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046491600012
其中R1和R2为C1-4烷基。 
本发明的第三个目的是提供另一种番茄红素的中间体，该中间体为式(12)所示的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046491600013
其中R1为C1-4烷基。 
本发明的第四个目的是提供该式(10)所示的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，所述方法包括如下步骤： 
步骤(1)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对所述式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应； 
步骤(2)：然后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127519400051
本发明的第五个目的是提供采用式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯制备式(3)所示的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯与酸催化剂、水和均相溶剂混合，在温度10-35℃条件下进行水解反应制备得到式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127519400052
本发明是针对现有技术中制备番茄红素的方法存在反应条件苛刻、实施困难的缺陷，以及番茄红素的重要中间体式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法存在要使用昂贵的碘甲烷、有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐的缺陷做出的。 
发明人在研究过程中发现了两种新的番茄红素的中间体4-甲基 -5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯和2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，并得到了一种通过上述两种中间体制备式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的方法。 
其中，式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法分为以下三步： 
步骤(1)：式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛与亚甲基二膦酸四烷基酯进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯。优选地，先将亚甲基二膦酸四烷基酯与碱反应生成相应的碳负离子，然后再加入式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛进行Wittig-Horner缩合反应。这种方式有利于使亚甲基二膦酸四烷基酯充分地重排解离变为碳负离子，也有利于更好地控制Wittig-Horner缩合反应。此外，还可以先将亚甲基二膦酸四烷基酯与式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛混合后再滴加入碱中。其中亚甲基二膦酸四烷基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基二膦酸四乙酯、亚甲基二膦酸四异丙酯。 
步骤(1)的反应式如下： 
上述Wittig-Horner缩合反应在碱存在下进行，该步反应对碱并无特殊限制。优选地，所述碱为碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾；醇类的碱金属盐，例如乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；烷基锂，例如丁基锂。式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与碱的用量的摩尔比优选为1∶1.0～1.2，进一步优选为1∶1.02～1.1。式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔 比优选为1∶1.0～1.3，进一步优选为1∶1.05～1.15。 
上述Wittig-Horner缩合反应在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行。优选地，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或六甲基膦酰三胺；所述Wittig-Horner缩合反应在10～20℃条件下进行。 
步骤(2)：式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮进行Wittig-Horner缩合反应得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯。优选地，可先将式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯先与碱进行重排反应成为相应的碳负离子，再加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮进行Wittig-Horner缩合反应。这种方式有利于使式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯充分地重排并解离变为式(10A)的碳负离子，也有利于更好地控制Wittig-Horner缩合反应。其中，步骤(2)反应可以细分为以下两个步骤： 
步骤(2-1)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排解离反应，得到其重排产物式(10A)的碳负离子。如果提供质子给式(10A)的碳负离子后，气相色谱跟踪发现式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯完全重排为式(10A)的碳负离子，重排产物为双键顺反异构体，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046491600031
Figure RE-GSA00000127519400081
步骤(2-2)：待重排解离充分后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯。其本质是式(10A)的碳负离子与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮缩合，副产物为膦酸二烷基酯盐，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127519400082
在步骤(2)中，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与碱的用量的摩尔比优选为1∶1.0～1.2，进一步优选为1∶1.02～1.1；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比优选为1∶0.8～1.2，进一步优选为1∶0.9～1.1。 
