CN101824051B - 番茄红素中间体1,3,6,10-四双键十五碳膦酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种番茄红素的新重要中间体3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯。现有的一种番茄红素中间体2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯，在其合成过程中有一定难度。本发明提供了一种新的中间体，其合成步骤为：由假紫罗兰酮制得2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛；由2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛制得2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛；由2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛与亚甲基二膦酸四乙基酯进行缩合反应得到目标产物。本发明以假紫罗兰酮为原料仅需四步反应即可生成新中间体，反应易控，极具工业价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种番茄红素的新重要中间体3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯及其制备方法和应用。
背景技术
自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司，番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基、防衰老、抑制肿瘤、治疗心脏病等有重要作用，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基膦，其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基膦。
Babler J.H.等在WO 0031086中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯为关键中间体与十碳双醛在碱催化下缩合来制备番茄红素，合成过程如下：
首先，假紫罗兰酮(2)与乙炔负离子反应得到叔醇(7)(即3，7，11-三甲基-4，6，10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)：
然后，将所得的叔醇(7)与氯代亚膦酸二乙酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)(即3，7，11-三甲基-1，2，4，6，10-五烯十二烷基膦酸二乙酯)：
接着，将丙二烯类十五碳膦酸酯(6)部分还原转化为十五碳膦酸酯(5)(即3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)：
最后，将十五碳膦酸酯(5)与十碳双醛(8)(即2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛)在碱催化下缩合来制备番茄红素(1)：
上述的合成方法采用新化合物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(5)作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料，只用四步反应就得到目标产物番茄红素，路线简捷，比以前的方法有很大进步。但该路线还存在一些问题：首先，由叔醇(7)与氯代亚膦酸二乙酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)有一定困难；其次，由丙二烯类十五碳膦酸酯(6)选择性还原变为十五碳膦酸酯(5)时的还原技术较难把握。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 简捷的反应路线制备番茄红素的新中间体1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(即3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)，并进而制备番茄红素。
为此，本发明采用如下的技术方案：1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，步骤为：
1)以假紫罗兰酮(2)与锍鎓盐反应得到环氧化物(9)，然后催化开环得到3-位双键C-14醛(3A)，其化学命名为2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛，结构式如下：
2)由3-位双键C-14醛(3A)制备2-位双键C-14醛(3B)，其化学命名为2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛，结构式如下：
3)然后2-位双键C-14醛(3B)与亚甲基二膦酸四乙酯进行缩合反应，得到目标化合物1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)，
上述步骤的合成路线如下：
所述的反应原料假紫罗兰酮和亚甲基二膦酸四乙酯为大宗工业产品。
上述的缩合反应在碱的存在下进行，所述的碱可以为无机碱如氢化钠、氢化钾；也可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂等强碱为好，其它强碱并无特殊限制。碱的摩尔用量为2-位双键C-14醛(3B)摩尔用量的1.0-1.2倍，最好为1.02-1.1倍。亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔用量为2-位双键C-14醛(3B)摩尔用量的1.0-1.3倍，最好为1.05-1.15倍。
上述的缩合反应中，可先将反应原料亚甲基二膦酸四乙酯与所述的碱反应成为相应的碳负离子，再加入反应原料2-位双键C-14醛(3B)进行缩合反应；也可将亚甲基二膦酸四乙酯与2-位双键C-14醛(3B)一起混合后滴入所述的碱中，这两种方式都有利于更好地控制反应。
上述的缩合反应的温度为0-30℃，最好为10-20℃；缩合反应后，向反应体系中加入水，以便分层除去副产物膦酸二乙酯的金属盐。
上述的缩合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。
如上所述，本发明以假紫罗兰酮为原料仅需四步反应即可生成目标产物1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。
