CN113999160B - 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 - Google Patents
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
为解决现有的6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷制备方法原料成本高、反应过程安全风险大且产物纯度低的问题，本发明提供一种新的制备方法，以二氯菊酸为原料，与碱金属硼氢化物和路易斯酸在反应溶剂中反应，转换成式V化合物；式V化合物在硫酸溶液中水解反应得到式IV化合物；式IV化合物先与卤化试剂在反应溶剂中进行卤化反应，再加到氨水中转换成式III化合物；式III化合物与碱金属氢氧化物在水中与次氯酸盐反应得到式II化合物；式II化合物添加到反应溶剂中，在有机碱作用下，自身关环反应得到式I化合物。本发明方法条件温和，安全性高，易于工业化生产；有效降低成本；避开剧毒、易燃、易爆以及昂贵的还原试剂，高压设备、以及易燃的贵金属催化剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及抗病毒类药物中间体的制备方法，及其在抗病毒医药中间体领域内的应用。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(式I)是生产丙肝蛋白酶抑制剂Boceprevir以及目前处于临床阶段的口服新冠治疗药物PF-07321332的重要中间体，化学结构式如下：
丙肝蛋白酶抑制剂Boceprevir和口服新冠治疗药物PF-07321332的化学结构式如下：
Boceprevir：
PF-07321332：
目前有多种文献报道了式I的合成方法。
WO2008082508报道了一种合成式I的方法。采用四氢锂铝作为还原剂，然后氢化脱掉苄基制备式I。
WO2007075790报道了另一种合成式I的方法。同样用到四氢锂铝还原式VIII，然后在-23～-20℃通入HCl气体成盐，但是文献中没有提到最终产品的纯度。
WO2009073380同样用四氢锂铝还原式VIII直接得到式I，但是也未提到产品纯度。
US7723531介绍了以卡龙酸酐为起始原料，经过两条路径合成式I化合物，还原过程采用四氢锂铝或者硼烷，并且路径二还有一步氢化步骤，而且文献中并未给出四氢锂铝和硼烷的优劣。
综合式I现有的合成技术，主要存在以下缺点：
1)在合成过程中普遍使用了昂贵并且易燃易爆的还原试剂四氢锂铝，以及剧毒易燃的硼烷；
2)用氢化脱苄基，对设备要求高，并且钯炭催化剂易燃，使用过程中有很大的安全风险；
3)采用卡龙酸酐作为起始原料，成本较高。
因此仍需要开发更加环保和低廉的新的制备工艺来合成式I化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，即(式I)所示的化合物的制备方法，包括下列步骤：
1)以二氯菊酸为起始原料，与碱金属硼氢化物和路易斯酸在反应溶剂中反应，转换成式V化合物；
2)式V化合物在硫酸溶液中进行水解反应，水解成式IV化合物；
3)式IV化合物先与卤化试剂在反应溶剂中进行卤化反应，再滴加到氨水中转换成式III酰胺化合物；
4)式III酰胺化合物在碱金属氢氧化物存在下，在水中与次氯酸盐反应得到式II化合物；
5)式II化合物添加到反应溶剂中，在有机碱作用下，发生自身关环反应制备式I化合物；
本发明所述制备方法反应路线如下：
式中X表示氯、溴、碘，优选的，式中X表示氯。
进一步的，步骤1)所述碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾。
进一步的，步骤1)所述二氯菊酸与碱金属硼氢化物的摩尔投料比为1.0:0.3～1.0:3.0；优选的，所述二氯菊酸与碱金属硼氢化物的摩尔投料比为1.0:0.5～1.0:1.2。
进一步的，步骤1)所述路易斯酸选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚中的一种或多种混合。
进一步的，步骤1)所述路易斯酸与二氯菊酸的摩尔投料比为1.0:0.5～1.0:2.0。
进一步的，步骤1)所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或多种混合，优选的，所述反应溶剂为无水四氢呋喃。
进一步的，步骤1)所述反应溶剂的投料量为二氯菊酸的1～30倍体积。
进一步的，步骤1)反应温度为-20～110℃，优选的，反应温度为0～30℃。
进一步优选的，步骤1)所述反应条件为，以二氯菊酸为起始原料，与碱金属硼氢化物和路易斯酸在反应溶剂中反应0℃反应1小时，后升温至室温(25±2℃)反应至原料消失。
进一步的，步骤1)反应结束后，还包括将反应产物降温、加入甲醇搅拌淬灭反应中多余的硼烷、萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式V化合物。
所述萃取收集有机相为将反应结束后的体系倒入水中，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水依次洗涤，洗涤后的有机相采用无水硫酸钠干燥。
进一步的，步骤2)所述硫酸溶液为质量分数为10％～98％的硫酸溶液，优选的，所述硫酸溶液为质量分数为98％的硫酸溶液。
进一步的，步骤2)所述硫酸溶液用量为化合物V的1～20倍质量比，在某个特定的实施例中，硫酸溶液用量为化合物V的1～20倍质量比为10倍。
进一步优选的，步骤2)所述水解反应的反应条件为，50℃反应0.5小时，后升温至75～80℃反应至原料消失。
