CN102180901A

CN102180901A - 一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法

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Publication number: CN102180901A
Application number: CN2011100826817A
Authority: CN
Inventors: 刘伟; 吴春雷; 高晓忠; 张丹丹; 朱幸丹; 谢海燕
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2011-04-02
Filing date: 2011-04-02
Publication date: 2011-09-14

Abstract

本发明公开了一种番茄红素的重要中间体2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，以假紫罗兰酮为原料与1-膦酸酯基-2-溴乙烷进行缩合反应，得到中间产物十五碳叔醇膦酸酯；此中间产物不经分离，直接在酸催化作用下加热脱水得到目标化合物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯。本发明以假紫罗兰酮为原料仅需一步反应即可生成目标产物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯，工艺路线简捷，成本低，极具工业价值。

Description

一种2,4,6,10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种番茄红素的重要中间体2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的合成方法，化学名称为3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯，化学式如式5所示。

式5。

背景技术：

自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司；番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基，防衰老，抑制肿瘤，治疗心脏病等有重要作用，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche 公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基磷；其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷。

Babler J. H.等在WO 0031086中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯（5）为关键中间体与十碳双醛（8）在碱催化下缩合来制备番茄红素，全合成过程如下：

Figure 2011100826817100002DEST_PATH_IMAGE002

（2）（7）

（6）（5）

Figure 2011100826817100002DEST_PATH_IMAGE004

（1）。

此方法采用新化合物2，4，6，10－四双键十五碳膦酸酯（5）作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料，只用四步反应就得到目标产物番茄红素（1），路线简洁，比以前的方法有巨大进步。但该路线还存在一些问题，首先是由（7）与氯代亚膦酸二烷基酯反应得到（6）有一定困难；其次由（6）选择性还原变为（5）时的还原技术较难把握。

近期，沈润溥等人报道了一系列采用新化合物1，4，6，10－四双键十五碳膦酸酯（12）作为关键中间体制备番茄红素（1）的合成新方法，其合成路线如下：

A:（CN201010104281.7）

(2) (9)

Figure 2011100826817100002DEST_PATH_IMAGE006

(10) (11)

(12)

（1）。

B:（CN201010189861.0）

Figure 2011100826817100002DEST_PATH_IMAGE008

(13) (14) (15)

(16) (17)

(1) 。

C:（CN201010120583.3）

(18) (19) (3)

(11) (12)

(1) 。

上述三种方法中，A法要用到昂贵的碘甲烷，有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐；方法B和C都较具工业化潜力，但其所使用的原料4-甲基-5,5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯(13) 和C-4膦酸酯（19）来源都较困难，合成难度也都较大，较难应用于工业化生产。此外，现有合成路线都步骤繁多。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种简捷的反应路线来制备2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯。

为此，本发明采用如下的技术方案：

一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以假紫罗兰酮（2）为原料，与1-膦酸酯基-2-溴乙烷（4）进行缩合反应，得到中间产物3，7，11-三甲基-3羟基-4，6，10-三烯十二烷基膦酸二乙酯（21）；此中间产物不经分离，直接在酸催化作用下加热脱水得到目标化合物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）。

本发明的合成路线如下：

Figure 2011100826817100002DEST_PATH_IMAGE012

（2）（4）

（21）（5）。

所述的反应原料假紫罗兰酮（2）是大宗工业产品，1-膦酸酯基-2-溴乙烷（4）可以按Arbuzov(阿尔布采夫)方法由二溴乙烷和膦酸酯反应制备。

所述的缩合反应在活性锌存在下进行，活性锌的用量（摩尔）应大于1-膦酸酯基-2-溴乙烷（4）的摩尔量，以使反应尽量充分，通常其用量（摩尔）应为1-膦酸酯基-2-溴乙烷（4）的1.5到2倍；更多的锌不受限制。作为反应原料的锌，应充分活化处理，例如用萘钠法制成高活性锌粉或锌铜齐等，只要活性足够高即可，其具体活化方法并无特殊限制。

作为反应原料的1-膦酸酯基-2-溴乙烷（4），可以一次性加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入；所述的原料假紫罗兰酮（2）可以一次性先加入，也可以随着反应的进行逐渐加入，以逐渐加入为好，有利于更好地控制反应。

缩合反应温度为10℃到50℃之间，以15℃到40℃之间较佳。缩合反应可以在有机溶剂的存在下进行，可以使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等醚类溶剂或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基膦酰三胺等偶极非质子溶剂。

脱水反应在室温下或升温搅拌即可进行顺利，所用的酸为乙酸、盐酸、硫酸等多种无机或有机酸，其中以价廉易得的硫酸较好，酸的质量浓度以10-40％较好，脱水温度通常在20-50℃。

可用薄层色谱或气相色谱来跟踪反应进行或分析产物纯度，脱水结束后分层，水层用有机溶剂萃取，有机层合并后真空蒸馏可以得到产物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）。2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）再与十碳双醛缩合反应得到番茄红素。

