JP2010513501A - 重亜硫酸塩中間体を使用した6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カロン酸からのラセミ体メチル6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(遊離塩基)の調製方法に関する。本発明は、メチル6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート遊離塩基を調製するのに有用な重亜硫酸塩付加体中間物6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−スルホネートナトリウム、およびその重亜硫酸塩付加体中間物の調製方法にも関する。これらの方法で得られる化合物は、例えば薬理効果を有する化合物の合成における中間体として有用である。
本節または本出願のいずれかの節における任意の出版物を特定することは、そうした出版物が本発明の従来技術であるということを認めるものではない。
を有する6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸のエステルを作製するための様々な方法が当業界で知られている。例えば、特許文献1は、ジョーンズ(Jones)酸化を行い、次いでメタノール性HClで窒素保護基を開裂させることによる、式1の化合物を、
を調製する方法を開示している。したがって、そのイミンをシアン化剤と反応させて対応するニトリルを生成し、続いて、これを加水分解して酸誘導体を生成させる。イミン誘導体は、次式のビシクロ−ピロリジン化合物
を調製する方法を開示している。この方法は、銀塩の存在下で、酸化剤を用いて、ピロリジン誘導体を対応するΔ1−ピロリジン誘導体に転換させ、続いてそのピロリジン誘導体を、HCN(これは鉱酸の存在下で反応混合物に金属シアン化物を加えることによって生成させることが好ましい)と反応してニトリルを生成させることを含む。得られたニトリルに加溶媒分解を施すことによって上記生成物を調製する。この特許は、鏡像異性体が大過剰なこれらの化合物の特定の異性体を作製する方法は開示していない。
上記を考慮すると、必要なのは、高価で時間のかかる分割法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーを必要とすることなく、式ZのHCVプロテアーゼ阻害剤化合物への中間体として用いられるビシクロ−ピロリジン化合物のある特定の鏡像異性体を高い収率と高い鏡像異性体純度で提供する方法である。さらに、必要なのは、中間体を高い鏡像異性体純度で、工業規模で製造するのに好都合な式Zの化合物を作製するのに有用な中間体化合物を提供する方法である。したがって、C型肝炎の1つまたは複数の症状を治療、予防または改善するのに有用な化合物の工業規模での合成に有用な中間体を提供する方法が依然として必要である。本発明は、上記およびその他の目的および/または利点を提供する。
一態様では、本発明は、主にトランス構造で、式Va−SとVb−Sの6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−ナトリウムスルホネート付加体化合物のラセミ混合物を作製する方法を提供する。化合物Va−SおよびVb−Sは式Zの化合物の作製における有用な中間体である。
(i)式IIbの2,4ジオン
(ii)式IIBのジオンを還元して式IICの3−アザ−ベンジル−ビシクロヘキサン化合物にするステップと、
(iv)還元ステップ(iii)からのヘキサン生成物を酸化して、式VaとVbのイミンを含む混合物を提供するステップと、
(vii)任意選択で、式R−OHのアルコールの存在下で、ステップ(vi)で生成したニトリル化合物のラセミ混合物を加水分解させて式IとIaの対応するアルキルエステル化合物の混合物
を提供するステップと、
(viii)任意選択で、ステップ(vii)で生成したエステル化合物の混合物の溶液を、キラル酒石酸誘導体で処理して、前記混合物の溶液から、式Iの化合物かまたは式Iaの化合物の酒石酸誘導体塩を、高い鏡像異性体過剰率で沈澱させるステップと
を含む方法によって、式VIaの化合物、すなわち、(1R,2S,5S)−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−ニトリルと、VIbの化合物、すなわち、(1S,2R,5R)−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−ニトリルとの混合物を提供することである。
上記および本明細書を通して用いるように、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。
