NO874759L - Fremgangsmaate til fremstilling av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer.

Info

Publication number
NO874759L
NO874759L NO874759A NO874759A NO874759L NO 874759 L NO874759 L NO 874759L NO 874759 A NO874759 A NO 874759A NO 874759 A NO874759 A NO 874759A NO 874759 L NO874759 L NO 874759L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
accordance
triphenylmethyl
dihydroxypropyl
compound
Prior art date
Application number
NO874759A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874759D0 (no
Inventor
Robert R Ii Webb
John C Martin
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO874759D0 publication Critical patent/NO874759D0/no
Publication of NO874759L publication Critical patent/NO874759L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en arbeidsbesparende fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente purinnukleotid-analoger med formelen (I)
hvor alk^og alk2hver for seg er C^_^-alkylen og B er basen adenin-9-yl eller guanin-9-yl. Forbindelser med formelen I er verdifulle som selektive, bredspektrede antivirale midler. Et eksempel på en underkategori av disse forbindelser, hvor B er adenin-9-yl, er beskrevet av DeClerg et al., i Nature, Vol 323, 1986, p. 464-467. Den spesifikke forbindelse som er beskrevet i denne publikasjon er (S)-9-(3-hydroksy-2-fosfonylmetoksypropyl)-adenin, også kjent som (S)-HPMPA, hvis struktur er vist nedenfor med formelen (a)
og som tidligere er beskrevet av Holy et al., Nucleic Acids Research, Symposium serie nr. 14, 1984, p. 277-278.
En fremgangsmåte til fremstilling av (S)-HPMPA og dens isomere analoger samt visse mellomprodukter, såsom 9-(2,3-dihydroksypropyl)adenin (DHPA) er beskrevet i GB 2.134.907A.
Denne kjente fremgangsmåte er vist i følgende skjema I:
Som vist i skjema I gir alkylering av natriumsaltet av adenin 1 med isopropyliden-D-glycerol-a-tosylat 2 acotenidmellom-produktet 3, som oppvarmes med vandig eddiksyre til dannelse av 9-(2,3-dihydroksypropyl)-adenin 4, også kjent som DHPA. DHPA 4 behandles deretter med klrometylfosfonsyrediklroid til dannelse av en blanding av klrometylfosfonatmellomproduktet 5 og dets 2'-isomer. Disse isomererer kan adskilles ved høytrykksvæske-kromatografi med omvendt fase under eluering med 0, IM vandig fos-forsyre. Fosfonatet 5 behandles deretter med konsentrert, vandig litiumhydroksid til dannelse av det omlagrete dilitiumsalt av HPMPA 6. Rensing ved avsaltende■ionebyttingssøylekromatografi er nødvendig for å oppnå den ønskede fosfonsyreform av HPMPA.
Det ville vært fordelaktig å eliminere det behov for isomerseparering og etterfølgende ionebyttingskromatografi i skala som er nødvendig ved den ovenfor beskrevne kjente fremgangsmåte, idet begge disse trinn er besværlige prosesser, særlig i stor skala. Det er ifølge oppfinnelsen utviklet en fremgangsmåte til fremstilling av purinnukléotidanaloger med formelen I, som starter fra det lett oppnåelige dihydroksypropylpurinmellom-produkt, f.eks. DHPA 4, og det anvendes syntetisk "isolering" av sekundært hydroksyl i alkylkjeden ved hjelp av egnede beskyttelsesgrupper. Det er kjent at anvendelse av beskyttelsesgrupper, særlig sterisk voluminøse grupper, såsom de grupper som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse, er verdifulle ved fremstilling av beskyttede derivater av ribonukleosider og nukleotider. Som eksempler på representative referanser som beskriver beskyttelse av baseaminogrupper og sukkerhydroksygrupper med beskyt-telsesmidler av trifenylmetyl- ("trityl")-kategorien henvises til:
1) Martin, et al., J. Med'. Chem., Vol 29, 1986, p. 1389.
2) Schaller, et al., JACS, Vol 85, 1963, p. 3821.
3) Hata, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, Vol 55, 1982,
p. 2949-2955.
Selv om det fra disse referanser er kjent at både sukker-0'-oksygen- og purinaminonitrogenatomer er blitt beskyttet med beskyttelsesgrupper av trityltype ved anvendelse i nukleosid- og nukleotidsynteser, er det ingen anvisning og intet forslag i den kjente teknikk som kunne forutsi deres selektive anvendbarhet slik som ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte som kan innrettes til fremstilling i stor skala av purin-9-ylalkylenoksymetylfos-fonsyrer som er hittil ukjente nukleotidanaloger. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen begynner med 9-(2,3-dihydroksypropyl)-puriner som er enkle å fremstille. Fremgangsmåten gir økonomiske fordeler både når det gjelder material- og arbeidsomkostninger, som følge av at isomeradskillelser og etterfølgende ionebyttingskromatografi i stor skala unngås, og ved at den kan anvendes både på guanin- og adeninpurinbaser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nedenfor vist i skjema II.
Oppfinnelsen vedrører også hittil ukjente mellomprodukter, nemlig det hittil ukjente mellomprodukt IV med to beskyttede grupper og det hittil ukjente dialkylfosfonylmetylmellomprodukt III, som fremstilles ved utøvelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Spesielt omfatter oppfinnelsen som hittil ukjente mellomprodukter de mellomprodukter hvor basen B i de med formlene IV og III representerte mellomprodukter er guanin-9-yl.
I skjema II er B en purinbase i form av adenin-9-yl eller guanin-9-yl, alk1og alk2er hver C1_4-alkylen, PG er en selektiv, sterisk voluminøs beskyttelsesgruppe, X er en fraspaltbar halogenidgruppe, MH er et metallhydrid, R^og R2er hver C1_g-alkyl og L er en organisk, fraspaltbar gruppe.