上述得到的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)可直接与十碳双醛(8)经缩合反应制备番茄红素(1)，而不必先经过2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(5)，省去了一步由1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)到2，4，6， 10-四双键十五碳膦酸酯(5)的反应，合成路线如下：
缩合反应前首先用碱对十五碳膦酸酯进行充分的重排解离反应，使其完全变为相应的碳负离子，然后再滴加2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛化合物在非质子溶剂中的溶液进行缩合反应。这种方式有利于使原料1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)充分重排解离变为碳负离子，也有利于更好地控制反应。
上述重排解离及缩合反应在碱的存在下进行，所述的碱可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂等强碱为好，其它强碱并无特殊限制。碱的摩尔用量为1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)摩尔用量的1.0-1.2倍，最好为1.02-1.1倍。十碳双醛(8)的摩尔用量为1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)摩尔用量的0.4-0.6倍。
上述的重排解离及缩合反应温度为-40-30℃，最好为-20-10℃；反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。
本发明在由3-位双键C-14醛(3A)制备2-位双键C-14醛(3B)时，具体过程依次如下：a)将2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛(粗品或精品均可)和亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫酸氢钠盐，所用的亚硫酸氢 钠过量(其浓度为饱和或其它浓度均可)，保证成盐反应顺利进行；b)成盐充分后分层，用有机溶剂提取水层以除去残留的有机杂质，水层中含产物亚硫酸氢钠盐，备用；c)将上述的水层和有机溶剂一起搅拌，分批加入碳酸钠或碱处理，或将上述的水层先用碳酸钠或碱处理后再加入有机溶剂萃取；所用的碳酸钠或碱量要多于a)中所用的亚硫酸氢钠用量，保证亚硫酸氢钠盐完全解离；d)分层，所得的有机层水洗、干燥后得到精品2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛，即2-位双键C-14醛(3B)。
通常，醛与亚硫酸氢钠制备加合物再水解是醛类的常用提纯方法，在本发明中，经上述处理后，不但醛得到提纯，还直接重排到目标产物，其机理如下：
即在加成时已经发生了双键移位，其推动力是醛基和亚硫酸氢根加成时，为稳定负离子而引起的双键移位。经此处理，不但得到重排的目标产物2-位双键C-14醛(3B)，而且兼具提纯作用，特别优选用粗品3-位双键C-14醛(3A)直接进行反应，产物简单蒸除溶剂后的纯度已很高，足以满足下一步反应要求；而现有的常用提纯方法则不具备提纯效果，必须精馏。
如上所述，本发明以假紫罗兰酮为原料仅需五步反应即可生成目标产物番茄红素，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。
实施例1：3-位双键C-14醛(3A)(2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛)的制备
按照现有方法进行反应(见US 4000131，例8和13)。在氮气保护的500毫升三颈瓶中加入20克(0.5mol)氢化钠(60％含量)，用每次50毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入160毫升二甲基亚砜，磁力搅拌油浴加热于外温65℃反应1小时，放出大量气体，到气体不再产生后降到室温。
另取一个氮气保护的1000毫升三颈瓶，加入102克(0.5mol)三甲基碘化锍鎓盐和300毫升1∶1(体积比)的二甲基亚砜和四氢呋喃的混合液，机械搅拌，冰盐浴冷却下滴加入上述制备的钠盐溶液，保持0-5℃滴加，约半小时滴好；继续搅拌20分钟后滴加入38.4克(0.2mol)假紫罗兰酮(2)在50毫升四氢呋喃中的溶液，保持0-5℃滴加，约半小时滴好；继续搅拌2小时。反应好之后加入20毫升水，搅拌10分钟，再加入200毫升正戊烷和200毫升10％氯化钠水溶液，分层，有机层再用50毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到35.2克环氧化物(9)粗品。
用7.6克1，2-二溴乙烷(0.04mol)和1.1克镁粉(0.045mol)制备成在50毫升乙醚中的溴化镁悬浮液，氮气保护，磁力搅拌，冷浴保温于-10℃下滴加入上述34.8克环氧化物(9)溶于100毫升乙醚中的溶液，约20分钟滴完，再继续搅拌5分钟；加入200毫升乙醚稀释反应液，加入200毫升10％氯化钠水溶液，分层，有机层再用50毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到30.2克C-14醛(3A)粗品，是由2R和2S，3-位顺反及5-位顺反等各种异构体组成的混合物。GC分析产品含量92.5％，收率为73.3％。
产物结构确认：
GC-MS(m/e)：206，191，163，135，121，109，95(100％)，69，55，41；
IR(v/cm-1)：1672，1612；
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.189-1.206(m，3H，C12-H)，1.427(s，3H，C14-H)，1.610(s，3H，C11-H)，1.687(s，3H，C13-H)，1.746-1.869(m，2H，C8-H)，2.092-2.134(m，2H，C7-H)，3.455-3.563(m，1H，C2-H)，5.092-5.101(m，1H，C9-H)，5.095-5.164(m，1H，C3-H)，6.058(d，J＝9.6Hz，1H，C5-H)，6.445(t，J＝9.6Hz，1H，C4-H)，9.537(s，1H，-CHO)。
实施例2：制备2-位双键C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛)