步骤(2-1)和步骤(2-2)都在碱存在下进行。优选地，碱为醇类的碱金属盐，例如乙醇钠、叔丁醇钠、或；烷基锂，例如丁基锂。在步骤(2-1)和步骤(2-2)中，优选使用的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，优选使用的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺，优选的反应的温度为-20～10℃。 
上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂分层，副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯则在有机相中，蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯。 
步骤(3)：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯水解得到目标产物式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的水解反应通常可在酸催化剂、水、均相溶剂的存在下进行，可以使用的酸催化剂例如硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸等，该水解反应对酸催化剂并无特别限制；均相溶剂例如四氢呋喃、丙酮等。其中，式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的用量与酸催化剂的用量的重量比为1∶0.04-0.1；式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的用量与均相溶剂的用量的比为1∶5-10(重量/体积)；式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的用量与水的用量的重量比为1∶0.8-3.2。该水解反应在温度为10-35℃的条件下进行，并可用气相色谱跟踪反应进行。 
该式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法的全部反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127519400091
上述全部反应都应在惰性气体的保护下进行，所述惰性气体可以是氮气、氩气或其它任何一种或多种惰性气体。 
步骤(3)的水解反应结束后先加入碳酸氢钠水溶液将反应体系中和到中性，然后减压蒸出溶剂，再加入与水不混溶的有机溶剂如二氯甲烷、环己烷等萃取；分层后，有机层蒸干溶剂得到产物式(3) 的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的粗品，该粗品可通过精馏等方法精制得到纯的式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。 
在该式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法中， 
反应原料式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛、亚甲基二膦酸四烷基酯和式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮都由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供。此外，还可以按照相关文献制备，例如式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛可以按照美国专利US4675451公开的方法制备，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046491600041
而亚甲基二膦酸四烷基酯和式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮均为大宗工业原料。 
如上所述，本发明以式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛为原料仅需三步反应即可制备得到番茄红素的关键中间体式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。该制备方法的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。 
接下去可以采用申请号为2010101042817的专利申请中公开的方法来制备番茄红素： 
步骤(1)：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00001046491600042
其中R为C1-4烷基。 
步骤(2)：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在强碱存在下对式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应；然后加入式(8)的十碳双醛，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(1)的番茄红素，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127519400112
如上所述，本发明以式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛为原料仅需五步反应即可制备得到目标产物番茄红素(1)，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。 
需要说明的是，中间体式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为单一化合物(气相色谱及核磁都可验证)，而缩合产物式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯、水解产物式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛和1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)等都是顺反异构体的混合物。但这些中间体中所含的顺式异构体并不影响最终产物番茄红素(1)的全反式结构，因为粗品番茄红素需经过顺反异构及提纯后得到最终产物全反式番茄红素。 
具体实施方式
为使贵审查员能进一步了解本发明的结构、特征及其他目的，现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。 
在本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为：气质联用仪，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX III400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。 
实施例1：式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油，然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌、在冷水浴保温10-15℃的条件下滴加入60毫升溶有34.5克亚甲基二膦酸四乙酯(0.12mol)的甲苯，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。(请申请人确认钠氢和钾氢是否分别为氢化钠和氢化钾) 
