CN114605311B - 用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法 - Google Patents

用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法 Download PDF

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CN114605311B CN202210529825.7A CN202210529825A CN114605311B CN 114605311 B CN114605311 B CN 114605311B CN 202210529825 A CN202210529825 A CN 202210529825A CN 114605311 B CN114605311 B CN 114605311B
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Abstract

本发明公开了一种用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法，以3,3‑二甲基‑4‑戊烯酸为原料，通过卤内酯化反应、胺化、分子内胺酯交换、卤代或磺酰基取代、分子内亲核取代关三元环、还原内酰胺及脱保护制得6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，本发明的制备方法起始物料廉价易得，制备方法操作简便，相对于卡龙酸酐的工艺，只需还原内酰胺，大大降低了还原剂的用量，降低了成本，脱苄基后通过简便的过滤浓缩后处理即可得到高纯度、高收率的目标产物，避免了传统制备方法纯化目标产物困难的问题，更加适合工业化生产。

Description

用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备 方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（式VIII所示化合物）是新冠口服新药Nirmatrelvir(PF-07321332)和HCV蛋白酶抑制剂Boceprevir的重要中间体，同时也广泛应用于其他有机合成领域。Nirmatrelvir(PF-07321332)是新冠口服新药Paxlovid的主要抗病毒成分，Nirmatrelvir通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，让病毒的后续RNA复制过程无法进行。Boceprevir是第一款批准上市的直接作用于NS3丝氨酸蛋白酶的抗HCV药物，它具有直接抑制病毒复制作用和修复干扰素活性的双重作用。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、Nirmatrelvir(PF-07321332)和Boceprevir的结构式如下所示：
Figure 715100DEST_PATH_IMAGE001
目前已报道的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的主流合成路线如下（WO2007075790，WO2009073380，IN2010MU02833）：
Figure 366661DEST_PATH_IMAGE002
该路线以卡龙酸酐为起始物料，该原料生产厂家较少，价格偏高，羰基还原时需要大量的还原试剂，成本较高，另外得到的终产物跟水互溶，水分控制难度较大。
CN113999160报道了以二氯菊酸为起始物料的路线，如下所示：
Figure 834813DEST_PATH_IMAGE004
该路线的起始物料二氯菊酸成本高，路线冗长，条件苛刻，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是：提供一种以3,3-二甲基-4-戊烯酸为起始物料的制备用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的方法，该方法起始物料廉价易得，制备方法操作简便，相对于卡龙酸酐的工艺，只需还原内酰胺，大大降低了还原剂的用量，降低了成本，脱苄基后通过简便的过滤浓缩后处理即可得到高纯度、高收率的目标产物，避免了传统制备方法纯化目标产物困难的问题，更加适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法，所述制备方法以3,3-二甲基-4-戊烯酸为起始物料，所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷如式IV所示化合物，包括以下步骤：
Figure 902127DEST_PATH_IMAGE006
其中X1为I、Br或Cl、其中X2为I、Br、Cl、OMs、OTs或OTf，R为苄基、对甲氧基苄基或苄氧基羰基。
步骤1：在溶剂的存在下，将3,3-二甲基-4-戊烯酸与卤化试剂通过卤内酯化反应得到化合物II；
步骤2：在溶剂的存在下，将化合物II通过胺化反应得到化合物III；
步骤3：在碱和溶剂的存在下，将化合物III通过分子内胺酯交换反应得到化合物IV；
步骤4：在碱和溶剂的存在下，将化合物IV通过卤代或者磺酰化试剂取代反应得到化合物V；
步骤5：在碱和溶剂的存在下，将化合物V通过分子内亲核取代反应得到三元并五元环化合物VI；
步骤6：在溶剂和还原体系的存在下，将化合物VI还原得到化合物VII；
步骤7：在溶剂的存在下，将化合物VII脱去保护基R得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
进一步的，步骤1中，所述卤化试剂为N-碘代丁二酰亚胺或碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化钙、碘、溴化钾、溴化钠、溴化锂、溴化钙、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氯化钾、氯化钠、氯化锂、氯化钙或N-氯代丁二酰亚胺中的一种与氧化剂的组合。
所述化合物I与所述卤化试剂的摩尔比为1:1~1:3。
所述氧化剂为过氧单磺酸钾、双氧水、间氯过氧苯甲酸、碘苯二乙酸、过硫酸钾；
所述化合物I与所述氧化剂的摩尔比为1:1~1:3。
进一步的，步骤1中的溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、硝基甲烷中的一种或多种。
所述化合物I与溶剂的体积比为0.2mmol:0.2~1mL。
进一步的，步骤2具体为，在0℃~30℃，将化合物II溶于溶剂中，向化合物II溶液中加入RNH2加热至30℃-100℃，搅拌反应8h~50h，使得反应完全，经后处理得到化合物III。
进一步的，步骤2中，所述化合物II与所述RNH2的摩尔比为1:1~1:5。
步骤2中的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