实施例1中制备的C-14醛(3A)粗品6.5克，加6.5克亚硫酸氢钠溶于40毫升水的溶液，氮气保护，磁力搅拌下搅拌20分钟，有机物基本消失；加入30毫升环己烷搅5分钟，分层；水层加60毫升环己烷，搅拌下加入7克碳酸钾，加好之后搅拌10分钟，分层；有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到5.5克C-14醛(3B)粗品。GC分析产品含量94.5％，收率为86.4％。
产物结构确认：
GC-MS(m/e)：206，191，177，163，150，135，123，109，95，81，69(100％)，53，41，29；
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：1.07(t，J＝7.2Hz，3H，C12-H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H，C13-H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H，C11-H，C14-H)，2.18-2.33(m，4H，C8-H，C7-H)，2.53-2.60(m，2H，C4-H)，5.09-5.11(m，1H，C9-H)，5.47-5.52(m，1H，C5-H)，6.52(t，J＝6.4Hz，1H，C3-H)，9.69(s，1H，-CHO)。
对比实施例1：2-位双键C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛)的制备(现有方法)
实施例1中制备的C-14醛(3A)粗品6.5克用15毫升甲醇溶解，氮气保护，磁力搅拌下加入0.25克氢氧化钾，再继续搅拌35分钟；加入60毫升10％氯化钠水溶液和60毫升环己烷，分层，有机层再用30毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压 蒸干后得到4.2克C-14醛(3B)粗品。GC分析产品含量85.5％，收率为59.8％。产物核磁氢谱与实施例2一致。
实施例3：制备2-位双键C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛)
实施例1中制备的C-14醛(3A)粗品6.5克，加6.5克亚硫酸氢钠溶于40毫升水的溶液，氮气保护，磁力搅拌下搅拌20分钟，有机物基本消失；加入20毫升甲苯搅5分钟，分层；水层加40毫升二氯甲烷，搅拌下加入7克碳酸钾，加好之后搅拌10分钟，分层；有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到5.7克C-14醛(3B)粗品。GC分析产品含量93.5％，收率为88.6％。产物核磁氢谱与实施例2一致。
实施例4：1，3，6，10-四双键十五碳膦酸二乙酯(4)(3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制备
在氮气保护的100毫升三颈瓶中加入1.1克(0.0275mol)氢化钠(60％含量)，用每次10毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入10毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入8.6克亚甲基二膦酸四乙酯(0.03mol)于20毫升甲苯中的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入5.1克C-14醛(3B)(例2中制得，0.025mol)溶于20毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入20毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到7.5克1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)粗品，为浅棕色液体，气相含量93.2％，产率88.5％。
结构确认：
GC-MS(m/e)：340，325，284，271，243，217(100％)，205，192，159，105，79
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：7.095(dd，J＝17.2Hz，4.8Hz，1H，C2-H)，6.643-6.699(m，1H，C4-H)，5.823(t，J＝4.8Hz，1H，C6-H)，5.605(t，J＝17.6Hz，1H，C1-H)，5.602-5.7141(m，1H，C10-H)，4.023-4.095(m，4H，O-C*H2-CH3)，2.614-2.729(m，1H，C5-H)，2.272-2.522(m，4H， C8-H and C9-H)，1.781(s，3H，C13-H)，1.686(s，3H，C14-H)，1.609(s，3H，C15-H)，1.313(t，J＝7.2Hz，6H，O-CH2-C*H3)，0.854(d，J＝6.8Hz，3H，C12-H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：152.84(C2)；152.77(C2)；138.92(C4)；138.76(C4)；137.04(C7)；134.04(C11)；133.80(C3)；119.71(C10)；116.96(C6)；112.56(C1)；110.65(C1)；61.59，61.55(O-C*H2-CH3)；29.61(C8)；24.36(C9)；21.83(C5)；21.80(C15)；16.43and16.38(O-CH2-C*H3)；14.05(C14)；12.49(C13)；11.84(C12)
DEPT135：152.84；152.77；138.92；138.76；119.71；116.96；112.56；110.65；61.59(D)，61.55(D)；29.61(D)；24.36(D)；21.83(D)；21.80；16.43，16.38；14.05；12.49；11.84。
实施例5：1，3，6，10-四双键十五碳膦酸二乙酯(4)(3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制备
