CN111018788A - 2-硝基咪唑的制备方法 - Google Patents
2-硝基咪唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111018788A CN111018788A CN201911109927.8A CN201911109927A CN111018788A CN 111018788 A CN111018788 A CN 111018788A CN 201911109927 A CN201911109927 A CN 201911109927A CN 111018788 A CN111018788 A CN 111018788A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitroimidazole
- imidazole
- reaction
- preparing
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑硝基咪唑的制备方法，采用咪唑为起始原料，通过在咪唑型离子液体中进行选择性溴化，在咪唑环的2位引入溴原子，生成2‑溴咪唑，再在催化剂的作用下进行亚硝化反应制得2‑硝基咪唑。本发明针对原有工艺中所用原料2‑氨基咪唑硫酸盐不易得，且价格高昂，氟硼酸使用的危险性，和硫酸铜的用量大且造成污染环境这些不足之处，开辟了一条新的合成路线，原料易得，步骤短，成本低，绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-硝基咪唑的制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病多发病。其中约70％～80％的肿瘤患者需要接受放射治疗。放射增敏剂因能提高肿瘤细胞对放射线的敏感性而受到放射疗法的广泛关注。
2-硝基咪唑是多种肿瘤放射疗法增敏剂的重要中间体，如米索硝唑(Misonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)等。2-硝基咪唑不能通过咪唑的直接硝化反应制得，咪唑的直接硝化会得到4(5)-硝基咪唑，而不能得到2-硝基咪唑。目前现有文献报道2-硝基咪唑的合成方法有如下几种：
J.Am.Chem.Soc.,1965,87(2),387-389.报道以2-氨基咪唑硫酸盐、亚硝酸钠为原料，以硫酸铜为催化剂，硝酸进行酸化，采用乙酸乙酯萃取、乙醇重结晶得2-硝基咪唑收率40％。该法步骤繁琐、收率底、成本高。
中国医药工业杂志，1994,25(4)，181和中国医药工业杂志，2001,32(12)，557-558.采用2-氨基咪唑硫酸盐为原料，用氟硼酸在低温下进行重氮化，在硫酸铜溶液中进行亚硝化反应，反应结束后用盐酸酸化，再萃取浓缩结晶，收率为55～66％。该法在文献1的基础上尽管收率有所提高，但仍不高；其他辅料如硫酸铜、氟硼酸用量较大。
专利CN1461749所述的方法是2-氨基咪唑硫酸盐经重氮化后，在铜盐中使用催化剂4-二甲氨基吡啶，反应完毕后用盐酸调pH值后再高效液液萃取，脱萃取剂后乙醇重结晶，所得收率为74～76％。该法中4-二甲氨基吡啶催化剂用量较多，几乎为产品质量的两倍。成本仍较高。
专利CN200910273374.X与专利CN1461749的区别是将4-二甲氨基吡啶催化剂改为联吡啶，且用量有所减少，收率达到了80％及以上。
上述方法均以昂贵的2-氨基咪唑及其酸式盐为基本原料，而且反应中用到大量硫酸铜，如文献1和2中每吨产品的硫酸铜消耗为37.7吨，产生大量含金属离子污染废水，氟硼酸也是环境危险品，给操作和使用带来危险性。本发明针对现有的生产工艺的原子经济性问题和环保问题，提供一种廉价、绿色的合成工艺。
发明内容
本发明目的在于提供一种2-硝基咪唑的制备方法，所述方法使用大宗化工原料咪唑为起始原料，降低了2-硝基咪唑的生产成本，减少了辅料消耗，开辟了一条新的合成路线，是一种原子经济性更加合理和更加环保的2-硝基咪唑制备方法。
本发明为实现上述目的采用以下技术方案：
一种2-硝基咪唑的制备方法，采用咪唑为起始原料，通过在咪唑型离子液体中进行选择性溴化，在咪唑环的2位引入溴原子，生成2-溴咪唑，再在催化剂的作用下进行亚硝化反应制得2-硝基咪唑，所述方法合成路线如下：
包含以下步骤：
步骤1：在反应釜内投入咪唑型离子液体，然后在一定温度下向反应釜内滴加一定量溴素，搅拌下进行反应生成红棕色三溴化咪唑离子液体，再在一定温度下投入咪唑继续反应，反应结束后加入一定量有机溶剂作为萃取剂，将反应产物进行萃取得到2-溴咪唑；
步骤2：将亚硝酸钠与步骤1得到的2-溴咪唑溶解在非质子极性溶剂中，加入催化剂，加热到一定温度进行亚硝化反应，制得2-硝基咪唑。
所述步骤1中，咪唑型离子液体的结构式如下：
其中，R为烷基，包含乙基、丙基、丁基中的任一种。
所述步骤1中，溴素与咪唑型离子液体的质量比为0.7～1.0：1。
所述步骤1中，溴素与咪唑的摩尔比为0.95～1.2：1。
所述步骤1中，所述萃取剂为甲苯、氯苯、环己烷中的任一种，萃取剂用量为咪唑型离子液体的体积的1～3倍。
所述步骤1中，滴加溴素的温度为20～30°，投入咪唑的温度为20～30℃，继续反应的温度为20～30℃。
所述步骤2中，亚硝酸钠与2-溴咪唑的摩尔比为1.2～2.0：1。
所述步骤2中，所述非质子极性溶剂为DMSO或DMF。
所述步骤2中，所用催化剂为碘化亚铜，所述催化剂用量为2-溴咪唑质量的1％～5％；所述硝化反应温度为120～150℃，所述硝化反应时间为3h～8h。
与现有技术相比，本发明方法具有以下有益效果：
本发明的优点在于针对原有工艺中所用原料2-氨基咪唑硫酸盐不易得，且价格高昂，氟硼酸使用的危险性，和硫酸铜的用量大且造成污染环境这些不足之处，开辟了一条新的合成路线，采用大宗化工原料咪唑为起始原料，降低2-硝基咪唑的生产成本，减少辅料消耗，增加反应的原子经济型和环境友好性。本发明原料易得，步骤短，成本低，绿色环保，制得推广使用。
具体实施方式
通过以下具体实施例可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1
在洁净干燥的1000ml反应釜内加入咪唑型离子液体305g，20℃搅拌下慢慢滴加溴素304g，反应放热，控制温度在20～30℃滴加，约0.5h滴加完毕，得到红棕色的液体。分5批次投入136g咪唑，在20～30℃保温搅拌2.0h，同时稍带负压抽出反应生成的溴化氢气体，排出的溴化氢气体用清水吸收。液相色谱检测检测原料点反应完全，反应物用甲苯萃取三遍，每次投入400ml甲苯，减压浓缩甲苯萃取液，得到2-溴咪唑产品216.3g。