Trinn 1 i skjema II omfatter beskyttelse av aminogruppe-delen i en purinbase i form av adenin eller guanin og hydroksy-endegruppen i utgangsdiolen V, til fremstilling av en beskyttet purin-9-ylalkylendiol IV. Den valgte beskyttelsesgruppe PG er en gruppe hvis steriske og elektronmessige egenskaper er slik at beskyttelsesgruppen selektivt bindes til purinaminogruppen og alkylenkjedehydroksyendegruppen med hastigheter som favoriserer at det ikke foregår binding til den sekundære hydroksygruppe, som befinner seg inne i alkylenkjeden. Eksempler på beskyttelsesgrupper av denne type er beskyttelsesgruppene av trifenylmetyl-kategorien, såsom usubstituerte trifenylmetyl- ("trityl")-grupper samt substituerte trifenylmetylgrupper som er substituert på én eller flere av fenylringene. Det må forstås at der er andre beskyttelsesgrupper enn trityl som har de foreskrevne elektronmessige og steriske egenskaper som muliggjør deres anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og anvendelse av disse ytterligere beskyttelsesgrupper anses for en del av fremgangsmåten. Eksempler på slike ytterligere beskyttelsesgrupper omfatter p-metoksyfenyldifenylmetyl og di-(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, for bare å nevne noen få som er representative. X i reaktanten PG-X er en fraspaltbar halogenidgruppe som omfatter klorid, bromid og iodid, mer foretrukket klorid og bromid og mest foretrukket klorid. Reaksjonsbetingelser for innføring av beskyttelsesgrupper vil være velkjente for fagmannen på området organisk syntese og vil lettvint kunne finnes i den kjemiske litteratur av fagfolk på det relevante område. Vanligvis innføres beskyttelsesgrupper ved reaksjoner utført i reaksjonsinerte løsningsmidler som vanligvis inneholder et overskudd av en basisk reaktant, som trietylamin og pyridin, hvis funksjon er å reagere med og fjerne, dvs. "ut-drive", de fraspaltbare grupper og hydrogenioner som frigjøres under reaksjonen. Eksempler på egnete inerte løsningsmidler er dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) og dimetylsulfoksid (DMSO) for bare å nevne noen få. I en foretrukkket utførelsesform av fremgangsmåten omfatter trinn 1 omsetning av minst to ekvi-valenter difenylmetylklorid og hver ekvivalent av det anvendte purin-9-yl-alkylendiolmellomprodukt V. Rekasjonsløsningsmidlet er dimetylformamid som inneholder trietylamin til utdriving av HC1 som dannes under reaksjonen. En liten mengde N,N-dimetylamino-pyridin tilsettes for å fremme reaksjonen. Typiske utbytter av forbindelsen med formelen IV i trinn 1 er av størrelsesorden ca.
6 5% og over. Mellomprodukter med formelen IV i den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåten kan eksistere i to hovedunder-klasser, og disse er vist nedenfor som IVa og IVb.
Fremgangsmåtens trinn 2 omfatter innføring av fosfonyl-metylgruppen i den sekundære hydroksygruppe. Dette kan oppnås ved behandling av den beskyttede, nærmere bestemt den N,0-dibeskyt-tede purin-9-ylalkylendiol IV med et metallhydrid, etterfulgt av omsetning med det dialkylfosfonatderivat VI. Denne vellykkede fosfonylmetylering var overraskende og uventet, idet den sekundære hydroksygruppe i mellomproduktet IV med to beskyttede grupper er sterisk blokkert. Foretrukne metallhydrider til an vendelse ved fremgangsmåten er alkalimetallhydridene, såsom litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid. Det mest foretrukne hydrid er natriumhydrid. Dialkylfosfonreaktanten VI velges blant de forbindelser hvor L er en organisk fraspaltbar gruppe valgt blant slike grupper som er velkjente for fagfolk innen organisk syntese. Representative for slike organiske fraspaltbare grupper er toluensulfonat- (tosylat), metansulfonat- (mesylat) og tri-fluormetansulfonat- (triflat)-grupper. Tosylatgruppen er en foretrukket fraspaltbar gruppe i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Behandling av forbindelsen med formelen IV med natriumhydrid i et ikke-protisk, reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom de løsnings-midler som er nevnt ovenfor under beskrivelsen av trinn 1, f.eks. tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av tosyloksymetyldialkylfosfonat, gir således det ønskede di-beskyttede fosfonat-mellomprodukt med formelen III. Trinn 2 foregår med forholdsvis høye utbytter, idet det typisk gir et utbytte på ca. 90% av forbindelsen III ut fra mellomproduktet med formelen IV.
Trinn 3 omfatter fjerning av beskyttelsesgruppene fra mellomproduktet med formelen III. Dette kan utføres enten ved oppvarming av mellomproduktet med formelen III i surt medium eller ved mild hydrogenolyse. Reaksjonsbetingelser for fjerning av beskyttelsesgrupper vil være velkjente for fagfolk. En foretrukket fremgangsmåte til fjerning av beskyttelsesgrupper av fenylmetyltype er ved oppvarming i surt medium. En mer foretrukket fjerning omfatter oppvarming av forbindelsen med formelen III til ca. 80°C i 80 prosentig vandig eddiksyre i en halv til én time. Standardfjerning av trifenylmetylbeskyttelsesgrupper er en fremgangsmåte som foregår med høyt utbytte idet den typisk gir utbytter på ca. 85% av dialkylfosfonmetylmellomproduktet med formelen II.