步骤2中化合物II与溶剂的体积比为0.2mmol:0.2~1mL；
进一步的，步骤3具体为，在氮气保护下，将化合物III溶于溶剂中，向化合物III的溶液中缓慢滴加碱，反应完全后进行后处理得到化合物IV。
步骤3中的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、丁基锂、氨基钠。
步骤3中的碱与化合物III的摩尔比为1.0～3.0:1.0。
步骤3中的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙腈中的一种或多种。
步骤3中化合物III与溶剂的体积比为0.2mmol:0.5~1mL。
进一步的，步骤4中，所述X2选自I、Br、Cl、OMs、OTs或OTf。
步骤4中的卤代试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物PX3。
步骤4中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种的任意比例组合。
步骤4中的碱与化合物IV的摩尔比为1.0～3.0:1.0。
步骤4中的磺酰化试剂为甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐。
步骤4中的磺酰化试剂与化合物IV的摩尔比为1.0～3.0:1.0。
步骤4中的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙腈中的一种或多种。
步骤4中化合物IV与溶剂的体积比为0.2mmol:0.5~1mL。
进一步的，步骤5具体为，在氮气保护下，在-78℃，将化合物V溶于溶剂中，向化合物V的溶液中缓慢滴加碱，反应完全后进行后处理得到化合物VI。
步骤5中的碱为双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂。
步骤5中的碱与化合物V的摩尔比为1.0～3.0:1.0。
步骤5中的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙腈中的一种或多种。
步骤5中化合物V与溶剂的体积比为0.2mmol:0.5~1mL。
进一步的，步骤6中还原体系包括氢化铝锂或其他还原剂和Lewis酸。
步骤6中其他还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙硼烷、硼烷、双(环戊二烯)二氢化锆/频哪醇硼烷中的一种。
步骤6中Lewis酸选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、三氟化硼乙醚、醋酸、三氟醋酸、硫酸中的一种。
步骤6中化合物VI与氢化铝锂的摩尔比为1.0:1.0~1.0:4.0；
步骤6中化合物VI与还原剂和Lewis酸的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.0:8.0:8.0；
步骤6中还原体系中的还原剂与化合物II的摩尔比为1.0～8.0:1.0。
步骤6中的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙腈中的一种或多种。
步骤6中化合物VI与溶剂的体积比为0.2 mmol:0.5~1mL。
进一步的，步骤7具体为，将化合物VII经钯碳催化加氢脱去保护基得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
步骤7中所述钯碳与所述化合物VII的重量比为0.1～0.01:1.0。
步骤7中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
步骤7中化合物VII与溶剂的体积比为0.2mmol:0.2~1mL。
上述制备方法在制备用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体及其类似物领域的应用。
有益效果
本发明中的制备方法起始物料廉价易得，制备方法操作简便，相对于卡龙酸酐的工艺，只需还原内酰胺，大大降低了还原剂的用量，降低了成本，脱苄基后通过简便的过滤浓缩后处理即可得到高纯度、高收率的目标产物，避免了传统制备方法纯化目标产物困难的问题，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
图1为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的1HNMR谱图。
实施例1：5-(溴甲基)-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
Figure 700187DEST_PATH_IMAGE007
在-10℃，向3,3-二甲基-4-戊烯酸（50.00g,0.39mol）和溴化钾（69.62g,0.59mol,1.5eq,）的乙腈(500mL)溶液中加入过氧单磺酸钾（162.06g,0.47mol,1.2eq），搅拌反应30h，TLC检测反应完全，用饱和亚硫酸钠水溶液(500mL)淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯（250mL×2）萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析(PE:EA=10:1)得到5-(溴甲基)-3,3-二甲基-二氢呋喃-2(3H)-酮（76.39g,95%）。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.66-4.57(m,1H),3.54(dd,J=10.8,5.1Ηz,1Η),3.47(dd,J=10.8,6.0Hz,lH),2.25(dd,J=12.9,6.3Hz,1H),1.91(dd,J=12.9,9.3Hz,lH),1.28(s,3H),1.26(s,3H).13CNMR(75MHz，CDC13)δ180.97,74.74,41.87,40.61,33.74,24.96,24.91。
实施例2：5-(碘甲基)-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
Figure 460333DEST_PATH_IMAGE008
在-10℃，向3,3-二甲基-4-戊烯酸（50.00g,0.39mol）的二氯甲烷(500mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺（105.74g,0.47mol,1.2eq），搅拌反应30分钟，TLC检测反应完全，用亚硫酸钠水溶液(500mL)淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯（250mL×2）萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析(PE:EA=10:1)得到5-(溴甲基)-3,3-二甲基-二氢呋喃-2(3H)-酮（90.23g,91%）。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.35-4.59(m,1H),3.25(dd,J=11.0,4.0Ηz,1Η),3.17(dd,J=11.0,8.5Hz,lH),2.40(s,2H),1.18(s,3H),1.02(s,3H)。