無水カロン酸(式II)を、適切な溶媒中、触媒作用により、式IIIの化合物に転換させて式IIIのイミドを得ることができる。続くステップで、イミドを還元して、本明細書で述べるように使用するための式IVのピロリジン化合物にする。本発明のいくつかの実施形態では、水、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、キシレンおよびホルムアミドから選択される溶媒を使用することが好ましい。この転換を実施するのに適した触媒には、例えば4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)およびルチジンが含まれる。触媒は窒素供給源の存在下で使用する。適切な窒素供給試薬には、これらに限定されないが、NH3、NH4OH、H2NC(O)NH2、H2NC(O)H、NH4O2CHおよびNH4O2CCH3が含まれる。いくつかの実施形態では、反応は約10℃〜約200℃の温度で実施するのが好ましい。
無水カロン酸(式II)から式IVの化合物を得るための第2の方法は、連続した3段階により式IICのイミドを得、これを還元して式IVの化合物にする方法である。
式IIBの中間体ジオンは無水カロン酸から、溶媒の存在下で、アラルキル、置換アラルキルまたはアルケニルアミンから選択される試薬と反応させて調製する。本発明のいくつかの実施形態では、アリールCH2NH2およびアリルNH2から選択されるアミンを使用することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、t−ブチルメチルエーテル(TBME)、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、キシレンおよびその2つ以上の混合物から選択される溶媒を使用することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、約0℃〜約200℃の温度で反応を行うことが好ましい。
適切な溶媒中で、金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化アルミニウムリチウムでカルボニル基を還元することによって、式IIBの中間体ジオンをピロリジン化合物IICに転換させることができる。いくつかの実施形態では、水素化アルミニウムリチウム(「LiAlH4」)、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリド(「Red−Al(登録商標)」)およびボランから選択される試薬を用いてこの還元を実施することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、トルエンおよびその2つ以上の混合物から選択される溶媒中で還元反応を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、その生成物を、溶媒を留去させることによって単離することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、約−20℃〜約80℃で還元反応を実施することが好ましい。
式IICの中間体化合物は、金属媒介による水素化分解反応条件を用いて、還元して式IVの化合物にすることができる。いくつかの実施形態では、水素ガスの存在下で、パラジウム担持炭素(Pd/C)を含む触媒を用いることが好ましい。適切な反応条件の一例は、以下の文献:R.C.Bernotas and R.V.Cube、Synthetic Communication、1990年、20巻、1209頁に見ることができる。
式IVのビシクロ−化合物中のピロリジン環を酸化して対応するイミンを得る。ピロリジン環中に導入される多重結合は、環上の2つの位置のどちらにも導入可能なので、このステップによって、式VaとVbの異性体化合物の混合物が得られる。
式VaとVbのイミンの混合物は、化合物の混合物を重亜硫酸ナトリウムの供給源で処理することによって、式Va1およびVb2の対応するスルホン酸塩付加体化合物に転換させる。重亜硫酸ナトリウムの供給源は、メタ重亜硫酸ナトリウムを水に溶解させて調製することが好ましい。いくつかの実施形態では、メタ重亜硫酸ナトリウムが約1当量〜約1.5当量である溶液を提供するような重量のメタ重亜硫酸ナトリウムを用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、約10重量%のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液を用いることが好ましい。重亜硫酸ナトリウム供給源の水溶液を、式VaとVbの化合物の混合物の有機溶液、好ましくは、メチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)中に約8重量%の化合物の混合物〜約32重量%の化合物の混合物、より好ましくはMTBE中に約16重量%の式VaとVbの化合物の混合物を含む溶液と接触させることによって、反応を実施することが好ましい。反応は、温度を好ましくは約20℃〜約35℃、より好ましくは約20℃〜約25℃に維持しながら、非混和性の有機溶液と水溶液を撹拌することによって、各相にまたがって行うことができる。反応混合物の有機層と水層が分離した後に単離することなく、反応混合物の水性部分中にin situで生成した6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2−スルホネートナトリウムを使用することが好ましい。驚くべきことに、この付加体は温和な条件下で形成される。ここで、式VaおよびVbのアザシクロヘキセン化合物のC−2位へのスルホン酸塩付加体のトランス付加が大部分を占める。