进一步的，步骤2)水解反应结束后，还包括将水解反应产物降温、萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式IV化合物。
所述萃取收集有机相为将反应结束后的体系倒入水中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，水洗涤至近中性，洗涤后的有机相采用无水硫酸钠干燥。
进一步的，步骤3)所述卤化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴氧磷、三溴化磷中的一种或多种混合，优选的，所述卤化试剂为氯化亚砜。
进一步的，步骤3)所述式IV化合物与卤化试剂的摩尔投料比为1.0:0.5～1.0:5.0，优选的，所述式IV化合物与卤化试剂的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:2.5；更优选的，所述式IV化合物与卤化试剂的摩尔投料比为1.0:2.5。
进一步的，步骤3)所述反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种混合，优选的，所述反应溶剂为二氯甲烷。
进一步的，步骤3)所述反应溶剂的投料量为化合物IV的5～20倍重量。
进一步的，步骤3)所述卤化反应还包括加入卤化反应催化剂，优选的，所述卤化反应催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
进一步的，步骤3)所述卤化反应的反应温度为-20～110℃，优选的，步骤3)所述卤化反应的反应条件为，式IV化合物先与卤化试剂在反应溶剂中0～5℃反应1小时后，加热回流8～12小时，优选的，所述加热回流时间为10小时。
进一步的，步骤3)所述式IV化合物与氨水投料质量比为1.0:1.0～1.0:50，优选的，所述式IV化合物与氨水投料比为1.0:1.0～1.0:20，在某个特定的实施例中，所述式IV化合物与氨水投料质量比为1.0:8.3。
进一步的，步骤3)转换条件为，将卤化反应产物滴加至氨水中，0～10℃保温反应2小时。
进一步的，步骤3)转换结束后，还包括将反应物过滤，冰水淋洗，烘干，得到式III酰胺化合物。
进一步的，步骤4)所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种混合，优选的，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠；
在某个特定的实施例中，所述碱金属氢氧化物氢氧化钠在水中形成质量百分30％的氢氧化钠水溶液。
进一步的，步骤4)所述式III酰胺化合物与碱金属氢氧化物的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:10，优选的，所述式III酰胺化合物与碱金属氢氧化物的摩尔投料比为1.0:4.0～1.0:8.0，进一步优选的，所述式III酰胺化合物与碱金属氢氧化物的摩尔投料比为1.0:4.0。
进一步的，步骤4)所述次氯酸盐选自次氯酸钠、次溴酸钠中的一种或多种混合，优选的，所述次氯酸盐为次氯酸钠。
在某个特定的实施例中，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述次氯酸钠在水中形成有效氯含量3～15％的次氯酸钠水溶液。
进一步的，步骤4)所述式III化合物与次氯酸盐的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:10，优选的，所述式III化合物与次氯酸盐的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:4.0，进一步优选的，式III化合物与次氯酸盐的摩尔投料比为1.0:2.0。
进一步的，步骤4)具体操作为，将式III酰胺化合物、碱金属氢氧化物、次氯酸盐在水中混合，降温，保温至原料消失，加热反应液至中间态消失，降温，萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式II化合物；
优选的，所述降温均为降温至-10～30℃，所述加热为加热至40～100℃。
即，步骤4)具体操作为，将式III酰胺化合物、碱金属氢氧化物、次氯酸盐和水混合，降温至-10～30℃，保温至原料消失，加热反应液至40～100℃反应至中间态消失，降温至-10～30℃，萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式II化合物。进一步优选的，所述降温均为降温至0～10℃，所述加热为加热至40～80℃。
更进一步优选的，所述降温均为降温至5℃，所述加热为加热至60℃。
所述萃取收集有机相为将反应结束后的体系采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，水洗涤至近中性，洗涤后的有机相采用无水硫酸钠干燥。
进一步的，步骤5)所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种混合，优选的，所述反应溶剂为甲苯。
进一步的，步骤5)所述反应溶剂的投料量为化合物II的1～20倍体积。
进一步的，步骤5)所述有机碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种混合，优选的，所述有机碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。