在洁净干燥的500L反应釜内加入二甲基亚砜189g，投入2-溴咪唑100g，加入碘化亚铜1g，再投入亚硝酸钠93.8g，油浴缓慢加热到120℃，保温8h，保温结束后降温到50℃，加入水200g，再用乙酸乙酯萃取三遍，浓缩乙酸乙酯后得到的粗品用乙醇重结晶，得到2-硝基咪唑52.3g，收率68.1％，含量在98.5％以上，熔点在286～288℃。
实施例2
在洁净干燥的1000ml反应釜内加入咪唑型离子液体305g，在25℃搅拌下慢慢滴加溴素384g，反应放热，控制温度在20～30℃滴加，约0.5h滴加完毕，得到红棕色的液体。分5批次投入136g咪唑，在30℃保温搅拌3.0h，同时稍带负压抽出反应生成的溴化氢气体，排出的溴化氢气体用清水吸收。液相色谱检测检测原料点反应完全，反应物用氯苯萃取三遍，每次投入400ml氯苯，减压浓缩氯苯萃取液，得到2-溴咪唑产品209.8g。
在洁净干燥的500L反应釜内加入二甲基甲酰胺189g，投入2-溴咪唑100g，加入碘化亚铜5g，再投入亚硝酸钠56.7g，油浴缓慢加热到140℃，保温5h，保温结束后降温到60℃，加入水200g，再用乙酸乙酯萃取三遍，浓缩乙酸乙酯后得到的粗品用乙醇重结晶，得到2-硝基咪唑51.7g，收率67.3％，含量在98.5％以上，熔点在286～288℃。
实施例3
在洁净干燥的1000ml反应釜内加入咪唑型离子液体205g，在30℃搅拌下慢慢滴加溴素331.2g，反应放热，控制温度在20～30℃滴加，约0.5h滴加完毕，得到红棕色的液体。分5批次投入136g咪唑，在30℃保温搅拌3.0h，同时稍带负压抽出反应生成的溴化氢气体，排出的溴化氢气体用清水吸收。液相色谱检测检测原料点反应完全，反应物用环己烷萃取三遍，每次投入400ml环己烷，减压浓缩环己烷萃取液，得到2-溴咪唑产品217.5g。
在洁净干燥的500L反应釜内加入二甲基亚砜189g，投入2-溴咪唑100g，加入碘化亚铜3g，再投入亚硝酸钠75.2g，油浴缓慢加热到150℃，保温3h，保温结束后降温到60℃，加入水200g，再用乙酸乙酯萃取三遍，浓缩乙酸乙酯后得到的粗品用乙醇重结晶，得到2-硝基咪唑53.6g，收率69.8％，含量在98.5％以上，熔点在286～288℃。
Claims (10)
1.一种2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：采用咪唑为起始原料，通过在咪唑型离子液体中进行选择性溴化，在咪唑环的2位引入溴原子，生成2-溴咪唑，再在催化剂的作用下进行亚硝化反应制得2-硝基咪唑，所述方法合成路线如下：
2.如权利要求1所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
步骤1：在反应釜内投入咪唑型离子液体，然后在一定温度下向反应釜内滴加一定量溴素，搅拌下进行反应生成红棕色三溴化咪唑离子液体，再在一定温度下投入咪唑继续反应，反应结束后加入一定量有机溶剂作为萃取剂，将反应产物进行萃取得到2-溴咪唑；
步骤2：将亚硝酸钠与步骤1得到的2-溴咪唑溶解在非质子极性溶剂中，加入催化剂，加热到一定温度进行亚硝化反应，制得2-硝基咪唑。
3.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，咪唑型离子液体的结构式如下：
其中，R为烷基，包括乙基、丙基、丁基中的任一种。
4.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，溴素与咪唑型离子液体的质量比为0.7～1.0：1。
5.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，溴素与咪唑的摩尔比为0.95～1.2：1。
6.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，所述萃取剂为甲苯、氯苯、环己烷中的任一种，萃取剂用量为咪唑型离子液体的体积的1～3倍。
7.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，滴加溴素的温度为20～30°，投入咪唑的温度为20～30℃，继续反应的温度为20～30℃。
8.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，亚硝酸钠与2-溴咪唑的摩尔比为1.2～2.0：1。
9.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所述非质子极性溶剂为DMSO或DMF。
10.如权利要求2所述的2-硝基咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所用催化剂为碘化亚铜，催化剂用量为2-溴咪唑质量的1％～5％；所述硝化反应温度为120～150℃，所述硝化反应时间为3h～8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911109927.8A CN111018788A (zh) | 2019-11-14 | 2019-11-14 | 2-硝基咪唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911109927.8A CN111018788A (zh) | 2019-11-14 | 2019-11-14 | 2-硝基咪唑的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111018788A true CN111018788A (zh) | 2020-04-17 |
Family
ID=70200148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911109927.8A Pending CN111018788A (zh) | 2019-11-14 | 2019-11-14 | 2-硝基咪唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111018788A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114804988A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-29 | 杭州医学院 | 一种通过化学选择性可控的氧气氧化溴化合成溴代有机化合物的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747281A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-06-23 | 武汉嘉特利佰联创科技有限公司 | 2-硝基咪唑的制备方法 |
