CN101611001A - 利用亚硫酸氢盐中间体制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法 - Google Patents

利用亚硫酸氢盐中间体制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101611001A
CN101611001A CNA2007800514747A CN200780051474A CN101611001A CN 101611001 A CN101611001 A CN 101611001A CN A2007800514747 A CNA2007800514747 A CN A2007800514747A CN 200780051474 A CN200780051474 A CN 200780051474A CN 101611001 A CN101611001 A CN 101611001A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
mixture
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800514747A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101611001B (zh
Inventor
T·贝朗热
P·德蒙肖瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101611001A publication Critical patent/CN101611001A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101611001B publication Critical patent/CN101611001B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供用于制备6，6－二甲基－3－氮杂－双环[3.1.0]己烷－2－磺酸盐的方法，一种有效用于制备(1R，2S，5S)－甲基6，6－二甲基－3－氮杂双环[3，1，0]己烷－2－羧酸及其酯和盐的中间体，用于从磺酸盐中间体制备(1R，2S，5S)－甲基6，6－二甲基－3－氮杂双环[3，1，0]己烷－2－羧酸及其酯和盐的方法和制备6，6－二甲基－3－氮杂－双环[3.1.0]己烷－2－磺酸盐的方法。

Description

利用亚硫酸氢盐中间体制备6，6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法
发明领域
本发明涉及用于从卡龙酸(caronic acid)制备外消旋的6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(游离碱)的方法。本发明也涉及应用于制备6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯游离碱的亚硫酸氢盐加合物中间体6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-磺酸钠和用于制备亚硫酸氢盐加合物中间体的方法。由这些方法获得的化合物被用作合成具有例如，医药价值的化合物的中间体。
发明背景
在本申请的本章节或任何章节中引用的任何出版物的认同(Identification)，不能认可为这样的出版物是本发明的在先技术。
在合成具有例如，作为药品效用的化合物中，6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯被用作中间体。例如，(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-羧酸，甲基酯盐酸盐在美国专利公布号2003-0216325A1中公开，该文献通过引用结合于本文。该化合物是用于制备具有下式Z结构的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的关键中间体：
Figure G2007800514747D00011
式Z化合物被用于治疗丙型肝炎和相关紊乱。特别地，式Z化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂。
本领域已知有多种方法制备具有下式的6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯：
Figure G2007800514747D00021
其中，R是例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基。
例如，美国专利公布号2003-0216325A1公开了式1化合物的制备：
Figure G2007800514747D00022
式1
该化合物是从相应的式2醇：
Figure G2007800514747D00023
式2
通过实施Jones氧化，然后用甲醇制HCl使氮保护基裂解进行的。该过程对由R.Zhang和J.S.Madalengoitia在J.Org.Chem.，64，pp 330-31(1999)中公开的过程进行了修订。
美国专利公布号US 2005/0020689A1，通过引用结合于本文，公开了用于制备为合成化合物Z的中间体的3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟基-丙酰胺或其盐的方法。本申请也要求合成中所制备的某些中间体。
美国专利公布号US 2005/0059800，通过引用结合于本文，要求用于制备式Z化合物的备选方法，所述方法包括使用6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯作为起始原料。
美国专利公布号US 2005/0059684A1，通过引用结合于本文，公开用流程1概述的方法制备6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。
流程1
Figure G2007800514747D00031
EP 0 010 799(’799公布号)公开了用于从相应的亚胺通过腈中间体制备下式的酸化合物的方法
其中，R1是氢或烷基和R2至R7是，例如，烷基。因此，使亚胺与氰化剂反应，以形成相应的腈，其随后被水解，形成酸衍生物。通过使下式的双环-吡咯烷化合物的直接氧化
Figure G2007800514747D00041
或者通过使双环-吡咯烷的相应的卤代-吡咯烷衍生物脱氢卤化作用，制备亚胺衍生物。该文献指出形成腈的氰化步骤一般仅仅导致形成反式几何异构体，并且该立体化学在水解步骤中保留。
美国专利4,691,022公开了制备下式的酸或酯衍生物的方法
Figure G2007800514747D00042
此处，R是氢或烷基，且R4和R5，例如，可自相应的腈形成双环系统。该方法包括在银盐的存在下，用氧化剂使吡咯烷衍生物转化为相应的Δ1-吡咯烷衍生物，并且随后使吡咯烷衍生物与HCN，优选在无机酸的存在下，通过加入金属氰化物至反应混合物中产生的HCN反应，以形成腈。通过使得到的腈经历溶剂分解作用制备该产物。本专利不公开以高度对映体过量制备这些化合物的特定异构体的方法。
目的
鉴于前述内容，所需要的是用于不需要用昂贵、费时的拆分方法，例如，手性柱层析法，提供高得率和高度对映体纯的双环-吡咯烷化合物的一个特定对映体的方法，所述化合物用作HCV蛋白酶抑制剂式Z化合物的中间体。而且，所需要的是用于提供用于制备式Z化合物的中间体化合物的方法，所述中间体适合以高度对映体纯经商业规模制备。因此，存在提供中间体的方法的需求，该中间体应用于商业规模地合成用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一个或多个症状的化合物。这些和其它的目的和/或优点由本发明提供。
发明简述
在一个方面，本发明提供用于制备以反式构型为主的式Va-S和Vb-S的6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-磺酸钠加合化合物的外消旋混合物的方法。化合物Va-S和Vb-S是在制备式Z化合物中的有用的中间体，
外消旋混合物
该方法包括在促进将亚硫酸氢盐部分加成至与式Va和Vb亚胺化合物的混合物的C-6碳呈反式关系的C-2碳的条件下，使式Va和Vb化合物的亚胺混合物
Figure G2007800514747D00052
外消旋的混合物
与亚硫酸氢钠反应。