如上所述，本发明以假紫罗兰酮（2）为原料仅需一步反应即可生成番茄红素（1）的重要中间体2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5），工艺路线简捷，成本低，极具工业价值。

需要说明的是，由于原料假性紫罗兰酮（2）为顺反异构体混合物，因此产物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）是顺反异构体的混合物；但这些中间体中所含的顺式异构体并不影响最终产物番茄红素（1）的全反式结构，因为粗品番茄红素（1）需经过顺反异构提纯后得到最终产物全反式番茄红素（1）。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；核磁共振仪，AVANCE DMX ⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker 公司）；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。

实施例1：1-膦酸二乙酯基-2-溴乙烷（4）的制备。

在装有温度计和回流冷凝管的1000ml四口瓶中，加入564g（3mol）二溴乙烷和172g（1 mol）亚膦酸三乙酯，加热于155-160℃回流反应5小时，气相跟踪反应进行。之后降温到80℃，水泵减压蒸出未反应的原料；残留物为粗品，用油泵减压精馏得产品131g（约90-95℃/mmHg），气相分析表明产物含量为97.3%，收率53.5%。

结构确认：

¹HNMR（δ, ppm,CDCl₃）：1.34(t, J=7.2Hz,6H,-CH₃)，2.35-2.44(m, 2H,-CH₂-PO(OEt)₂)，3.52(q, J=8.4Hz, 2H,Br-CH₂-)，4.08-4.18(m, 4H, PO(O-CH₂-)₂)

¹³CNMR（δ, ppm,CDCl₃）：62.11, 62.05（O-CH₂-），31.49, 30.15(-CH₂-P)，23.81(Br-CH₂-)，16.46, 16.41(-CH₃)

GC-MS(m/e)：217，199，189，171，165，138，109(100%)，91，81，65。

实施例2：2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）的制备。

在250ml四口瓶中，加2g醋酸铜一水合物和50ml乙酸加热溶化，快速搅拌，加入35 g纯锌粉（0.54mol）搅拌半分钟后，铜即沉淀完全。放置一分钟，倾去上层清液。用50ml乙酸洗涤，再用无水乙醚洗涤3次，每次用100毫升，均用倾泻法。湿的锌铜齐为黑色粉末，向反应瓶中加80ml四氢呋喃，搅拌将锌铜齐悬浮，室温水浴保温滴加入73.5g 1-膦酸酯基-2-溴乙烷（0.3mol），约半小时加完，再滴加入38.4g假紫罗兰酮（0.2mol），室温搅拌2小时，再升温到45℃保温搅拌2小时，薄层跟踪原料基本消失（展开剂：乙酸乙酯：石油醚=1：3），降到室温，将上层清液转移到500ml反应瓶中，水浴保温搅拌滴加入质量浓度为30%硫酸水溶液200g，室温搅拌4小时，薄层跟踪表明中间体叔醇基本消失，分层，水层用100ml甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层回收溶剂，再用油泵蒸馏收集140-160℃/1mmHg馏分，得产品36.8g（气相含量93.5%），收率50.2%。

结构确认：

¹HNMR(δppm, 400MHz , CDCl₃): 6.317（t, J=12.0Hz, 1H, C5-H），6.124-6.182(m,1H, C4-H)，5.914(d, J=5.6Hz, 1H, C6-H)，5.445-5.497(m, 1H, C2-H)，5.095（t, J=6.0Hz, 1H, C10-H）,4.038-4.144(m, 4H, O-CH*₂-CH₃)，2.655-2.732(m, 2H, C1-H)，2.100-2.234(m, 4H, C8-H和C9-H)，1.907-1.944(m, 3H, C13-H)，1.862-1.907 (m, 3H, C12-H)，1.551-1.822(m, 6H, O-CH₂-CH*₃)，1.907-1.944(m, 6H, C14-H和C15-H)。

GC-MS(m/e)：340，271，232，205，192，133(100%)，119，105， 91，81，69，41。

实施例3：2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）的制备。

在500ml四口瓶中，氮气保护下加入100ml萘，加入2.3g钠（0.10mol）搅拌溶解，然后滴加入200ml 溶有12g无水氯化锌的甲苯溶液，滴完得到黑色锌粉。向反应瓶中加入12.3g 1-膦酸酯基-2-溴乙烷（0.05mol），然后再滴加入假紫罗兰酮5.8g（0.03mol），之后室温搅拌2小时，再升温到45℃保温搅拌2小时，薄层跟踪原料基本消失（展开剂：乙酸乙酯：石油醚=1：3），降到室温，水浴保温搅拌滴加入质量浓度为50%乙酸水溶液30g，然后40-50℃搅拌反应5小时，薄层跟踪表明中间体叔醇基本消失，分层，水层用50ml甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集140-160℃/1mmHg馏分，得产品4.4g（气相含量91.3%），收率43.1%。