スキーム2のステップ3では、式Va1とVb2のスルホン酸塩付加体化合物の混合物を、シアン化物供給源で処理して、式VIaおよびVIbの対応するニトリル化合物に転換させる。シアノ基の付加は、ビシクロ化合物のシクロプロピル環を形成するメチレン基が突きでているイミン環の反対面で優先的に攻撃されて、炭素位置2で起こる。したがって、シアノ基の付加によって、スキーム2の括弧内に化合物VIaおよびVIbとして示されているように、2つの鏡像異性体のうちの1つが優先的に生成される。この反応は、ステップ2で調製された重亜硫酸塩付加体の水溶液を固体シアン化ナトリウムで処理して実施することが好ましい。反応温度は、約25℃未満、好ましくは約20℃〜約25℃の範囲の温度に保持することが好ましい。いくつかの実施形態では、反応混合物水溶液を類似容量のMTBEと撹拌して、ニトリル化合物を、それを調製した水媒体から有機溶媒、好ましくはMTBE中に抽出することが好ましい。いくつかの実施形態では、このステップでMTBE溶液中に抽出されたニトリル化合物を、上記スキーム3のプロセスステップ4および5にしたがって、得られた化合物をMTBE溶液から単離することなく、転換させることが好ましい。
スキーム3のステップ5を参照して、式VIIaとVIIbの化合物の混合物に、示したような、(a)(1R,2S,5S)鏡像異性体を沈澱させるためのD−DTTA(ジ−p−トルオイル−D−酒石酸)もしくはD−DBTA(ジベンゾイル−D−酒石酸);または(b)(1S,2R,5R)鏡像異性体を沈澱させるためのL−DTTA(ジ−p−トルオイル−L−酒石酸)もしくはL−DBTA(ジベンゾイル−L−酒石酸)のいずれかを加えることによって、選択された鏡像異性体塩の形成を完遂させる。これらのキラル酸のそれぞれは市販されている試薬である。上記したように、D−DTTAは、式VIIaとVIIbの化合物の混合物中に存在する(1R,2S,5S)鏡像異性体と反応し、L−DTTAは、式VIIaとVIIbの化合物の混合物中に存在する(1S,2R,5R)鏡像異性体と反応し、少なくとも約90%鏡像異性体過剰で対応するジ−p−トルオイル−酒石酸塩が沈澱してくる。同様に、D−DBTAは、式VIIaとVIIbの化合物の混合物中に存在する(1R,2S,5S)鏡像異性体と反応し、L−DTTAは、式VIIaとVIIbの化合物の混合物中に存在する(1S,2R,5R)鏡像異性体と反応し、少なくとも約85%鏡像異性体過剰で対応するジベンゾイル−酒石酸塩が沈澱してくる。いくつかの実施形態では、このステップで、メタノール、TBMEおよびその混合物から選択される溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を用いる場合、約2:1〜約4:1のTBME:MeOHの比で用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、沈澱化反応を、約15℃〜約50℃の温度で実施することが好ましい。
mL=ミリリットル
g=グラム
eq=当量
THF=テトラヒドロフラン
MeOH=メタノール
Me=メチル
TBME=メチルtert−ブチルエーテル
ACN=アセトニトリル
Ph=フェニル。
51.32gの化合物II(0.37モル、1当量)および50mLのTBMEをフラスコにチャージした。撹拌しながら、混合物を0〜10℃に冷却した。40.0mLのベンジルアミン(39.24g、0.37モル、1当量)を約30分間かけて滴下した。その添加が完了したら、60〜70℃で蒸留してTBMEを除去し、170〜180℃の内温まで混合物を徐々に加熱した。溶液を170〜180℃で約3〜5時間保持して環化を完結させた。得られた溶液を60〜70℃に冷却し、イソプロパノール中5%水の100mLの溶液を加え、混合物を室温に冷却した。0〜10℃にさらに冷却した後、生成物をろ過により単離し、清浄な冷イソプロパノールで濯ぎ、真空オーブン中で乾燥して70.99gのベンジルイミドIIBを得た(85%)。