Siste trinn i fremgangsmåten omfatter den trialkylsilylhalogenid- (eller halogentrialkylsilan) formidlede esterdealkylering av dialkylfosfonatgruppen til fosfonsyrestrukturen av forbindelsen med formelen I. En foretrukket fremgangsmåte til spalting i dette siste trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i å omsette dialkylfosfonatmellomproduktet med formelen II med halogentrialkylsilanreaktanten for å bevirke spalting, etterfulgt av tilsetning av vann for omdanning til fosfonsyren med formelen I.
Ifølge en mer foretrukket fremgangsmåte til spalting av mellomproduktet med formelen II omsettes dette med en halogentrimetylsilan, hvorved de mest foretrukne halogenatomer er brom og jod. Forbindelsen med formelen I kan lettvint isoleres i zwitterionhydratform ved ytterligere tilsetning av aceton til det foretrukne spaltings- og hydrolysereaksjonsmedium.
I en annen mer foretrukket uførelsesform omfatter dette siste trinn av fremgangsmåten anvendelse av halogentrimetylsilan som halogentrialkylsilanreaktant, hvor halogenet er brom eller jod, hvorved det etter omsetningen med halogentrimetylsilan og før tilsetningen av vann utføres et ytterligere trinn til fjerning av flyktige reaktanter, biprodukter og løsningsmidler.
En annen fordel med den i skjema II viste totale fremgangsmåte er at den i utgangsdiolen med formelen V foreliggende stereokjemi bibeholdes hele veien gjennom, hvorved den ønskede stereokjemi i produktet kan spesifiseres ved valg av den passende utgangsstereoisomer.
Fremstillingen av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer, som er representativ for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ut-føres fortrinnsvis som en rekke av fire trinn som går fra ut-gangsmaterialet (mellomproduktdiolen med formelen V) til den ønskede forbindelse med formelen I. Trinnene som inngår i fremgangsmåten er følgende. (1) Omsetning av purin-9-yl-alkylendiolen med formelen V med en beskyttelsesgruppeforstadiumforbindelse med formelen PG-X, hvor PG er en selektiv beskyttelsesgruppe med sterisk volum, såsom trifenylmetyl, og X er en fraspaltbar gruppe valgt blant halogenidgrupper, til dannelse av di-beskyttelsesgruppemellom-produktet med formelen IV, (2) Behandling av mellomproduktet med formelen IV med et alkalimetallhydrid etterfulgt av en dialkylfosfonatreaktant med formelen VI til dannelse av dialkylfosfonylmetylmellomproduktet med formelen III, (3) Fjerning av beskyttelsesgruppene PG fra mellomproduktet med formelen III ved en standardfremgangsmåte til fjerning av beskyttelsesgrupper, såsom hydrolyse i surt medium eller mild hydrolyse, til dannelse av et ikke-beskyttet dialkylfosfonylmetylmellomprodukt med formelen II, samt (4) Spalting av fosfonatesteralkylgruppene fra mellom-produket med formelen II ved trialkylsilylhalogenid- (eller halogentrialkylsilan) formidlet esterdealkylering til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen I. En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er en fremgangsmåte til fremstilling av (S)-9-(3-hydroksy-2-fosfonylmetoksypropyl)B, hvor B er en purinbase i form av adenin-9-yl eler guanin-9-yl, hvorved man i rekkefølge; 1) omsetter 9-(S)-(2,3-dihydroksypropyl)B med klortrifenylmetan til dannelse av N,3•-O-bis-trifenylmetyl-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropyl)B, 2) behandler N,3•-O-trifenylmetyl-(S)-9-(2•,3<1->dihydroksy-propyDB med natriumhydrid og deretter tosyloksymetyldietylfosfonat til dannelse av N, 3'-O-bis-trifenylmetyl-2'-0-(dietylfos-fonylmetyl)-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropyl)B, 3) oppvarmer N,3'-O-bis-trifenylmetyl-2'-0-(dietylfosfonyl-metyl)-(S)-9-(2',3<1->dihydroksypropyl)B i vandig eddiksyre til dannelse av 9-(2'-0-dietylfosfonylmetyl)-(S)-(2',3'-dihydroksypropyl)B, samt 4) behandler (2'-0-dietylfosfonylmetyl)-(S)-9-(23'-dihydroksypropyl)B med bromtrimetylsilan og deretter med vann etterfulgt av aceton, til dannelse av 2<1->0-fosfonylmetyl-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropy1)B.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler rettet på visse foretrukne utførelses-former av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtetrinn. I eksemplene er temperaturer med mindre noe annet er angitt uttrykt i grader celsius, slik som ovenfor. Smeltepunkter er ukorrigerte. Spek-traldata for protonkjernemagnetisk resonans (PMR) refererer til kjemiske forskyvninger {&) uttrykt i deler pr. million (ppm) overfor tetrametylsilan (TMS) som referansestandard. Det relative areal som anføres for de forskjellige forskyvninger i NPR-spek-traldatane svarer til antallet hydrogenatomer av en særlig funk-sjonell type i molekylet. Forskyvningenes art med hensyn til multiplisitet angis som bred singlett (bs), singlett (s), bred multiplett (bm), multiplett (m), dublett (d), dublett av dub-letter (dd), triplett (t) eller kvartett (q). Andre forkortelser er DMSO-dg (perdeuterodimetylsulfoksid), CDC13(deuterokloroform) og er forøvrig konvensjonelle. Beskrivelsene av innfrarøde spek- tra (IR) omfatter kun absorbsjonsbølgetall (cm<-1>) med identifi-kasjonsverdi for funksjonelle grupper. IR-bestemmelsene ble ut-ført under anvendelse av kaliumbromid (KBr) som fortynnings-middel. Alle forbindelser ga tilfredsstillende grunnstoffana-lyser. Eksemplene 1-4 vedrører adenin-9-yl som base, mens de øvrige eksempler vedrører guanin-9-yl som base.