| CN104059022A (zh) * | 2014-06-28 | 2014-09-24 | 南京理工大学 | 一种制备2,4,5-三硝基咪唑的方法 |
-
2019
- 2019-11-14 CN CN201911109927.8A patent/CN111018788A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747281A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-06-23 | 武汉嘉特利佰联创科技有限公司 | 2-硝基咪唑的制备方法 |
| CN104059022A (zh) * | 2014-06-28 | 2014-09-24 | 南京理工大学 | 一种制备2,4,5-三硝基咪唑的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| P.J. AMAL JOSEPH ET AL.: "Copper catalyzed ipso-nitration of iodoarenes, bromoarenes and heterocyclic haloarenes under ligand-free conditions", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| SANJAY P. BORIKAR ET AL.: "An efficient, rapid, and regioselective bromination of anilines and phenols with 1-butyl-3-methylpyridinium tribromide as a new reagent/solvent under mild conditions", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 侯可辉等: "2，4，5-三硝基咪唑铵盐新法合成及性能", 《含能材料》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114804988A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-29 | 杭州医学院 | 一种通过化学选择性可控的氧气氧化溴化合成溴代有机化合物的方法 |
| CN114804988B (zh) * | 2022-04-14 | 2024-02-20 | 杭州医学院 | 一种通过化学选择性可控的氧气氧化溴化合成溴代有机化合物的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107501237B (zh) | 一种Apalutamide的合成方法 | |
| CN114230471B (zh) | 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法 | |
| CN102690223A (zh) | 1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法 | |
| CN111018788A (zh) | 2-硝基咪唑的制备方法 | |
| CN108947897B (zh) | 一种尼可刹米的制备新方法 | |
| CN103420902A (zh) | 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法 | |
| EP3643714B1 (en) | 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications | |
| CN105330560A (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN109096205B (zh) | 一种苯并咪唑类化合物的合成方法 | |
| CN111116493B (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
| CN110563659B (zh) | 非均相铜催化一锅制备1,2,3-三唑类化合物的方法 | |
| CN112358404A (zh) | 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 | |
| EP3915984A1 (en) | SYNTHESIS OF 3-BROMO-5-(2-ETHYLIMIDAZO[1,2-alpha]PYRIDINE-3-CARBONYL)-2-HYDROXYBENZONITRILE | |
| Hathaway et al. | Selective Preparation of 4-(Bromo or Iodo)-2, 5-dimethoxybenzonitrile and 2-(Bromo or Iodo)-3, 6-dimethoxybenzonitrile from 2, 5-Dimethoxybenzaldehyde | |
| CN106866378B (zh) | 一种间苯三酚的合成工艺 | |
| CN114163417B (zh) | 一种3-溴硫芴的合成方法 | |
| CN110759831B (zh) | 制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸方法 | |
| CN115536591B (zh) | 一种连续流制备恩扎卢胺的方法 | |
| CN109369456A (zh) | 一种2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法 | |
| CN113620837B (zh) | 一种阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯的制备方法 | |
| CN114591176B (zh) | 一种3-硝基邻苯二甲酸的制备方法 | |
| CN107162999B (zh) | 2-苯基-4-对羟基苯基噻唑的合成方法 | |
| CN116444459B (zh) | 一种官能团化烯丙胺类化合物的制备方法 | |
| CN115010621B (zh) | 一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200417 |