然后在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有14.4克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.1mol)的甲苯，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液中加入40毫升水，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到26.2克4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品，为无色液体，气相含量92.2％，产率86.9％。产物可蒸馏，沸点约107-111℃/1mmHg。 
产品结构确认： 
GC-MS(m/e)：279，265，249，220，205，195，177，163，149，121，111，95，81，75(100％)，67，47，29； 
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.920(d，J＝6.8Hz，3H，C6-H)； 
1.327(t，J＝7.2Hz，6H，OCH2C*H3)；1.907-1.972(m，1H，C4-H)； 
2.025-2.103，2.426-2.488(m，m，2H，C3-H)；3.339，3.355(s，s，6H， 
(OCH3)2)；4.038-4.109(m，4H，OC*H2CH3)；4.054(d，J＝6.4Hz，1H， 
C5-H)；5.674(dd，J＝16.8Hz，21.6Hz，1H，C1-H)；6.696-6.793(m，1H，C2-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：152.12，152.07(C2)； 
119.40，117.54(C1)；108.11(C5)；61.63，61.58(POC*H2CH3)； 
54.60，54.01(OCH3)；36.84，36.62(C3)；35.23(C4)；16.42，16.35(OCH2C*H3)；14.45(C6)。 
实施例2：式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油，然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌、在冷水浴保温10-15℃的条件下滴加入60毫升溶有27.9克亚甲基二膦酸四甲酯(0.12mol)的甲苯，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
然后在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有14.4克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.1mol)的甲苯，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液加入40毫升水，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到25.2克4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲 基酯粗品，为无色液体，气相含量91.7％，产率91.0％。 
产品结构确认： 
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.923(d，J＝6.8Hz，3H，C6-H)； 
1.897-1.962(m，1H，C4-H)；2.038-2.116，2.417-2.523(m，m，2H，C3-H)；3.356，3.367(s，s，6H，(OCH3)2)；3.709，3.736(m，6H，OC*H3)；4.057(d，J＝6.0Hz，1H，C5-H)；5.647(dd，J＝16.8Hz，21.6Hz，1H，C1-H)；6.715-6.847(m，1H，C2-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：153.27，153.22(C2)； 
117.83，115.97(C1)；108.02(C5)；54.59，53.98(OCH3)； 
52.28，52.23(POCH3)；36.87，36.65(C3)；35.14(C4)；14.45(C6)。 
实施例3：式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去钠氢中的石蜡油，然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌、在冷水浴保温10-15℃的条件下滴加入60毫升溶有41.3克亚甲基二膦酸四异丙酯(0.12mol)的甲苯，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
然后在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有14.4克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.1mol)的甲苯，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液加入40毫升水，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到29.3克4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异 丙基酯粗品，为无色液体，气相含量92.5％，产率89.7％。 
产品结构确认： 
Figure 714810DEST_PATH_RE-GSB00001046491600081
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.914(d，J＝6.4Hz，3H，C6-H)； 
1.327-1.365(m，12H，OCH(C*H3)2)；1.903-1.986(m，1H，C4-H)； 
2.025-2.082，2.325-2.456(m，m，2H，C3-H)；1.608，3.363，3.354(s，s，s，6H，(OCH3)2)；4.055(d，J＝6.0Hz，1H，C5-H)；4.735-4.814(m，2H，OC*H(CH3)2)；5.682(dd，J＝17.2Hz，20.8Hz，1H，C1-H)；6.645-6.734(m，1H，C2-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：150.85，150.80(C2)； 
121.01，119.15(C1)；108.00(C5)；71.14，71.11，71.08(OC*H(CH3)2)；54.48，53.93(OCH3)；36.70，36.47(C3)；35.15(C4)；23.91，23.95，24.02，24.06(OCH(C*H3)2)；14.34(C6)。 
实施例4-10：不同碱、溶剂和温度条件下的通过缩合反应制备式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入一定量的碱和溶剂(碱和溶剂的种类见表1)，磁力搅拌、在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入40毫升溶有一定量的亚甲基二膦酸四乙酯(摩尔量见表1)的溶剂(同上述溶剂)，约半小时加完，继续搅拌反应20分钟。 
然后在冷水浴保温于一定温度下(温度见表1)滴加入20毫升溶有5.8克式(11)的3-甲基-4，4-二甲氧基-1-丁醛(0.040mol)的溶剂(同上述溶剂)，约半小时加完，继续保温搅拌反应20分钟。 
