CN113620837B - 一种阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿那曲唑关键中间体3,5‑二(2‑氰基丙‑2‑基)溴甲苯的制备方法，采用连续流动化学技术来制备3,5‑二(2‑氰基丙‑2‑基)溴甲苯，通过精准控制反应的温度、投料量、投料速率和反应时间，达到精准控制副反应，以获得收率高(>95％)，纯度好(>94％)的3,5‑二(2‑氰基丙‑2‑基)溴甲苯。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及阿那曲唑中间体的制备领域，具体涉及一种3,5-二(2-氰 基丙-2-基)溴甲苯的制备方法。
背景技术
阿那曲唑[1-5]是第三代芳香化酶抑制剂，商品名为瑞婷、瑞宁得，化学名为 2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基-甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)，是AstraZeneca公司开发的第 三代选择性非甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗经TAM及其他抗雌激素疗法治疗后无效 的绝经后妇女晚期乳腺癌、绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗及绝经后妇女早期乳腺癌。其化学结构式E如下：
专利EP0296749中提到的阿那曲唑的合成路线有两条：路线一：以3,5-二溴甲基甲苯为 起始原料，经过氰化、甲基化、溴化制得阿那曲唑中间体溴代物，再与1,2,4-三氮唑钠反应得 到终产品阿那曲唑；路线二：以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始物料，经溴化、氰化、甲基化、 还原、再溴化、N-烷基化制得阿那曲唑，两条路线中均有中间体阿那曲唑溴代物D作为关键 中间体。WO2006108155描述的合成路线也是使用阿那曲唑溴代物D与三氮唑钠反应，获得阿那曲唑，后处理使用甲苯庚烷提取，甲醇水洗，有机相浓缩，庚烷重结晶，收率52.69％， 该路线后处理操作比较复杂。文献(药学与临床工艺研究,2016,24(2),137-138)中也公开了 一种制备阿那曲唑的方法，该方法中涉及多步溴代反应，其中也涉及到中间体阿那曲唑溴代 物D的制备，由此可见化合物D是合成阿那曲唑的关键中间体。
通过化合物C溴代制备D的反应是在高温条件下进行的自由基反应，存在瞬间能量聚集 的情况，常规反应设备中放热现象明显，不能很好的实现热交换，存在极大的安全隐患。此 外，溴代反应在过量的溴代试剂存在的情况下，极易产生二溴代或三溴代副产物，导致目标 产物提纯困难，不利于大规模产业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，采用连续流动化学技术来制备3,5- 二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯，通过精准控制反应的温度、投料量、投料速率和反应时间，达到 精准控制副反应，以获得收率高，纯度好的3,5-二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯。
本发明的方法包括以下步骤：
化合物C与溴代试剂经管式反应器中反应，其中化合物C、催化剂的溶液和溴代试剂NBS 的溶液分别经恒流泵打入到管式反应器中，发生溴代反应，再经后处理获得纯净的化合物D。
作为一种具体的实施方式，所述催化剂剂选自过氧化苯甲酰，偶氮二异丁腈中的一种， 优选过氧化苯甲酰。
作为一种具体的实施方式，所述反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一 种，优选乙腈或二氯甲烷。
作为一种具体的实施方式，所述化合物C与溴代试剂的投料比为1:1～1:1.5，优选1:1～1:1.2 作为一种具体的实施方式，所述反应温度为10～50℃，优选15～35℃。
作为一种具体的实施方式，所述恒流泵泵入的流速为1～5mL/min。
作为一种具体的实施方式，所述反应时间为150～300秒。
作为一种具体的实施方式，所述后处理方式为：将反应液由管式反应器出口进入二氯甲 烷/水溶液中淬灭，分出有机相，有机相再用碳酸氢钠/水溶液，饱和氯化钠溶液依次洗涤，浓缩有机相。
本发明的有益效果：通过改进溴代反应的工艺技术，不仅避免了多溴副产物的产生，而 且生产操作安全可控，节约了生产成本；此外，通过改进溴代反应的工艺技术，精准的控制 溴代试剂的用量，极大地提高了反应的收率，缩短反应时间，降低副产物含量。该工艺具有自动化精准控制和安全高效生产的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法 和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的 变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商 业途径可购得的常规试剂。
实施例1
取化合物C10g，过氧化苯甲酰0.2g，溶于60mL的四氢呋喃中。取9g NBS，溶于40mL的四氢呋喃中。预冷模块和混合模块提前降温至5至10℃。化合物C的四氢呋喃溶液和NBS的四氢呋喃溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块20-25℃混合反应，化合物C的四氢呋喃溶液流速设为3mL/min，NBS的四氢呋喃溶液流速2mL/min，在混合模块中反应停留200s。然后从出口进入淬灭罐中淬灭，浓缩、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和 氯化钠洗，浓缩干燥，得到12.9g固体化合物D，纯度97.2％，收率：95.9％
