CN109232387B - 一种洛贝林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种洛贝林的合成方法，属于有机合成技术领域，依次经过开环反应、氧化反应、脱水反应、加成反应、还原反应、保护反应、取代反应、水解反应、偶合反应和水解关环反应，制得2‑[(2R,6S)‑6‑[(2S)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮。本发明整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，手性纯度高且收率高；通过简单的化学反应合成出手性中心，避免使用昂贵的手性催化剂，节约了成本，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，反应条件温和，操作方便，总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种洛贝林的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
洛贝林又名山梗菜碱，是从山梗菜中提取的一种生物碱，化学名：2-[(2R,6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，结构式如下：
目前，已能化学合成，可刺激颈动脉窦和主动脉体的化学感受器，均为N1受体，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢无直接的兴奋作用，对自主神经节先兴奋后阻断，用于新生儿窒息、一氧化碳引起的窒息、吸入麻醉剂及其他中枢抑制药的中毒及肺炎、白喉等疾病引起的呼吸衰竭。
合成洛贝林最显著的特点就是去对称化，但最早的路线研究放在了四个手性中心，进行逐个合成，并未能利用去对称化的结构优势，并且存在路线长、收率低的缺点，很难应用于工业化生产。
随着不对称化学的发展，各种手性催化剂、酶开始应用于该化合物的合成，采用(S)-BTM非酶的不对称酰化反应2天、然后氧化、脱酰基进行不对称合成洛贝林，该工艺路线存在反应时间长、催化剂不易制备、酰基化和去酰基化浪费资源的缺点。
运用双配位的膦配体进行不对称还原，合成出制备洛贝林的关键中间体：2-[(2R,6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，该方法需要15-20bar的高压条件，且收率低，很难用于工业化生产。
因此，需要提供一种新的合成方法来改变目前洛贝林合成工业化生产面临的路线长、收率低、反应条件苛刻等现状。
发明内容
本发明的主要目的是为了提供一种洛贝林的合成方法，通过温和的反应条件进行不对称合成洛贝林，收率高，纯度达到99％以上，旋光值在合理范围内，工艺简单，并且避免使用昂贵催化剂，适用于工业化生产；改变了目前不对称合成难以实现的现状，节约资源，降低了生产成本。
本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：
一种洛贝林的合成方法，其过程如式(1)所示：
该合成方法包括如下步骤：
步骤a：化合物1在乙硫醇介质中，经开环反应得到化合物2；
步骤b：化合物2在二环己基碳二亚胺在介质中，经氧化反应得到化合物3；
步骤c：化合物3在S-叔丁基亚磺酰胺介质中，经脱水反应得到化合物4；
步骤d：化合物4在苯乙酮碱作用下，经加成反应得到化合物5；
步骤e：化合物5在还原剂介质中，经还原反应得到化合物6；
步骤f：化合物6在保护试剂咪唑介质中，经保护反应得到化合物7；
步骤g：化合物7在碱介质中，经取代反应得到化合物8；
步骤h：化合物8在碱性体系中，加入碘，经消去反应得到化合物9；
步骤i：化合物9在介质中，滴加酸催化，偶合反应得到化合物10；
步骤j：化合物10在酸性体系中，调碱至PH在一定范围内，反应得到化合物TM。
进一步的，步骤a中，化合物1在乙硫醇介质中，滴加路易斯酸，反应得到化合物2，路易斯酸可以为：三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝和四氯化钛中的一种，化合物1与乙硫醇的摩尔比为1.0:2.1-2.6。
