CN114605267B - 2-溴-n,n-二甲基苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑溴‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，用均三甲苯作为反应溶剂参与磷酸三甲酯与邻溴苯胺进行甲基化反应，制备2‑溴‑N,N‑二甲基苯胺。本发明避免使用溴素，整个工艺污染小；而且本发明的副反应少，后处理简单，产品易于分离，工艺操作简单；同时本发明的收率比现有技术在单一溴素条件下溴化的方法提高了3倍，收率高，产品纯度高，成本更低，反应条件温和，可控性高，安全性高，尤其适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2-溴-N,N-二甲基苯胺是合成米非司酮类药物的重要中间体。目前，制备2-溴-N,N-二甲基苯胺的方法主要有两种。第一种是以N,N-二甲基苯胺为原料，经过溴化得到。该方法的反应条件苛刻，危险性高，应用到了溴素。由于溴素本身性质，所以工艺毒性大，对人体伤害严重，对设备要求也高。第二种制备方法是以邻溴苯胺为原料，利用碘甲烷做甲基化试剂，经过甲基化得到产品。然而，该方法原子利用率低，成本高，收率非常低，只有20％左右。若想提高收率，必须额外加入催化剂，可以将收率提高到80％左右，但增加了成本支出，而且该方法目前仍处于实验室阶段，并没有达到放大生产阶段。
因此，寻找到一种反应条件温和，收率高，成本低的制备方法，成了2-溴-N,N-二甲基苯胺制备领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法，该方法原子利用率高，产率高，反应条件温和，安全性高，污染小，避免使用溴素，克服了现有工艺的不足。
本发明提供一种2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法，用均三甲苯作为反应溶剂参与磷酸三甲酯与邻溴苯胺进行甲基化反应，制备式(I)所示的2-溴-N,N-二甲基苯胺
。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述的制备方法包括：将邻溴苯胺和均三甲苯在搅拌下加热并控温在130～150℃，滴加磷酸三甲酯，滴毕，保温反应3～6小时之后，向反应液中滴加碱性水溶液调节PH呈碱性，用萃取剂萃取，分离出萃取剂，萃取剂进行脱溶，最后进行精馏，得到式(I)所示的2-溴-N,N-二甲基苯胺。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，均三甲苯与邻溴苯胺的质量比为1～2：1。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比大于等于1.5：1。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比为1.5～2：1。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，调节PH用的碱性水溶液是NaOH和/或KOH水溶液。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，磷酸三甲酯与碱的摩尔比为1：1～1.5。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，萃取剂是二氯甲烷和/或二氯乙烷。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，保温反应4小时。
本发明的有益效果主要体现在：
1.本发明以邻溴苯胺为原料，用磷酸三甲酯作为甲基化试剂，通过甲基化反应制备2-溴-N,N-二甲基苯胺，大幅提高了原子利用率，大大提高了产率；同时采用均三甲苯作为甲基化反应溶剂，使得原本极其剧烈的反应变得温和，降低了反应温度，使生产操作变得更加安全，可控性更高。
2.本发明避免使用溴素，整个工艺污染小；而且本发明的副反应少，后处理简单，产品易于分离，工艺操作简单；同时本发明的收率比现有技术在单一溴素条件下溴化的方法提高了3倍，产品纯度高，成本更低，尤其适合大规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例2制备的2-溴-N,N-二甲基苯胺的核磁图谱。
具体实施方式
下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。
通常，2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备由N,N-二甲基苯胺溴化得到。根据现有技术，该溴化反应都是在溴素条件下进行的。然而，由于溴素具有强腐蚀性，降低了生产的安全性。同时，溴素易挥发，因此对反应设备要求很高。
本申请的发明人经过长期研究发现，以邻溴苯胺为原料，用磷酸三甲酯作为甲基化试剂进行甲基化反应制备2-溴-N,N-二甲基苯胺，不仅大幅降低了污染，而且产率也比溴化路线有大幅的提高。但是该路线也存在着弊端：一是反应温度极高，可达190℃以上，极高的反应温度对生产条件和反应设备的要求变得苛刻起来；二是反应过程及其剧烈，容易发生危险。因此，发明人进一步对该路线进行了改进，经研究发现，在反应过程中引入非质子性有机溶剂——均三甲苯，能够大幅降低反应温度，使反应过程变得缓和，反应安全性大幅提升，有益效果十分显著，而此方法目前未见文献报道。