在一些实施方案中，优选使作为与亚硫酸氢盐水溶液混合的有机溶液的式Va和Vb化合物的亚胺混合物反应。
在一些实施方案中，优选供应亚胺(6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-2-烯)，从该化合物通过使相应的吡咯烷(6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷)化合物氧化制备磺酸盐加合物。在一些实施方案中，优选利用过硫酸钾和硝酸银实施吡咯烷化合物混合物的氧化。
本发明的另一个方面是通过以下方法提供式VIa化合物(即(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-腈和-VIb化合物(即(1S，2R，5R)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-腈)的混合物，所述方法包括：
(i)在有利于形成式IIb的2，4二酮的条件下，使卡龙酸酐(caronicanhydride)与苄胺反应
Figure G2007800514747D00061
式IIB
(ii)使式IIB二酮还原为式IIC的3-氮杂-苄基-双环己烷化合物，
Figure G2007800514747D00062
式IIC
(iii)使式IIC化合物还原为6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷；
(iv)使得自还原步骤(iii)的己烷产物氧化，提供包含式Va和Vb亚胺的混合物；
Figure G2007800514747D00063
(v)在提供式Va-S和Vb-S反式-亚硫酸氢盐加合化合物的条件下，使在氧化步骤(iv)中产生的化合物的混合物与亚硫酸氢钠反应；
(vi)使在步骤(v)中产生的亚硫酸氢盐加合化合物的混合物与氰化物源反应，以形成相应的式VIa和VIb腈化合物的混合物；
Figure G2007800514747D00072
(vii)任选在式R-OH醇的存在下，使在步骤(vi)中形成的腈化合物的外消旋混合物水解，以提供相应的式I和Ia烷基酯化合物的混合物
Figure G2007800514747D00073
其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基或取代的环烷基；和
(viii)任选用手性酒石酸衍生物处理在步骤(vii)中形成的酯化合物的混合物溶液，以使或者式I化合物或者式Ia化合物的酒石酸衍生物盐以高对映体过量从所述混合物溶液中析出。
在一些实施方案中，优选通过用金属氢化物，优选氢化铝锂、
Figure G2007800514747D00074
和硼烷，更优选氢化铝锂处理二酮，实施步骤(ii)的二酮还原步骤。在一些实施方案中，优选在步骤(iii)中通过在金属介导的氢解中，优选使用Pd/碳和氢，使化合物氢化，而还原式IIC化合物。在一些实施方案中，优选在步骤(iv)中，通过使在步骤(iii)中产生的吡咯烷与包括过硫酸钠和硝酸银的氧化剂反应，使得自步骤(iii)的还原的化合物氧化为亚胺。在一些实施方案中，优选通过使在步骤(iii)中产生的吡咯烷转化为卤代胺和随后使卤代胺去氢卤化为亚胺，例如，通过2007年11月28日提交的代理人案号CD06756L01US美国临时申请中描述的次氯酸钠或N-氯代琥珀酰胺加工，形成亚胺。
在一些实施方案中，在步骤(v)，即亚硫酸氢盐反应步骤中，优选使作为与亚硫酸氢盐水溶液混合的有机溶液的式Va和Vb化合物的亚胺混合物反应。在一些实施方案中，在步骤(vi)，即氰基-加合物步骤中，优选使用氰化钠作为氰化物源，自氰化物制备氰基加合物。在一些实施方案中，利用任选的水解步骤(vii)，优选使用HCl和甲醇实施水解。
在一些利用任选的析出步骤(viii)的实施方案中，优选用选自二-对-甲苯酰基-D-酒石酸(“D-DTTA”)和二苯甲酰基-D-酒石酸(“D-DBTA”)的手性酒石酸衍生物使想要的式I对映体析出，如此使(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯对映体的盐析出。在一些利用任选的析出步骤(viii)的实施方案中，优选通过用选自1-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(“L-DTTA”)和1-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(“L-DBTA”)的手性酒石酸衍生物处理该溶液，使不想要的式Ia对映体以高度对映体过量析出，如此使(1S，2R，5R)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的酒石酸衍生物盐析出，并且在滤掉不想要的对映体的沉淀盐后，从上清液分离想要的盐。
本发明另一个方面供应式Va-S和Vb-S的中间体化合物。
发明详述
如上以及本说明书通篇所使用的，除非另有所指，以下术语应该被理解为具有下列含义：
“烷基”意指可为的直链或支链并且在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链中含约1至约12个碳原子。更优选烷基在链中含约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基，连接至线性烷基链。“低级烷基”意指在链中具有约1至约6个碳原子，其可为直链或支链的基团。术语“取代的烷基”意指可被一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟代甲基和环丙基甲基。
“链烯基”意指含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并且其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选链烯基在链中具有约2至约12个碳原子；并且更优选在链中含约2至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基，连接至线性链烯基链。“低级链烯基”意指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。术语“取代的链烯基”意指可被一个或多个取代基取代的链烯基，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。适宜的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“链炔基”意指含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，并且其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选链炔基在链中具有约2至约12个碳原子；并且更优选在链中含约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基，连接至线性链炔基链。“低级链炔基”意指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。适宜的链炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。术语“取代的链炔基”意指可被一个或多个取代基取代的链炔基，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”意指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可任选被如本文定义的可相同或不同的、一个或多个“环系统取代基”取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”意指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中的一个或多个环原子为不是碳的元素，例如氮、氧或硫，不管单独或组合。优选杂芳基含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被如本文定义的可相同或不同的一个或多个“环系统取代基”取代。在杂芳基根名字之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，分别意指至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂芳基的氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”意指芳基-烷基-基团，其中的芳基和烷基如前所述。优选芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。结合至母体部分的键通过烷基。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基团，其中的烷基和芳基如前所述。优选烷基芳基包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基。结合至母体部分的键通过芳基。