进一步的，步骤b中，化合物2在二环己基碳二亚胺在介质中，滴加无水磷酸，反应得到化合物3，DCC与无水磷酸的组合还可以用氯化亚砜和草酰氯中的一种替代。
进一步的，步骤c中，化合物3在S-叔丁基亚磺酰胺介质中，加入吸水剂，反应得到化合物4，吸水剂可以为无水硫酸铜、无水氯化钙和无水硫酸镁中的一种。
进一步的，步骤d中，化合物4在苯乙酮碱作用下，反应得到化合物5，碱可以为：叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和钠氢中的一种。
进一步的，步骤e中，化合物5在还原剂介质中，搅拌反应，滴加酸，调节PH至2-3，反应得到化合物6。
还原剂为式(2)：
酸作为淬灭还原剂，可以为：盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种。
进一步的，步骤f中，化合物6在咪唑在介质中，反应得到化合物7，咪唑作为保护试剂，还可以为TBSCl、TMSCl、叔丁基二苯基氯硅烷和三乙基硅基乙炔中的一种。
进一步的，步骤g中，化合物7在碱介质中，滴加硫酸二甲酯，反应得到化合物8，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种，硫酸二甲酯可以用碘甲烷和溴甲烷中的一种替代。
进一步的，步骤i中，化合物9在介质中，加入witting试剂，滴加酸催化，反应得到化合物10，Witting试剂为式(3)所示：
酸可以为醋酸、盐酸和磷酸中的一种。
进一步的，步骤j中，化合物10在酸性体系中，反生水解脱保护基，调碱至PH在一定范围内，调碱至PH值为11-13，关环得到化合物TM。
本发明的有益技术效果：
1、本发明提供的洛贝林的合成方法，整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，制备出2-[(2R,6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1苯乙酮手性纯度高且收率高。
2、本发明提供的洛贝林的合成方法，通过简单的化学反应合成出手性中心，避免使用昂贵的手性催化剂，节约了成本。
附图说明
图1为按照本发明的一优选实施例的化合物2的1HNMR图谱；
图2为按照本发明的一优选实施例的化合物4的MS图谱；
图3为按照本发明的一优选实施例的化合物4的1HNMR图谱；
图4为按照本发明的一优选实施例的化合物8的1HNMR图谱；
图5为按照本发明的一优选实施例的化合物8的MS图谱；
图6为按照本发明的一优选实施例的化合物TM的纯度的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
如图1所示，上述实施例提供的洛贝林的合成方法，其过程如式(1)所示：
该合成方法包括如下步骤：
(1)开环反应：化合物1在乙硫醇介质中，滴加路易斯酸，反应得到化合物2；
(2)氧化反应：化合物2在二环己基碳二亚胺在介质中，滴加磷酸，反应得到化合物3；
(3)脱水反应：化合物3在S-叔丁基亚磺酰胺介质中，加入吸水剂无水硫酸铜，反应得到化合物4；
(4)加成反应：化合物4在苯乙酮碱作用下，反应得到化合物5；
(5)还原反应：化合物5在还原剂介质中，搅拌反应，滴加酸，调节PH至2-3，反应得到化合物6；
(6)保护反应：化合物6在咪唑、TBSCl在介质中，反应得到化合物7；
(7)取代反应：化合物7在碱介质中，滴加硫酸二甲酯，反应得到化合物8；
(8)水解反应：化合物8在碱性体系中，加入碘，反应得到化合物9；
(9)偶合反应：化合物9在介质中，加入witting试剂，滴加酸催化，反应得到化合物10。
(10)水解关环反应：化合物10在酸性体系中，反生水解脱保护基，调碱至PH在一定范围内，关环得到化合物TM。
实施例1：
1、向洗涤干净的30升反应釜中打入3，4-二氢吡喃3.40kg(40.4mol，1.0eq),再打入6kg甲苯；
氮气保护下冰盐水降温，降温到10℃以下时打入6.28kg乙硫醇(101mmol，2.5eq)，再打入0.8kg甲苯，氮气保护下冰盐水降温；