实施例4：2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）的制备。

在500ml三颈瓶中，氮气保护下加入100ml萘，加入2.3克钠（0.10mol）搅拌溶解，然后滴加入200ml 溶有12g无水氯化锌的乙二醇二甲醚的溶液，滴完得到黑色锌粉。向反应瓶中加入12.3g 1-膦酸酯基-2-溴乙烷（0.05mol），然后再滴加入假紫罗兰酮5.8g（0.03mol），之后室温搅拌2小时，再升温到45℃保温搅拌2小时，薄层跟踪原料基本消失（展开剂：乙酸乙酯：石油醚=1：3），降到室温，水浴保温搅拌滴加入质量浓度为30%硫酸水溶液20g，然后室温搅拌4小时，薄层跟踪表明中间体叔醇基本消失，分层，水层用50ml甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集140-160℃/1mmHg馏分，得产品4.1g（气相含量90%），收率40.2%。

实施例5：2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）的制备。

其它投料配比和反应过程同实施例2，只是锌铜齐制备好之后向反应瓶中加100ml二甲基甲酰胺，搅拌将锌铜齐悬浮，然后进行后续反应，脱水反应时用20%盐酸水溶液20g，最后得产品3.9g（气相含量88%），收率38.2%。

实施例6：2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）的制备。

其它投料配比和反应过程同实施例2，只是锌铜齐制备好之后向反应瓶中加100ml二甲基亚砜，搅拌将锌铜齐悬浮，然后进行后续反应，脱水反应时用20%盐酸水溶液20g，最后得产品4.3g（气相含量89%），收率42.1%。

实施例7：2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯（5）的制备。

其它投料配比和反应过程同实施例3，只是脱水反应时用60%甲酸水溶液30g，最后得产品4.9g（气相含量91%），收率48.0%。

实施例8：番茄红素（1）的制备。

在氮气保护的1000毫升四口瓶中加入上述制备的2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯34克（0.10mol）和120毫升8：1（体积比）的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，机械搅拌于0℃左右加入叔丁醇钾4.9克（0.125mol），保温搅拌2小时，然后滴加入16.3克十碳双醛（0.05mol）在50毫升8：1（体积比）的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，约1.5小时滴完，继续保温搅拌半小时，然后升温于20-25℃反应1小时。反应好之后加入500毫升氯仿，用5%的氯化钠水溶液洗3次（每次250毫升），有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液氮气保护下回流重排3小时，然后减压蒸去溶剂得粗品，二氯甲烷重结晶得15.2克纯品，收率56.6%。

结构确认：

Figure 2011100826817100002DEST_PATH_IMAGE014

¹HNMR(δppm, 400MHz , CDCl₃): δ 5.111, 5.975-6.943 (m, 8H, 双键H) , 5.11(m, 1H) , 1.552(S, 6H), 1.616(S, 3H), 1.689(S, 3H), 2.129(S, 3H) , 1.427-2.212(m, 4H)

¹³CNMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 139.52(C5); 137.37(C12); 136.56(C13); 136.19(C9); 135.42(C10); 132.66(C14); 131.76(C1); 131.58(C8); 130.09(C15); 125.73(C11); 125.17(C2); 124.82(C6); 123.96(C7); 40.25(C4); 26.69(C3); 25.72(C20); 18.42(C19); 16.97(C18); 12.91(C17); 12.81(C16)。

在δ(ppm)120-140 之间有13个峰；δ(ppm)10-45之间有7个峰, 明确了产物的全反式结构和高纯度。

DEPT135: 137.37; 135.42; 132.66; 131.58; 130.09; 125.73; 125.17; 124.82; 123.96;

58.48(D); 40.25(D); 26.69(D); 25.72; 18.42; 16.97; 12.91; 12.81。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的结构作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。

Claims

1.一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以假紫罗兰酮为原料，其与1-膦酸酯基-2-溴乙烷进行缩合反应，得到中间产物3，7，11-三甲基-3羟基-4，6，10-三烯十二烷基膦酸二乙酯；此中间产物不分离，直接在酸催化作用下加热脱水得到目标化合物3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应在活性锌的存在下进行，活性锌的摩尔用量为1-膦酸酯基-2-溴乙烷摩尔用量的1.5-2倍。

3.根据权利要求2所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：所述的活性锌为锌铜齐或通过萘钠法将锌进行活化处理制成的高活性锌粉。

4.根据权利要求1或2或3所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：反应原料1-膦酸酯基-2-溴乙烷为一次性加入，或者先加入一部分再逐步加入剩余部分。

5.根据权利要求1或2或3所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：反应原料假紫罗兰酮为一次性加入，或者随着反应的进行逐渐加入。

6.根据权利要求1或2或3所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：缩合反应的温度为10℃到50℃之间。

7.根据权利要求1或2或3所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：缩合反应的温度为15℃到40℃之间。

8.根据权利要求1或2或3所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：缩合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂。

9.根据权利要求8所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺。

10.根据权利要求1或2或3所述的一种2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于：所述的脱水反应中，酸为甲酸、乙酸、盐酸或硫酸，酸的质量浓度为20-60％，脱水温度在20-50℃。