进一步的，步骤5)所述式II化合物与有机碱的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:5.0，优选的，所述式II化合物与有机碱的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:4.0；进一步优选的，所述式II化合物与有机碱的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:2.1。
步骤5)具体操作为，将式II化合物和有机碱添加到反应溶剂中，加热回流发生自身关环反应制备得到式I化合物；
优选的，所述步骤5)自身关环反应结束后，还包括将自身关环反应产物冷却、加水分层、取甲苯层干燥，通入干燥的HCl气体析出固体，固体加水溶解，中和后甲苯萃取，得到纯化后的式I化合物。
进一步的，步骤5)所述加热回流时间为1～100小时，优选的，所述加热回流时间为2～50小时，进一步优选的，所述加热回流时间为2～20小时；更进一步优选的，所述加热回流时间为10小时。
与现有技术相比，本发明所提供的上述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法具有以下有益效果：
1)条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；
2)原料廉价易得，能够有效降低成本；
3)避开剧毒、易燃、易爆以及昂贵的还原试剂的使用；
4)避开高压设备、以及易燃的贵金属催化剂的使用。
附图说明
图1为实施例1制备式I化合物的核磁谱图。
图2为实施例1制备式I化合物的气相谱图。
图3为实施例2制备式I化合物的气相谱图。
图4为实施例3制备式I化合物的气相谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。以下实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。未特别注明的试剂，均为本领域常规购买的试剂。
实施例1
(1)化合物V的制备
反应瓶中加入二氯菊酸20.91g(0.1mol),200ml反应溶剂无水四氢呋喃(无水四氢呋喃的体积约为二氯菊酸的10倍)，室温搅拌溶解，冰水冷却至内温0℃，加入硼氢化钠4.16g(0.11mol)。保温搅拌滴加三氟化硼乙醚23.42g(0.165mol)。
滴完0℃保温反应1小时，升至室温(25±2℃)反应8小时至原料消失。
反应结束后，将反应产物降温冷却，滴加5ml甲醇，搅拌20分钟，淬灭过量硼烷后，缓缓倒入50ml冰水，搅拌乙酸乙酯150ml分三次萃取，合并有机相，100ml水分两次洗涤，饱和食盐水50ml洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩脱溶得到包括式V化合物的粗产物V17.6g黄色油状物，收率90.2％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的式V化合物为：
(2)化合物IV的制备
反应瓶中加入浓硫酸175g(质量分数98％)，升温至50℃，搅拌下加入实施例1制备的化合物V17.5g(0.09mol),50℃保温搅拌0.5小时，升温至75～80℃反应至原料消失，本实施例4小时时原料消失。反应液倒入1000g碎冰中搅拌，乙酸乙酯200ml分次萃取，合并有机相，水洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到包括式IV化合物的粗产物IV12.3g黄色油状物，收率86.6％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的IV化合物为：
(3)化合物III的制备
反应瓶中加入实施例2制备的化合物IV11.1g(0.070mol),反应溶剂二氯甲烷100ml(132g)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)5ml，冰水冷却至5℃滴加卤化试剂氯化亚砜20.8g(0.175mol),滴完5℃保温反应1小时，加热回流10小时。卤化反应结束后将反应液滴加到100mL氨水(92g)中，滴加过程控制温度不超过10℃，滴完0℃保温反应2小时，过滤，冰水淋洗，烘干得到11.3g包括式III化合物的粗品化合物III，粗收率91.9％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的式III化合物为顺式-2-(3-(氯甲基)-2,2-二甲基环丙基)乙酰胺：
(4)化合物II的制备
将10.29g(0.257mol)氢氧化钠加入水中至称重34.3g，得到质量百分比浓度30％氢氧化钠水溶液，加入实施例3制备的化合物III 11.3g(0.064mol),冰浴冷却冷却至5℃滴加次氯酸钠50g(0.14mol)，使反应体系中次氯酸钠浓度为有效氯10％，以Cl来计算摩尔数，滴加完毕5℃保温2小时至原料消失，将反应液快速加热至60℃保温1小时至生成的中间态异氰酸酯消失，降温至5℃加入乙酸乙酯200ml萃取，水相再用乙酸乙酯100ml萃取一次，合并有机相，水洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到包括式II化合物的粗产物II 7.1g油状物，收率75.1％。
本实施例制备得到的式II化合物为：顺式-((1R,3S)-3-(氯甲基)-2,2-二甲基环丙甲胺：
(5)化合物I的合成
反应瓶中加入实施例4制备的化合物II 7.0g(0.047mol),有机碱叔丁醇钾10.6g(0.095mol),添加反应溶剂甲苯80ml混合(反应溶剂的投料量为化合物II的11.4倍体积)，氮气保护加热回流10小时至原料消失，自身关环反应结束，即获得式I化合物粗产物；