待温度降到0℃以下时开始缓慢滴加三氟化硼乙醚0.20kg在1-2小时内滴加；
滴加完0.20kg后将剩余三氟化硼乙醚2.90kg缓慢滴入反应釜内，滴入过程中温度不超过5℃；
滴完2.90kg三氟化硼乙醚后取样送检，待确认原料反应完毕后(要求3,4-二氢吡喃<1％)，将反应液淬灭；
饱和碳酸氢钠水溶液的配置，向8.10kg自来水中加入0.90kg碳酸氢钠，搅拌30分钟后静置；
将9.00kg饱和碳酸氢钠水溶液降温到0℃，将反应液缓慢抽入到0℃碳酸氢钠水溶液中，抽入过程中温度不超过5℃；
淬灭完成后将冰盐水压回，室温下搅拌20分钟后，静置1.5小时分层，分层完成后开始减压浓缩有机相，得到粗品化合物2。
100L反应釜内真空抽入甲苯35kg，抽入化合物2产品,DMSO13kg，投入溶化好的DCC13kg；
氮气保护，水浴升温至40℃，缓慢滴加无水磷酸约25-50g，观察到温度明显上升后，停止滴加磷酸；
温度上升到58℃，反应液由清澈透明变浑浊，呈浅黄色，通循环水降温至40-45℃，继续滴加完10g无水磷酸；
反应过程通过TLC点板监控，反应合格后，用冰盐水将反应液降温到0度左右，10度以下缓慢加入水3.5kg，搅拌5小时后抽滤；
滤饼用适量甲苯洗，合并滤液，搅拌、静置分层；
有机相用饱和碳酸氢钠溶液10kg洗一次，水10kg洗一次；
往有机相中加入S-叔丁基亚磺酰胺1.7kg，水浴减压浓缩，浓缩至约5.50kg，停止浓缩，可以直接进行第3步投料反应；
因为第3步反应溶剂同样为甲苯，第2步有机相体积不需要浓缩得太小，第3步投料时可以根据比例补加甲苯即可。
第2步有机相与S-叔丁基亚磺酰胺的混合浓缩料浓缩好后，投入无水硫酸铜7.50kg，氮气保护下搅拌0.5小时；
再加入s-叔丁基亚磺酰胺1.7kg，水浴升温至60±5℃保温反应，TLC点板监控原料反应情况，HPLC监控S-叔丁基亚磺酰胺反应情况；
反应合格后，降温，抽滤，滤除硫酸铜，并用甲苯洗硫酸铜滤饼；
有机相水洗两次，有机相减压浓缩后产品化合物4称重为13.6kg，定量含产品13.6×80％＝10.9kg，产品的摩尔收率为87.2％。(以化合物1做基准)。
2、反应前将5L深冷反应釜及滴加釜清洗干净，烘干，氮气保护备用；
将化合物4产品600g(折纯)抽入5L深冷釜，抽入四氢呋喃640g，苯乙酮276g(1.2eq)，氮气保护好，搅拌5分钟，开液氮降温至－50℃以下；
往滴加釜中抽入四氢呋喃700g，氮气保护下搅拌5分钟，投入258g(1.2eq)叔丁醇钾，投完后搅拌溶解；
5L釜内温度降到以后，控制温度－50℃以下缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴完后1小时取样HPLC检测；
反应结束后，－50℃以下往反应液中滴入50％醋酸水溶液约500g，PH控制在6-7，加入1000g水，搅拌1小时后，将物料转移到预先准备好的10L搪瓷反应釜中，抽入2800g石油醚，水1.00kg；
夹套能循环水将反应液升温到室温后，静置分层，有机相水洗2次，每次加水2.00kg。有机相浓缩后称重得产品化合物5(790g，yield 95％)。
3、往反应釜中抽入甲苯3.00kg，加入化合物5(0.60kg)，在氮气保护下1小时内加入0.10kg还原剂，加完后室温下搅拌，搅拌30分钟后取样送检.再投入化合物5(0.35kg)，搅拌30分钟后取样送检，检测如有原料再补加还原剂；
在确认反应完全后，向反应釜内加入水0.95kg，搅拌10min，然后缓慢滴加25％的磷酸水，调PH值为2-3，再搅拌30min。静置分层，有机相再用水1.20kg洗涤，静置分层；
收集水相，浓缩有机相，得化合物6产品(855g，90％)。
4、往洗净的反应釜抽入DMF 0.30kg，化合物6产品0.10kg，用氮气置换2次，在氮气保护下搅拌10分钟；
然后将咪唑0.045kg和TBSCl 0.053kg投如反映釜中；
在搅拌3小时，5小时取样，化合物6消耗完毕为反应终点；
在确认反应完全后，向反应釜内抽入石油醚1.00kg和水0.30kg，搅拌30min，静置分层，收集水相，水相用石油醚0.70kg萃取一次，合并有机相，并用水0.30kg洗涤有机相2次，浓缩有机相，并用甲苯0.30kg带水浓缩2次，得化合物7(114g，90％)。
