CN114436790A - 一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种6‑甲氧基‑1‑萘满酮的合成方法，具备包括以下步骤：1）为将金属镁加入甲苯中，加入碘甲烷引发，滴加入3‑溴苯甲醚的甲苯溶液，制备3‑甲氧基苯基溴化镁溶液；再将丁二酸乙酯单酰氯溶于甲苯后冷却至‑45℃~‑55℃，加入3‑甲氧基苯基溴化镁溶液，反应制备化合物（2）粗品；2)化合物（2）与三乙基硅烷在二氯甲烷中，滴加三氟乙酸（TFA），滴加水，得到油状的化合物（3）粗品。3）化合物（3）溶于甲醇，加入氢氧化钠和水、回流反应3~5h，得到化合物（4）；4）化合物（4）溶于二氯甲烷后滴加氯化亚砜，反应毕，再加入无水三氯化铝反应毕得到6‑甲氧基‑1‑萘满酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种氧代稠环化合物的制备方法，尤其涉及一种取代萘满酮的制备方法。
背景技术
很多甾体药物，如：米非司酮、炔诺酮、屈螺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、地屈孕酮等，都可以由6-甲氧基-1-萘满酮为基础原料与甲基D环或乙基D环经一系列合成策略得到。故此6-甲氧基-1-萘满酮（化合物5）是甾体药物全合成领域至关重要的基础原料。
其结构式如下所示：
传统的6-甲氧基-1-萘满酮合成方法使用采用2-甲氧基萘经过加氢、氧化步骤制备得到，但加氢步骤需要采用高压催化加氢的危险工艺，对设备要求高，安全风险高；氧化步骤又要用三氧化铬作为氧化剂，重金属污染严重，三废难以达到监管要求；且总收率低于35%。氧化时易产生作为副产物的4-酮基的杂质，此杂质较难分离除去。
因此提供一种新的的6-甲氧基-1-萘满酮合成方法，规避危险工艺、降低污染排放，并提高反应总收率，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：
一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示
所述方法具备包括以下步骤：
1）为将金属镁加入甲苯中，升温至60℃~100℃，惰性气体保护下加入碘甲烷引发，再滴加入3-溴苯甲醚（1）的甲苯溶液，控制温度在60~100℃，反应至金属镁完全消失，冷却至5℃以下，得到3-甲氧基苯基溴化镁溶液；再将丁二酸乙酯单酰氯溶于甲苯后冷却至-45℃~-55℃，滴加入3-甲氧基苯基溴化镁溶液，控温-40℃以下，加毕后保温反应至反应完全；反应液倒入稀酸中淬灭、分层后有机相依次用饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗涤，脱水干燥、过滤，浓缩得到油状的化合物（2）粗品；所述金属镁、丁二酸乙酯单酰氯与3-溴苯甲醚（1）的质量比为1~1.5：18~22:10，优选1.27:20:10；所述碘甲烷与金属镁的质量比为0.8~1:1，所述3-甲氧基苯基溴化镁溶液中加入的甲苯与3-溴苯甲醚（1）的质量比为18~25:1，溶解丁二酸乙酯单酰氯的甲苯与丁二酸乙酯单酰氯的质量比为4~6:1。
2)将油状的化合物（2）粗品溶于二氯甲烷得到化合物（2）溶液，另将二氯甲烷与三乙基硅烷混合，降温至-5℃~5℃，搅拌下，滴加三氟乙酸（TFA），滴毕升温至15℃~20℃，再在控制温度10℃~30℃下缓慢滴入化合物（2）溶液，滴加时间为0.8~1h，滴毕于10℃~30℃保温2.5~4h，滴加水，加毕于10℃~30℃保温搅拌至反应完全，分层、水洗有机相，干燥、浓缩得到得到油状的化合物（3）粗品；所述三乙基硅烷、三氟乙酸和3-溴苯甲醚（1）的质量比为1.8~2.2:1.3~1.7:1，优选2:1.5:1；所述溶解化合物（2）的二氯甲烷、与三乙基硅烷混合的二氯乙烷和滴加的水的质量比为5~7:7~9:7~9；
3）化合物（3）与氢氧化钠发生水解反应得到化合物（4）；
将化合物（3）溶于甲醇，加入氢氧化钠和水、回流反应3~5h，浓缩除去甲醇后，先用乙酸乙酯洗涤，再用强酸调节pH至1~2，再用乙酸乙酯萃取，将萃取后的有机相合并、干燥后浓缩得到化合物（4）；所述氢氧化钠与3-溴苯甲醚（1）的质量比为0.25~0.4:1，优选0.3:1；所述甲醇、水和3-溴苯甲醚（1）的质量为7~9:7~9:1；所述强酸优选为3~6M的盐酸；