将式I化合物粗产物冷却至室温，加入30mL水，搅拌片刻，静置分层，分去下层水，甲苯层用无水硫酸钠干燥，通入干燥的HCl气体，析出固体，过滤，滤饼甲苯淋洗，得到白色固体加20g水溶解。冰水冷却，滴加饱和碳酸氢钠55g。甲苯80ml分次萃取，饱和氯化钠30ml洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩得无色油状物4.5g，收率86.1％，纯度为99.6％％。即化合物I，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
1H NMR(CDCl3)：1.00～1.01(d，6H)，1.25(s，2H)，1.47(br，1H)，2.88～2.91(d，2H)，3.07～3.09(d，2H)，图1。
实施例2
(1)化合物V的制备
反应瓶中加入二氯菊酸20.91g(0.1mol),200ml反应溶剂无水四氢呋喃(无水四氢呋喃的体积约为二氯菊酸的10倍)，室温搅拌溶解，冰水冷却至内温0℃，加入硼氢化钾5.93g(0.11mol)。保温搅拌分批加无水三氯化铝22.0g(0.165mol)。
滴完0℃保温反应1小时，升至室温(25±2℃)反应8小时至原料消失。
反应结束后，将反应产物冷却，滴加5ml甲醇，搅拌20分钟，淬灭过量硼烷后，缓缓倒入50ml冰水，搅拌乙酸乙酯150ml分三次萃取，合并有机相，100ml水分两次洗涤，饱和食盐水50ml洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩脱溶得到包括式V化合物的粗产物V18.1g黄色油状物，收率92.8％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的式V化合物为：
(2)化合物IV的制备
反应瓶中加入浓硫酸350g(质量分数98％)，升温至50℃，搅拌下加入实施例1制备的化合物V17.5g(0.09mol),50℃保温搅拌0.5小时，升温至75～80℃反应至原料消失，本实施例4小时时原料消失。反应液倒入2000g碎冰中搅拌，乙酸乙酯300ml分次萃取，合并有机相，水洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到包括式IV化合物的粗产物IV11.8g黄色油状物，收率74.6％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的IV化合物为：
(3)化合物III的制备
反应瓶中加入实施例2制备的化合物IV11.1g(0.070mol),反应溶剂二氯甲烷100ml(132g)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)5ml，冰水冷却至5℃滴加卤化试剂三氯化磷24.0g(0.175mol),滴完5℃保温反应1小时，加热回流10小时。卤化反应结束后将反应液滴加到100mL氨水(92g)中，滴加过程控制温度不超过10℃，滴完10℃保温反应2小时，过滤，冰水淋洗，烘干得到10.8g包括式III化合物的粗品化合物III，粗收率87.8％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的式III化合物为顺式-2-(3-(氯甲基)-2,2-二甲基环丙基)乙酰胺：
(4)化合物II的制备
将12.8g(0.320mol)氢氧化钠加入水中溶解至称重42.7g，得到质量百分比浓度30％氢氧化钠水溶，加入实施例3制备的化合物III 11.3g(0.064mol),冰浴降温至5℃滴加次氯酸钠56.8g(0.160mol)，使反应体系中次氯酸钠浓度为有效氯10％，以Cl来计算摩尔数，滴加完毕5℃保温2小时至原料消失，将反应液快速加热至60℃保温1小时至生成的中间态异氰酸酯消失，降温至5℃加入乙酸乙酯200ml萃取，水相再用乙酸乙酯100ml萃取一次，合并有机相，水洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到包括式II化合物的粗产物II6.9g油状物，收率73.0％。
本实施例制备得到的式II化合物为：顺式-((1R,3S)-3-(氯甲基)-2,2-二甲基环丙甲胺：
(5)化合物I的合成
反应瓶中加入实施例4制备的化合物II 7.0g(0.047mol),有机碱乙醇钠9.6g(0.141mol),添加反应溶剂甲苯100ml混合(反应溶剂的投料量为化合物II的14.3倍体积)，氮气保护加热回流10小时至原料消失，自身关环反应结束，即获得式I化合物粗产物；将式I化合物粗产物冷却至室温，加入30mL水，搅拌片刻，静置分层，分去下层水，甲苯层用无水硫酸钠干燥，通入干燥的HCl气体，析出固体，过滤，滤饼甲苯淋洗，得到白色固体加20g水溶解。冰水冷却，滴加饱和碳酸氢钠60g。甲苯80ml分次萃取，饱和氯化钠30ml洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩得无色油状物4.4g，收率84.2％，纯度为99.5％。即化合物I，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
实施例3
(1)化合物V的制备
反应瓶中加入二氯菊酸20.91g(0.1mol),200ml反应溶剂无水2-甲基四氢呋喃(无水四氢呋喃的体积约为二氯菊酸的10倍)，室温搅拌溶解，冰水冷却至内温0℃，加入硼氢化钠4.16g(0.11mol)。保温搅拌滴加三氟化硼乙醚23.42g(0.165mol)。
滴完0℃保温反应1小时，升至室温(25±2℃)反应8小时至原料消失。