Eksempel 1
Trinn 1)
N6, 3'- O- bis-( trifenylmetyl)-( S)- 9-( 2', 3'- dihydroksy) propyladenin-( N, Q- ditrityl DHPA, IV)
En suspensjon av 27,50 g (0,131 mol) av DHPA (9-(2',3'-dihydroksypropyl)-adenin) i 200 ml dimetylformamid ble behandlet med 80,70 g (0,289 mol) klortrifenylmetan, 92 ml (0,655 mol) trietylamin og 1 g N,N-dimetylaminopyridin, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C i 12 timer. Deretter ble den resulterende løsning avkjølt, de flyktige reaktanter og biprodukter fjernet under senket trykk og resten fordelt mellom etylacetat og vann. De kombinerte etylacetatsjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under senket trykk. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på silikagel, hvorved det ble eluert med 1:1 etylacetat-heksan. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert under senket trykk, hvorved ditrityl-DHPA IV ble oppnådd som et fargeløst skum i et utbytte på ca. 65%. En analytisk prøve ble oppnådd fra CCl4/heksan som et amorft krystallinsk faststoff, smp. 230-231°C,
^H NMR(3 60MHz, CDC13, Me4Si) 7,93(s,lH), 67,66(s,lH), 7,27(m, kompleks, 30H), 7,08 (s,lH), 4,40(d, J=14Hz, 1H), 4,30(dd, J=7,14Hz, 1H), 4,15(d, J=7Hz, 1H), 3,26(dd, J=7Hz, 1H), 2,94(dd, J=7Hz, 1H), l,25(s, 1H, utskiftes med D20),
Analyse: (<S>4<gH>39<N>5<0>2)<C>,H,N.
Eksempel 2
Trinn 2)
N6, 3'- O- bis-( trifenylmetyl)- 2'- 0-( dietylfosfonylmetyl)-( S)- 9-( 2', 3'- dihydroksypropyl) adenin III
En løsning av 9,12 g (0,0137 mol) ditrityl-DHPA (IV) i 30 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet under argon med 0,6 g (0,0150 mol) natriumhydrid (60 vektprosentig dispersjon i olje). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 15 minutter, hvoretter 4,0 g (0,0137 mol) tosyloksymetyldietylfosfonat løst i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt under argon ved romtemperatur i 14 timer. På dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografisk analyse av blandingen at reaksjonen var fullstendig. Deretter ble det tilsatt saltvann, og blandingen ble ekstrahert uttømmende med etylacetat. De kombinerte etylacetatsjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under senket trykk. Den oppnådde olje ble kromatografert på silika, hvorved det først ble eluert med 1:1 etylacetat-heksan og deretter med 90:5:5 etylacetat-heksan-metanol. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 10,3 g (90%) av fosfonatet med formelen III som et fargeløst skum. En analytisk prøve ble oppnådd fra etylacetat-heksan ved langsom fortynningskrystallisasjon, hvorved det ble dannet amorfe krystaller med smp. 88-89°C,
<1>H NMR(3 60MHz, CDC13, Me4Si)67,97(s,1H), 7,82(s, 1H), 7,39(dd, J=3,5, 11Hz, 6H), 7,32(dd, J=3,5, 11Hz, 6H), 7,26(m, kompleks, 18H), 6,90(s, 1H) , 4,33(ABqd, J=7, 14Hz, 2H), 3,94(m, kompleks, 6H), 3,60(dd, J=ll, 14Hz, 1H), 3,22(ABqd, J=3,5,llHz, 2H), l,25(t, J=7Hz, 3H), 1,17 (t, J=7Hz, 3H),
Analyse: (<C>5iH50N5°5P> C'H'N-
Eksempel 3
Trinn 3)
2' 0-( dietylfosfonylmetyl)-( S)- 9-( 2', 3'- dihydroksy) propyl) adenin
( dietyl- S- HPMPA, II)
En blanding av 2 g (0,0236 mol) ditritylfosfonylmetyl DHPA, III, ble oppvarmet med 80% eddiksyre i et dampbad. Etter \ time viste tynnsjiktskromatografisk analyse at reaksjonen var full-ført. De flyktige reaktanter og biprodukter ble fjernet ved ko-destillasjon med 4 suksessive volumer av absolutt etanol under senket trykk og til slutt på tilsvarende måte med 2 volumer toluen. Den faste rest ble renset ved kromatografi på silikagel, hvorved det ble eluert med 10% metanol i metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 0,754 g (89%) dietyl-S-HPMPA, II, som et krystallinsk, fast stoff, smp. 154°C,
25
[a) = -35° (etanol, C=0,26).
D
UV: x maks. 260,<1>H NMR(200MHz, CDC13, Me4Si) s8,2(s, 1H), 7,9(s, 1H), 5,8,(br s, 2H), 4,8(dd, J=3, 8Hz, 1H), 4,45(m, 2H), 4,15(m, kompleks, 4H), 3,86(m, 3H), 3,6(m, kompleks, 1H), 3,45(m, kompleks, 1H), l,35(2t, 6H)
Eksempel 4
Trinn 4)
( S)- 9-( 3- hydroksy- 2- fosfonylmetoksypropyl) adenin-( S- HPMPAI)
En løsning av 1,00 g (0,00278 mol) dietyl-HPMPA, II, i 10 ml dimetylformamid ble under nitrogen behandlet med 4 ml (0,0278 mol) bromtrimetylsilan. Etter at den resulterende blanding hadde stått 3 timer, ved romtemperatur ble de flyktige reaktanter og biprodukter fjernet ved 60°C og 5 mm. Resten ble behandlet med 5 ml vann, etterfulgt av aceton. Det faste stoff som ble dannet ble oppsamlet, vasket med aceton og omkrystallisert fra kokende vann/ etanol hvorved det ble oppnådd et hvitt, amorft, krystallinsk, fast stoff med smp. 243,5-244°C (skarpt), som viste seg å være et hemihydrat av forbindelsen med formelen I.