实施例3：5-((苄基氨基)甲基)-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
Figure 150202DEST_PATH_IMAGE009
在室温，向5-(溴甲基)-3,3-二甲基-二氢呋喃-2(3H)-酮（70.00g,0.34mol）的乙腈（500mL）溶液中加入苄胺（182.16g,1.70mol），加热至70℃反应48h，浓缩除去乙腈，柱层析(PE:EA=30:1-1:1)得到5-((苄基氨基)甲基)-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮（64.17g,81%）。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.22(m,5H),4.69(m,1H),4.13(tt,J=6.0,5.1Hz,1H),3.94(dt,J=5.1,1.1Hz,2H),3.11(m,1H),3.04(m,1H),2.50(d,J=1.5Hz,1H),2.33(d,J=1.5Hz,1H),1.08(s,3H),1.03(s,3H)。
实施例4：1-苄基-5-羟基-4,4-二甲基哌啶-2-酮的合成
Figure 83523DEST_PATH_IMAGE010
在氮气保护下，在-78℃，向5-((苄基氨基)甲基)-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮（60.00g,0.26mol）的THF（300mL）溶液中缓慢滴加叔丁醇钾（13.13g,0.12mol）的THF（300mL），升温至-50℃继续搅拌反应30分钟，TLC检测反应完全，用饱和氯化铵(500mL)淬灭，分层，水相用乙酸乙酯(500mL*2)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(PE:EA=5:1-1:1)得到1-苄基-5-羟基-4,4-二甲基哌啶-2-酮（48.60g,81%）。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.22(m,5H),4.57–4.39(m,2H),3.83–3.71(m,3H),3.46(d,J=4.4Hz,1H),2.75(d,J=10.8,1H),2.60(d,J=10.8,1H),1.07(s,3H),1.02(s,3H)。
实施例5：1-苄基-5-溴-4,4-二甲基哌啶-2-酮的合成
Figure 424506DEST_PATH_IMAGE011
在室温，向1-苄基-5-羟基-4,4-二甲基哌啶-2-酮（50.00g,0.21mol）的甲苯（500mL）溶液中缓慢滴加三溴化磷（63.86g,0.24mol）。升温至50℃，搅拌5小时，加入水（250mL），分层，水相用乙酸乙酯（250mL*2）萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(PE:EA=5:1-1:1)得到1-苄基-5-溴-4,4-二甲基哌啶-2-酮（44.93g,71%）。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.18(m,5H),4.61–4.43(m,2H),4.22(m,1H),3.83(d,J=5.3Hz,1H),3.61(d,J=5.3Hz,1H),2.73(d,J=10.8,1H),2.63(d,J=10.8,1H),1.12(s,3H),1.07(s,3H)。
实施例6：1-苄基-4,4-二甲基-6-氧哌啶-3-甲磺酸酯的合成
Figure 604820DEST_PATH_IMAGE012
在氮气保护下，在0℃，向1-苄基-5-羟基-4,4-二甲基哌啶-2-酮（80.00g,0.34mol）的二氯甲烷（800mL）溶液中依次缓慢滴加三乙胺(69.44g,0.69mol,2.0eq)和甲磺酰氯(70.75g,0.62mol,1.8eq)，滴毕，升温至室温反应12h，冷却至0℃，用饱和氯化铵(500mL)淬灭，水相用二氯甲烷(500mL*2)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(PE:EA=5:1-1:1)得到1-苄基-4,4-二甲基-6-氧哌啶-3-甲磺酸酯（91.81g,86%）。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.21(m,5H),4.55–4.42(m,3H),3.84(d,J=5.3Hz,1H),3.55(d,J=5.1Hz,1H),3.00(s,3H),2.71(d,J=10.8,1H),2.55(d,J=10.8,1H),1.08(s,3H),1.03(s,3H)。
实施例7：(1S，5R)-3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的合成
Figure 93571DEST_PATH_IMAGE013
在氮气保护下，在-78℃，向1-苄基-4,4-二甲基-6-氧哌啶-3-甲磺酸酯（90.00g,0.29mol）的THF（900mL）溶液中缓慢滴加KHMDS(76mLg,0.38mol,0.5Mintoluene)，滴毕，缓慢升温至-5℃，升温总计4.5h，TLC检测反应完全，继续冷却至-78℃，用饱和氯化铵(800mL)淬灭，分层，水相用乙酸乙酯(500mL*2)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(PE:EA=5:1-1:1)得到(1S，5R)-3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮（54.76g,88%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.19(m,5H),4.52(d,J=14.5Hz,1H),4.17(d,J=14.5Hz,1H),3.39(dd,J=10.9,6.6Hz,1H),3.01(d,J=10.9Hz,1H),1.85(dd,J=6.7,1.8Hz,1H),1.58(t,J=6.6Hz,1H),1.11(s,3H),0.96(s,3H)。
实施例8：3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成