本发明因此提供一种新的2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法，用均三甲苯作为反应溶剂参与磷酸三甲酯与邻溴苯胺进行甲基化反应，制备式(I)所示的2-溴-N,N-二甲基苯胺。
具体地，本发明的2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法包括：将邻溴苯胺和均三甲苯在搅拌下加热并控温在130～150℃，滴加磷酸三甲酯，滴毕，保温反应3～6小时之后，向反应液中滴加碱性水溶液调节PH呈碱性，用萃取剂萃取，分离出萃取剂，萃取剂进行脱溶，最后进行精馏，得到式(I)所示的2-溴-N,N-二甲基苯胺。
本发明用均三甲苯作为该甲基化反应的溶剂，能够大幅降低反应过程中的剧烈放热现象，有效降低反应温度，使反应变得温和，其原因可能是甲基化反应过程中产生大量的反应热，均三甲苯可以对反应热进行稀释，稀释后的热量通过与外部环境的热交换，将热量传导出来，使热量能够及时释放；同时因均三甲苯不溶于水，产品2-溴-N,N-二甲基苯胺溶于均三甲苯，所以后处理更容易分离产品，后处理更加简单，有益效果十分显著。其中，均三甲苯与邻溴苯胺的质量比通常为1～2：1。均三甲苯的浓度通常为97％以上。
具体地，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比通常大于等于1.5：1，优选1.5～2：1。磷酸三甲酯的浓度通常在98％以上。
调节PH用的碱性水溶液通常可以是NaOH和/或KOH水溶液等。磷酸三甲酯与碱的摩尔比通常为1：1～1.5。
萃取剂通常可以是二氯甲烷和/或二氯乙烷等。
优选保温反应4小时。
我们经过研究发现，甲基化试剂磷酸三甲酯和溶剂均三甲苯的用量对整个甲基化反应有重要的影响。
除磷酸三甲酯以外，其他条件一定的情况下，当磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比小于1.5时，产品的收率较低，在50％以下，这可能是由于磷酸三甲酯的量过低，提供的甲基基团不够，甲基化反应进行的不完全，因而甲基化收率低；随着磷酸三甲酯的用量继续增加，产品收率不断增加，当磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比为2时，产品收率可达80％以上，当磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比大于2时，产品收率变化不明显。因此，综合考虑，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比优选为1.5～2：1。
除溶剂均三甲苯以外，其他条件一定的情况下，当均三甲苯与邻溴苯胺的质量比小于0.5时，反应过程中放热剧烈，反应液飞溅，且产品收率很低，只有15％左右；随着均三甲苯用量的继续增加，反应的剧烈程度不断降低，当均三甲苯与邻溴苯胺的质量比为1时，反应剧烈现象消失，且产品收率可达81％以上；当均三甲苯与邻溴苯胺的质量比大于2时，大量的溶剂导致磷酸三甲酯浓度过低，热力学效应降低，产品收率也开始降低。因此，综合考虑，均三甲苯与邻溴苯胺的质量比优选为1～2：1。
本发明2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法，反应条件温和，副反应少，后处理简单，产品易于分离，产率高，产品纯度高，适合工业化生产。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。
上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将工业纯邻溴苯胺(市售)1kg和均三甲苯1kg加入到反应瓶中，在搅拌下加热并控温在130～150℃条件下，滴加814g的磷酸三甲酯，滴加结束后，在140℃条件下，搅拌4h，滴20％NaOH水溶液调节PH呈碱性，用0.5L二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，然后二氯甲烷相进行脱溶，最后进行精馏得淡黄色油状液体569g，计算收率为49.1％，通过气相色谱仪得到2-溴-N,N-二甲基苯胺纯度为98.0％。本实施例磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比为1，小于1.5，收率较低。
实施例2
将工业纯邻溴苯胺(市售)1kg和均三甲苯1kg加入到反应瓶中，在搅拌下加热并控温在130～150℃条件下，滴加1.63kg的磷酸三甲酯，反应过程缓和，滴加结束后，在140℃条件下，搅拌4h，滴20％NaOH水溶液调节PH呈碱性，用0.5L二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，然后二氯甲烷相进行脱溶，最后进行精馏得淡黄色油状液体938g，计算收率为80.9％，通过气相色谱仪得到2-溴-N,N-二甲基苯胺纯度为98.0％。图1是实施例2制备的2-溴-N,N-二甲基苯胺的核磁图谱。本实施例磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比为2，收率较高。