<1>H NMR(DMSO-d6/D20, DMSO og D20 støyundertrykt) 6 8,12(s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,20(bs, 2H), 4,26(ABqd, J=3,5, 7, 14Hz, 2H), 3,75(bm, 5 lineær, 1H), 3,59(m, 2H), 3,38(m, 1H), 3,30(bs, 2H).
Analyse: (C9H14N5P051/2H2) C,H,N.
Eksempel 5
Trinn 1)
N-2-( difenyl- 4-( metoksyfenyl) metyl)- 9-( 2- hydroksy- 3-( difenyl- 4-( metoksyfenyl) metoksy) propyl) guanin ( IV)
En suspensjon av 5,0 g (0,022 mol) 9-(2,3-dihydroksy)-propylguanin i 100 ml tørr dimetylformamid ble behandlet med 3 0 g (0,097 mol) p-anisyldifenylklormetan, 40 ml trietylamin og 0,5 g N,N-dimetylaminopyridin, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C i 12 timer. Deretter ble løsningen avkjølt, 50 ml metanol ble tilsatt, og flyktige reaktanter og biprodukter ble fjernet i vakuum ved 70°C og 5 mm. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, og de kombinerte etylacetatsjikt ble tørket met MgSO^og konsentrert i vakuum. Den gjenværende mørke olje ble kromatografert på silikagel, hvorved det ble eluert med 1:1 etylacetat/heksan, hvorved det ble oppnådd 4,5 g (27%) av bis-mono-metoksytritylforbindelsen som et lyseorange skum, smp. 104-106°C under dekomponering,
<X>H NMR(CDC13, Me4Si) 6 7,38 (m, 6H), 7,26(m, 10H), 7,16(m, 8H), 6,78(d, J=7Hz, 2H), 6,72(d, J=7Hz, 2H), 6,23(s, 1H), 5,00 (br s, 2H), 3,95(bm, 2H), 3,74(s, 3H), 3,14(bs, 1H), 2,88(bs, 1H) ,
<13>C NMR(90MHz, CDC13, Me4Si) «159,97, 158,54, 158,05, 157,34, 153,55, 145,51, 144,04, 143,95, 140,11, 137,76, 136,28, 135,10, 130,05, 128,82, 128,12, 127,90, 127,74, 127,54, 126,87, 126,48, 114,99, 113,06, 112,85, 86,45, 70,45, 69,43, 67,79, 64,26, 55,04, 47,93,
UV(CHC13) x maks. 285,5(e=12.277),
IR(KBr) 3210(bred), 3020, 2010, 2985, 1720, 1605(s), 1260(s), 700 cm<-1>,MS(EI) 768(M=1, 10)
Analyse: (<C>48<H>43N5°5^ C,H,N.
Eksempel 6
Trinn 2)
N-2-( difenyl- 4-( metoksyfenyl) metyl)- 9-( 2- dietylfosfonylmetoksy)- 3-( difenyl- 4-( metoksyfenyl) metoksy)- propyl) guanin ( III)
En løsning av 3,0 g (0,0039 mol) bis-(monometoksy)trityl-DHPG fra eksempel 5 ble behandlet i én sats med 0,311 g (0,0041 mol), 60 vekt% i olje, (Aldrich). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter behandlet med 1,50 g (0,0046 mol) tosyloksymetyldietylfosfonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Tynnsjiktskromatografisk analyse av den rå blanding viste fravær av utgangsalkoholen (Rf 0,4 i 1:1 etylacetat/heksan) og nærvær av et enkelt polært pro-dukt (Rf 0,1 i samme). 10 ml metanol ble tilsatt, og de flyktige stoffer ble fjernet i vakuum. Den gjenværende olje ble løst i etylacetat, innført i en søyle av silikagel (ca. 3 x 300 cm) og eluert med rent etylacetat. Produktet ble oppnådd i 40 fraksjoner, som ble kombinert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 3,2 g (90%) av et fargeløst skum, smp. 78-80°C,
<1>H NMR(360 MHz, CDC1.J, Me4Si) 6 7, 52(s, 1H) , 7,41(d, J=7Hz, 4H), 7,27(m, 12H), 7,16(m, 8H), 6,80(d, J=7Hz, 2H), 6,72(d, J=7Hz, 2H), 6,21(s, 1H), 5,00(bs, 2H), 4,17(m, 1H), 4,07(q, J=7Hz, 1H), 3,98(q, J=Hz, 2H), 3,80(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,71(s, 3H), 3,67(m, kompleks, 1H), 3,62(m, kompleks, 1H), 3,14(m, 1H), l,25(t, J=7Hz, 3H), l,19(t, J=7Hz, 3H),
13C NMR(90MHz, CDC13, Me4Si) 6 159,71, 158,52, 157,40, 153,41, 145,73, 143,48, 140,02, 137,91, 136,39, 134,87, 130,04, 128,79, 128,10, 127,86, 127,69, 127,55, 127,40, 126,86, 126,31, 114,65, 113,03, 112,71, 86,45, 79,25(Jc_0_c_p=9Hz), 70,28, 67,59, 64,09, (Jc_p= 166,5Hz), 62,10, 54,98, 44,42, 16,42,
UV(CHC13) X maks. 285,5(e= 12.602),
Analyse: (<C>^<H>^Nj^<OgP>) C,H.