Figure 253419DEST_PATH_IMAGE014
将(1S，5R)-3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(50.00g,0.23mol)溶于THF(500mL)中，降温至0摄氏度，加入氯化锌（63.37g,0.46mol），然后分批少量的加入硼氢化钾（37.22g,0.69mol)，升温至室温继续搅拌反应3小时，降温至0摄氏度，用饱和碳酸氢钠水溶液（500mL）淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取（250mL×2），合并有机相，用饱和食盐水（250mL）洗，无水Na2SO4干燥，滤液减压浓缩得淡黄色液体3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（35.06g，75%）。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.22(m,5H),3.67–3.50(m,2H),2.85(dd,J=9.4,2.7Hz,2H),2.56(dd,J=9.5,2.7Hz,2H),1.70(m,2H),0.99(s,6H)。
实施例9：6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在室温，向3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（25.00g）的甲醇(250mL)溶液中加入钯碳（5%,2.5g），室温搅拌反应6h，过滤除去钯碳，浓缩除去甲醇，得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（13.39g,97%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(m,2H),2.87(d,J=11.2Hz,2H),1.64(brs,1H),1.22(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H).MS(m/z):112(M++1)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.一种用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法，其特征在于：该中间体为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，所述制备方法以3,3-二甲基-4-戊烯酸为起始物料，所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷为如式VIII所示化合物，所述制备方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中X1为I、Br或Cl、其中X2为I、Br、Cl、OMs、OTs或OTf，R为苄基、对甲氧基苄基或苄氧基羰基；
步骤1：在溶剂的存在下，将化合物Ⅰ3,3-二甲基-4-戊烯酸与卤化试剂通过卤内酯化反应得到化合物II；
步骤2：在溶剂的存在下，将化合物II通过胺化反应得到化合物III；
步骤3：在碱和溶剂的存在下，将化合物III通过分子内胺酯交换反应得到化合物IV；
步骤4：在碱和溶剂的存在下，将化合物IV通过卤代或者磺酰化试剂取代反应得到化合物V；
步骤5：在碱和溶剂的存在下，将化合物V通过分子内亲核取代反应得到三元并五元环化合物VI；
步骤6：在溶剂和还原体系的存在下，将化合物VI还原得到化合物VII；
步骤7：在溶剂的存在下，将化合物VII脱去保护基R得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
步骤1中，卤化试剂为N-碘代丁二酰亚胺或碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化钙、碘、溴化钾、溴化钠、溴化锂、溴化钙、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氯化钾、氯化钠、氯化锂、氯化钙或N-氯代丁二酰亚胺中的一种与氧化剂的组合；
所述化合物I与卤化试剂的摩尔比为1:1~1:3；所述氧化剂为过氧单磺酸钾、双氧水、间氯过氧苯甲酸、碘苯二乙酸、过硫酸钾中的一种或几种；所述化合物I与所述氧化剂的摩尔比为1:1~1:3；
步骤2中，所述化合物II与RNH2的摩尔比为1:1~1:5；
步骤3中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、丁基锂或氨基钠；所述碱与化合物III的摩尔比为1.0～3.0:1.0；
步骤4中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种的任意组合，所述碱与化合物IV的摩尔比为1.0～3.0:1.0；所述磺酰化试剂为甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述磺酰化试剂与化合物IV的摩尔比为1.0～3.0:1.0；
步骤5中，所述碱为双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂，所述碱与化合物V的摩尔比为1.0～3.0:1.0；
所述步骤6中还原体系选自氢化铝锂或其他还原剂和Lewis酸；所述其他还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙硼烷、硼烷、双(环戊二烯)二氢化锆/频哪醇硼烷中的一种；所述Lewis酸选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、三氟化硼乙醚、醋酸、三氟醋酸、硫酸中的一种；化合物VI与氢化铝锂的摩尔比为1.0:1.0~1.0:4.0；化合物VI与还原剂和Lewis酸的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.0:8.0:8.0；步骤6中的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙腈中的一种或多种，化合物VI与溶剂的体积比为0.2mmol:0.5~1mL。
2.根据权利要求1所述的用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体的制备方法，其特征在于：步骤7中，具体为将化合物VII经钯碳催化加氢脱去保护剂得到化合物VIII，所述钯碳与所述化合物VII的重量比为0.1～0.01:1.0。
3.如权利要求1所述的制备方法在制备用于治疗新型冠状病毒的药物Nirmatrelvir的中间体领域的应用。
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