CN109776400A - 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物的制备方法，过程为：在氩气氛围及10～40℃下，金属M络合物与手性配体L*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得催化剂[M]/L*；金属M络合物中的金属M为Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一种；向高压釜中加入苯基(吡啶‑2‑基)甲酮衍生物、上述制得的催化剂[M]/L*、溶剂B及碱，于0～100℃以及0.1～10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，加入水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、脱溶得到(R)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物。本发明对苯基(吡啶‑2‑基)甲酮衍生物进行不对称加氢反应时，反应收率高，且高对映选择性地生成(R)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物，ee值在99％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法。
背景技术
(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇是一类重要含有手性醇的骨架，被广泛应用于各种天然产物、药物、农用化学品、生物活性化合物的合成中。例如，药物(R,S)-甲氟喹能有效杀灭红细胞内期裂殖体，特别是对成熟滋养体和裂殖体有强效杀灭作用，主要用于治疗耐氯喹或多药耐药的恶性疟。
(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的不对称合成方法可分为三大类：(1)芳基有机金属试剂与杂芳香醛的不对称加成；(2)生物催化技术；(3)不对称催化氢化。其中，从实际应用与原子经济性角度考虑，不对称催化氢化是最有吸引力的。近几十年来，通过不对称催化氢化前手性酮制备手性醇得到了长足的发展，亦是获得手性醇的最重要方法之一。
2012年，上海交通大学张兆国研究小组报道将SunPhos/Daipen-Ru(II)催化体系应用于构建(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物(J.Org.Chem.2012,77,612-616.)。然而所有结果表明，只有在苯环邻位有取代基的底物可以获得优异的ee值(高达99％)，其他底物的ee值只有27％-62％。虽然利用不对称氢化技术制备(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物有了长足的进展，但仍有几个重要问题尚未解决：1)转化数(TON)太低，无法满足工业生产的要求。2)催化体系单一，仅限于双膦配体和钌或铑金属盐。3)底物的普适性较差，仅当吡啶环上不含任何取代基时ee值较高。这些问题一直困扰着(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的工业化合成，急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，适于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级的且具有高纯度高对映选择性的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。
一种如式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属M络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中，反应0.5～6小时，制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*；所述的金属M络合物中的金属M为Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一种；
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂B及碱，于0℃～100℃温度以及0.1～10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、脱溶得到式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1～C6烷基。
所述的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于手性配体L*的化学结构式如通式(I)或通式(II)所示：
通式(I)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；Y为(CH2)n，其中n为1～6的整数；
通式(II)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；R6为C1～C6的烷基、芳基、杂芳基或氢。
进一步，手性配体L*的化学结构式如下列结构中的任意一种所示：
所述的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的金属M络合物为Pd(COD)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、PdCl2L2、[Rh(NBD)2]+BF4、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、[Rh(acac)(CO)]2、Rh(ethylene)2(acac)、Rh(ethylene)2Cl2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(diphosphine)、Ru(arene)X2(diphosphine)、Ru(aryl group)X2、Ru(RCO2)2(diphosphine)、Ru(methallyl)2(diphosphine)、Ru(aryl group)X2(PPh3)3、RuX2(L)2(diphosphine)、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(cymene)、Ru(aryl group)X2(diphosphine)、RuCl2(COD)、[Ru(COD)2]X、RuX2(diphosphine)、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(methallyl)2、[Ir(NBD)2Cl]2、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X中的任意一种，其中R为C1～C6的烷基或烷氧基；其中aryl为芳基，X为阴离子，X优选为BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Ar)4 -，Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯，L选自乙腈或苯甲腈。
进一步地，步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂，所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
进一步地，步骤2)中，催化剂[M]/L*、碱与苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物的摩尔比为1:10～200:100～100000。
进一步地，步骤2)中，进行不对称加氢反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为1.0～5.0Mpa。
进一步地，步骤2)中，式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L，优选为0.1～1.0mol/L。
进一步地，步骤2)中的碱选自叔丁基醇钾、叔丁基醇钠、叔丁基醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)本发明发展了一种手性二茂铁N,N,P三齿配体与金属络合物组成的催化剂，催化剂易于制备；本发明制备金属M与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*的过程中，制得的催化剂[M]/L*不需进行特别的提纯处理，可直接用于催化加氢制备(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的反应。与现有不对称催化氢化方法相比，本发明方法具有催化剂用量较低(TON高达100000)、反应条件温和、操作简便、底物适用性广、立体选择性好、收率高、易于工业化等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。
2)采用本发明所述的催化剂对苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物进行不对称加氢反应时，高对映选择性地生成(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物，ee值一般在99％以上，能公斤级地制备(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇钾(1.34g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.6g,0.23mol)，收率：96％，纯度为97％，ee值为94％。
实施例2：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol)，收率：97％，纯度为97％，ee值为99％。
实施例3：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，碳酸钠(1.3g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.9g,0.22mol)，收率：92％，纯度为98％，ee值为95％。
实施例4：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，甲醇钠(0.65g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.7g,0.22mol)，收率：91％，纯度为96％，ee值为87％。
实施例5：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入异丙醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基)(吡啶-2-基)甲醇(42.6g,0.23mol)，收率：97％，纯度为97％，ee值为98％。
实施例6：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(5.0MPa)，40℃下反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol)，收率：93％，纯度为98％，ee值为94％。
实施例7：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，异丙醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.9g,0.23mol)，收率：95％，纯度为97％，ee值为99％。
实施例8：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲苯(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(39.1g,0.21mol)，收率：88％，纯度为95％，ee值为69％。