“环烷基”意指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非-芳族单-或多环系统。优选环烷基环含约5至约7个环原子。环烷基可任选被如上定义的可相同或不同的一个或多个“环系统取代基”取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘(1-decalin)、降冰片基、金刚烷基等。
“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代基团。优选为氟代、氯代或溴代，且更优选为氟代和氯代。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，且更优选为氟和氯。
“环系统取代基”意指连接至芳族或非-芳族环系统，例如，替代环系统上的可用到的氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳链烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳链烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
“环烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的、包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非-芳族单或多环系统。优选环烯基环含约5至约7个环原子。环烯基可任选被如上定义的可相同或不同的一个或多个“环系统取代基”取代。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适宜的多环环烯基非限制性实施例是降冰片烯基。
“杂环烯基”意指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非-芳族单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不是碳的元素，例如氮、氧或硫原子，不管单独或组合，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在该环系统中没有邻接的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环含约5至约6个环原子。在杂环烯基根名字之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。适宜的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适宜的多环氧杂杂环烯基的非限制性实施例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环基”意指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非-芳族饱和的单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不是碳的元素，例如氮、氧或硫，不管单独或组合。在该环系统中没有邻接的氧和/或硫原子。优选杂环基含约5至约6个环原子。在杂环基根名字之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并如上定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳链烯基”意指芳基-链烯基-基团，其中的芳基和链烯基如前所描述。优选芳链烯基含低级链烯基。适宜的芳链烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。结合至母体部分的键通过链烯基。
“杂芳烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中的杂芳基和烷基如前所描述。优选杂芳烷基含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。结合至母体部分的键通过烷基。
“杂芳链烯基”意指杂芳基-链烯基-基团，其中的杂芳基和链烯基如前所描述。优选杂芳链烯基含低级链烯基。适宜的杂芳链烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基，结合至母体部分的键通过链烯基。
“羟基烷基”意指HO-烷基-基团，其中的烷基如前所定义。优选羟基烷基含低级烷基。适宜的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”意指有机酸基团，其中羧基的-OH被某些其它的取代基，诸如那些以上定义的取代所取代。适宜的非限制性实施例包括：H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、链炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中多个基团如前所描述。结合至母体部分的键通过羰基碳原子。优选酰基含低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“芳酰基”意指芳基-C(O)-基团，其中的芳基如前所描述。结合至母体部分的键通过羰基。适宜的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘酰基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中的烷基如前所描述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和庚氧基。结合至母体部分的键通过醚氧。
“芳氧基”意指芳基-O-基团，其中的芳基如前所描述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。结合至母体部分的键通过醚氧。
“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基团，其中的芳烷基如前所描述。适宜的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。结合至母体部分的键通过醚氧。
“烷基氨基”意指-NH2或-NH3 +基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基替换。
“芳基氨基”意指-NH2或-NH3 +基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的芳基替换。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中的烷基如前所描述。适宜的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异-丙硫基和庚硫基。结合至母体部分的键通过硫。
“芳硫基”意指芳基-S-基团，其中的芳基如前所描述。适宜的芳硫基基团的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。结合至母体部分的键通过硫。
“芳烷基硫基”意指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基如前所描述。适宜的芳烷基硫基基团的非限制性实例是苄基硫基。结合至母体部分的键通过硫。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。结合至母体部分的键通过羰基。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。结合至母体部分的键通过羰基。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄基氧基羰基。结合至母体部分的键通过羰基。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。结合至母体部分的键通过磺酰基。
