CN114591217A - 6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷及其内酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]‑己烷及其内酯中间体的制备方法,该内酯中间体的制备方法如下:在金属配位催化剂的作用下,2‑重氮基丙酸酯化合物与2,5‑二氢呋喃进行加成反应,反应结束后经过后处理得到式I所示的内酯中间体,得到的内酯中间体经过还原反应、脱醇羟基和胺化可以得到6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]‑己烷。该制备方法采用该内酯中间体作为关键中间体来制备6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]‑己烷化合物,反应路线短,原子经济性高。
Description
技术领域
本发明属于药物及其中间体合成领域,具体涉及一种用于从L-丙氨酸酯制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法,也涉及制备式Ⅰ内酯中间体化合物的方法。由这些方法获得的化合物可被用作合成具有医药价值的化合物的中间体。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]he -xane;CAS号:943516-54-9)是一种重要的医药中间体,它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(P F-07321332)合成过程中所使用的重要原料。
它们分子式如下:
常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或羟基被保护的异戊烯醇作为原料,先合成中间体卡龙酸酐,卡龙酸酐再经过胺化和还原反应即可制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷。
经卡隆酸酐中间体合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷路线较长,原子经济性不高,因此仍需要设计更为简便的合成路线来制备6,6-二甲基 -3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环 -[3.1.0]-己烷化合物及其内酯中间体的制备方法,采用该内酯中间体作为关键中间体来制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物,反应路线短,原子经济性高。
本发明的技术方案如下:
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,包括以下步骤:
(1)式(III)所示的2-重氮基丙酸酯化合物与2,5-二氢呋喃进行加成反应得到式(I)所示内酯中间体;
(2)所述内酯中间体经过还原反应得到式(IV)所示的醇中间体;
(3)所述醇中间体经过脱醇羟基反应得到式(V)所示氧杂双环中间体;
(4)所述氧杂双环中间体经过胺化反应得到式(II)所示的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物;
反应式如下:
式(I)和(III)中,R为H、C1~C8烷基或者C1~C8环烷基,优选为 H、C1~C4烷基或者C1~C4环烷基,进一步优选为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
作为优选,步骤(1)的加成反应在金属配位催化剂的作用下进行;
所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体通过配位反应制备得到,进一步的,所述的所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体原位反应制备得到;
所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物;
所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种;
所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。
作为进一步的优选,所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种。
作为进一步的优选,所述无机金属化合物为各金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、一氧化碳盐等;
所述的有机金属化合物为各金属的氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2-乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N-保护氨基酸盐类等羧酸盐;上述各金属的三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐;上述各金属的乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物等酰基丙酮基络合物;上述各金属的酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2,3-萘酞菁络合物等酞菁络合物类;上述各金属的双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物、双(二苯基膦基环戊二烯基) 络合物等的环戊二烯基络合物类等。
所述的有机金属化合物进一步优选为铜化合物,可列举一价或二价的铜化合物,例如:乙酸铜(I)、乙酸铜(II)、环烷酸铜(I)、环烷酸铜(II)、辛酸铜(I)、辛酸铜(II)等碳数2~15的羧酸铜;例如:氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)等卤化铜;硝酸铜(I)、硝酸铜(II);甲磺酸铜(I)、甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)等磺酸铜等。该铜化合物可以分别单独使用,也可以混合使用。并且,这些铜化合物可以是无水物,也可以是水合物。