反应结束后，将反应产物冷却，滴加5ml甲醇，搅拌20分钟，淬灭过量硼烷后，缓缓倒入50ml冰水，搅拌乙酸乙酯150ml分三次萃取，合并有机相，100ml水分两次洗涤，饱和食盐水50ml洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩脱溶得到包括式V化合物的粗产物V17.9g黄色油状物，收率91.8％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的式V化合物为：
(2)化合物IV的制备
反应瓶中加入浓硫酸262.5g(质量分数98％)，升温至50℃，搅拌下加入实施例1制备的化合物V17.5g(0.09mol),50℃保温搅拌0.5小时，升温至75～80℃反应至原料消失，本实施例4小时时原料消失。反应液倒入1500g碎冰中搅拌，乙酸乙酯200ml分次萃取，合并有机相，水洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到包括式IV化合物的粗产物IV12.0g黄色油状物，收率84.3％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的IV化合物为：
(3)化合物III的制备
反应瓶中加入实施例2制备的化合物IV11.1g(0.070mol),反应溶剂甲苯100ml(87g)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)5ml，冰水冷却至5℃分批加三溴氧磷30.1g(0.105mol),加完5℃保温反应1小时，加热回流10小时。卤化反应结束后将反应液滴加到150mL氨水(138g)中，滴加过程控制温度不超过10℃，滴完10℃保温反应2小时，过滤，冰水淋洗，烘干得到13.2g包括式III化合物的粗品化合物III，粗收率85.7％，直接用于下一步反应。
本实施例制备得到的式III化合物为顺式-2-(3-(溴甲基)-2,2-二甲基环丙基)乙酰胺：
(4)化合物II的制备
将10.24g(0.256mol)氢氧化钠加入水中溶解至称重34.1g，得到质量百分比浓度30％氢氧化钠水溶液，加入实施例3制备的化合物III 11.3g(0.064mol),冰浴降温至5℃滴加次氯酸钠45.4g(0.128mol)，使反应体系中次氯酸钠浓度为有效氯10％，以Cl来计算摩尔数，滴加完毕5℃保温2小时至原料消失，将反应液快速加热至60℃保温1小时至生成的中间态异氰酸酯消失，降温至5℃加入乙酸乙酯200ml萃取，水相再用乙酸乙酯100ml萃取一次，合并有机相，水洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到化合物II 7.1g油状物，收率75.1％。
本实施例制备得到的式II化合物为：顺式-((1R,3S)-3-(氯甲基)-2,2-二甲基环丙甲胺：
(5)化合物I的合成
反应瓶中加入实施例4制备的化合物II9.0g(0.047mol),有机碱叔丁醇钠9.1g(0.095mol),添加反应溶剂甲苯80ml混合(反应溶剂的投料量为化合物II的11.4倍体积)，氮气保护加热回流10小时至原料消失，自身关环反应结束，即获得式I化合物粗产物；
将式I化合物粗产物冷却至室温，加入30mL水，搅拌片刻，静置分层，分去下层水，甲苯层用无水硫酸钠干燥，通入干燥的HCl气体，析出固体，过滤，滤饼甲苯淋洗，得到白色固体加20g水溶解。冰水冷却，滴加饱和碳酸氢钠60g。甲苯80ml分次萃取，饱和氯化钠30ml洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩得无色油状物4.3g，收率82.3％，纯度为99.8％。即化合物I，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (55)
1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：
以二氯菊酸为起始原料，与碱金属硼氢化物和路易斯酸在反应溶剂中反应，转换成式V化合物；
式V化合物在硫酸溶液中进行水解反应，水解成式IV化合物；
式IV化合物先与卤化试剂在反应溶剂中进行卤化反应，再滴加到氨水中转换成式III酰胺化合物；
式III酰胺化合物在碱金属氢氧化物存在下，在水中与次氯酸盐反应得到式II化合物；
式II化合物添加到反应溶剂中，在有机碱作用下，发生自身关环反应制备式I化合物；
所述制备方法反应路线如下：
式中X表示氯、溴、碘；
步骤1）所述路易斯酸选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚中的一种或多种混合；
步骤3）所述卤化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴氧磷、三溴化磷中的一种或多种混合，
步骤4）所述次氯酸盐选自次氯酸钠、次溴酸钠中的一种或多种混合；
步骤5）所述有机碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种混合。
2.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述二氯菊酸与碱金属硼氢化物的摩尔投料比为1.0:0.3~1.0:3.0。
3.根据权利要求2所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述二氯菊酸与碱金属硼氢化物的摩尔投料比为1.0:0.5~1.0:1.2。
4.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述路易斯酸与二氯菊酸的摩尔投料比为1.0:0.5~1.0:2.0。