“烷基亚磺酰基”意指烷基-S(O)-基团。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。结合至母体部分的键通过亚磺酰基。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O2)-基团。结合至母体部分的键通过磺酰基。
“芳基亚磺酰基”意指芳基-S(O)-基团。结合至母体部分的键通过亚磺酰基。
术语“任选取代的”意指用特定的基团、残基或部分任选取代。
对映体过量(“e.e.”)是表示所产生的一种对映体(如，R-对映体)超过另一种(如，S-对映体)的程度的百分数，通过减去所产生的各对映体的量的差除以所产生的各对映体的量的总数计算而得。
在一个实施方案中，本发明依据流程2提供中间体化合物的磺酸盐加合物，其在用于制备式Z化合物的过程中是有用的。在流程2的步骤1和2中用图示说明从6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷制备相应的磺酸盐加合物。
流程2
依据流程2，步骤2制备的磺酸盐中间体，在制备腈中间体中是有用的，其在制备式Z化合物中的应用，已经在较早的以代理人案号CD06583L01US提交的申请和同时待审的申请中描述，所述文献通过引用结合于本文。在一些实施方案中，依据流程3的步骤4和5，腈中间体将被转化为酯。在一些实施方案中，想要的对映体，(1R，2S，5S)6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-烷基酯，式SI化合物，将依据流程3的步骤5被分离为该酯的盐。
流程3
Figure G2007800514747D00162
步骤5
Figure G2007800514747D00171
其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基或取代的环烷基，D-酸选自二-对-甲苯酰基-D-酒石酸(D-DTTA)和二苯甲酰基-D-酒石酸(D-DBTA)；D-盐是相应于D-酸的阳离子，即选自或者二-对-甲苯酰基-D-酒石酸盐或二苯甲酰基-D-酒石酸盐；L-酸选自二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(L-DTTA)和二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)；和L-盐是相应于L-酸的阳离子，即选自或者二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐或二苯甲酰基-L-酒石酸盐。在一些实施方案中，通过过滤将想要的酯沉淀和分离。在一些实施方案中，用L-酸将不想要的酯沉淀，和过滤掉不想要的酯沉淀后将想要的酯从上清液中分离。
已知从卡龙酸酐(caronic anhydride)制备起始吡咯烷，6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷(式IV化合物)的方法，并在以上提到的专利和专利申请中描述，所有文献通过引用结合于本文。这些方法中的一些在流程4中示意性地概述。
流程4
Figure G2007800514747D00181
制备卡龙酸酐(式II化合物)的方法为本领域已知。可例如，从在美国专利公布号2005/0059648A1公开的合成方法，制备式II化合物，在本文的实施例1详述用于依据公布的步骤从菊酸乙酯制备酸酐的方法。
流程5
Figure G2007800514747D00182
例如，如在流程5中显示的，将外消旋的3，3-二甲基-环丙烷-1，2-二羧酸(IIa)溶解/悬浮于反应溶剂中并在硫酸的存在下用乙酸酐处理，形成外消旋的卡龙酸酐(式II)。可将在该反应中制备的卡龙酸酐分离，用于在流程4中显示的任何方法中。
程序A：
卡龙酸酐(式II)可在适宜的溶剂中经催化转化为式III化合物，得到式III酰亚胺。在后续的步骤中，该酰亚胺被还原为式IV吡咯烷化合物，如在本文中描述的应用。在本发明的一些实施方案中，优选应用选自水、四氢呋喃、甲醇、异丙醇、甲基异丁基酮、二甲苯和甲酰胺的溶剂。实施该转化的适宜的催化剂包括，例如，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二甲基吡啶。催化剂在氮源的存在下使用。适宜的氮源试剂包括，但不限于NH3、NH4OH、H2NC(O)NH2、H2NC(O)H、NH4O2CH和NH4O2CCH3。在一些实施方案中，优选的是在从约10℃至约200℃的温度下实施该反应。
程序B(两个-步骤)，
第二个用于从卡龙酸酐(式II)供应式IV化合物的方法是三个步骤序列，得到式IIC酰亚胺，其被还原为式IV化合物。
步骤Bi：
通过在溶剂的存在下，与选自芳烷基、取代的芳烷基或链烯基胺的试剂反应，从卡龙酸酐制备式IIB中间体二酮。在本发明的一些实施方案中，优选应用选自芳基CH2NH2和烯丙基NH2的胺。在本发明的一些实施方案中，优选使用选自叔-丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃、甲醇、甲苯、二甲苯及其两个或更多个的混合物的溶剂。在本发明的一些实施方案中，优选在从约0℃至约200℃的温度下实施该反应。
步骤Bii：
通过在适宜的溶剂中，用金属氢化物，例如，硼氢化钠和氢化铝锂使羰基还原，可将式IIB中间体二酮转化为吡咯烷化合物IIC。在一些实施方案中，优选的是使用选自氢化铝锂(“LiAlH4”)、双(2-甲氧乙氧基)铝二氢化钠(
Figure G2007800514747D00191
)和硼烷的试剂实施该还原反应。在本发明的一些实施方案中，优选在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔-丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯的及其两个或更多个的混合物的溶剂中实施该还原反应。在一些实施方案中，优选通过蒸馏掉溶剂分离产物。在本发明的一些实施方案中，优选在从约-20℃至约80℃的温度下实施该反应。
步骤Bii：
可使用金属介导的氢解反应条件将式IIC中间体化合物还原为式IV化合物。在一些实施方案中，优选的是在氢气的存在下使用包含披钯碳(Pd/C)的催化剂。适宜的反应条件的一个实例可在以下参考文献中找到：R.C.Bernotas和R.V.Cube，Synthetic Communication，1990，20，1209。
任选地，可通过用酸处理以帮助分离该化合物，将式IV化合物转化为相应的盐。适宜的酸包括，但不限于无机酸，例如，HCl、HBr、HI、HNO3或H2SO4。在一些实施方案中，优选使用适宜的有机溶剂，以提供无机酸溶液用于该处理，例如，醇溶剂，例如甲醇和异丙醇。
在流程2中呈现的各个步骤接下来详细讨论。
步骤1-氧化以形成式Va和Vb亚胺化合物：
使式IV双环-化合物中的吡咯烷环氧化得到相应的亚胺。由于引入吡咯烷环的多重键可被引入环的两个位置的任意一个，该步骤得到式Va和Vb异构体化合物的混合物。
在一些实施方案中，优选通过用过二硫酸钠或钾和催化量的硝酸银作为催化剂，优选从约0.01至约0.10摩尔当量的硝酸银处理式IV化合物实施该氧化。在这些实施方案中，优选的是使用包含水或水/溶剂混合物的溶剂，例如水与选自乙腈及其混合物的溶剂混合。
在一些实施方案中，优选在碱金属氰化物，优选氰化钾的存在下，使用过二硫酸钾(potassium peroxodisulfate)与硝酸银。在一些实施方案中，利用该氧化方法，优选使用水作为反应介质并在经历氧化时使吡咯烷底物悬浮其中。而且，优选提供含水、过硫酸钾和硝酸银的反应混合物，并且将式IV化合物加至反应混合物中。在一些实施方案中，在步骤1中使用过二硫酸钾/硝酸银氧化，优选使用催化量的硝酸银，例如相比于存在的底物的量而言，从约2摩尔％至约10摩尔％，更优选从约5至约7.5摩尔％。在一些实施方案中，基于连同溶解于约10体积至约15体积的水中的从约2.3当量至约3.0当量的氢氧化钠一起将被氧化的吡咯烷底物的量，优选使用至少约1.1当量的过二硫酸钾。在一些实施方案中，使用过二硫酸盐/硝酸银氧化程序，优选在反应混合物中使用至少2当量的碱金属氰化物，优选氰化钾。在一些实施方案中，在步骤1中使用过二硫酸盐氧化，优选在从约-5℃至约+5℃，更优选从约-5℃至约0℃的温度下实施该反应。在一些实施方案中，在步骤3中使用过二硫酸钾氧化，优选通过用硫代硫酸钠水溶液猝灭和将产物萃取入甲基叔丁基醚(MTBE)中处理反应物，浓缩该萃取物，并通过将甲醇加入该溶液中用甲醇替代MTBE，且蒸馏掉MTBE。在一些实施方案中，利用该后处理步骤，优选使用通过由在本发明方法随后的步骤中的后续步骤直接提供的产物亚胺的甲醇溶液。