ステップ2において、以下の手順にしたがって、LiAlH4を用いてベンジルイミド(IIb)を還元して対応するピロリジンにする。LiAlH4(THF中に2.4M、1.3モル)を、温度プローブ、冷却管およびメカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに入れた。混合物を加温し、50℃で保持した。メカニカルスターラーを備えた別の丸底フラスコにイミド(化合物IIB、229g、1.0モル)およびTHF(750mL)を加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、添加漏斗を用いて、THFが穏やかに還流させる速さでLiAlH4溶液に加えた。添加漏斗をTHF(50mL)で濯ぎ、この液を混合物に加えた。得られた懸濁液を2時間還流させた。混合物を室温まで冷却した。メカニカルスターラーを備えた別の大きな丸底フラスコに、酒石酸カリウムナトリウム四水和物(734g、2.6モル)、水(1.4L)およびNaOH(208g、5.2モル)を加えた。溶液を20℃で15分間撹拌した。この水溶液に、イミド懸濁液を1時間半かけて徐々にチャージした。得られた二相混合物を40〜45℃に加熱し、15分間撹拌した。混合物を40〜45℃で15分間沈降させた。水層から有機物を分離した。水相をMTBE(460mL)で抽出した。一緒にした有機相を真空下で濃縮してベンジル化アミン(IIC、191g、95%)をオレンジ色の油状物として得た。
丸底フラスコにベンジル化アミン(179.5g、0.89モル)、MeOH(360mL)および活性炭(5g)をチャージした。懸濁液をろ過し、ケーキを追加のMeOH(50mL)で洗浄した。ろ液に酢酸(90mL)を加え、この溶液をビュッヒ(Buchi)型水素化器にチャージした。別のフラスコに5%Pd/C(17.9g、10%重量/重量)およびMeOH(30mL)を加えた。この混合物を水素化器に加えた。水素化器にH2(3×3バール)をチャージし、得られた懸濁液を20〜25℃で6時間撹拌した。触媒をろ過し、水素化器をMeOH(2×100mL)で洗浄した。一緒にした溶媒を真空下、40℃で溶液が粘性になるまで濃縮した。この溶液に水(120mL)を加え、得られた混合物を20℃に冷却した。この混合物に10N NaOH(180mL)およびMTBE(450mL)を加えた。この二相混合物を10分間撹拌し、さらに10分間沈降させた。有機相を90℃に加熱し、常圧で濃縮した。得られた粗残留物を130mmHgで蒸留して式IIIの化合物(72.8g、97.8%)を無色液体として得た。
1L丸底フラスコに、周囲温度で300mLの水および34.2gのメタ重亜硫酸ナトリウム(市販品をそのまま使用した)を加えた。反応混合物を周囲温度で10分間撹拌して確実に均一溶液にした。この重硫酸塩溶液に、実施例2、手順Bにしたがって調整されたMTBE溶液の形態の208gの式Vのイミン化合物を、反応混合物を35℃未満の温度に保持しながら1時間かけて加えた。添加漏斗を追加の10mLのMTBEで濯ぎ、これを反応混合物に加え、室温に保持しながら、一緒にした反応混合物を1時間撹拌した。1時間後、反応混合物の有機相と水相を分離した。水相を50mLのMTBEで洗浄した。
実施例3で調製した水相全量を1L丸底フラスコに入れた。このフラスコに、反応混合物の温度が25℃未満に保持される速度で、17.6gのシアン化ナトリウム(市販品をそのまま使用した)を10分間かけて加えた。20℃〜25℃の温度に保持しながら、反応混合物を1時間撹拌した。1時間たった時点で、130mLのMTBEを一括して反応混合物に加え、周囲温度に保持しながら5分間撹拌した。有機層と水層を分離した。有機層を33mLの分量の20重量%NaCl水溶液で2回洗浄し、実施例5で使用した。
1L丸底フラスコに168gのHClを28重量%メタノール溶液として入れた。実施例4で調製したニトリルを含むMTBE溶液全量を、その反応混合物を30℃以下の温度に保持しながら、メタノール性HClに45分間かけて加えた。添加した後、反応混合物を加熱させ(約50℃)、5時間還流させた。5時間後、反応フラスコに部分真空をかけ、反応混合物が50℃を超えないようにしてペースト状になるまでMTBE/メタノール/HCl混合物を蒸留した。この温かいペースト状物に130mLのMTBEを一括して加え、懸濁液を得た。懸濁液を0℃〜5℃の温度に冷却した。撹拌しながら懸濁液に130mLの水を加え、透明な二相混合物を得た。66mLの水に13.8gリン酸三カリウム一水和物を加えた溶液の全量を、5℃未満の温度に保持しながら、反応混合物に10分間かけて加えた。36mLの10N NaOH水溶液を加えて、反応混合物のpHを9.3に調節した。0℃〜5℃の温度に保持しながら、反応混合物をさらに15分間撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させた。水層を66mLのMTBEで抽出し、これを有機層に加えた。式VIIaおよびVIIbのエステル化合物を含む一緒にした有機相を66mLの分量の20%塩溶液で洗浄し、保持した。出発ニトリルの量に対して、75%のHPLC収率を得た。
1L丸底フラスコに、50℃に加熱しながら、175mLのメタノールおよび69.5gのD−DTTAをチャージして溶液を得た。フラスコに、実施例5で調製した175.0gの式VIIaとVIIbの化合物の混合物を含むMTBE溶液の全量を1時間かけて加えた。溶液を加えるのに用いた添加漏斗を10mLのMTBEで濯ぎ、これを反応混合物に加えた。加熱還流しながら(約50℃〜55℃)、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を40℃に冷却し、沈殿物をろ過により単離した。固形物を40℃で、60mLの分量のメタノールで3回洗浄し、常圧下、40℃で乾燥して58.6gのDTTA塩を得た。用いたメチルエステルの量に対する収率は50%と算出された。(1R,2S,5S)鏡像異性体の鏡像異性体過剰率は97.5%であった。