实施例2
取化合物C10g，偶氮二异丁腈0.1g，溶于60mL的DMF中。取11g NBS，溶于40mL 的DMF中。预冷模块和混合模块提前降温至5至10℃。化合物C的四氢呋喃溶液和NBS的 DMF溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块混合反应15-25℃，化合物C的四氢呋喃溶 液流速设置为2mL/min，NBS的DMF溶液流速2mL/min，在混合模块中反应停留150s。然 后从出口进入含有水和二氯甲烷的淬灭瓶中淬灭、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗， 饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到12.8g固体化合物D，纯度94.2％，收率：95.2％
实施例3
取化合物C10g，偶氮二异丁腈0.1g，溶于60ml的二氯甲烷中。取9g NBS，溶于40mL的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前控温至5至10℃。化合物C的二氯甲烷溶液和NBS的二氯甲烷溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块混合反应15-25℃，化合物C的二氯甲烷溶液流速设置为5mL/min，NBS的二氯甲烷溶液流速5mL/min，在混合模块中反应停留220～230S。然后从出口进入含有水和二氯甲烷的淬灭瓶中淬灭、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到13.0g固体化合物D，纯度99.2％，收率：96.7％。
实施例4
取化合物C10g，偶氮二异丁腈0.1g，溶于60ml的二氯甲烷中。取9gNBS，溶于40mL的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前控温至10至15℃。化合物C的二氯甲烷溶液和NBS的二氯甲烷溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块混合反应15-25℃，化合物C的二氯甲烷溶液流速设置为5mL/min，NBS的二氯甲烷溶液流速5mL/min，在混合模块中反应停留290～300S。然后从出口进入含有水和二氯甲烷的淬灭罐中淬灭、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到13.1g固体化合物D，纯度99.2％，收率：97.4％
实施例5对比实施例-采用常规反应器进行反应
取化合物C 10g，偶氮二异丁腈1g，溶于100 ml的二氯甲烷中。再加入9g NBS，搅拌加热于75~ 80℃回流，搅拌3 h反应完全，降温，依次用碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到12.1g固体化合物D，纯度89.2%，粗收率：90.0%。
Claims (5)
1.一种阿那曲唑中间体化合物D的制备方法，其特征在于，包括如下过程：化合物C与溴代试剂NBS在存在催化剂情况下在管式反应器中反应，再经后处理获得纯净的化合物D；
其中，所述催化剂选自过氧化苯甲酰，偶氮二异丁腈中的一种；
所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种；
所述反应温度为10～50℃；
所述反应时间为150～300秒；
所述化合物C、催化剂和溴代试剂NBS的溶液分别经恒流泵打入到管式反应器中，发生溴代反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物C与溴代试剂的投料比为1:1～1:1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述恒流泵泵入的流速为1～5mL/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，后处理方式为：将反应液由管式反应器出口进入二氯甲烷/水溶液中淬灭，分出有机相，有机相再用碳酸氢钠/水溶液，饱和氯化钠溶液依次洗涤，浓缩有机相。
5.根据权利要求1所述的阿那曲唑中间体化合物D的制备方法在制备阿那曲唑中的用途。
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| EP1705168A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-27 | Helm AG | Improved process for side-chain bromination of alkyl-benzenes |
| US20080177081A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Anastrozole |
-
2020
- 2020-05-09 CN CN202010387031.2A patent/CN113620837B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103554041A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种制备阿那曲唑的合成工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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