4）化合物（4）溶于二氯甲烷后降温至-5℃~5℃，滴加氯化亚砜，滴毕于-5℃~5℃保温反应35~45min，再升温至25℃~35℃反应0.8~1.2h，反应毕，冷却至-5℃~5℃，加入无水三氯化铝，加毕缓慢升温至20℃~30℃，反应15~20h，反应液倒入10℃以下的稀盐酸中淬灭、分层、二氯甲烷反萃取水相，合并二氯甲烷相，干燥、过滤、浓缩、得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经异丙醇-正庚烷重结晶精制得到6-甲氧基-1-萘满酮（5），所述氯化亚砜、无水三氯化铝和化合物（4）的质量比为5~7:4~5:8，优选为6:4.5:8，所述溶解化合物（4）的二氯甲烷与化合物（4）的质量比为12~18:1。
本发明提供的6-甲氧基-1-萘满酮合成方法，提供了新的合成路线，作为起始原料的3-溴苯甲醚及其他原料均为常见的化工原料，廉价易得，且通过优化路线与工艺，以3-溴苯甲醚计的总质量收率达到了65%，显著高于现有技术中的收率水平。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1化合物（2）的合成：
反应瓶A中，加入甲苯400g和镁片12.7g，氮气置换充分，升温至80℃，加入0.5mL碘甲烷，反应引发后，滴加3-溴苯甲醚（1）（100g）的甲苯（1600g）溶液，控温60~100℃，约2小时滴加完毕；保温4小时，至镁片全部消失；冷却至0℃，得到3-甲氧基苯基溴化镁溶液；
反应瓶B中，加入甲苯1000g和丁二酸乙酯单酰氯200g，搅拌溶清后，冷却至-50℃；滴加上述所得3-甲氧基苯基溴化镁溶液，约2小时，控温-40℃以下；加毕，保温2小时；反应液倒入稀硫酸中淬灭，分层，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得到油状的化合物（2）粗品
实施例2化合物（3）的合成：
反应瓶C中，加入实施例1制得的全部化合物（2）粗品和二氯甲烷600g，配置得到化合物2的二氯甲烷溶液；
反应瓶D中，加入二氯甲烷800g和三乙基硅烷200g，降温至0℃，滴加三氟乙酸150g；升温至15~20℃，滴加化合物2的二氯甲烷溶液，约1小时，控温10~30℃；加毕保温3小时；滴加水800g，搅拌2小时；静置分层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；浓缩有机相得到油状的化合物（3）。
实施例3 化合物4的合成
反应瓶中，加入实施例2制得的全部化合物（3）粗品和甲醇800g，搅拌溶清；加入氢氧化钠30g和水800g；升温至回流，回流4小时；反应液浓缩除去甲醇后，用乙酸乙酯洗涤2次，再用4M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体83g，即化合物（4））；四步反应总质量收率83%，HPLC纯度92%。
实施例4 6-甲氧基-1-萘满酮（5）的合成：
反应瓶中，加入二氯甲烷1200g和化合物（4）80g，搅拌溶清后降温至0℃，滴加氯化亚砜60g；加毕，0℃保温反应30分钟，然后升温至30℃反应1小时。反应完毕后，冷却至0℃，分批加入无水三氯化铝45g；加毕缓慢升温至25℃，反应16小时；反应液倒入冰水和盐酸混合物中淬灭，静置分层，二氯甲烷反萃2次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经异丙醇-正庚烷重结晶（溶于异丙醇浓缩至固体析出后加入正庚烷换相，继续浓缩至异丙醇基本完全馏出，降温至10℃以下，过滤、干燥）得到黄色固体65g即6-甲氧基-1-萘满酮（5），质量收率为81%，HPLC纯度99%。
Claims (9)
1.一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示
所述方法具备包括以下步骤：