向反应混合液加入40毫升水和100毫升乙醚，搅拌10分钟，分层后分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗涤，硫酸 镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品，为无色到浅黄色液体，测气相含量，计算产率，结果如表1所示。 
表1实施例4-10中缩合反应的反应物、反应温度和结果 
  实   施   例   碱   碱用量   (摩尔)   溶剂   亚甲基二膦酸   四乙酯量   (摩尔)   反应温度   (℃)   产量   (克)   气相含量   (％)   收率   (％)
  4   乙醇钠   0.0480   甲苯   0.0520   5   10.4   93.2   87.2
  5   叔丁醇钠   0.0400   乙二醇二   甲醚   0.0400   10   10.8   92.9   89.6
  6   叔丁醇钾   0.0408   二甲基甲   酰胺   0.0420   20   11.2   93.1   93.8
  7   正丁基锂   0.0480   四氢呋喃/   正己烷   0.0520   0   11.2   93.5   94.2
  8   二甲基亚   砜钠盐   0.0420   二甲基亚砜   0.0432   30   10.0   91.3   82.1
  9   钾氢   0.0412   甲苯   0.0432   20   11.2   92.5   93.2
  10   甲醇钠   0.0440   乙醚   0.0460   15   8.4   89.7   73.3
注：正丁基锂是2.5摩尔/升的正己烷溶液。 
最后将所得到的产品合并得4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品73.2克，用于下面的缩合反应条件实验。 
实施例11：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入6.2克叔丁醇钾(0.11摩尔)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入14.0克式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1- 戊烯-1-膦酸二乙基酯(0.05摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分，此时取样加少量水分层，对有机层进行气相色谱分析表明式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯已全部重排为4-甲基-5，5-二甲氧基-2-戊烯-1-膦酸二乙基酯(10A)，重排产物为顺反异构体混合物，反应式如下： 
Figure RE-GSA00000127519400171
取少量重排产物进行结构确认： 
GC-MS(m/e)：279，262，247，231，223，191，163，135，125，109，102，93，81，75(100％)，47，29； 
Figure RE-GSA00000127519400172
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.878-0.967，0.984-1.046(m，m，3H，C6-H)；1.319(s，6H，OCH2C*H3)；1.704-1.750，1.894-1.956(m，m，2H，C1-H)；2.450-2.604(m，1H，C4-H)；3.356(s，6H，(OCH3)2)；4.001-4.203(m，4H，OC*H2CH3)；4.016-4.145(m，1H，C5-H)；5.367-5.506(m，1H，C2-H)；5.582-5.707(m，1H，C3-H) 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：136.42，136.28(C3)；119.26，119.15(C2)；107.98，107.82(C5)；61.27，61.23(POC*H2CH3)；53.76，53.73(OCH3)；33.59(C4)；31.25，30.95(C1)；16.39(OCH2C*H3)；14.92，14.72(C6) 
然后保持-30～-25℃滴加入6.3克式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色 谱跟踪反应结束，加入30毫升水和60毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次15毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分9.4g，为无色透明液体，气相分析产物为四个峰，总含量87.5％，收率65.3％。四个产物分别为3，4-位双键顺反异构体和5，6-位双键顺反异构体。 
产物结构验证(只写出全反式，其它顺式异构体略)： 
GC-MS(m/e)：252，220，192(100％)，178，165，152，115，102，91，77，65，51，39； 
Figure RE-GSA00000127519400181
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.003(d，J＝6.8Hz，3H，C12-H)；1.605(s，3H，C14-H)；1.679(s，3H，C11-H)；1.745(s，3H，C13-H)；2.036-2.184(m，4H，C7-H，C8-H)；2.928-2.969(m，2H，C2-H)；3.378，3.381(s，s，6H，(OCH3)2)；4.120-4.144(m，1H，C1-H)；5.099-5.130(m，1H，C9-H)；5.190-5.268(q，J＝10.4Hz，1H，C3-H)；6.058(d，J＝11.2Hz，1H，C5-H)；6.188-6.253(m，1H，C4-H) 
13CNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：139.44(C6)；131.61(C10)；130.07(C3)；124.87(C4)；124.05(C9)；119.76(C5)；108.15(C 1)；53.64(OCH3)；40.29(C7)；35.27(C2)；26.57(C8)；25.70(C11)；17.68(C12)；16.52(C14)；16.16(C13)； 
DEPT135：139.44；131.61；130.07；124.87；124.05；119.76；108.15；53.64；40.29(D)；35.27；26.57(D)；25.70；17.68；16.52；16.16； 
实施例12：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入6.2克叔丁醇钾(0.11摩尔)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入12.7克式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯(0.05摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 
然后保持-30～-25℃滴加入6.3克式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和60毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次15毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分9.6g，为无色透明液体，气相分析产物为四个峰，总含量86.7％，收率66.1％。四个产物分别为3，4-位双键顺反异构体和5，6-位双键顺反异构体。核磁氢谱与实施例11的核磁氢谱一致。 
实施例13：式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入6.2克叔丁醇钾(0.11摩尔)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入15.1克式(10)4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯(0.05摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 
然后保持-30～-25℃滴加入6.3克式(13)6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和60毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次15毫升)，有机层用硫酸镁干 燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分10.1g，为无色透明液体，气相分析产物为四个峰，总含量87.8％，收率70.4％。四个产物分别为3，4-位双键顺反异构体和5，6-位双键顺反异构体。核磁氢谱与实施例11的核磁氢谱一致。 
实施例14-19：不同条件下式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯的制备 
将实施例4-10中制备的式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯粗品73.2克与实施例1中剩余的12.0克合并得到85.2克粗品，总含量92.7％，用于下面的试验。 
在氮气保护的250ml三口瓶中，加入一定量碱和20毫升溶剂(碱和溶剂种类见表2)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入20毫升溶有一定量式(10)的4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯(摩尔量见表2)的溶剂(同上述溶剂)，保持一定温度(温度见表2)约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 
然后保持上述温度滴加入溶有6.3克式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮(0.05摩尔，顺反混合物)的溶剂(同上述溶剂)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和50毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用15毫升5％的氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分，测气相含量，计算产率，结果如表2所示。 
表2实施例14-19中反应的反应物、反应温度和结果 
  实   施   例   碱   碱   (摩尔)   溶剂   4-甲基-5，5-二甲  氧基-1-戊烯-1-   膦酸二乙基酯   (克，摩尔)   反应温度   (℃)   产量   (克)   气相含量   (％)   收率   (％)
  14   乙醇   钠   0.06   甲苯   13.9，0.050   30   6.3   86.2   43.1
  15   叔丁   醇钠   0.05   乙二醇   二甲醚   12.5，0.045   -10   8.2   87.5   56.9
  16   正丁   基锂   0.051   四氢呋喃/   正己烷   13.0，0.047   -40   9.8   91.6   71.2
  17   叔丁   醇钾   0.063   二甲基   亚砜   17.4，0.063   -20   8.9   90.7   64.1
  18   叔丁   醇钾   0.0567   六甲基膦   酰三胺   15.6，0.056   10   8.9   91.4   64.5
  19   叔丁   醇钾   0.046   六甲基膦   酰三胺   11.6，0.042   0   8.9   89.3   62.4
(注：正丁基锂为2.5摩尔/升正己烷溶液) 
最后将所得到的产品合并得式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯粗品51克，其核磁氢谱与实施例11的核磁氢谱一致。连同实施例11、12、13中制备的共得到80.2克2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯，气相含量89.1％，用于下面的水解反应条件实验。 
实施例20：式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入上述制备的12.6克式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯(0.05摩尔)，100毫升四氢呋喃溶剂和对1.2克甲苯磺酸，搅拌均匀后滴加入22克水，于20～25℃搅拌反应一天，气相色谱跟踪反应基本完毕后，加入2 克碳酸氢钠和20毫升水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入100毫升环己烷，分层后分离出有机层。有机层用30毫升水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到10.5克式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛粗品，其是由3-位顺反及5-位顺反等各种异构体组成的混合物，GC分析产品总含量85.1％，收率为86.8％。 
产物结构确认： 
GC-MS(m/e)：206，191，163，135，121，109，95(100％)，69，55，41； 
Figure RE-GSA00000127519400221
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.189-1.206(m，3H，C12-H)，1.427(s，3H，C14-H)，1.610(s，3H，C11-H)，1.687(s，3H，C13-H)，1.746-1.869(m，2H，C8-H)，2.092-2.134(m，2H，C7-H)，3.455-3.563(m，1H，C2-H)，5.092-5.101(m，1H，C9-H)，5.095-5.164(m，1H，C3-H)，6.058(d，J＝9.6Hz，1H，C5-H)，6.445(t，J＝9.6Hz，1H，C4-H)，9.537(s，1H，-CHO)； 
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：201.03(C1)；142.10(C6)；128.56(C4)；124.04(C3)；123.75(C9)；123.60(C10)；119.34(C5)；45.92(C2)；40.27(C7)；26.90(C8)；25.66(C11)；17.69(C14)；16.67(C13)；14.04(C12)；DEPT135：201.03；128.56；124.04；123.75；119.34；45.92；40.27(D)；26.90(D)；25.66；17.69；16.67；14.04； 
实施例21-27：不同条件下式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备 
在氮气保护的100毫升三颈瓶中加入上述制备的6.3克式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯(0.025摩尔)，一定量均相溶剂和一定量酸催化剂(用量见表3)，搅拌均匀后滴加入一定量水(用量见表3)，于一定温度(温度见表3)搅拌反应， 待气相色谱跟踪反应基本完毕后，加入1.5克碳酸氢钠和15毫升水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出溶剂，然后加入50毫升环己烷，分层后分离出有机层。有机层用20毫升水洗，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛粗品，测气相含量，计算产率，结果如下表。 
表3实施例21-27中水解反应的反应物、反应温度和结果 
  实   施   例   酸催化剂   种类   酸催化   剂用量   (克)   均相溶剂   及用量   (毫升)   水量   (克)   反应   温度   (℃)   产量   (克)   气相含量   (％)   收率   (％)
  21   硫酸   0.025   四氢呋喃，   25   5.0   15   5.3   83.5   85.9
  22   硫酸   0.045   丙酮，30   6.0   10   5.3   82.1   84.5
  23   三氟乙酸   0.055   四氢呋喃，   55   20.0   20   5.5   85.3   91.1
  24   对甲苯磺酸   0.050   四氢呋喃，   50   12.6   35   5.7   86.1   95.3
  25   氨基磺酸   0.025   四氢呋喃，   25   8.0   30   5.5   86.4   92.3
  26   对甲苯磺酸   0.032   丙酮，32   6.3   35   5.6   85.1   92.6
  27   对甲苯磺酸   0.063   丙酮，63   18.9   35   5.7   85.8   95.0
将上述各条件试验得到的式(3)2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛合并，共得到其粗品38.6克。GC分析产品含量84.1％，七批水解总收率为90.0％。用于下面反应。 
实施例28：式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸二乙酯(3，7，11-三甲基-1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％ 含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入40毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入80毫升溶有34.4克亚甲基二膦酸四乙酯(0.12mol)甲苯，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
然后滴加入40毫升溶有20.6克式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛(0.10mol)的甲苯，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。 
向反应混合液加入40毫升水，搅拌10分钟，分层分离出有机层。有机层用40毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到31.1克式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯粗品，为浅黄色液体，气相含量93.2％，产率91.5％。 
产品结构确认： 
Figure RE-GSA00000127519400241
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：6.741(t，J＝19.6Hz，1H，C2-H)，6.242(t，J＝11.2Hz，1H，C5-H)，5.996(d，J＝11.6Hz，1H，C6-H)，5.628(t，J＝19.2Hz，1H，C1-H)，5.062-5.141(m，2H，C4-H and C10-H)，4.023-4.095(m，4H，O-C*H2-CH3)，3.43-3.53(m，1H，C3-H)，2.056-2.151(m，4H，C8-H andC9-H)，1.825and 1.803(s，3H，C13-H)，1.686(s，3H，C14-H)，1.609(s，3H，C15-H)， 
1.313(t，J＝7.2Hz，6H，O-CH2-C*H3)，1.154(d，J＝6.8Hz，3H，C12-H) 
实施例29：番茄红素的制备 
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入6.8克实施例28中制备的式(4)的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(0.02mol)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，机械搅拌于5℃ 左右(冰水浴)加入叔丁醇钾2.3克(0.021mol)，保温搅拌2小时，然后滴加入10毫升溶有1.6克式(8)的十碳双醛(0.0098mol)的8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液(式(8)的十碳双醛的制备可参见U.S.5,061,819中例XIV)，约20分钟滴完，继续保温搅拌15分钟，然后升温于20-25℃反应1小时。 
反应好之后加入100毫升氯仿，用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次75毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液氮气保护下回流重排2小时，然后减压蒸去溶剂得粗品，用30毫升二氯甲烷重结晶得2.8克(收率52.3％)产物。 
结构确认： 
Figure RE-GSA00000127519400251
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：δ5.111，5.975-6.943(m，8H，双键H)，5.11(m，1H)，1.552(S，6H)，1.616(S，3H)，1.689(S，3H)，2.129(S，3H)，1.427-2.212(m，4H) 
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：139.52(C5)；137.37(C12)；136.56(C13)；136.19(C9)；135.42(C10)；132.66(C14)；131.76(C1)；131.58(C8)；130.09(C15)；125.73(C11)；125.17(C2)；124.82(C6)；123.96(C7)；40.25(C4)；26.69(C3)；25.72(C20)；18.42(C19)；16.97(C18)；12.91(C17)；12.81(C16) 
在δ(ppm)120-140之间有13个峰；δ(ppm)10-45之间有7个峰，明确了产物的全反式结构和高纯度。 
DEPT135：137.37；135.42；132.66；131.58；130.09；125.73；125.17；124.82；123.96；58.48(D)；40.25(D)；26.69(D)；25.72；18.42；16.97；12.91；12.81 
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。 

Claims (17)

1.一种式(3)所示的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，所述方法包括以下步骤： 
步骤I：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下： 
其中R1和R2为C1-4烷基； 
步骤II包括步骤II-1和步骤II-2，其中： 
步骤II-1：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在温度-40～30℃条件下进行重排反应； 
步骤II-2：然后加入式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在碱存在下、在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，反应式如下： 
Figure FSB00001046491500012
其中R1为C1-4烷基； 
步骤III：在惰性气体保护下，将式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯与酸催化剂、水和均相溶剂混合，在温度10-35℃条件下进行水解反应制备得到式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛，反应式如下： 
Figure FSB00001046491500021
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤I中，所述4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5，5-二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯。 
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤I中，亚甲基二膦酸四烷基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四异丙酯。 
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I中，所述碱为碱金属氢化物、醇类的碱金属盐、或烷基锂；其中：碱金属氢化物为氢化钠或氢化钾；醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。 
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或六甲基膦酰三胺。 
6.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，在步骤I中，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.0～1.2，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1∶1.0～1.3。 
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤I中，式(11) 的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.02～1.1，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1∶1.05～1.15。 
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I中，先将亚甲基二膦酸四烷基酯与所述碱反应生成相应的碳负离子，然后再加入所述式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛进行Wittig-Horner缩合反应；或者将亚甲基二膦酸四烷基酯与式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-丁醛混合后滴加入所述碱中。 
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯为2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯。 
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述碱为醇类的碱金属盐或烷基锂；其中，醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。 
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。 
12.根据权利要求1、2、10任一项所述的方法，其特征在于，在步骤II中，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.0～1.2；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1∶0.8～1.2。 
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在步骤II中，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1∶1.02～1.1；式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量 的摩尔比为1∶0.9～1.1。 
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述重排反应和所述Wittig-Horner缩合反应在-20～10℃条件下进行。 
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤III中，所述酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、或氨基磺酸；所述均相溶剂为四氢呋喃或丙酮。 
16.根据权利要求1或15所述的方法，其特征在于，在步骤III中，式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的用量与所述酸催化剂的用量的重量比为1∶0.04～0.1；式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的用量与所述均相溶剂的用量的比为1∶5～10重量/体积；式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯的用量与所述水的用量的重量比为1∶0.8～3.2。 
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括在水解反应结束后，先加入碳酸氢钠水溶液将反应体系中和到中性，然后减压蒸出溶剂，再加入与水不混溶的有机溶剂萃取；分层后，有机层蒸干溶剂得到产物式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛粗品，再通过精馏等常用方法精制得到纯的式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。 
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