在氮气保护的100毫升三颈瓶中加入1.1克(0.0275mol)氢化钠(60％含量)，用每次10毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入10毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入8.6克亚甲基二膦酸四乙酯(0.03mol)于20毫升甲苯中的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入5.1克C-14醛(3B)(例3中制得，0.025mol)溶于20毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入20毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到7.3克1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)粗品，为浅棕色液体，气相含量93.5％，产率86.1％。产物核磁氢谱与实施例4一致。
实施例6：由1，3，6，10-四双键十五碳膦酸二乙酯(4)制备番茄红素
在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入实施例5中制备的1，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)6.8克(0.02mol)和30毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，机械搅拌于5℃左右(冰水浴)加入叔丁醇钾2.3克(0.021mol)，保温搅拌2小时，然后滴加入1.6克十碳双醛(8)(0.0098mol)在10毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液(8的制备可参见US 5,061,819中例XIV)，约20分钟滴完，继续保温搅拌15分钟，然后升温于20-25℃反应1小时。反应好之后加入100毫升氯仿，用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次75毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，用30毫升二氯甲烷重结晶得2.8克(收率52.3％)产物。
结构确认：
1HNMR(δppm，400MHz，CDCl3)：δ5.111，5.975-6.943(m，8H，双键H)，5.11(m，1H)，1.552(S，6H)，1.616(S，3H)，1.689(S，3H)，2.129(S，3H)，1.427-2.212(m，4H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：139.52(C5)；137.37(C12)；136.56(C13)；136.19(C9)；135.42(C10)；132.66(C14)；131.76(C1)；131.58(C8)；130.09(C15)；125.73(C11)；125.17(C2)；124.82(C6)；123.96(C7)；40.25(C4)；26.69(C3)；25.72(C20)；18.42(C19)；16.97(C18)；12.91(C17)；12.81(C16)
在δ(ppm)120-140之间有13个峰；δ(ppm)10-45之间有7个峰，明确了产物的全反式结构和高纯度。
DEPT135：137.37；135.42；132.66；131.58；130.09；125.73；125.17；124.82；123.96；58.48(D)；40.25(D)；26.69(D)；25.72；18.42；16.97；12.91；12.81
实施例7：2-位双键C-14醛(3B)(2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛)的制备
按照与实施例1完全一样的条件和配比制备C-14醛(3A)，得到粗品29.8克，GC分析产品含量91.8％。然后向粗品中加30克亚硫酸氢钠溶于200毫升水的溶液，氮气保护，磁力搅拌下搅拌20分钟，有机物基本消失；加入60毫升甲苯搅5分钟，分层；水层加100毫升二氯甲烷，搅拌下加入35克碳酸钾，加好之后搅拌10分钟，分层；有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到27.5克C-14醛(3B)，GC分析产品含量93.5％。产物核磁氢谱与实施例2一致。
实施例8-13：不同碱、溶剂和温度条件下1，3，6，10-四双键十五碳膦酸二乙酯(4)(3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)的制备
在氮气保护的100毫升三颈瓶中加入一定量碱和某种溶剂(碱和溶剂种类见下表)，磁力搅拌、在冷水浴保温于10-15℃的条件下滴加入10毫升溶有一定量亚甲基二膦酸四乙酯(摩尔量见下表)的溶剂(同上述溶剂)，放出气体，约半小时加完，继续搅拌反应20 分钟。然后在冷水浴保温于一定温度下滴加入10毫升溶有2.1克式(3B)的C-14醛(实施例7中制得，0.010mol)的溶剂(同上述溶剂)，约半小时加完，继续保温搅拌反应20分钟。向反应混合液加入10毫升水和20毫升乙醚，搅拌10分钟，分层，有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯粗品，为浅棕色液体，测气相含量，计算产率，结果如下表。
表1：采用不同的碱和不同溶剂替代氢化钠和甲苯，并调节碱用量，结果如下表：(注：碱金属烷氧化物即指甲醇钠或乙醇钠等，正丁基锂是2.5摩尔/升的正己烷溶液)
| 实施 例 | 碱种类 | 碱用量 (摩尔) | 溶剂 | 亚甲基二 瞵酸四乙 酯量(摩 尔) | 反应温 度(℃) | 得到产品量(克) 及产品含量(％) | 收率(％) |
| 8 | 乙醇钠 | 0.0120 | 甲苯 | 0.0130 | 5 | 3.0；93.1 | 87.6 |
| 9 | 叔丁醇钠 | 0.0100 | 乙二醇二 甲醚 | 0.0100 | 10 | 3.1；92.4 | 84.5 |
| 10 | 叔丁醇钾 | 0.0102 | 二甲基甲 酰胺 | 0.0105 | 20 | 3.2；93.2 | 87.7 |
| 11 | 正丁基锂 | 0.0120 | 四氢呋喃 /正己烷 | 0.0130 | 0 | 3.3；93.5 | 90.8 |
| 12 | 二甲基亚砜 钠盐 | 0.0105 | 二甲基亚 砜 | 0.0108 | 30 | 3.0；91.3 | 80.6 |
| 13 | 甲醇钠 | 0.0110 | 乙醚 | 0.0115 | 15 | 1.7；89.7 | 44.8 |
将上述得到的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸二乙酯合并得粗品17.3克，用于后面反应，混合粗品的核磁氢谱与实施例4一致。
实施例14-18：不同碱、溶剂和温度条件下由3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯制备番茄红素