1）为将金属镁加入甲苯中，升温至60℃~100℃，惰性气体保护下加入碘甲烷引发，再滴加入3-溴苯甲醚（1）的甲苯溶液，控制温度在60~100℃，反应至金属镁完全消失，冷却至5℃以下，得到3-甲氧基苯基溴化镁溶液；再将丁二酸乙酯单酰氯溶于甲苯后冷却至-45℃~-55℃，加入3-甲氧基苯基溴化镁溶液，控温-40℃以下，加毕后保温反应至反应完全；反应液导入稀酸中淬灭、分层后有机相依次用饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗涤，脱水干燥、过滤，浓缩得到油状的化合物（2）粗品；
2)将油状的化合物（2）粗品溶于二氯甲烷得到化合物（2）溶液，另将二氯甲烷与三乙基硅烷混合，降温至-5℃~5℃，搅拌下，滴加三氟乙酸（TFA），滴毕升温至15℃~20℃，再在控制温度10℃~30℃下缓慢滴入化合物（2）溶液，滴加时间为0.8~1h，滴毕于10℃~30℃保温2.5~4h，滴加水，加毕于10℃~30℃保温搅拌至反应完全，分层、水洗有机相，干燥、浓缩得到得到油状的化合物（3）粗品；
3）将化合物（3）溶于甲醇，加入氢氧化钠和水、回流反应3~5h，浓缩除去甲醇后，先用乙酸乙酯洗涤，再用强酸调节pH至1~2，再用乙酸乙酯萃取，将萃取后的有机相合并、干燥后浓缩得到化合物（4）；
4）化合物（4）溶于二氯甲烷后降温至-5℃~5℃，滴加氯化亚砜，滴毕于-5℃~5℃保温反应35~45min，再升温至25℃~35℃反应0.8~1.2h，反应毕，冷却至-5℃~5℃，加入无水三氯化铝，加毕缓慢升温至20℃~30℃，反应15~20h，反应液倒入10℃以下的稀盐酸中淬灭、分层、二氯甲烷反萃取水相，合并二氯甲烷相，干燥、过滤、浓缩、得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经异丙醇-正庚烷重结晶精制得到6-甲氧基-1-萘满酮。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤1）中，所述金属镁、丁二酸乙酯单酰氯与3-溴苯甲醚（1）的质量比为1~1.5：18~22:10，所述碘甲烷与金属镁的质量比为0.8~1:1，所述3-甲氧基苯基溴化镁溶液中加入的甲苯与3-溴苯甲醚（1）的质量比为18~25:1，溶解丁二酸乙酯单酰氯的甲苯与丁二酸乙酯单酰氯的质量比为4~6:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤1）中优选所述金属镁、丁二酸乙酯单酰氯与3-溴苯甲醚（1）的质量比为1.27:20:10。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤2）中，所述三乙基硅烷、三氟乙酸和3-溴苯甲醚（1）的质量比为1.8~2.2:1.3~1.7:1；所述溶解化合物（2）的二氯甲烷、与三乙基硅烷混合的二氯乙烷和滴加的水的质量比为5~7:7~9:7~9。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤2）中，所述三乙基硅烷、三氟乙酸和3-溴苯甲醚（1）的质量比为2:1.5:1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤3）中，所述氢氧化钠与3-溴苯甲醚（1）的质量比为0.25~0.4:1；所述甲醇、水和3-溴苯甲醚（1）的质量为7~9:7~9:1；所述强酸为3~6M的盐酸。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述步骤3）中，所述氢氧化钠与3-溴苯甲醚（1）的质量比为0.3:1。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤4）中，所述氯化亚砜、无水三氯化铝和化合物（4）的质量比为5~7:4~5:8，所述溶解化合物（4）的二氯甲烷与化合物（4）的质量比为12~18:1。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于步骤4）中，所述氯化亚砜、无水三氯化铝和化合物（4）的质量比为为6:4.5:8。
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