5.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述反应溶剂的投料量为二氯菊酸的1~30倍体积。
6.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）反应温度为-20~110℃。
7.根据权利要求6所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）反应温度为0~30℃。
8.根据权利要求7所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述反应条件为，0℃反应1小时，后升温至室温反应至原料消失。
9.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）反应结束后，还包括将反应产物降温、加入甲醇搅拌、萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式V化合物。
10.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，式中X表示氯。
11.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾。
12.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或多种混合。
13.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤2）所述硫酸溶液为质量分数为10%~98%的硫酸溶液。
14.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤2）所述硫酸溶液用量为化合物V的1~20倍质量。
15.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤2）所述水解反应的反应条件为，50℃反应0.5小时，后升温至75～80℃反应至原料消失。
16.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤2）水解反应结束后，还包括将水解反应产物降温、萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式IV化合物。
17.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述式IV化合物与卤化试剂的摩尔投料比为1.0:0.5~1.0:5.0。
18.权利要求17所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述式IV化合物与卤化试剂的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:2.5。
19.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述反应溶剂的投料量为化合物IV的5~20倍重量。
20.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述卤化反应还包括加入卤化反应催化剂，所述卤化反应催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
21.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述卤化反应的反应条件为，0~5℃反应1小时后，加热回流8~12小时。
22.根据权利要求21所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）加热回流时间为10小时。
23.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述式IV化合物与氨水投料质量比为1.0:1.0~1.0:50。
24.根据权利要求23所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述式IV化合物与氨水投料质量比为1.0:1.0~1.0:20。
25.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）转换条件为，将卤化反应产物滴加至氨水中，0～10℃保温反应2小时。
26.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）转换结束后，还包括将反应物过滤，冰水淋洗，烘干，得到式III酰胺化合物。
27.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述卤化试剂为氯化亚砜。
28.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种混合。
29.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）所述式III酰胺化合物与碱金属氢氧化物的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:10。
30.权利要求29所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）所述式III酰胺化合物与碱金属氢氧化物的摩尔投料比为1.0:4.0~1.0:8.0。