在一些实施方案中，优选的是形成亚胺，通过使吡咯烷，例如，式IV或式IIC化合物(本文描述)转化为卤代胺和随后使卤代胺去氢卤化为亚胺。利用该过程的方法的实例，例如，通过用次氯酸钠或N-氯代琥珀酰胺使吡咯烷卤化制备氯胺描述于2007年11月28日以代理人案号CD06756L01US提交的美国临时申请中，所述文献在此通过全文引用结合于本文。
步骤2-使亚胺转化为磺酸盐加合物
通过用亚硫酸氢钠源处理化合物的混合物，使式Va和Vb亚胺的混合物转化为相应的式Va1和Vb2磺酸盐加合化合物。优选通过溶解于偏亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)的水溶液中，制备亚硫酸氢钠源。在一些实施方案中，优选使用提供从约1当量至约1.5当量的偏亚硫酸氢钠的溶液的重量的偏亚硫酸氢钠。在一些实施方案中，优选使用约10wt.％偏亚硫酸氢钠的溶液。优选通过使亚硫酸氢钠源水溶液与式Va和Vb化合物的混合物的有机溶液接触，实施该反应，所述溶液优选包含在甲基叔丁基醚(MTBE)中的从约8wt.％的化合物的混合物至约32wt.％的化合物的混合物，更优选在MTBE中的约16wt％的式Va和Vb化合物混合物。通过搅动不能混合的有机溶液和水溶液，同时优选维持温度从约20℃至约35℃，更优选从约20℃至约25℃，可在各相间实施该反应。优选利用在反应混合物的有机层和水层分离后、在反应混合物的水部分中原位形成的没有分离的6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-磺酸钠。令人惊奇的是，在温和的条件下形成该加合物，占优势的是该磺酸盐加成至式Va和Vb氮杂环己烯化合物的C-2位的反式加合物。
步骤3-式Va1和Va2的2-磺酸盐加合物的氰基-基团官能团化 和步骤4-得到的2-氰基-基团的水解：
在流程2的步骤3中，通过用氰化物源处理，将式Va1和Vb2磺酸盐加合化合物的混合物转化为相应的式VIa和VIb腈化合物。氰基基团的加成发生在碳2，优先进攻亚胺环的对面，自此亚甲基形成双环化合物计划的环丙基环。因此，氰基-基团的加成优先形成两个对映体中的一个，参考流程2，示于括号中的如化合物VIa和VIb。优选该反应是通过用固体氰化钠处理在步骤2中制备的亚硫酸氢盐加合物的水溶液实施的。优选该反应温度维持在低于约25℃，更优选从约20℃至约25℃的温度范围内。在一些实施方案中，优选从水介质中提取腈化合物，其中通过将水性反应混合物与小体积MTBE一起搅拌，将它们制备为有机溶剂，优选MTBE。在一些实施方案中，优选依据呈现在以上流程3中的步骤4和5的方法，在该步骤中，使提取的腈化合物转移到MTBE溶液中，而不分离从MTBE溶液那里提供的化合物。
因此，在一些实施方案中，参考流程3的步骤4，提取腈化合物后，在式VIa和VIb化合物的MTBE溶液原位实施溶剂分解作用，形成相应的VIIa和VIIb酯化合物。优选该溶剂分解作用是通过加入醇，ROH实施的，其中R如上定义，在摩尔过量的无机酸，例如，HCl的存在下，随后用摩尔过量的碱，例如，碳酸氢钠或氨水处理以中和过量的酸。优选R-OH中的R选自甲基和叔-丁基。优选，所述无机酸是HCl并且是通过将HCl气通入醇反应溶剂中提供的，随后用摩尔过量的碱，例如，碳酸氢钠或氨水处理以中和过量的酸。在一些实施方案中，优选在从约-30℃至约25℃的温度实施溶剂分解反应，更优选在约-10℃或更低的温度下实施溶剂分解反应。
在一些实施方案中，使用甲醇，在将想要的量的HCl鼓泡通入反应混合物中后，将反应混合物温热至室温，以完成甲醇分解反应，从而提供作为甲基酯的式VIIa和VIIb化合物。在使用该后处理的一些实施方案中，优选在升高的温度，例如，从约50℃至约60℃的温度下实施完成该甲醇分解反应。在使用该后处理的一些实施方案中，甲醇分解反应完成后，优选将反应混合物浓缩为浆状液，用从约4体积至约8体积的MTBE和约4体积的水稀释该浆状液，使该混合物冷却至从约-5℃至约+5℃的温度，并向冷的混合物中加入溶解于另外两个体积的水中的约0.2当量的磷酸三钾。
在使用该后处理步骤的一些实施方案中，优选用碱性水溶液调节pH至从约pH 9至约pH 9.5，同时维持混合物的温度从约0℃至约+5℃。在使用该后处理的一些实施方案中，优选分出MTBE层，洗涤之，并浓缩至从约1/2至约1/3的体积，并且在浓缩中通过在加入甲醇后蒸馏掉MTBE，用甲醇替换MTBE。在使用该后处理的一些实施方案中，在步骤6中应用得到的含式VII外消旋物的甲醇溶液。
步骤5-对映体盐形成：
参考流程3的步骤5，通过向式VIIa和VIIb化合物的混合物中加入以下两个中的任何一个，完成形成经选择的对映体盐：(a)D-DTTA(二-对-甲苯酰基-D-酒石酸)或D-DBTA(二苯甲酰基-D-酒石酸)，以使(1R，2S，5S)对映体析出；或(b)L-DTTA(二-对-甲苯酰基-L-酒石酸)或L-DBTA(二苯甲酰基-L-酒石酸)，以使显示的(1S，2R，5R)对映体析出。这些手性酸的每一个为商业上可获得的试剂。如上所提及的，使D-DTTA与存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1R，2S，5S)对映体反应，以及使L-DTTA与存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1S，2R，5R)对映体反应，使相应的二-对-甲苯酰基-酒石酸盐在至少约90％对映体过量中析出。类似地，使D-DBTA与存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1R，2S，5S)对映体反应，以及使L-DTTA与存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1S，2R，5R)对映体反应，使相应的二苯甲酰基-酒石酸盐在至少约85％对映体过量中析出。在一些实施方案中，优选在该步骤中使用选自甲醇、TBME及其混合物的溶剂。当使用混合的溶剂时，优选使用比率为：TBME∶MeOH从约2∶1至约4∶1。在本发明的一些实施方案中，优选在从约15℃至约50℃的温度下实施析出反应。
在本发明方法的一些实施方案中，依据以下方法，使在步骤5中析出的对映体盐，例如，式SI和SIa的盐，例如，式SI的DTTA盐转化为HCl盐，用于后续的在合成HCV蛋白酶抑制剂化合物中的应用。在一些实施方案中，将分离对映体盐悬浮于异丙基醇和MTBE的混合物中，优选的体积比率为异-丙醇∶MTBE从约1∶7至约1∶8。该悬浮液经用从约1.18至约1.20当量的盐酸的异丙醇溶液(基于所用盐的量)处理，优选用具有5M或更低的浓度处理。在使用任选的HCl盐转化步骤的一些实施方案中，当转化已经完成时，使反应混合物冷却以保证盐酸盐析出。当析出完成，经过滤分离沉淀并真空干燥。
提供以下非限制性实施例以进一步阐明本发明。对于本领域技术人员来说应该明白的是，对于本公开的，原料、方法和反应条件两者的许多修订、变化和变更均可实施。所有这样的修订、变化和变更均意欲纳入本发明的精神和范畴之内。
实施例
除非另有所指，所有溶剂和试剂为商品，并且被认可使用。除非另有所指，以下缩写具有在以下实施例中所陈述的含义：
mL＝毫升
g＝克
eq＝当量
THF＝四氢呋喃
MeOH＝甲醇
Me＝甲基
TBME＝甲基叔丁基醚
ACN＝乙腈
Ph＝苯基
实施例1-6，6-二甲基-3-N-苄基-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (IIB)的制备
Figure G2007800514747D00251
步骤1：自I得到IIB
向烧瓶中填充51.32g的化合物II(0.37mol，1eq.)和50mLTBME。在搅拌下，将混合物冷却至之间0和10℃。用大约30分钟逐滴加入40.0mL的苄胺(39.24g，0.37mol，1eq)。加液完成后，经在60和70℃之间温度下蒸馏除去TBME，并将该混合物逐渐加热至内在温度在170和180℃之间。用大约3至5小时使溶液保持在170和180℃之间，以完成环化。将得到的溶液冷却至60和70℃之间，并且加入100mL的在异丙醇中的5％水溶液，并将混合物冷却至室温。再冷却至0和10℃之间后，经过滤分离产物，经用干净的、冷的异丙醇漂洗，并在真空炉中干燥获得70.99g的苄基酰亚胺(benzylimide)，IIB，(85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39(m，2H)；7.28(m，3H)；4.53(s，2H)；2.31(s，2H)；1.20(s，3H)；1.01(s，3H)。