5、往反应釜中抽入化合物7精品0.223kg，抽入DMF1.05kg，氮气保护下冰盐水降温到0-5度，投入叔丁醇钠0.0782kg(2eq)；
缓慢滴入0.0774kg(1.5eq)硫酸二甲酯，控制温度在30度以下，滴完后0.5小时取样检测，若原料未反应完，则根据比例补加叔丁醇钠和硫酸二甲酯；
提前配好萃灭溶液：石油醚1.00kg、饱和碳酸氢钠溶液0.60kg、水1.80kg；
原料反应完后，将的反应液抽入到配好的淬灭体系中搅拌2小时后静置分层，有机相水洗两次；
加入有机相重量20％的饱和碳酸氢钠溶液一起浓缩，浓缩过程中保证体系为碱性；
浓缩后若不立即投下一步反应，则将产品密封放入冰箱保存。
往2.00L反应釜中投入化合物8精品，投入460mL乙腈，345g水，碳酸氢钠86g，通冰盐水降温至－5-－10℃，0.5小时内加入78g(1.5eq)碘；
加完后15分钟取样HPLC(80-100％ACN)，原料反应完后，将反应液抽到提前配好的160g硫代硫酸钠、1000g水、750gMTBE的混合体系中淬灭反应；
有机相用饱和碳酸氢钠溶液1000g洗一次，1000g水洗一次后减压浓缩，得化合物9(167g，yield 90％)(以化合物7为基数)。
6、2L反应釜中投入92g化合物9粗产品(定量含59g精品)，投入二氯甲烷23kg，116-L产品witting试剂75g，加入醋酸0.5ml，室温下反应24小时，原料转化率99％以上；
反应合格后，将反应液放桶称重，取样定量产品含量后，再抽回反应釜中，往反应液中加入石油醚0.5kg，减压将二氯甲烷抽走回收，大量固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗2次，浓缩有机相，得化合物10(107g，yiled 95％)。
7、往反应釜中投入化合物10过柱产品55.25g(精品)，加入甲醇165mL，约5分钟内滴加工业浓盐酸42g，滴完后保温反应，HPLC(30-100 15min lura柱)检测中间体转化完后；
加入水200g，石油醚150g，分层，水相再用150g石油醚洗一次后，用3mol/L NaOH溶液约185g将水相PH值调到12.5-13之间，加入异丙醇160g，室温下反应，HPLC检测反应合格后；
加入水700g，再用二氯甲烷萃取两次，每次400g，合并二氯甲烷，水洗两次，每次400g水，有机相加入异丙醇200g一起减压浓缩；
先将二氯甲烷浓缩走，再浓缩至约100mL体积后停止浓缩，先用循环水降温0.5-1小时，再用冰盐水降温到0℃保温结晶4小时以上，抽滤，产品用冰冻异丙醇适量洗两次，得TM白色结晶产品26.7g，收率80％；
1H NMR(DMSO 400MHz):δ1.780-2.051(m,7H),2.101-2.157(m,1H),2.504(s,3H),3.478-3.545(m,1H),3.671-3.762(m,2H),3.929(s,1H),4.720-4.745(d,2H),5.794(s,1H),7.240-7.275(m,1H),7.328-7.391(m,4H),7.551-7.589(m,2H),7.677-7.695(m,1H),8.058-8.076(d,2H),10.475(s,1H)。
实施例2：
1、向洗涤干净的300升反应釜中打入3，4-二氢吡喃34kg,再打入60kg甲苯，氮气保护下冰盐水降温，降温到10℃以下时打入64kg乙硫醇(2.5eq)，再打入8kg甲苯，氮气保护下冰盐水降温；
待温度降到0℃以下时开始缓慢滴加三氟化硼乙醚2kg在1-2小时内滴加；
滴加完2kg后将剩余三氟化硼乙醚29kg(0.5eq)缓慢滴入反应釜内，滴入过程中温度不超过5℃；
滴完29kg三氟化硼乙醚后取样送检，待确认原料反应完毕后(要求3,4-二氢吡喃<1％)，将反应液淬灭；
饱和碳酸氢钠水溶液的配置，向81kg自来水中加入9kg碳酸氢钠，搅拌30分钟后静置。将90kg饱和碳酸氢钠水溶液降温到0℃；
将反应液缓慢抽入到0℃碳酸氢钠水溶液中，抽入过程中温度不超过5℃，淬灭完成后将冰盐水压回；
室温下搅拌20分钟后，静置1.5小时分层，分层完成后开始减压浓缩有机相，浓缩过程中温度不超过50℃，浓缩完成后氮气保护下降温，降温到室温后将物料装入干净的塑料桶称重，取样定量。
200L反应釜内真空抽入甲苯70kg，抽入产品2，DMSO(150kg)，投入溶化好的DCC150kg；
氮气保护，水浴升温至40℃，缓慢滴加无水磷酸约50-100g。观察到温度明显上升后，停止滴加磷酸；
温度上升到58℃，反应液由清澈透明变浑浊，呈浅黄色。通循环水降温至40-45℃，继续滴加完0.3kg无水磷酸；
反应过程通过TLC点板监控，展开剂：ETOAC/PE＝5/95，碘显色；
反应合格后，用冰盐水将反应液降温到0度左右，10度以下缓慢加入水30kg，搅拌5小时后抽滤，滤饼用适量甲苯洗，合并滤液，搅拌、静置分层；
有机相用饱和碳酸氢钠溶液150kg洗一次，水150kg洗一次。往有机相中加入S-叔丁基亚磺酰胺20kg，水浴减压浓缩，浓缩至一定量，停止浓缩，可以直接进行第3步投料反应；
因为第3步反应溶剂同样为甲苯，第2步有机相体积不需要浓缩得太小，第3步投料时可以根据比例补加甲苯即可；
第2步有机相与S-叔丁基亚磺酰胺的混合浓缩料浓缩好后，投入无水硫酸铜85kg，氮气保护下搅拌0.5小时；
再加入S-叔丁基亚磺酰胺20kg，水浴升温至60±5℃保温反应，TLC点板监控原料反应情况，HPLC监控反应情况；
反应合格后，降温，抽滤，滤除硫酸铜，并用甲苯洗硫酸铜滤饼，有机相水洗两次，减压浓缩后产品化合物4称重为138kg，定量含产品138×80％＝110kg，收率为88％。(以化合物1为基准)。
2、反应前将50L深冷反应釜及滴加釜清洗干净，烘干，氮气保护备用；
将化合物4浓缩产品6kg(定量80％，精品含量4.8kg)，抽入深冷釜，抽入四氢呋喃6kg，苯乙酮1.9kg，氮气保护好，搅拌5分钟，开液氮降温至－50℃以下；
往滴加釜中抽入四氢呋喃7kg，氮气保护下搅拌5分钟，投入1.8kg叔丁醇钾，投完后搅拌溶解；
釜内温度降到以后，控制温度－50℃以下缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴完后1小时取样HPLC检测；
反应结束后，－50℃以下往反应液中滴入50％醋酸水溶液约5kg，PH控制在6-7，加入10kg水，搅拌1小时后，将物料转移到预先准备好的100L搪瓷反应釜中，抽入28kg石油醚，水10kg，夹套能循环水将反应液升温到室温后，静置分层，有机相水洗2次，有机相浓缩后得化合物5称重7.7kg，定量80％，含产品6.2kg(yield；93％)，产品浓缩好后进行纯化。
3、往反应釜中抽入甲苯30kg，加入化合物5(6kg，精品)，在氮气保护下1小时内加入1kg还原剂，加完后室温下搅拌，搅拌30分钟后取样送检.再投入化合物5(3.5kg，精品)，搅拌30分钟后取样送检，检测如有原料再补加还原剂。
在确认反应完全后，向反应釜内加入水10kg，搅拌10min，然后缓慢滴加25％的磷酸水，调PH值为2-3，再搅拌30min。静置分层，有机相再用水洗涤，静置分层；
收集水相，浓缩有机相，得产品化合物6(9.2kg，yiled 96％)。
4、往洗净的反应釜抽入DMF3kg，化合物6产品1kg，用氮气置换2次，在氮气保护下搅拌10分钟；
然后将咪唑0.5kg和TBSCl 0.5kg投如反映釜中，在搅拌3小时，5小时取样，原料消耗完毕为反应终点；
在确认反应完全后，向反应釜内抽入石油醚10kg和水3kg，搅拌30min，静置分层，收集水相，水相用石油醚萃取一次，合并有机相，并用水洗涤有机相2次，浓缩有机相，并用甲苯带水浓缩2次，得产品化合物7(1.2kg，yield 98％)。
5、往反应釜中抽入化合物7精品2.5kg，抽入DMF10kg，氮气保护下冰盐水降温到0-5度，投入叔丁醇钠0.8kg(2eq)，缓慢滴入0.78kg(1.5eq)硫酸二甲酯，控制温度在30度以下，滴完后0.5小时取样检测；
若原料未反应完，则根据比例补加叔丁醇钠和硫酸二甲酯，提前配好萃灭溶液：石油醚10kg、饱和碳酸氢钠溶液6kg、水18kg；
原料反应完后，将的反应液抽入到配好的淬灭体系中搅拌2小时后静置分层，有机相水洗两次；