Eksempel 7
Trinn 3) og 4)
( S)- 9-( 3- hydroksy- 2- fosfonylmetoksypropyl) guanin ( S- HPMPG)
En løsning av 1,5 g (0,0016 mol) bis-(monoetoksy)trityldi-metyl-HPMPG i 50 ml 80 prosentig vandig eddiksyre ble oppvarmet forsiktig på et dampbad i h time. Tynnsjiktskromatografisk analyse viste at utgangsfosfonatet var fraværende og at tritanol-biprodukt og dietyl-HPMPG var de eneste nærværende forbindelser (Rf henholdsvis 1,0 og 0,2 i 10% metanol/metylenklorid). Blandingen ble inndampet til tørr tilstand, ko-inndampet med absolutt etanol (4 x 100 ml) og til slutt med toluen (2 x 100 ml). Det oppnådde gule faste stoff ble behandlet med etylacetat/toluen (1:1, 3 x 10 0 ml), og tynnsjiktskromatografi av etylacetat/ toluenekstraktene viste at bare titanol var nærværende. Det gjenværende faste materiale etter behandlingen ble tørket ved inn-dampning med toulen og tørket ytterligere i vakuum i 2 timer. Det er således oppnådd en rå dietyl-HPMPG (smp. 87-90°C) ble behandlet med 5 ml bromtrimetylsilan i 10 ml tørr dimetylformamid. Den resulterende lysegule blandingen fikk stå ved romtemperatur i 5 timer. Flyktige reaktanter og biprodukter ble deretter fjernet i vakuum, 5 ml vann etterfulgt av 5 ml aceton ble tilsatt, og den uklare løsning ble holdt på -20°C i 1 time. Det faste stoff som ble dannet ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med aceton og omkrystallisert fra vann/aceton, hvorved det ble oppnådd et off-white fast stoff, smp. 185-190°C under dekomponering.
<1>H NMR(3 60MHz, DMSO-d6) 6 7,72(s, 1H), 6,47(bs, 2H), 4,15(B del, ABq, J=3,5, 14Hz, 1H), 3,98(A del, ABq, J=7, 14Hz, 1H), 3,67(m, kompleks, 1H), 3,62,(m, 5 lineær, 2H), 3,37(m, kompleks, 2H) ,
<13>C NMR (9 0MHz, DMSO-d6) «5 156,72, 153,67, 151,31, 138,25, 115,83, 80,45(Jc_o_c_p=10Hz),69,86, 66,39, 64,61(Jc_p<=1>66Hz), 43,81.
Eksempel 8
Fremstilling av utgangs- 9-( 2 , 3- dihydroksypropyl) guanin
A. 2 ' , 3 '- C— isopropyliden- 6- O- benzyl-( S)- 9-( 2', 31- dihydroksy)-propyl)- guanin
En 250 ml 3-halset rundkolbe utstyrt med gassinnløp ble ovnstørket, gjennomspylt med argon og fylt med 1,82 g (0,045 mol, 60 vekt% i olje) natriumhydrid. Natriumhydridet ble vasket to ganger med 50 ml tørr pentan (CaH2) og en gang med tørr tetrahydrofuran (Na/benzofenon) og dekket med 2 50 ml tørr dimetylformamid som var destillert fra P2°5'10'009(0,041 mol,) 2-amino-6-benzyloksypurin<x>), som var fremstilt ut fra 2-aminopurin-6-yl-trimetylammoniumklorid ), ble tilsatt i én porsjon, og løsningen ble holdt oppvarmet på 60°C i 1 time. 11,86 g (0,041 mol, Fluka) isopropyliden-D-glycerol-x-tosylat ble deretter tilsatt i én porsjon, etterfulgt av en katalytisk mengde på 1 g natriumiodid, og den resulterende blanding ble holdt oppvarmet på 60°C i 12 timer. Deretter ble løsningen avkjølt, og flyktige reaktanter og.biprodukter ble fjernet under senket trykk. Tynnsjiktskromatografisk analyse av den rå blanding viste nærvær av N-9-isomeren (Rf 0,7 i 10% metanol/metylenklorid) og N-7-isomeren (Rf 0,3 i samme). Kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat ga 10 g av N-9-isomeren som en gummi og 2 g av den krystallinske N-7-isomer, smp. 184-186°C (80% samlet utbytte, 5:1 forhold av N-9/N-7. Hver isomer blekarakterisertsom følger: N-9:<1>H NMR (360 MHz, CDC13, Me4Si)fi 7,66(s, 1H), 7,47(d, J=l Hz, 2H), 7,30(m, kompleks, 3H), 5,52(s, 2H), 4,93(bs, 2H), 4,39(m, kompleks, 1H), 4,19(dd, A del, ABq, J=4, 14Hz, 1H), 4,08(dd, B del, ABq, J=4Hz, 1H), 4,01(dd, J=6, 8Hz, 1H), 3,66(dd,J=6, 8Hz, 1H), l,32(s, 3H), l,28(s, 3H),
13CNMR(CDC13, Me4Si) <5 160,47, 158,98, 153,78, 139,85, 135,93, 127,80, 127,57, 127,39, 114,44, 109,37, 73,44, 67,47, 65,88, 49,42, 44,66, 26,12, 24,66,
et heteronukleært dekoplingsforsøk ( 13C) viste at C-5 bare ble koplet til protonet i C-8 (J=10Hz), mens C-4 ble koplet til protonet i C-8 (J=12Hz) og metylenprotonene i C-l (J=4Hz), MS(CI) 356(M?H, 100), 2,66(M-benzyl, 18), 91(CH2fenyl, 95).