将实施例8-13中制备的产物粗品用于以后制备番茄红素中，采用不同的碱和溶剂，不 同温度进行一系列条件试验。过程如下：
在氮气保护的100毫升三颈瓶中加入3.4克(0.01mol)上述3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯粗品和20毫升某种溶剂，机械搅拌于一定温度下加入一定量碱(碱和溶剂种类见下表)，保温搅拌2小时，然后于一定温度下(与上述重排解离的温度相同)滴加入10毫升溶有一定量式(8)的十碳双醛的溶剂(同上述溶剂)，约20分钟滴完，继续保温搅拌15分钟，然后升温于25-30℃反应1小时。反应好之后加入100毫升氯仿，用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次75毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得番茄红素粗品，用30毫升二氯甲烷重结晶得一定量番茄红素产物，计算产率，结果如下表。
表2：操作过程同实施例6，只是采用不同的碱和不同溶剂，并采用不同温度，并调节碱和十碳双醛用量，结果如下表：
| 实施 例 | 碱种类 | 碱用量 (摩尔) | 溶剂 | 十碳双醛 量(摩尔) | 反应温 度(℃) | 得到产品量(克) | 收率(％) |
| 14 | 乙醇钠 | 0.0120 | 乙醚 | 0.006 | -5 | 1.0 | 37.4 |
| 15 | 叔丁醇钠 | 0.0102 | 乙二醇二 甲醚 | 0.005 | 10 | 1.4 | 52.4 |
| 16 | 叔丁醇钾 | 0.0105 | 二甲基甲 酰胺 | 0.0045 | -20 | 1.7 | 63.5 |
| 17 | 叔丁醇钾 | 0.0105 | 六甲基瞵 酰三胺 | 0.0040 | -30 | 1.6 | 59.8 |
| 18 | 正丁基锂 | 0.0110 | 四氢呋喃 /正己烷 | 0.0055 | -40 | 1.9 | 71.0 |
注：正丁基锂为2.5摩尔/升正己烷溶液
上述各产物核磁谱图与实施例6一致。
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (10)
1.番茄红素中间体1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯，其化学名称为3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯，结构式如下：
2.权利要求1所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，包括以下步骤：
1)由假紫罗兰酮制得2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛；
2)由步骤1)得到的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛制得2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛；
3)由2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛与亚甲基二膦酸四乙基酯进行Wittig-Horner缩合反应得到1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯。
3.根据权利要求2所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于步骤2)的具体过程依次如下：a)将2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛和亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫酸氢钠盐，所用的亚硫酸氢钠过量，保证成盐反应顺利进行；b)成盐充分后分层，用有机溶剂提取水层以除去残留的有机杂质，水层中含产物亚硫酸氢钠盐，备用；c)将上述的水层和有机溶剂一起搅拌，分批加入碳酸钠或其它碱处理，或将上述的水层先用碳酸钠或其它碱处理后再加入有机溶剂萃取；所用的碳酸钠或其它碱量要多于a)中所用的亚硫酸氢钠用量，保证亚硫酸氢钠盐完全解离；d)分层，所得的有机层水洗、干燥后蒸除溶剂得到2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛。
4.根据权利要求3所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于所述的成盐及解离反应的温度为10-40℃，所用的有机溶剂为二氯甲烷、环己烷或甲苯。
5.根据权利要求2所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于缩合反应的温度为0-30℃。
6.根据权利要求2所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于所述的缩合反应在碱和有机溶剂的存在下进行反应。
7.根据权利要求6所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于所述的碱为无机碱或有机碱；所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
8.根据权利要求7所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征在于缩合反应后向反应体系加入水。
9.权利要求1所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的应用，由所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯与2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛化合物进行缩合反应制备番茄红素。
10.根据权利要求9所述的1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的应用，其特征在于反应前首先用碱对1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯进行充分的重排解离反应，使其完全变为相应的碳负离子，然后再滴加2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛化合物在非质子溶剂中的溶液进行缩合反应。
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