31.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）所述式III化合物与次氯酸盐的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:10。
32.权利要求31所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）所述式III化合物与次氯酸盐的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:4.0。
33.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）具体操作为，将式III酰胺化合物、碱金属氢氧化物、次氯酸盐和水混合，降温，保温至原料消失，加热反应液至中间态消失，降温，萃取收集有机相、减压浓缩有机相，得到式II化合物。
34.根据权利要求33所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述降温均为降温至-10~30℃，所述加热为加热至40~100℃。
35.根据权利要求34所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述降温均为降温至0~10℃，所述加热为加热至40~80℃。
36.根据权利要求35所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述降温均为降温至5℃，所述加热为加热至60℃。
37.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种混合。
38.根据权利要求37所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤4）所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
39.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐为次氯酸钠。
40.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）具体操作为，将式II化合物和有机碱添加到反应溶剂中，加热回流发生自身关环反应制备得到式I化合物。
41.权利要求40所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述步骤5）自身关环反应结束后，还包括将自身关环反应产物冷却、加水分层、取甲苯层干燥，通入干燥的HCl气体析出固体，固体加水溶解，中和后甲苯萃取，得到纯化后的式I化合物。
42.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述反应溶剂的投料量为化合物II的1~20倍体积。
43.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述式II化合物与有机碱的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:5.0。
44.权利要求43所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与有机碱的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:4.0。
45.权利要求44所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与有机碱的摩尔投料比为1.0:1.0~1.0:2.1。
46.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述加热回流时间为1~100小时。
47.根据权利要求46所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述加热回流时间为2~50小时。
48.根据权利要求47所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述加热回流时间为2~20小时。
49.根据权利要求48所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述加热回流时间为10小时。
50.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤5）所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种混合。
51.根据权利要求50所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲苯。
52.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。
53.根据权利要求12所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤1）所述反应溶剂为无水四氢呋喃。
54.根据权利要求13所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤2）硫酸溶液为质量分数为98%的硫酸溶液。
55.根据权利要求28所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于，步骤3）所述反应溶剂为二氯甲烷。
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