实施例3
将工业纯邻溴苯胺(市售)1kg和均三甲苯1kg加入到反应瓶中，在搅拌下加热并控温在130～150℃条件下，滴加2.44kg的磷酸三甲酯，反应过程缓和，滴加结束后，在140℃条件下，搅拌4h，滴20％NaOH水溶液水溶液调节PH呈碱性，用0.5L二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，然后二氯甲烷相进行脱溶，最后进行精馏得淡黄色油状液体946g，计算收率为81.6％，通过气相色谱仪得到2-溴-N,N-二甲基苯胺纯度为98.0％。本实施例磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比为3，收率较高。
实施例4
将工业纯邻溴苯胺(市售)1kg和均三甲苯0.5kg加入到反应瓶中，在搅拌下加热并控温在130～150℃条件下，滴加1.63kg的磷酸三甲酯，滴加过程中，有反应液飞溅到瓶壁，反应剧烈，滴加结束后，在140℃条件下，搅拌4h，滴20％NaOH水溶液调节PH呈碱性，用0.5L二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，然后二氯甲烷相进行脱溶，最后进行精馏得淡黄色油状液体175g，计算收率为15.1％，通过气相色谱仪得到2-溴-N,N-二甲基苯胺纯度为98.0％。
本实施例均三甲苯与邻溴苯胺的质量比为0.5，溶剂均三甲苯用量较小，导致反应剧烈，收率很低。
实施例5
将工业纯邻溴苯胺(市售)1kg和均三甲苯3kg加入到反应瓶中，在搅拌下加热并控温在130～150℃条件下，滴加1.63kg的磷酸三甲酯，滴加过程中，反应升温缓慢，滴加结束后，在140℃条件下，搅拌4h，滴20％NaOH水溶液调节PH呈碱性，用0.5L二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，然后二氯甲烷相进行脱溶，最后进行精馏得淡黄色油状液体708g，计算收率为61.0％，通过气相色谱仪得到2-溴-N,N-二甲基苯胺纯度为98.0％。
本实施例均三甲苯与邻溴苯胺的质量比为3，溶剂均三甲苯用量较大，导致磷酸三甲酯浓度过低，热力学效应降低，故产品收率比实施例2有很大程度的下降。
从以上实施例可知，当均三甲苯与邻溴苯胺的质量比为1～2：1，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比大于等于1.5：1时，产品收率较高，可达80％以上。综合考虑，实施例2为最优实施方案。
对比例
2-溴-N,N-二甲基苯胺的传统制备方法
将工业纯N,N-二甲基苯胺(市售)1kg和3L二氯甲烷加入到反应瓶中，在40～45℃条件下，滴加1.11kg的溴素，滴加结束后，在40～45℃条件下，搅拌3h，滴加强氧化钠水溶液，静置分去水层。水相用0.5L二氯甲烷萃取，然后有机相进行脱溶，最后进行精馏得淡黄色油状液体230g，计算收率为19.8％，通过气相色谱仪得到2-溴-N,N-二甲基苯胺纯度为98.0％。
通过与传统工艺比较可知，本发明使用均三甲苯作为反应溶剂参与磷酸三甲酯与邻溴苯胺的甲基化反应制备2-溴-N,N-二甲基苯胺，比现有技术在单一溴素条件下溴化，可控性更高，安全性更高，且收率也更高，收率提高了3倍多。
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-溴-N,N-二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，用均三甲苯作为反应溶剂参与磷酸三甲酯与邻溴苯胺进行甲基化反应，制备式(I)所示的2-溴-N,N-二甲基苯胺；其中，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比大于等于1.5：1；均三甲苯与邻溴苯胺的质量比为1～2：1；
。
2.根据权利要求1的制备方法，包括：将邻溴苯胺和均三甲苯在搅拌下加热并控温在130～150℃，滴加磷酸三甲酯，滴毕，保温反应3～6小时之后，向反应液中滴加碱性水溶液调节pH呈碱性，用萃取剂萃取，分离出萃取剂，萃取剂进行脱溶，最后进行精馏，得到式(I)所示的2-溴-N,N-二甲基苯胺。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，磷酸三甲酯与邻溴苯胺的摩尔比为1.5～2：1。
4.根据权利要求2的制备方法，其中，调节pH用的碱性水溶液是NaOH和/或KOH水溶液。
5.根据权利要求2的制备方法，其中，磷酸三甲酯与碱的摩尔比为1：1～1.5。
6.根据权利要求2的制备方法，其中，萃取剂是二氯甲烷和/或二氯乙烷。
7.根据权利要求2的制备方法，其中，保温反应4小时。
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