N-7:<1>H NMR (360MHz, CDC13, Me4Si) 5 7,80(s, 1H) , 7,35(m, kompleks, 5H), 5,46(s, 2H), 5,08(bs, 2H), 4,31(2 overlappende m, kompleks, 2H), 4,20(dd, J=7, 14Hz, 1H), 3,82(dd, J=6, 8Hz, 1H), 3,52(dd, J=6, 8Hz, 1H), l,26(s, 3H), l,24(s, 3H),
<13>C NMR(90MHz, CDC13, Me4Si) 6 163,80, 159,10, 156,76, 145,63, 135,83, 128,47, 128,25, 128,07, 109,84, 106,91, 74,20, 67,99, 65,94, 49,00, 26,47, 25,12,
et heteronukleært dekoplingsforsøk ble utført (som for N-9-isomeren) og viste at C-4 bare ble koplet til protonet i C-8 (J=10Hz), mens C-5 ble koplet til protonet i C-8 (J=12Hz) og også til metylenprotonene i C-l' (J=4Hz),
Analyse: (ci8<H>2<1N>5°3<*><C>'<H>'N-
x)
<x>)MacCoss, M., Chen, A., Tolman, R.L. Tetrahedron Lett., 26, 1:15, 1985
xx)
'Kiburis, J., Lister, J.H., J. Chem. Soc, C. 1971, p. 3942.
B. 9-( 2, 3- dihydroksypropyl) guanin
En løsning av 5,0 g (0,0139 mol) 2',3'-O-isopropyliden-6-O-benzyl-(S)-9-(2<1>,3'-dihydroksypropyl)guanin i 80 ml 80 prosentig vandig eddiksyre ble oppvarmet på dampbad i 1 time. Flyktige reaktanter, biprodukter og løsningsmiddel ble deretter fjernet i vakuum, og fra resten ble det avdampet fire 100 ml volumer absolutt etanol, etterfulgt av to 100 ml volumer toluen. Det oppnådde hvite faste stoff ble omkrystallisert fra vann, og tørket ved 5 mm i 12 timer hvorved det ble oppnådd 2,8 g (89%) 9-(S)-(2,3-dihydroksypropyl)guanin som et hvitt, fast stoff, smp. over 260°C.
<1>H NMR(360MHz, DMSO-d6)6l0,57(s, 1H), 7,58(s, 1H), 6,44(bs, 2H), 5,05(d, J=5Hz, 1H), 4,77(t, J=5Hz, 1H), 4,07(d, J=llHz, 1H), 3,77(2 overlappende m, kompleks, 2H), 3,35(m, kompleks, 1H), 3,27(, kompleks, 1H),
<13>C NMR(90MHz, DMSO-d6) 6 156,90, 153,47, 151,32, 138,36, 116,38, 69,77, 63,51, 46,10,
UV (0,1N vandig HC1) x maks. 253 (e=12.305), \ maks. 272(e=8.495), (0,1N vandig NaOH) x maks. 256(e=10.096), x maks. 267(e=10.614),
IR(KBr) 3180 (b, s), 3100(s), 1695, 1650, 1605 cm"<1>, Analyse: (c8H11N503) C,H,N.
6-(2-metoksyetoksy-9-(2,3-dihydroksypropyl)guanin ble fremstilt ved stort sett å følge den i trinn A beskrevne fremgangsmåte og avbeskytte som i trinn B, bortsett fra at 6-(2-metoksyetoksy)guanin ble anvendt istedenfor 2-amino-6-benzyloksy-purin.
x)
<x>) J.Keillberg., M. Liljenberg, N.G. Johansson., Tetrahedron Lett., 27, 1986, p. 877.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen I:
hvor alk^ og alk2 hver er .C1_4~alkylen, og B er en purinbase i form av adenin-9-yl eller guanin-9-yl, karakterisert ved at man i rekkefølge:a) omsetter et diolutgangsmateriale med formelen V
med en beskyttelsesgruppeforstadiumforbindelse med formelen PG-X, hvor PG er en selektiv beskyttelsesgruppe med sterisk volum og X er en fraspaltbar halogenidgruppe, til dannelse av et di-beskyt-telsesgruppemellomprodukt med formelen (IV)
b) behandler mellomproduktet med formelen IV med et alkalimetallhydrid og deretter med en forbindelse med formelen VI hvor R^ og R2 hver er C-L_g-alkyl og L er en organisk fraspaltbar gruppe, til dannelse av et dialkylfosfonylmetylmellomprodukt med formelen III
c) fjerner beskyttelsesgruppene PG fra mellomproduktet med formelen III ved oppvarming av mellomproduktet med formelen III i surt medium eller ved mild hydrogenolyse, til dannelse av et de- beskyttet dialkylfosfonylmetylmellomprodukt med formelen II
d) samt fraspalter f osf onatesteralkylgruppeneR^ og R2 fra mellomproduktet med formelen II ved halogentrialkylsilanformidlet esterdealkylering av mellomproduktet med formelen II etterfulgt av tilsetning av vann til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen II.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen PG i PG-X er valgt blant trifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl og di(p-metoksyfenyl)-fenylmetyl, og X er klorid eller bromid.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det i trinn b) anvendte metallhydrid er et alkalimetallhydrid.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formelen VI i trinn b) er tosyloksymetyldialkylfosfonat eller triflyloksymétyldialkylfos-fonat.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen fjernes i trinn c) ved oppvarming i vandig syre.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at spaltingen i trinn d) består i omsetning av dialkylfosfonatmellomproduktet med formelen II med en halogentri-metylsilanreaktant etterfulgt av tilsetning av vann for omdanning til fosfonsyren.med formelen I.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at PG er trifenylmetyl, og at X er klorid.
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3, karakterisert ved at metallhydridet er natriumhydrid.
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at forbindelsen med formelen VI er tosyloksymetyldietylfosfonat.
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen fjernes i trinn c) ved oppvarming i vandig eddiksyre.