步骤2-自IIB得到IIC
在步骤2中，依据以下方法，用LiAlH4使苄基酰亚胺(IIb)还原，以提供相应的吡咯烷。将LiAlH4(2.4M，在THF中，1.3mol)置于配备温度探针、冷凝器和机械搅拌器的圆底烧瓶中。将该混合物温热并保持在50℃。向另一个配备机械搅拌器的圆底烧瓶中加入酰亚胺(化合物IIB，229g，1.0mol)和THF(750mL)。将得到的混合物搅动5min.并以使THF温和回流的速率经由加液漏斗加至LiAlH4溶液中。用THF(50mL)漂洗加液漏斗并加至混合物中。将得到的悬浮液保持回流2h。使该混合物冷却至室温。向另外的配备机械搅拌器的大圆底烧瓶中，加入酒石酸钠钾四水合物(734g，2.6mol)、水(1.4L)和NaOH(208g，5.2mol)。于20℃搅拌该溶液15min。用1h 30min向该水溶液中缓慢填充酰亚胺悬浮液。将得到的双相混合物加热至40-45℃和搅动15min。使该混合物于40-45℃静置15min。使有机相与水层分离。用MTBE(460mL)提取水相。真空下浓缩合并的有机相，得到橙色油样苄基化的胺(IIC，191g，95％)。
步骤3-自IIC得到III
向圆底烧瓶中填充苄基化的胺(179.5g，0.89mol)、MeOH(360mL)和炭(5g)。过滤悬浮液，用额外的MeOH(50mL)洗涤滤饼。向滤液中加入乙酸(90mL)和将该溶液填充至Buchi氢化器中。向另外的烧瓶中加入5％Pd/C(17.9g，10％w/w)和MeOH(30mL)。将该混合物加至所述氢化器中。氢化器中填充了H2(3×3巴)，并于20-25℃搅动得到的悬浮液6h。过滤催化剂并用MeOH(2×100mL)洗涤氢化器。于40℃真空浓缩合并的溶剂直至溶液变得粘稠。向该溶液中加入水(120mL)并将得到的混合物冷却至20℃。向该混合物中加入10NNaOH(180mL)和MTBE(450mL)。搅动双相混合物10min.并使之再静置10min。将有机相加热至90℃并在大气压下浓缩。于130mm Hg蒸馏得到的粗残余物，得到无色液体样式III化合物(72.8g，97.8％)。
实施例2-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-2-烯(V)的制备
Figure G2007800514747D00261
于-5℃，向烧瓶中填充41.4g的NaOH(1.04mol，2.3eq.)和134g的K2S2O8、750mL的水和100mL的乙腈。加入50g的化合物IV(0.45mol，1.0eq)，并且再使反应混合物冷却至-5℃。用1-2小时，同时维持反应温度在-5和0℃之间，将20mL的AgNO3水溶液(3.9g，0.0225mol，0.05eq)加至反应混合物中。将反应混合物温热至0-2℃并使反应进行至完成。一旦完成，将该混合物温热至室温并用360mL TBME稀释。分离各层，并用TBME提取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。经分级蒸馏纯化该溶液，得到无色油样V，其经静置固化，形成白色结晶固体化合物V，(65-75％得率)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(t，J＝2.2Hz，1H)，3.80(ddd，J＝6.8，1.4，0.6Hz，1H)，3.49(dd，J＝4.7，2.8Hz，1H)，2.06(dd，J＝6.0，1.7Hz，1H)，1.61(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.68(s，3H)。
实施例3-步骤2，流程2-式Va1和Va2磺酸盐加合化合物的 制备
于室温，向1L圆底烧瓶中放置300mL的水和34.2g的偏亚硫酸氢钠(商业物品，按收到的原样使用)。于室温搅拌反应混合物10分钟以保证为均匀的溶液。用1小时，向亚硫酸氢盐溶液中加入以依据实施例2，程序B制备的MTBE溶液形式呈现的、208g的式V亚胺化合物，同时维持该反应混合物的温度至少低于35℃。用额外的、加至反应混合物中的、10mL的MTBE漂洗加液漏斗，并搅拌合并的反应混合物一个小时，同时维持反应混合物于室温。1小时后，使反应混合物的有机相和水相分离。用50mL的MTBE洗涤水相。
实施例4-步骤3，流程2-式VIa和VIb腈化合物的制备
将在实施例3制备的完整量的水相置于1L圆底烧瓶中。用10分钟的时期，以保持反应混合物的温度低于25℃的速率，向烧瓶中加入17.6g的氰化钠(商业物品，按收到的原样使用)。搅拌反应混合物1小时，同时维持混合物的温度在20℃和25℃之间。在1小时的末尾，向反应混合物中一次性加入130mL的MTBE，并搅拌5分钟，同时维持于室温。分离有机层和水层。用二份33mL的20wt/％NaCl水溶液洗涤有机层并用于实施例5中。
实施例5-步骤4，流程3-式VIIa和VIIb酯化合物的制备
向1L圆底烧瓶中放置168g的作为28wt.％甲醇溶液的HCl。用45分钟将含有在实施例4中制备的腈的、完整量的MTBE溶液加至甲醇的HCl中，同时维持反应混合物的温度在30℃或更低。加入后，将反应混合物加热至回流(大约50℃)并回流5小时。5小时后，将部分真空施加于反应烧瓶中，并且在温度不超过50℃下蒸馏掉反应混合物中的MTBE/甲醇/HCl混合物，直至获得糊团。向该温热的糊团中一次性加入130mL的MTBE，因此，提供悬浮液。将该悬浮液冷却至0℃和5℃之间的温度。在边搅拌中，向该悬浮液中加入130mL的水，直至获得澄清的双相混合物。用10分钟时间，将由66mL的水中的13.8g的磷酸三钾单水合物制备的、完整量的溶液，加至反应混合物中，同时维持温度低于5℃。通过加入36mL的10N NaOH水溶液，将反应混合物的pH调节至pH 9.3。再搅动反应混合物15分钟，同时维持温度在0℃和5℃之间。连续搅动并分离各层。用加至有机层的66mL的MTBE提取水层。用一份66mL的20％盐水溶液洗涤含式VIIa和VIIb的酯化合物的合并的有机相并保留之。HPLC得到基于起始腈的量的经计算的75％。
实施例6-步骤5，流程3-式SI的D-盐酯化合物的析出
向1L圆底烧瓶中填充175mL的甲醇和69.5g的D-DTTA，并加热至50℃以获得溶液。用一个小时时期，向烧瓶中加入于实施例5中制备的、含175.0g式VIIa和VIIb化合物的混合物的、完整量的MTBE溶液。用于加液的加液漏斗经用加至反应混合物中的10mLMTBE漂洗。在边加热至回流(大约50℃至55℃)时，搅动反应混合物3小时。将反应混合物冷却至40℃，并经过滤分离沉淀。于40℃，用三份60mL的甲醇洗涤固体，并于40℃、大气压下干燥，获得58.6g的DTTA盐。基于所用的甲基酯的量，计算的得率为50％。(1R，2S，5S)对映体的对映体过量为97.5％。
尽管已经用并且结合以上所列的具体实施方案对本发明进行描述，但是这些实施例意为阐述性的而并不是限制性的。许多变更、修订和其它变化对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。所有这样的变更、修订和变化均欲纳入本发明的精神和范畴之内。

Claims (17)

1.一种制备式Va-S和Vb-S的6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-磺酸钠加合化合物的混合物的方法，
Figure A2007800514740002C1
该方法包括使式Va和Vb化合物的亚胺混合物的有机溶液
Figure A2007800514740002C2
与亚硫酸氢钠源反应。
2.权利要求1的方法，其中所述与亚胺的有机溶液反应的亚硫酸氢钠源是与所述有机亚胺溶液混合的亚硫酸氢钠源的水溶液。
3.权利要求1和2中任何一项的方法，其中亚胺的有机溶液包含甲基叔丁基醚。
4.权利要求1至3中任何一项的方法，其中亚硫酸氢钠源是包含水和偏亚硫酸氢钠的水溶液。
5.权利要求1至4中任何一项的方法，其还包括提供用于所述反应的亚胺，该反应通过包括使式IVa的吡咯烷化合物氧化的过程进行：
式IVa
其中“R”选自H、烷基和烷基-芳基。
6.权利要求5的方法，其中“R”是H和所述吡咯烷化合物用包含过磺酸钾和硝酸银的试剂氧化。
7.权利要求5的方法，其中的氧化是通过将吡咯烷化合物加至含至少一当量的过硫酸钾和从约0.01至约0.10当量的硝酸银的MTBE/水溶液中进行的。
8.一种提供式VIa和VIb的腈化合物的混合物的方法，
Figure A2007800514740003C2
该方法包括：
(i)使卡龙酸酐与苄胺反应，形成式IIb的2，4二酮