实施例9：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，60℃下反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.6g,0.23mol)，收率：96％，纯度为98％，ee值为93％。
实施例10：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，80℃下反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.2g,0.23mol)，收率：95％，纯度为98％，ee值为95％。
实施例11：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，10℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇钾(1.34g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(31.5g,0.17mol)，收率：71％，纯度为97％，ee值为93％。
实施例12：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，40℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇钾(1.34g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(37.3g,0.20mol)，收率：84％，纯度为96％，ee值为94％。
实施例13：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0g,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.9g,0.22mol)，收率：97％，纯度为97％，ee值为99％。
实施例14：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-4(14.7mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol)，收率：94％，纯度为98％，ee值为90％。
实施例15：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-7(18.2mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.7g,0.22mol)，收率：92％，纯度为99％，ee值为95％。
实施例16：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-9(16.9g,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(35.8g,0.19mol)，收率：81％，纯度为93％，ee值为81％。
实施例17：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-10(16.1g,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol)，收率：93％，纯度为98％，ee值为93％。
实施例18：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体II-11(19.0g,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.6g,0.24mol)，收率：98％，纯度为98％，ee值为90％。
实施例19：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体II-12(13.4mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，80℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(35.1g,0.19mol)，收率：79％，纯度为96％，ee值为66％。
实施例20：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(0.53g,0.75mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.24g,0.36mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(30mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(1.32kg,7.20mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(28.8g,360mmol)，甲醇(3.0L)，充入H2(5.0MPa)，40℃下反应24h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(1.23kg,6.62mol)，收率：92％，纯度为98％，ee值为99％。
实施例21：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物Rh(COD)2BF4(5.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(36.0g,0.19mol)，收率：81％，纯度为97％，ee值为80％。
实施例22：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物Pd(OAc)2(2.7mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入异丙醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(24.0g,0.13mol)，收率：54％，纯度为96％，ee值为61％。
实施例23～30：
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0g,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物(0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物，产物的纯度，收率，ee值见表1。
反应通式如下：
表1：实施例23～30的实验结果
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属M络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中，反应0.5～6小时，制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*；所述的金属M络合物中的金属M为Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一种；
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂B及碱，于0℃～100℃温度以及0.1～10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、脱溶得到式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于手性配体L*的化学结构式如通式(I)或通式(II)所示：
通式(I)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；Y为(CH2)n，其中n为1～6的整数；
通式(II)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；R6为C1～C6的烷基、芳基、杂芳基或氢。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于手性配体L*的化学结构式如下列结构中的任意一种所示：
4.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的金属M络合物为Pd(COD)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、PdCl2L2、[Rh(NBD)2]+BF4、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、[Rh(acac)(CO)]2、Rh(ethylene)2(acac)、Rh(ethylene)2Cl2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(diphosphine)、Ru(arene)X2(diphosphine)、Ru(aryl group)X2、Ru(RCO2)2(diphosphine)、Ru(methallyl)2(diphosphine)、Ru(aryl group)X2(PPh3)3、RuX2(L)2(diphosphine)、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(cymene)、Ru(aryl group)X2(diphosphine)、RuCl2(COD)、[Ru(COD)2]X、RuX2(diphosphine)、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(methallyl)2、[Ir(NBD)2Cl]2、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X中的任意一种，其中R为C1～C6的烷基或烷氧基；其中aryl为芳基，X为阴离子，X优选为BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、CF3SO3-或B(Ar)4-，Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯，L选自乙腈或苯甲腈。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂，所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
6.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，催化剂[M]/L*、碱与苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物的摩尔比为1:10～200:100～100000。
7.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称加氢反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为1.0～5.0Mpa。
8.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)进行不对称加氢反应中，式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L，优选为0.1～1.0mol/L。
9.根据权利要求1所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中的碱选自叔丁基醇钾、叔丁基醇钠、叔丁基醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
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