作为另外的优选,步骤(1)的加成反应也可以直接在上述金属化合物的作用下进行,而不需要添加额外的配体,此时加成反应的效率比添加配体时效率更低,但是整个反应路线也是可行的。
上述金属化合物可以使用市售的,还可以通过任何公知的方法制造后使用。
为了效率良好地实现本发明的目的,式Ⅰ内酯化合物优选是富于顺式体的。
对于氮氧、氮氮多齿配体,其通常通过芳杂环中的氮和\或氧实现与金属的配位。所述有机配体选自以下的通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种:
式La中,R1可以表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基(以下提到的酯基包括烷氧羰基和烷酰氧基)、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
在La和Lb中,R2独立地表示氢原子、烷基或芳基;优选为H、C1~C4烷基或苯基,所述C1~C4烷基进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
式Lb中,Q1可以表示二价连接基团或直接键,优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基;
式Lc中,R3、R4、R5、R10可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;作为优选,所述 R3、R4、R5可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、烷基、或环烷基,R10表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、烷基、或环烷基;作为进一步的优选,所述R3、R4、R5可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基,R10表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
式Ld中,R6、R7可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
式Le中,R8、R9可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;Q2可以表示二价连接基团或直接键,优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基;作为进一步优选, R8、R9可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基,Q2为C1~C4亚烷基。
上文所提到的“具有取代或未取代的烷基”、“具有取代或未取代的芳烷基”、“具有取代或未取代的芳基”、“具有取代或未取代的环烷基”、“具有取代或未取代的亚烷基”、“具有取代或未取代的芳基亚烷基”、“具有取代或未取代的亚芳基”、“具有取代或未取代的亚环烷基”、“具有取代或未取代的亚杂芳基”、“具有取代或未取代的烷氧基”、“具有取代或未取代的芳氧基”中,这些基团上的取代基选自卤素、硝基、烷氧基、氰基、烷酰基、烷氧酰基或者烷酰氧基。其中,烷基优选为C1~C10烷基,优选为C1~C6烷基,更优选为C1~C4烷基;烷氧基优选为C1~C10烷氧基,优选为C1~C6烷氧基,更优选为C1~C4烷氧基;烷氧酰基优选为 C1~C10烷氧酰基,优选为C1~C6烷氧酰基,更优选为C1~C4烷氧酰基;烷酰氧基优选为C1~C10烷基,优选为C1~C6烷酰氧基,更优选为C1~C4烷酰氧基。
在本发明一些具体的实施方案中,对于通式La的配体,可以为:
R2的定义如上文所述。
对于通式Lb的配体,可以采用如下结构的有机化合物:
对于通式Lc的配体,可以采用如下结构的有机化合物:
对于通式Ld的配体,可以采用如下结构的有机化合物:
对于通式Le的配体,可以采用如下结构的有机化合物:
进一步,从提高加成产物的收率以及提高加成产物顺式与反式比例的观点考虑,对于优选的有机配体可以为以下L1~L3中的任意一种或多种:
对于催化剂中有机配体和金属或者化合物的使用比例,在一些具体的实施方案中可以为(摩尔比)1~5:1,优选为2~3:1。另外,对于金属或者化合物与式Ⅲ化合物的比例,可以为0.1:1以下,优选为0.01~0.09:1,进一步优选为0.02~0.05:1。
进一步,步骤(1)中,所述加成反应在有机溶剂的存在下进行,对于所述有机溶剂的种类原则上没有特别限制,只要是对于重氮结构的稳定性没有明显影响的有机溶剂即可。在一些优选的实施方案中,所述有机溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈等中的一种或多种的混合溶剂;更优选地,可以选自甲苯(Toluene)、二氯乙烷 (DCE)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈中的一种或多种。
对于加成反应条件,在本发明一些具体的实施方案中,加成反应使用溶剂溶解所述催化剂和2,5-二氢呋喃后,再加入式Ⅲ化合物。另外,本发明的加成反应优选的可以在非活性气体的保护下进行,所述非活性气体,可以为氮气、氩气或它们的混合气体。对于反应温度和反应时间,在一些具体的实施方案中,所述加成反应的温度为-10~120℃,优选为60~80℃,反应时间为2~64小时,优选为2~15小时,进一步优选为2~6小时。
另外,对于加成反应的其他控制条件,没有特别限制,但优选地,可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
另外,对于加成反应产物的提纯,典型地,可以通过减压蒸馏等手段对产物进行分离和提纯。