11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6, karakterisert ved at halogentrialkylsilanreaktanten er halogentrimetylsilan, hvor halogenatomet er.brom eller jod, og at det etter omsetningen med halogentrimetylsilanen og før tilsetningen av vann utføres det ytterligere trinn at flyktige reaktanter, biprodukter og løsningsmidler fjernes.
12. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at alk^ og alk2 er monometylen.
13. Fremgangsmåte til fremstilling av (S)-9-(3-hydroksy-2-fosfonylmetoksypropyl)B, hvor B er en purinbase i form av adenin-9-yl eller guanin-9-yl, karakterisert ved at man i rekkefølge: a) omsetter (S)-9-(2,3-dihydroksypropyl)B med klortrifenylmetan til dannelse av N,3'-O-bis-trifenylmetyl-(S)-9-(2',3'-di-hydroksypropy1)B, b) behandler N,3'-O-bis-trifenylmetyl-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropyl)B med natriumhydrid og deretter med tosyloksymetyldietylfosfonat, til dannelse av N,3'-O-bis-trifenylmetyl-2•-0-(dietylfosfonylmetyl)-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropyl)B, c) oppvarmer N,3'-O-bis-trifenylmetyl-2'-0-dietylfosfonyl-metyl )-( S ) -9- ( 2 ', 3 1 -dihydroksypropyl )B i vandig eddiksyre til dannelse av (2'-0-dietylfosfonylmetyl)-(S)-9-(21,3 *-dihydroksypropyl)B, og d) behandler (2'-0-dietylfosfonylmetyl)-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropyl ) B med bromtrimetylsilan og deretter med vann etterfulgt av aceton, til dannelse av 2•-0-fosfonylmetyl-(S)-9-(2',3'-dihydroksypropyl)B.
14. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 13, karakterisert ved at B er adenin-9-yl.
15. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 13, karakterisert ved at B er guanin-9-yl.
16. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen III
hvor al^ og alk2 hver er C1 _4~ alkylen, R^ og R2 hver er C1 _g-alkyl, B er adenin-9-yl eller guanin-9-yl, og PG er trifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl eller di-(p-metoksyfenyl)fenylmetyl).
17. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen IV
hvor alk^ og alk2 hver er C1 _4 -alkylen, B er adenin-9-yl eller guanin-9-yl, og PG er trifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl eller di-(p-metoksyfenyl)fenylmetyl.
NO874759A 1986-11-18 1987-11-16 Fremgangsmaate til fremstilling av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer. NO874759L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93211186A 1986-11-18 1986-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874759D0 NO874759D0 (no) 1987-11-16
NO874759L true NO874759L (no) 1988-05-19

Family

ID=25461788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874759A NO874759L (no) 1986-11-18 1987-11-16 Fremgangsmaate til fremstilling av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0270885A1 (no)
JP (1) JPS63198683A (no)
KR (1) KR900002709B1 (no)
AU (1) AU8092587A (no)
DK (1) DK603987A (no)
HU (2) HU198947B (no)
IL (1) IL84476A0 (no)
NO (1) NO874759L (no)
PT (1) PT86155B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
SK280313B6 (sk) * 1990-04-24 1999-11-08 �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
CS276072B6 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
GB9026164D0 (en) * 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
CA2857490C (en) 2011-12-22 2020-03-31 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Also Published As

Publication number Publication date
IL84476A0 (en) 1988-04-29
HU202530B (en) 1991-03-28
DK603987A (da) 1988-05-19
DK603987D0 (da) 1987-11-17
PT86155A (en) 1987-12-01
NO874759D0 (no) 1987-11-16
KR880006255A (ko) 1988-07-22
HUT46023A (en) 1988-09-28
HU198947B (en) 1989-12-28
EP0270885A1 (en) 1988-06-15
PT86155B (pt) 1990-11-20
JPS63198683A (ja) 1988-08-17
KR900002709B1 (ko) 1990-04-23
AU8092587A (en) 1988-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7280248B2 (ja) アミダイト化合物及び該化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法
SG171963A1 (en) Novel intermediate and process for preparing entecavir using same
CN101792374B (zh) 1-甲氧基-2，6，10-三甲基-1，3，5，9-十一碳四烯及其制备方法和应用
AU2016208292A1 (en) Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents
EP3556743A1 (en) Process for preparing (9e,11z)-9, 11-hexadecadienal
CA2046755C (en) /2r/-2-[di/2-propyl/phosphonylmethoxy]-3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, its preparation and use
DE3783694T2 (de) Verfahren zur herstellung von myoinositolabkoemmlingen.
NO874759L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer.
EP0540707B1 (en) Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION
US4503233A (en) Phosphorylating agent and process for the phosphorylation of organic hydroxyl compounds
Webb The bis-trityl route to (S)-HPMPA
KR101471047B1 (ko) 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
US4307241A (en) Ring expansion and chain extension process and reagents
US4754072A (en) Preparation of thiophenols from phenols
EP0548855B1 (en) Method for producing dichloromethylpyridines
JPS6363685A (ja) 環状ホスホン酸モノエステルおよびその製造法
Yang et al. Reactivity of nucleoside 5′‐O‐phosphates,‐phosphorothioates,‐methanephosphonates, and‐methanephosphonothioates toward activated xylonucleosides
SU331557A1 (no)
CN104418707A (zh) 一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法
SU992518A1 (ru) Способ получени S-этинильных эфиров тио- или дитиофосфорных кислот
KR20050085831A (ko) 포스포로디아미디트의 제조방법
JPH072846A (ja) テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体
JPS6041672B2 (ja) パ−フルオロアルキル基含有アルカンジオ−ルモノフオスフエ−トの製造法
JPH0419234B2 (no)
JPH0296589A (ja) ヌクレオシド類