CN114436790B - 一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种6‑甲氧基‑1‑萘满酮的合成方法,具备包括以下步骤:1)为将金属镁加入甲苯中,加入碘甲烷引发,滴加入3‑溴苯甲醚的甲苯溶液,制备3‑甲氧基苯基溴化镁溶液;再将丁二酸乙酯单酰氯溶于甲苯后冷却至‑45℃~‑55℃,加入3‑甲氧基苯基溴化镁溶液,反应制备化合物(2)粗品;2)化合物(2)与三乙基硅烷在二氯甲烷中,滴加三氟乙酸(TFA),滴加水,得到油状的化合物(3)粗品。3)化合物(3)溶于甲醇,加入氢氧化钠和水、回流反应3~5h,得到化合物(4);4)化合物(4)溶于二氯甲烷后滴加氯化亚砜,反应毕,再加入无水三氯化铝反应毕得到6‑甲氧基‑1‑萘满酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种氧代稠环化合物的制备方法,尤其涉及一种取代萘满酮的制备方法。
背景技术
很多甾体药物,如:米非司酮、炔诺酮、屈螺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、地屈孕酮等,都可以由6-甲氧基-1-萘满酮为基础原料与甲基D环或乙基D环经一系列合成策略得到。故此6-甲氧基-1-萘满酮(化合物5)是甾体药物全合成领域至关重要的基础原料。
其结构式如下所示:
传统的6-甲氧基-1-萘满酮合成方法使用采用2-甲氧基萘经过加氢、氧化步骤制备得到,但加氢步骤需要采用高压催化加氢的危险工艺,对设备要求高,安全风险高;氧化步骤又要用三氧化铬作为氧化剂,重金属污染严重,三废难以达到监管要求;且总收率低于35%。氧化时易产生作为副产物的4-酮基的杂质,此杂质较难分离除去。
因此提供一种新的的6-甲氧基-1-萘满酮合成方法,规避危险工艺、降低污染排放,并提高反应总收率,成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题,我们提供的技术方案为:
一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法,其特征在于:所述合成方法如下式所示
所述方法具备包括以下步骤:
1)为将金属镁加入甲苯中,升温至60℃~100℃,惰性气体保护下加入碘甲烷引发,再滴加入3-溴苯甲醚(1)的甲苯溶液,控制温度在60~100℃,反应至金属镁完全消失,冷却至5℃以下,得到3-甲氧基苯基溴化镁溶液;再将丁二酸乙酯单酰氯溶于甲苯后冷却至-45℃~-55℃,滴加入3-甲氧基苯基溴化镁溶液,控温-40℃以下,加毕后保温反应至反应完全;反应液倒入稀酸中淬灭、分层后有机相依次用饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗涤,脱水干燥、过滤,浓缩得到油状的化合物(2)粗品;所述金属镁、丁二酸乙酯单酰氯与3-溴苯甲醚(1)的质量比为1~1.5:18~22:10,优选1.27:20:10;所述碘甲烷与金属镁的质量比为0.8~1:1,所述3-甲氧基苯基溴化镁溶液中加入的甲苯与3-溴苯甲醚(1)的质量比为18~25:1,溶解丁二酸乙酯单酰氯的甲苯与丁二酸乙酯单酰氯的质量比为4~6:1。
2)将油状的化合物(2)粗品溶于二氯甲烷得到化合物(2)溶液,另将二氯甲烷与三乙基硅烷混合,降温至-5℃~5℃,搅拌下,滴加三氟乙酸(TFA),滴毕升温至15℃~20℃,再在控制温度10℃~30℃下缓慢滴入化合物(2)溶液,滴加时间为0.8~1h,滴毕于10℃~30℃保温2.5~4h,滴加水,加毕于10℃~30℃保温搅拌至反应完全,分层、水洗有机相,干燥、浓缩得到得到油状的化合物(3)粗品;所述三乙基硅烷、三氟乙酸和3-溴苯甲醚(1)的质量比为1.8~2.2:1.3~1.7:1,优选2:1.5:1;所述溶解化合物(2)的二氯甲烷、与三乙基硅烷混合的二氯乙烷和滴加的水的质量比为5~7:7~9:7~9;
3)化合物(3)与氢氧化钠发生水解反应得到化合物(4);
将化合物(3)溶于甲醇,加入氢氧化钠和水、回流反应3~5h,浓缩除去甲醇后,先用乙酸乙酯洗涤,再用强酸调节pH至1~2,再用乙酸乙酯萃取,将萃取后的有机相合并、干燥后浓缩得到化合物(4);所述氢氧化钠与3-溴苯甲醚(1)的质量比为0.25~0.4:1,优选0.3:1;所述甲醇、水和3-溴苯甲醚(1)的质量为7~9:7~9:1;所述强酸优选为3~6M的盐酸;
4)化合物(4)溶于二氯甲烷后降温至-5℃~5℃,滴加氯化亚砜,滴毕于-5℃~5℃保温反应35~45min,再升温至25℃~35℃反应0.8~1.2h,反应毕,冷却至-5℃~5℃,加入无水三氯化铝,加毕缓慢升温至20℃~30℃,反应15~20h,反应液倒入10℃以下的稀盐酸中淬灭、分层、二氯甲烷反萃取水相,合并二氯甲烷相,干燥、过滤、浓缩、得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品,粗品经异丙醇-正庚烷重结晶精制得到6-甲氧基-1-萘满酮(5),所述氯化亚砜、无水三氯化铝和化合物(4)的质量比为5~7:4~5:8,优选为6:4.5:8,所述溶解化合物(4)的二氯甲烷与化合物(4)的质量比为12~18:1。
本发明提供的6-甲氧基-1-萘满酮合成方法,提供了新的合成路线,作为起始原料的3-溴苯甲醚及其他原料均为常见的化工原料,廉价易得,且通过优化路线与工艺,以3-溴苯甲醚计的总质量收率达到了65%,显著高于现有技术中的收率水平。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1化合物(2)的合成:
反应瓶A中,加入甲苯400g和镁片12.7g,氮气置换充分,升温至80℃,加入0.5mL碘甲烷,反应引发后,滴加3-溴苯甲醚(1)(100g)的甲苯(1600g)溶液,控温60~100℃,约2小时滴加完毕;保温4小时,至镁片全部消失;冷却至0℃,得到3-甲氧基苯基溴化镁溶液;
反应瓶B中,加入甲苯1000g和丁二酸乙酯单酰氯200g,搅拌溶清后,冷却至-50℃;滴加上述所得3-甲氧基苯基溴化镁溶液,约2小时,控温-40℃以下;加毕,保温2小时;反应液倒入稀硫酸中淬灭,分层,水洗,饱和碳酸氢钠洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸浓缩得到油状的化合物(2)粗品
实施例2化合物(3)的合成:
反应瓶C中,加入实施例1制得的全部化合物(2)粗品和二氯甲烷600g,配置得到化合物2的二氯甲烷溶液;
反应瓶D中,加入二氯甲烷800g和三乙基硅烷200g,降温至0℃,滴加三氟乙酸150g;升温至15~20℃,滴加化合物2的二氯甲烷溶液,约1小时,控温10~30℃;加毕保温3小时;滴加水800g,搅拌2小时;静置分层,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥;浓缩有机相得到油状的化合物(3)。
实施例3 化合物4的合成
反应瓶中,加入实施例2制得的全部化合物(3)粗品和甲醇800g,搅拌溶清;加入氢氧化钠30g和水800g;升温至回流,回流4小时;反应液浓缩除去甲醇后,用乙酸乙酯洗涤2次,再用4M盐酸调pH至2,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到黄色固体83g,即化合物(4));四步反应总质量收率83%,HPLC纯度92%。
实施例4 6-甲氧基-1-萘满酮(5)的合成:
反应瓶中,加入二氯甲烷1200g和化合物(4)80g,搅拌溶清后降温至0℃,滴加氯化亚砜60g;加毕,0℃保温反应30分钟,然后升温至30℃反应1小时。反应完毕后,冷却至0℃,分批加入无水三氯化铝45g;加毕缓慢升温至25℃,反应16小时;反应液倒入冰水和盐酸混合物中淬灭,静置分层,二氯甲烷反萃2次,合并二氯甲烷相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,经异丙醇-正庚烷重结晶(溶于异丙醇浓缩至固体析出后加入正庚烷换相,继续浓缩至异丙醇基本完全馏出,降温至10℃以下,过滤、干燥)得到黄色固体65g即6-甲氧基-1-萘满酮(5),质量收率为81%,HPLC纯度99%。
Claims (1)
1.一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法,其特征在于:所述合成方法如下式所示
所述方法具备包括以下步骤:
1)反应瓶A中,加入甲苯400g和镁片12.7g,氮气置换充分,升温至80℃,加入0.5mL碘甲烷,反应引发后,滴加将100g化合物1溶于1600g甲苯得到的溶液,控温60~100℃,2小时滴加完毕;保温4小时,至镁片全部消失;冷却至0℃,得到3-甲氧基苯基溴化镁溶液;反应瓶B中,加入甲苯1000g和丁二酸乙酯单酰氯200g,搅拌溶清后,冷却至-50℃;滴加上述3-甲氧基苯基溴化镁溶液,2小时,控温-40℃以下;加毕,保温2小时;反应液倒入稀硫酸中淬灭,分层,水洗,饱和碳酸氢钠洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸浓缩得到油状的化合物2粗品;
2)反应瓶C中,加入步骤1)得到的全部化合物2粗品和二氯甲烷600g,配置得到化合物2的二氯甲烷溶液;
反应瓶D中,加入二氯甲烷800g和三乙基硅烷200g,降温至0℃,滴加三氟乙酸150g;升温至15~20℃,滴加化合物2的二氯甲烷溶液,1小时,控温10~30℃;加毕保温3小时;滴加水800g,搅拌2小时;静置分层,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥;浓缩有机相得到油状的化合物3;
3)反应瓶中,加入步骤2)制得的全部化合物3粗品和甲醇800g,搅拌溶清;加入氢氧化钠30g和水800g;升温至回流,回流4小时;反应液浓缩除去甲醇后,用乙酸乙酯洗涤2次,再用4M盐酸调pH至2,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到黄色固体83g,即化合物4;
4)反应瓶中,加入二氯甲烷1200g和化合物4 80g,搅拌溶清后降温至0℃,滴加氯化亚砜60g;加毕,0℃保温反应30分钟,然后升温至30℃反应1小时;反应完毕后,冷却至0℃,分批加入无水三氯化铝45g;加毕缓慢升温至25℃,反应16小时;反应液倒入冰水和盐酸混合物中淬灭,静置分层,二氯甲烷反萃2次,合并二氯甲烷相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩;将产物溶于异丙醇浓缩至固体析出后加入正庚烷换相,继续浓缩至异丙醇完全馏出,降温至10℃以下,过滤、干燥得到作为化合物5的黄色固体65g,即6-甲氧基-1-萘满酮。
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