式(Ⅲ)所示的2-重氮基丙酸酯化合物,可列举例如:2-重氮基丙酸甲酯、2-重氮基丙酸乙酯、2-重氮基丙酸正丙酯、2-重氮基丙酸异丙酯、 2-重氮基丙酸正丁酯、2-重氮基丙酸异丁酯、2-重氮基丙酸仲丁酯、2-重氮基丙酸叔丁酯、2-重氮基丙酸正己酯、2-重氮基丙酸正辛酯、2-重氮基丙酸环己酯等。
式(Ⅲ)所示的2-重氮丙酸酯化合物可以通过例如使相对应的氨基丙酸酯和亚硝酸钠等重氮化剂反应来进行制造。
步骤(1)中的2,5-二氢呋喃还可以替换为其衍生物,例如在2位或者5位带有任意的取代基,优选地,取代基可以为氢原子、烃基、极性基团等,其中,所述的极性基团优选为含卤素基团、含羧基的基团、含羟基的基团、含酯基的基团或含氰基的基团等。这样得到的产物6,6-二甲基-3- 氮杂双环-[3.1.0]-己烷相应的位置也可以带有该取代基,以实现产物的多样化,更有利于活性药物的筛选。
步骤(2)中的还原反应,可以在借助溶剂和还原剂的条件下进行。对于溶剂,可以使用非质子类溶剂,例如酯类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、环醚类溶剂、酮类溶剂、砜类溶剂、芳香烃类溶剂等中的一种或多种;优选地,可以使用四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、苯、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或多种。对于还原剂,选自氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼烷、2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠中的至少一种,进一步优选地,还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠/三氟化硼乙醚。在本发明一些具体的实施方案中,可以使用硼氢化钠作为催化剂。对于还原反应的其他反应条件,没有特别限制,可以采用本领域常用的还原反应的条件。典型的方式中,例如,还原反应中硼氢化钠与式Ⅰ化合物的摩尔比为1~4:1,反应时间为2~3小时,反应温度为-5~10℃。待反应结束后,可以通过分相萃取、减压蒸馏而得到式Ⅳ还原产物。
步骤(3)中的脱醇羟基反应的具体条件,没有特别限定,可以采用本领域常规的脱醇羟基反应条件,例如先将醇羟基变成卤化物、磺酸酯之后再还原制式Ⅴ化合物。
醇羟基变成卤化物可以在溶剂和氯化剂的条件下进行。溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈等中的一种或多种的混合溶剂;更优选地,可以选自甲苯(Toluene)、二氯乙烷(DCE)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈中的一种或多种。所述的氯化剂为硫酰氯、氯气、光气、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷中的一种或者两种。熟为人知的将卤化物还原脱卤的经典条件是催化加氢、 Birch还原等,也可加入金属氢负离子源(LiAlH4、LiHBEt3、Bu3SnH+自由基引发剂等)来实现还原脱卤。
醇羟基变成磺酸酯可以将醇与磺酰氯、磺酸、磺酸酐等化合物在溶剂和酰化催化剂的存在下进行反应。溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈等中的一种或多种的混合溶剂;更优选地,可以选自甲苯(Toluene)、二氯乙烷(DCE)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈中的一种或多种。酰化催化剂没有特别限定,可以采用本领域常规的对酰化反应有促进作用的催化剂,例如三乙胺、4- 二甲氨基吡啶中的一种或其组合。还原磺酸酯的还原剂可以为碘化钠、锌粉中的一种或其组合。
对于脱去醇羟基也可以采用其他反应方式,例如在 NaBH3CN-(PhO)3PCH3I条件下、原位生成碘代物然后继续还原得到式Ⅴ化合物。
对于步骤(4)中的胺化反应的具体条件,没有特别限定,可以采用本领域常规的胺化反应条件。
在本发明一些具体的实施方案中,所述胺化反应借助氨气的醇类溶剂进行,并且对于醇类溶剂,从便利的角度考虑,优选为甲醇。
典型地,可以将式Ⅵ的化合物溶解于醇类溶剂中,并加入氨-醇试剂,于高压釜中,250℃~290℃、14MPa~25MPa条件下,进行氨化反应1小时~3小时。反应结束后,可以通过减压蒸馏的手段分离出式Ⅱ结构的产物。
此外,本发明步骤(2)和步骤(3)的还原和脱醇羟基反应也可以通过脱羧实现,例如通过水解再加热脱羧来实现。
本发明还提供了一种内酯中间体的制备方法,在金属配位催化剂的作用下,式(III)所示的2-重氮基丙酸酯化合物与2,5-二氢呋喃进行加成反应得到式(I)所示的内酯中间体;
反应式如下:
所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体通过配位反应制备得到,所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物;
所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种;
所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。
金属化合物、有机配体的种类、加成反应的条件如上文所述。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)本发明的合成路线通过新的内酯中间体作为关键中间体,用来合成6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物,缩短了反应路线,并且原子经济性高。
(2)本发明的合成路线采用了新的起始原料,更加容易获得,在工业制备上具有更大的潜力。
具体实施方式
实施例1式Ⅰ内酯中间体化合物的制备