Figure A2007800514740003C3
式IIB
(ii)使式IIB的二酮还原为式IIC的3-氮杂-苄基-双环己烷化合物，
Figure A2007800514740004C1
式IIC
(iii)使式IIC化合物还原为6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷；
(iv)使得自还原步骤(iii)的己烷产物氧化，以提供包含式Va和Vb的亚胺的混合物；
Figure A2007800514740004C2
(v)使在氧化步骤(iv)中产生的化合物的混合物与亚硫酸氢钠反应，得到式Va-S和Vb-S的反式-亚硫酸氢盐加合化合物；
Figure A2007800514740004C3
(vi)使在步骤(v)中产生的亚硫酸氢盐加合化合物的混合物与氰基加合物源反应，形成相应的式VIa和VIb的腈化合物的混合物。
9.权利要求8的方法，其中所述二酮还原步骤(ii)是通过使所述二酮与LiAlH4反应进行的。
10.权利要求8和9中任何一项的方法，其中所述式IIC化合物还原步骤(iii)是通过由Pd/C催化剂介导的氢化作用进行的。
11.权利要求8至10中任何一项的方法，其中所述氧化步骤(iv)是通过包括用包含过硫酸钾和硝酸银催化剂的氧化试剂处理在步骤(iii)中形成的6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的方法进行的。
12.权利要求8至11中任何一项的方法，该方法还包括通过在式R-OH醇的存在下用无机酸处理，使在步骤(vi)中形成的式VIa和VIb腈化合物的混合物水解的步骤，得到相应的式I和Ia烷基酯化合物的混合物
其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基或取代的环烷基。
13.权利要求12的方法，该方法还包括用手性酒石酸衍生物处理式I和Ia酯化合物的混合物的溶液的步骤，以从所述混合物的溶液中析出高的对映体过量的式I化合物或式Ia化合物的酒石酸衍生物盐。
14.权利要求13的方法，其中的酒石酸衍生物选自二-对-甲苯酰基-D-酒石酸(“D-DTTA”)和二苯甲酰基-D-酒石酸(“D-DBTA”)，从而使(1R，2S，5S)-6，6-甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯对映体的盐析出。
15.权利要求13的方法，其中的酒石酸衍生物选自1-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(“L-DTTA”)和1-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(“L-DBTA”)，从而使(1S，2R，5R)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯对映体的盐析出。
16.式Va-S的化合物
Figure A2007800514740006C1
17.式Vb-S的化合物
Figure A2007800514740006C2
CN200780051474.7A 2006-12-20 2007-12-18 利用亚硫酸氢盐中间体制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法 Expired - Fee Related CN101611001B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87629606P 2006-12-20 2006-12-20
US60/876,296 2006-12-20
PCT/US2007/025809 WO2008082508A2 (en) 2006-12-20 2007-12-18 Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo- [3.1.0]- hexane compounds utilizing bisulfite intermediate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101611001A true CN101611001A (zh) 2009-12-23
CN101611001B CN101611001B (zh) 2015-11-25

Family

ID=39589116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780051474.7A Expired - Fee Related CN101611001B (zh) 2006-12-20 2007-12-18 利用亚硫酸氢盐中间体制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8158807B2 (zh)
EP (1) EP2129658A2 (zh)
JP (1) JP5431956B2 (zh)
CN (1) CN101611001B (zh)
AR (1) AR064432A1 (zh)
CA (1) CA2672701A1 (zh)
MX (1) MX2009006865A (zh)
WO (1) WO2008082508A2 (zh)
ZA (1) ZA200904333B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435532A (zh) * 2013-09-02 2013-12-11 苏州永健生物医药有限公司 波普瑞韦中间体的合成方法
CN103664739A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 湖南科源生物制品有限公司 一种特拉匹韦中间体的制备方法
CN103910669A (zh) * 2014-04-04 2014-07-09 苏州景泓生物技术有限公司 沙格列汀关键中间体的制备方法
CN113999160A (zh) * 2021-10-21 2022-02-01 江苏省药物研究所有限公司 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3．1．0]己烷的制备方法
CN114163375A (zh) * 2021-12-10 2022-03-11 浙江新和成股份有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法
CN114591217A (zh) * 2022-03-18 2022-06-07 浙江新和成股份有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3．1．0]-己烷及其内酯中间体的制备方法
CN114605311A (zh) * 2022-05-16 2022-06-10 南京桦冠生物技术有限公司 用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法
CN114751853A (zh) * 2022-04-11 2022-07-15 扬州联澳生物医药有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2225203A1 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 Schering Corporation Dehydrohalogenation process for the preparation of intermediates useful in providing 6,6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds
CN102131813B (zh) 2008-06-24 2014-07-30 科德克希思公司 用于制备基本上立体异构纯的稠合二环脯氨酸化合物的生物催化方法
WO2012049688A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Arch Pharmalabs Limited An improved process for the preparation of racemic 6, 6- dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane and its salts, a key raw material for hcv inhibitor.