Claims (17)
- 式Va−SとVb−Sの6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−スルホネートナトリウム付加体化合物の混合物
- イミンの有機溶液と反応させる前記重亜硫酸ナトリウム供給源が、前記有機イミン溶液と混合された重亜硫酸ナトリウムの供給源の水溶液である、請求項1に記載の方法。
- 前記イミンの有機溶液がメチルtertブチルエーテルを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記重亜硫酸ナトリウム供給源が、水とメタ重亜硫酸ナトリウムを含む水溶液である、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 式IVaのピロリド化合物:
を酸化させるステップを含む方法によって、反応のためのイミンを提供することをさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載の方法。 - 「R」がHであり、過硫酸カリウムおよび硝酸銀を含む試薬を用いて前記ピロリジン化合物が酸化されている、請求項5に記載の方法。
- 少なくとも1当量の過硫酸カリウムおよび約0.01〜約0.10当量の硝酸銀を含むMTBE/水の溶液に前記ピロリジン化合物を加えることによって、前記酸化を実施する、請求項5に記載の方法。
- 式VIaとVIbのニトリル化合物の混合物
(i)無水カロン酸をベンジルアミンと反応させて式IIBの2,4ジオン
(ii)前記式IIBのジオンを還元して式IICの3−アザ−ベンジル−ビシクロヘキサン化合物
(iii)前記式IICの化合物を還元して6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンにするステップと、
(iv)還元ステップ(iii)からの前記ヘキサン生成物を酸化して、式VaとVbのイミンを含む混合物
(v)酸化ステップ(iv)で生成した化合物の混合物を、重亜硫酸ナトリウムと反応させて、式Va−SおよびVb−Sのトランス−重亜硫酸塩付加体化合物
(vi)ステップ(v)で生成した重亜硫酸塩付加体化合物の混合物を、シアノ付加体の供給源と反応させて、対応する前記式VIaとVIbのニトリル化合物の混合物を生成させるステップと
を含む方法。 - 前記ジオン還元ステップ(ii)を、前記ジオンをLiAlH4と反応させることによって実施する、請求項8に記載の方法。
- 前記式IICの化合物の還元ステップ(iii)を、Pd/C触媒を用いた水素化によって実施する、請求項8または9に記載の方法。
- 前記酸化ステップ(iv)を、ステップ(iii)で生成した前記6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを過硫酸カリウムおよび硝酸銀触媒を含む酸化剤で処理するステップを含む方法で実施する、請求項8から10のいずれかに記載の方法。
- 式IとIaのアルキルエステル化合物の対応する混合物
を提供するために、式R−OHのアルコールの存在下、鉱酸で処理することによって、ステップ(vi)で生成した式VIaとVIbのニトリル化合物の混合物を加水分解するステップをさらに含む、請求項8から11のいずれかに記載の方法。 - 式IとIaのエステル化合物の混合物の溶液をキラル酒石酸誘導体で処理して、前記混合物の溶液から式Iの化合物かまたは式Iaの化合物の酒石酸誘導体塩を高い鏡像異性体過剰率で沈澱させるステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記酒石酸誘導体が、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(「D−DTTA」)およびジベンゾイル−D−酒石酸(「D−DBTA」)から選択され、それによって、(1R,2S,5S)−メチル6,6−ジメチル−3−アザビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート鏡像異性体の塩が沈澱する、請求項13に記載の方法。
- 前記酒石酸誘導体が、l−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸(「L−DTTA」)およびl−ジベンゾイル−L−酒石酸塩(「L−DBTA」)から選択され、それによって、(1S,2R,5R)−メチル6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート鏡像異性体の塩が沈澱する、請求項13に記載の方法。
- 式Va−S
- 式Vb−S
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