向反应器中加入119mg(1.2mmol)氯化亚铜,加入381mg(1.5mmol) 配体L1,加入二氯乙烷溶液35mL,于室温下搅拌1h,加入2,5-二氢呋喃8.41g(120mmol),升温至75℃,缓慢滴加15mL 2-重氮基丙酸甲酯(浓度:4mol/L)的二氯乙烷溶液,反应3h后,减压蒸出产物中间体式Ⅰ8.77g,收率为93.6%,顺式体与反式体之比为93.4/6.6。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ3.93(d,2H),3.71(d,2H),3.29(s,3H),1.45(s,3H),1.23(m,2H)
实施例2~14(式Ⅰ内酯中间体化合物的制备)
与实施例1区别在于反应参数控制不同,具体反应参数及反应效果如表1所示。
表1(实施例1~14)反应参数
实施例15式Ⅳ化合物的制备
将实施例1中制备得到的式Ⅰ中间体(1.56g,10.0mmol),NaBH4 (1.89g,51.26mmol)溶解在20mL四氢呋喃中。搅拌、加热至回流,反应 1h。然后滴加甲醇2.7mL,继续加热回流10h。反应毕,降温至0℃,加入30%HCl(7.5mL)淬灭反应。然后在搅拌下加入50%NaOH(6mL)。反应液用二氯甲烷(8mL*3)萃取,有机层减压精馏,得到产品式IV(1.21 g,9.40mmol),收率94.0%。
实施例16式Ⅴ化合物的制备
将实施例15中制备得到的式IV(1.0g,7.80mmol)溶解在干燥的 80L二氯乙烷溶液中,缓慢加入对甲苯磺酰氯(3.1kg,16.18mol)和DMAP (2.06kg,16.18mol)。然后加入干燥的三乙胺(3.27kg,32.36mmol),升温至40℃,搅拌反应3h。反应毕,用饱和氯化铵水溶液(40L)淬灭反应,然后用二氯乙烷(80L*3)萃取。合并有机层,用80mL饱和食盐水洗涤。有机层减压蒸馏脱去溶剂,得到对甲苯磺酸酯粗品。
将上步得到的对甲苯磺酸酯粗品溶解在加入120mL DMF溶剂中,然后加入NaI(8.64g,57.24mmol)和锌粉(10.26g,149.04mmol)。然后在氮气保护下加热到110℃,搅拌反应12h。反应毕,将反应液冷却到 20℃,过滤得到滤液,滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液减压精馏得到氧杂双环式Ⅴ化合物(690.54mg,6.16mmol),收率79.0%。
实施例17式Ⅴ化合物的制备
在氮气气氛保护下将实施例15中制备得到的式IV(1.0g,7.80mmol) 溶解在20mL干燥二氯乙烷中吗,启动搅拌装置,保温在25~35℃之间,在此温度下匀速滴加1.17g(8.67mmol)的硫酰氯,滴加时间为2h,滴加完毕,再反应15h,反应完毕后减压蒸馏(60-70℃、-0.080MPa)脱去二氯乙烷及硫酰氯得到氯代产物粗品。
将上步得到的氯代产物粗品溶解在干燥的300mL甲苯溶剂中,然后在20℃下加入三正丁基氢化锡(2.32g,7.98mmol)和偶氮二异丁腈(0.121 g,0.70mmol)。接着在氮气保护下加热到80℃,搅拌反应9h。反应毕,将反应液冷却到20℃,用20mL饱和氟化钾溶液(质量浓度50%)淬灭,继续搅拌30min。混合物用20mL*3的MTBE萃取,合并的有机相用10 mL的饱和食盐水洗涤。将有机层经过减压精馏得到产物式V(812.3mg, 7.25mmol),收率92.9%。
实施例18式Ⅱ化合物的制备
将实施例3中制备得到的11.2g(10mmol)中间体式V溶于甲醇中,加入5mol/L的氨甲醇溶液100mL,于高压反应器中,290℃、20MPa条件下,进行氨化反应2.5h,生成式Ⅱ化合物,溶液直接减压蒸馏,得产品 10.3g,收率92.7%,GC纯度99.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(m,2H),2.87(d,2H),1.64(br s, 1H),1.22(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H).MS(m/z):112.10(M+H)+ 。
Claims (16)
2.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(1)的加成反应在金属配位催化剂的作用下进行;
所述金属配位催化剂由金属化合物与有机配体通过配位反应制备得到,所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物;
所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种;
所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种。
4.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,所述金属化合物为金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐或一氧化碳盐、氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2-乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N-保护氨基酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物、酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2,3-萘酞菁络合物、双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物或双(二苯基膦基环戊二烯基)络合物。
5.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,所述有机配体选自通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种:
其中,R1为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
在La、Lb中,R2独立地为氢原子、烷基或芳基;
Q1可以表示二价连接基团或直接键,优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基;
R3、R4、R5、R10可以相同或者不同,独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
R6、R7可以相同或者不同,独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
R8、R9可以相同或者不同,独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
Q2可以表示二价连接基团或直接键,优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基。
7.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述加成反应在有机溶剂的存在下进行;
所述有机溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈中的一种或多种的混合。
8.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述加成反应的温度为-10~120℃,反应时间为2~64小时。
9.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述还原反应在溶剂和还原剂存在的条件下进行;
所述溶剂为酯类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、环醚类溶剂、酮类溶剂、砜类溶剂、芳香烃类溶剂中的一种或多种;
所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼烷、2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的脱醇羟基反应包含:
方法一、所述醇中间体先进行羟基卤代,然后再还原脱卤得到所述氧杂双环中间体;或,
方法二、所述醇中间体先进行羟基磺酸酯化,然后再还原脱磺酸酯得到所述氧杂双环中间体;或,
方法三、所述醇中间体在NaBH3CN-(PhO)3PCH3I条件下、原位生成碘代物然后继续还原得到所述氧杂双环中间体。
11.根据权利要求10所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的羟基卤代在溶剂和卤代剂的作用下进行,所述溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈等中的一种或多种的混合溶剂;
所述卤代剂为硫酰氯、氯气、光气、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷中的一种或者两种;
所述还原脱卤为催化加氢、Birch还原或金属氢负离子源进行还原脱卤。
12.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述羟基磺酸酯化在磺酰化试剂、酰化催化剂和溶剂存在下进行;
所述磺酰化试剂磺酰氯、磺酸或磺酸酐;
所述溶剂为芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈等中的一种或多种的混合溶剂;
所述酰化催化剂为有机碱;
所述还原脱磺酸酯采用的试剂为碘化钠、锌粉中的一种或其组合。
13.根据权利要1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述胺化在醇溶剂和氨的作用下进行;
反应温度为250℃~290℃,反应压力为14MPa~25MPa,反应时间为1~3小时。
15.根据权利要求14所述的内酯中间体的制备方法,其特征在于,所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种;
所述的金属化合物为金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐或一氧化碳盐、氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2-乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N-保护氨基酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物、酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2,3-萘酞菁络合物、双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物或双(二苯基膦基环戊二烯基)络合物。
16.根据权利要求14所述的内酯中间体的制备方法,其特征在于,所述有机配体选自通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种:
其中,R1为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
在La和Lb中,R2独立地为氢原子、烷基或芳基;
Q1可以表示二价连接基团或直接键,优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基;
R3、R4、R5、R10独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
R6、R7独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
R8、R9独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基;
Q2可以表示二价连接基团或直接键,优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基。
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