EP2707347A1 (en) * 2011-05-13 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Processes and intermediates
EP2707346A1 (en) * 2011-05-13 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of protease inhibitors
JP2013010732A (ja) 2011-06-03 2013-01-17 Sumitomo Chemical Co Ltd プロリン化合物の製造方法
CN114544801B (zh) * 2022-01-20 2023-02-28 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种azabicyclo[3.1.0]hexane的GC-FID检测方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183857A (en) * 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
CA1117125A (en) * 1978-03-01 1982-01-26 Ronald F. Mason 2-cyano-3-azabicyclo¬3.1.0|hexane compounds
US4225499A (en) * 1978-07-06 1980-09-30 Shell Oil Company Process for preparing 3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2-carbonitrile
DE2962910D1 (en) * 1978-10-27 1982-07-08 Shell Int Research A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof
AR044694A1 (es) 2003-06-17 2005-09-21 Schering Corp Proceso y compuestos intermedios para la preparacion de (1r, 2s,5s) - 3 azabiciclo [3,1,0] hexano-2- carboxamida, n- [3- amino-1- (ciclobutilmetil) - 2, 3 - dioxopropil] -3- [ (2s) - 2 - [[ [ 1,1- dimetiletil] amino] carbonilamino] -3,3-dimetil -1- oxobutil]-6,6 dimetilo
CA2634397A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Schering Corporation Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0|-hexane compounds and enantiomeric salts thereof

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435532A (zh) * 2013-09-02 2013-12-11 苏州永健生物医药有限公司 波普瑞韦中间体的合成方法
CN103664739A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 湖南科源生物制品有限公司 一种特拉匹韦中间体的制备方法
CN103664739B (zh) * 2013-12-10 2016-04-27 湖南科源生物制品有限公司 一种特拉匹韦中间体的制备方法
CN103910669A (zh) * 2014-04-04 2014-07-09 苏州景泓生物技术有限公司 沙格列汀关键中间体的制备方法
CN103910669B (zh) * 2014-04-04 2015-10-21 苏州景泓生物技术有限公司 沙格列汀关键中间体的制备方法
CN113999160B (zh) * 2021-10-21 2022-12-27 江苏省药物研究所有限公司 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法
CN113999160A (zh) * 2021-10-21 2022-02-01 江苏省药物研究所有限公司 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3．1．0]己烷的制备方法
CN114163375A (zh) * 2021-12-10 2022-03-11 浙江新和成股份有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法
CN114163375B (zh) * 2021-12-10 2023-09-05 浙江新和成股份有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法
CN114591217A (zh) * 2022-03-18 2022-06-07 浙江新和成股份有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3．1．0]-己烷及其内酯中间体的制备方法
CN114591217B (zh) * 2022-03-18 2024-04-16 浙江新和成股份有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3．1．0]-己烷及其内酯中间体的制备方法
CN114751853A (zh) * 2022-04-11 2022-07-15 扬州联澳生物医药有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法
CN114751853B (zh) * 2022-04-11 2023-10-13 扬州联澳生物医药有限公司 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法
CN114605311A (zh) * 2022-05-16 2022-06-10 南京桦冠生物技术有限公司 用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法
CN114605311B (zh) * 2022-05-16 2022-07-15 南京桦冠生物技术有限公司 用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2129658A2 (en) 2009-12-09
ZA200904333B (en) 2010-04-28
MX2009006865A (es) 2009-08-20
US20100145069A1 (en) 2010-06-10
CN101611001B (zh) 2015-11-25
JP2010513501A (ja) 2010-04-30
CA2672701A1 (en) 2008-07-10
WO2008082508A2 (en) 2008-07-10
JP5431956B2 (ja) 2014-03-05
US8158807B2 (en) 2012-04-17
AR064432A1 (es) 2009-04-01
WO2008082508A3 (en) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101611001B (zh) 利用亚硫酸氢盐中间体制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法
EP1963267B1 (en) Process for the preparation of 6, 6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds and enantiomeric salts thereof
CN1678615A (zh) 作为烟碱性乙酰胆碱拮抗剂的双芳基取代的二氮杂双环烷烃
US20080114179A1 (en) Process and intermediates for the preparation of (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3,1,0]hexane-2-carboxylates for salts thereof
CN1649845A (zh) 蝇蕈碱拮抗剂
CA2721240A1 (en) Tertiary amine derivatives as phosphodiesterase-4 inhibitors
Reinart-Okugbeni et al. Chemoenzymatic synthesis and evaluation of 3-azabicyclo [3.2. 0] heptane derivatives as dopaminergic ligands
JP2015518837A (ja) ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス
CN101910130A (zh) 制备用于形成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的中间体的脱卤化氢方法
CN105051022A (zh) 用于制备普瑞巴林的方法和中间体
JP2010513383A (ja) セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物
CN1100094A (zh) 用于制备毒扁豆碱的中间体的对映选择性合成方法
Oxenford et al. Scope and limitations of the catalytic asymmetric rearrangement of epoxides to allylic alcohols using chiral lithium amide bases/lithiated imidazoles
ITMI990364A1 (it) Processo per la produzione di paroxetina
KR20100083437A (ko) 알파-디하이드로테트라베나진 및 테트라베나진의 비대칭합성방법
WO2004043952A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Müller et al. Asymmetric alkylation of N‐acylisoindolin‐1‐ones via α‐bromoimides: A novel route to 1‐substituted isoindolines
US6207444B1 (en) Enzymatic process of making alpha 1a adrenergic receptor antagonists using protease
CN102372642A (zh) (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
JPS63503384A (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体
CN1956958A (zh) 作为选择性多巴胺d3激动剂的氨基吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: new jersey

Applicant after: Schering Corporation

Address before: new jersey

Applicant before: SCHERING CORP (US)

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SCHERING CORP (US) TO: MSD CORP.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20161218

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee