CN102617639A - 番茄红素中间体3,7-二甲基-1,6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯及其制备方法和应用 - Google Patents

番茄红素中间体3,7-二甲基-1,6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯及其制备方法和应用 Download PDF

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alkali
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沈润溥
劳学军
吴春雷
叶伟东
宋小华
刘伟
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University of Shaoxing
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
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Abstract

目前的一种番茄红素合成方法中，其所使用的一种原料来源困难，合成难度也较大，较难应用于工业化生产。本发明提供了一种番茄红素中间体3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯，其制备方法如下：在惰性气体保护下，在碱存在下，2，6-二甲基-5-庚烯醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，进行缩合反应制备得到3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯。本发明番茄红素中间体的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

Description

番茄红素中间体3,7-二甲基-1,6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及番茄红素中间体，具体地说是3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯及其制备方法和应用。
背景技术
自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司。番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基、防衰老、抑制肿瘤、治疗心脏病等有重要作用，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基膦；其他早期的各种合成方法也都要使用三苯基膦。自Babler等人开创以C15膦酸酯为特征的路线以来，沈润溥等人也相继申请了以Wittig-Horner缩合反应为特征的番茄红素全合成路线。
近期，沈润溥等人在中国专利申请号201010189861.0“番茄红素的中间体及其中间体的制备方法”中报道了以C14缩醛(2)为关键中间体的番茄红素(1)的合成新工艺，其工艺合成路线如下：
Figure BDA0000138698500000011
该方法虽然较具工业化潜力，但其所使用的原料4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯(7)来源困难，合成难度也较大，较难应用于工业化生产。
发明内容
本发明的第一个发明目的是提供一种番茄红素中间体，该番茄红素中间体为式(3)所示的3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯：
其中，R1为甲基或乙基。
本发明的第二个发明目的是提供该式(3)所示的3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，其包括以下步骤：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(4)所示的2，6-二甲基-5-庚烯醛与式(5)所示的亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，于-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应，制备得到式(3)的3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下：
Figure BDA0000138698500000022
，上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂进行分层，将副产物膦酸二烷基酯钠盐溶解在水中，而产物3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯(3)则在有机相中，有机相蒸馏除去有机溶剂后即得目标产物3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸烷基酯(3)。
上述的制备方法中，先将反应原料亚甲基二膦酸四烷基酯(5)与所述的碱经解离反应成为相应的碳负离子，再加入原料2，6-二甲基-5-庚烯醛(4)进行缩合反应；这种方式有利于使原料亚甲基二膦酸四烷基酯充分解离变为碳负离子，也有利于更好地控制反应；上述解离及缩合反应温度优选为-20～10℃。
上述的制备方法中，所述的碱可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、LDA(二异丙胺基锂)等强碱为好，也可以为其它强碱，并无特殊限制。
上述的制备方法中，碱的摩尔用量为亚甲基二膦酸四烷基酯(5)摩尔用量的1.0-1.2倍，优选为1.05-1.1倍；2，6-二甲基-5-庚烯醛(4)的摩尔用量为亚甲基二膦酸四烷基酯(5)摩尔用量的0.8-1.2倍，优选为0.9-1.0倍。
上述的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂优选为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂优选为DMF、DMSO或HMPTA；也可以是由上述醚类溶剂或偶极非质子溶剂与惰性溶剂的混合溶剂，惰性溶剂优选烷烃、芳烃等，例如甲苯等，并无特殊要求。
本发明的第三个目的是利用番茄红素中间体3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯提供一种原料易得、合成路线简捷、成本低的番茄红素中间体C14缩醛(2)的合成方法，其包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，在有机溶剂及碱存在下对式(3)所示的3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯在-40～30℃温度条件下进行重排解离反应；
2)重排解离完毕后，加入式(6)所示的C4缩醛，在有机溶剂及碱存在下，在-40～30℃温度条件下进行Wittig-Horner缩合反应，合成路线如下：
Figure BDA0000138698500000031
其中，R2为甲基或乙基；
上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂进行分层，将副产物膦酸二烷基酯钠盐溶解在水中，而产物C14缩醛(2)则在有机相中，有机相蒸馏除去有机溶剂后即得目标产物C14缩醛(2)。
上述的合成方法中，所述的碱可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、LDA(二异丙胺基锂)等强碱为好，也可以为其它强碱，并无特殊限制。
上述的合成方法中，碱的摩尔用量为3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯(3)摩尔用量的1.0-1.2倍，优选为1.05-1.1倍；C4缩醛(6)的摩尔用量为3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯(3)摩尔用量的0.8-1.2倍，优选为0.9-1.0倍。
上述的合成方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂优选为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂优选为DMF、DMSO或HMPTA；也可以是由上述醚类溶剂或偶极非质子溶剂与惰性溶剂的混合溶剂，惰性溶剂优选烷烃、芳烃等，例如甲苯等，并无特殊要求。
上述的合成方法中，解离及缩合反应温度优选为-20～10℃。
所述的反应原料2，6-二甲基-5-庚烯醛、亚甲基二膦酸四烷基酯和C4缩醛由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供；其中C4缩醛也可以按照相关文献制备(DE3403427，Verfahren zur Herstellung von 1，4-Butandial，1985-01-08)。
本发明提供了一种番茄红素中间体3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯及其制备方法，工艺路线简捷，原料易得，合成方便，成本低，适合工业化生产，极具工业价值；利用该番茄红素中间体3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯可以提供一种原料易得、合成路线简捷、成本低的番茄红素中间体C14缩醛的合成方法。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，科晓GC1690。
实施例1：3，7-二甲基-1，6-辛二烯-膦酸二甲酯(3A)的制备
氮气保护下，将11.5克叔丁醇钠(0.12mol)和50毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液加入到500ml四口瓶中，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入23.0克亚甲基二膦酸四甲酯(5A)(0.10mol)，保持-10～-5℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。然后保持-10～-5℃滴加入14.0克2，6-二甲基-5-庚烯醛(4)(0.10mol)，约1小时滴加完毕，升温至5℃继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集95-100℃/1mmHg馏分23.3g，为无色透明液体，GC含量97.5％，收率92.4％。
产物结构确认：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.042(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH* 3)；1.332-1.453(m，2H，C＝CHCH2CH* 2)；1.562，1.660(s，s，6H，CH＝C(CH* 3)2)；1.935-1.993(m，2H，C＝CHCH* 2CH2)；2.274-2.355(m，1H，CH*CH3)；3.632(d，J＝8.4Hz，6H，2OCH* 3)；5.044-5.086(m，1H，CH2CH*＝CCH3)；5.546-5.644(m，1H，CH＝CH*P)；6.626-6.745(m，1H，CH*＝CH P)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：17.38；19.03，19.04；25.50，25.62；35.75，35.764；37.60，37.80；52.50，52.79；114.05，115.91；123.82；131.76；158.84，158.88。
IR(v/cm-1)：1255，1051，1026，962。
实施例2：3，7-二甲基-1，6-辛二烯-膦酸二乙酯(3B)的制备
氮气保护下，将12.4克叔丁醇钾(0.11mol)和50毫升DMF加入到500ml四口瓶中，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入28.6克亚甲基二膦酸四乙酯(5B)(0.10mol)，保持-20～-15℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。然后保持-20～-15℃滴加入12.6克2，6-二甲基-5-庚烯醛(4)(0.09mol)，约1小时滴加完毕，升温至0℃继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集105-109℃/1mmHg馏分26.1g，为无色透明液体，GC含量98.2％，收率93.5％。
产物结构确认：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.046(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH* 3)；1.325(t，6H，J＝7.2Hz，2OCH2CH* 3)；1.334-1.456(m，2H，C＝CHCH2CH* 2)；1.586，1.682(s，s，6H，CH＝C(CH* 3)2)；1.937-1.994(m，2H，C＝CHCH* 2CH2)；2.276-2.356(m，1H，CH*CH3)；4.036-4.116(m，4H，2OCH* 2CH3)；5.046-5.088(m，1H，CH2CH*＝C(CH3)2)；5.547-5.645(m，1H，CH＝CH*P)；6.628-6.745(m，1H，CH*＝CH P)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：16.23，16.29；17.58；19.00，19.01；25.49，25.58；35.73，35.74；37.59，37.79；61.43，61.48；114.04，115.90；123.81；131.75；158.83，158.87。
IR(v/cm-1)：1250，1054，1026，961。
实施例3：2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯(2A)的制备
在氮气保护的500ml四口瓶中，加入12.4克叔丁醇钾(0.11mol)和50毫升四氢呋喃，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入27.4克3，7-二甲基-1，6-辛二烯-膦酸二乙酯(3B)(0.10mol)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子重排解离反应充分。然后保持-30～-25℃滴加入14.5克2-甲基-3，3-二甲氧基-1-丙醛(6A，0.11mol)，约1小时滴加完毕，升温至5℃继续保温搅拌约1小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集99-103℃/1mmHg馏分18.1g，为无色透明液体，GC含量91.6％，收率65.8％。
产物结构确认：
Figure BDA0000138698500000061
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.044(d，J＝6.8Hz，3H，C14-H)；1.603(s，3H，C12-H)；1.681(s，3H，C11-H)；1.745(s，3H，C13-H)；2.015-2.091(m，4H，C7-H，C8-H)；2.528-2.545(m，1H，C2-H)；3.359，3.365(s，s，6H，(OCH3)2)；4.089(d，J＝6.4Hz，1H，C1-H)；5.083-5.103(m，1H，C9-H)；5.535-5.593(q，J＝7.6Hz，1H，C3-H)；5.832(d，J＝10.8Hz，1H，C5-H)；6.295(dd，J＝10.8Hz，15.2Hz，1H，C4-H)。
13CNMR(δppm，100MHz，CDCl3)：137.09(C6)；132.42(C3)；131.47(C10)；126.85(C4)；124.75(C5)；124.11(C9)；108.17(C1)；54.12，53.82(OCH3)；39.90(C7)；39.87(C2)；26.59(C8)；25.66(C11)；17.63(C12)；16.61(C14)；15.43(C13)；
DEPT135：132.42(C3)；126.85(C4)；124.75(C5)；124.11(C9)；108.17(C1)；54.12，53.82(OCH3)；39.90(C7，D)；39.87(C2)；26.59(C8，D)；25.66(C11)；17.63(C12)；16.61(C14)；15.43(C13)；
GC-MS(m/z)：252，220，192(100％)，178，165，152，115，102，91，77，65，51，39。实施例4：以2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯(2A)制备番茄红素(1)
在氮气保护下将上述制备的12.6克2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯(2A，0.05mol)、100毫升四氢呋喃和对1.2克对甲苯磺酸加入到250毫升四口瓶中，搅拌均匀后滴加入22克水，于20～25℃搅拌反应一天，气相色谱跟踪反应基本完毕后，加入2克碳酸氢钠和20毫升水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入100毫升环己烷，分层后分离出有机层。有机层用30毫升水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到10.5克2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛(10)粗品。
在氮气保护的250ml四口瓶中加入2.2克(0.055mol)钠氢(60％含量)，用每次25毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入30毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入50ml含17.2克亚甲基二膦酸四乙酯(0.06mol)的甲苯溶液，10-15℃下滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入10.5克2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛(10)粗品溶于30毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入50毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25mL)，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到15.3克1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(11)粗品。
在氮气保护的250毫升四口瓶中加入上述1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(11)粗品15.3克(0.045mol)和50毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，机械搅拌于0℃左右加入叔丁醇钾5.6克(0.05mol)，保温搅拌2小时，然后滴加入3.5克十碳双醛(9，0.021mol)在20毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，约1小时滴完，继续保温搅拌30分钟，然后升温于20-25℃反应1小时。反应好之后加入250毫升氯仿，用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次100毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液氮气保护下回流重排3小时，然后减压蒸去溶剂得粗品，二氯甲烷重结晶得6.8克纯品，三步总收率50.7％。
产物结构确认：
Figure BDA0000138698500000071
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：δ5.111，5.975-6.943(m，8H，双键H)，5.11(m，1H)，1.552(S，6H)，1.616(S，3H)，1.689(S，3H)，2.129(S，3H)，1.427-2.212(m，4H)13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：139.52(C5)；137.37(C12)；136.56(C13)；136.19(C9)；135.42(C10)；132.66(C14)；131.76(C1)；131.58(C8)；130.09(C15)；125.73(C11)；125.17(C2)；124.82(C6)；123.96(C7)；40.25(C4)；26.69(C3)；25.72(C20)；18.42(C19)；16.97(C18)；12.91(C17)；12.81(C16)；
在δ(ppm)120-140之间有13个峰；δ(ppm)10-45之间有7个峰，明确了产物的全反式结构和高纯度。
DEPT135：137.37；135.42；132.66；131.58；130.09；125.73；125.17；124.82；123.96；58.48(D)；40.25(D)；26.69(D)；25.72；18.42；16.97；12.91；12.81。
实施例5：2，6，10-三甲基-1，1-二乙氧基-3，5，9-十一烷三烯(2B)的制备
在氮气保护的500ml四口瓶中，加入12.4克叔丁醇钾(0.11mol)和60毫升二甲基亚砜，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入24.6克3，7-二甲基-1，6-辛二烯-膦酸二甲酯(3A)(0.10mol)，保持-10～-5℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子重排解离反应充分。然后保持-10～-5℃滴加入16.0克2-甲基-3，3-二乙氧基-1-丙醛(6B，0.10mol)，约1小时滴加完毕，升温至10℃继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集125-130℃/1mmHg馏分20.3g，为无色透明液体含量93.2％，收率67.6％。
产物结构确认：
Figure BDA0000138698500000081
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.054(d，J＝6.8Hz，3H，C14-H)；1.194(t，J＝6.8Hz，6H，(OCH2CH* 3)2)；1.604(s，3H，C11-H)；1.680(s，3H，C12-H)；1.743(s，3H，C13-H)；2.038-2.108(m，4H，C7-H，C8-H)；2.506-2.523(m，1H，C2-H)；3.483-3.527，3.640-3.700(m，m，4H，(OCH* 2CH3)2)；4.213(d，J＝6.4Hz，1H，C1-H)；5.086-5.103(m，1H，C9-H)；5.560-5.617(dd，J＝7.6Hz，15.2Hz，1H，C3-H)；5.828(d，J＝10.8Hz，1H，C5-H)；6.284(dd，J＝10.8Hz，15.2Hz，1H，C4-H)
13CNMR(δppm，100MHz，CDCl3)：136.77(C6)；132.85(C3)；131.41(C10)；126.71(C4)；124.88(C5)；124.10(C9)；106.24(C1)；62.18，62.10(OCH* 2CH3)；40.57(C2)；39.87(C7)；26.58(C8)；25.63(C11)；17.61(C14)；16.56(C12)；15.32(C13)；15.25(OCH2CH* 3)DEPT135：132.85；126.71；124.88；124.10；106.24；62.18，62.10(D)；40.57；39.87(D)；26.58(D)；25.63；17.61；16.56；15.32；15.25。
实施例6：以2，6，10-三甲基-1，1-二乙氧基-3，5，9-十一烷三烯(2B)制备番茄红素(1)
在氮气保护下将上述制备的14.0克式(2B)的2，6，10-三甲基-1，1-二乙氧基-3，5，9-十一烷三烯(0.05mol)、100毫升四氢呋喃溶剂和对1.2克对甲苯磺酸加入到250毫升四口瓶中，搅拌均匀后滴加入22克水，于20～25℃搅拌反应一天，气相色谱跟踪反应基本完毕后，加入2克碳酸氢钠和20毫升水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入100毫升环己烷，分层后分离出有机层。有机层用30毫升水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到10.3克2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛(10)粗品。
在氮气保护的250ml四口瓶中加入2.2克(0.055mol)钠氢(60％含量)，用每次25毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入30毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入50ml含17.2克亚甲基二膦酸四乙酯(0.06mol)的甲苯溶液，10-15℃下滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入10.3克2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛(10)粗品溶于30毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入50毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25mL)，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到15.0克1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯粗品。
在氮气保护的250毫升四口瓶中加入上述1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯15.0克(11)和50毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，机械搅拌于0℃左右加入叔丁醇钾5.6克(0.05mol)，保温搅拌2小时，然后滴加入3.5克十碳双醛(0.021mol)在20毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，约1小时滴完，继续保温搅拌30分钟，然后升温于20-25℃反应1小时。反应好之后加入250毫升氯仿，用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次100毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液氮气保护下回流重排3小时，然后减压蒸去溶剂得粗品，二氯甲烷重结晶得6.5克纯品，三步总收率48.4％。核磁碳谱与实施例4的核磁碳谱一致。
实施例7-12：3，7-二甲基-1，6-辛二烯-膦酸二乙酯(3B)的制备
在氮气保护的250ml四口瓶中，加入一定量碱和60毫升溶剂(碱和溶剂种类见下表)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入40毫升溶28.6克亚甲基二膦酸四乙酯(5B)(0.10mol)的溶剂(同上述溶剂)，保持一定温度(温度见下表)约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。然后保持上述温度滴加入溶有一定量2，6-二甲基-5-庚烯醛(4)的溶剂(同上述溶剂)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用25毫升5％的氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集105-109℃/1mmHg馏分，测气相含量，计算产率，结果如下表所示。实施例7-12核磁数据与实施例2的核磁数据一致。
实施例7-12中反应的反应物、反应温度和结果列表
Figure BDA0000138698500000091
Figure BDA0000138698500000101
实施例13-18：不同条件下2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3，5，9-十一烷三烯(2A)的制备
在氮气保护的250ml四口瓶中，加入一定量碱和60毫升溶剂(碱和溶剂种类见下表)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入40毫升溶有27.4克3，7-二甲基-1，6-辛二烯-膦酸二乙酯(3B)(0.1mol)的溶剂(同上述溶剂)，保持一定温度(温度见下表)约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子重排解离反应充分。然后保持上述温度滴加入溶有一定量的2-甲基-3，3-二甲氧基-1-丙醛(6A)的溶剂(同上述溶剂)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用25毫升5％的氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分，测气相含量，计算产率，结果如下表所示。实施例13-18产物的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例13-18中反应的反应物、反应温度和结果列表
Figure BDA0000138698500000102
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。

Claims (10)

1.番茄红素中间体3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯，结构式如式(3)所示：
Figure FDA0000138698490000011
，其中，R1为甲基或乙基。
2.权利要求1所述3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯的制备方法，其包括以下步骤：在惰性气体保护下，在碱存在下，式(4)所示的2，6-二甲基-5-庚烯醛与式(5)所示的亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，于-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应，制备得到3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下：
Figure FDA0000138698490000012
，上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂进行分层，将副产物膦酸二烷基酯钠盐溶解在水中，产物3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯则在有机相中，有机相蒸馏除去有机溶剂后即得目标产物3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸烷基酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醚类溶剂、或偶极非质子溶剂、或上述醚类溶剂或偶极非质子溶剂与惰性溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂为烷烃或芳烃。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为醇类的碱金属盐或烷基锂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂或二异丙胺基锂。
9.根据权利要求2任一项所述的制备方法，其特征在于，先将反应原料亚甲基二膦酸四烷基酯与所述的碱经解离反应成为相应的碳负离子，再加入原料2，6-二甲基-5-庚烯醛进行缩合反应，上述解离及缩合反应的温度为-20～10℃。
10.利用番茄红素中间体3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯合成番茄红素中间体2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯(2)，其包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，在有机溶剂及碱存在下对式(3)所示的3，7-二甲基-1，6-辛二烯-1-膦酸二烷基酯在-40～30℃温度条件下进行重排解离反应；
2)重排解离完毕后，加入式(6)所示的C4缩醛，在有机溶剂及碱存在下，在-40～30℃温度条件下进行Wittig-Horner缩合反应，合成路线如下：
Figure FDA0000138698490000021
其中，R2为甲基或乙基；
上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂进行分层，将副产物膦酸二烷基酯钠盐溶解在水中，而产物则在有机相中，有机相蒸馏除去有机溶剂后即得目标产物(2)。
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