加入有机相重量20％的饱和碳酸氢钠溶液一起浓缩，浓缩过程中保证体系为碱性。
往20L反应釜中投入化合物8，投入5L乙腈，4kg水，碳酸氢钠0.9kg，通冰盐水降温至－5-－10℃，0.5小时内加入0.8kg(1.5eq)碘；
加完后15分钟取样HPLC(80-100％ACN)，原料反应完后，将反应液抽到提前配好的2kg硫代硫酸钠、10kg水、8kgMTBE的混合体系中淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，水洗一次后减压浓缩，浓缩好得化合物9(1.87kg，yield 90％)。以化合物7为基准。
6、20L反应釜中投入0.6kg化合物9产品，投入二氯甲烷2kg，witting试剂0.7kg，加入醋酸5ml，室温下反应24小时，原料转化率99％以上；
反应合格后，将反应液放桶称重，取样定量产品含量后，再抽回反应釜中，往反应液中加入石油醚5kg，减压将二氯甲烷抽走回收，大量固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗2次，浓缩有机相，定量产品含量后过柱子，得到产品10(704g，yield 96％)。
7、往反应釜中投入化合物10产品0.5kg，加入甲醇2L，约10分钟内滴加浓盐酸0.5kg，滴完后保温反应，HPLC检测中间体转化完后；
加入水2kg，石油醚2kg，分层，水相再用2kg石油醚洗一次后，用3mol/L NaOH溶液约2kg将水相PH值调到12.5-13之间，加入异丙醇2kg，室温下反应，HPLC(20-40 20min lura柱)检测反应合格后；
加入水7kg，再用二氯甲烷萃取两次，每次4kg，合并二氯甲烷，水洗两次，每次4kg水，有机相加入异丙醇2kg一起减压浓缩；
先将二氯甲烷浓缩走，再浓缩至约1L体积后停止浓缩，先用循环水降温0.5-1小时，再用冰盐水降温到0℃保温结晶4小时以上，抽滤，产品用冰冻异丙醇适量洗两次，得白色结晶产品TM 258g，yield85％。
实施例3
1、向洗涤干净的3000升反应釜中打入3，4-二氢吡喃340kg,再打入600kg甲苯，氮气保护下冰盐水降温；
降温到10℃以下时打入640kg乙硫醇(2.5eq)，再打入80kg甲苯，氮气保护下冰盐水降温；
待温度降到0℃以下时开始缓慢滴加三氟化硼乙醚20kg在1-2小时内滴加；
滴加完20kg后将剩余三氟化硼乙醚290kg缓慢滴入反应釜内，滴入过程中温度不超过5℃；
滴完290kg三氟化硼乙醚后取样送检，待确认原料反应完毕后(要求3,4-二氢吡喃<1％)，将反应液淬灭；
饱和碳酸氢钠水溶液的配置，向810kg自来水中加入90kg碳酸氢钠，搅拌30分钟后静置。
将900kg饱和碳酸氢钠水溶液降温到0℃，将反应液缓慢抽入到0℃碳酸氢钠水溶液中，抽入过程中温度不超过5℃；
淬灭完成后将冰盐水压回，室温下搅拌20分钟后，静置1.5小时分层，分层完成后开始减压浓缩有机相，浓缩过程中温度不超过50℃，浓缩完成后氮气保护下降温，降温到室温后将物料装入干净的塑料桶称重，取样定量。
2000L反应釜内真空抽入甲苯700kg，抽入化合物2产品，DMSO260kg，投入溶化好的DCC 260kg；
氮气保护，水浴升温至40℃，缓慢滴加无水磷酸约0.5-1kg。观察到温度明显上升后，停止滴加磷酸；
温度上升到58℃，反应液由清澈透明变浑浊，呈浅黄色。通循环水降温至40-45℃，继续滴加完28kg无水磷酸；
反应过程通过TLC点板监控，反应合格后，用冰盐水将反应液降温到0度左右，10度以下缓慢加入水75kg，搅拌5小时后抽滤，滤饼用适量甲苯洗，合并滤液，搅拌、静置分层；
有机相用饱和碳酸氢钠溶液260kg洗一次，水260kg洗一次，往有机相中加入S-叔丁基亚磺酰胺25kg，水浴减压浓缩，浓缩至约550kg；
停止浓缩，可以直接进行第3步投料反应，因为第3步反应溶剂同样为甲苯，第2步有机相体积不需要浓缩得太小，第3步投料时可以根据比例补加甲苯即可；
第2步有机相与S-叔丁基亚磺酰胺的混合浓缩料浓缩好后，投入无水硫酸铜150kg，氮气保护下搅拌0.5小时；
再加入S-叔丁基亚磺酰胺25kg，水浴升温至60±5℃保温反应，TLC点板监控原料反应情况，HPLC监控反应情况；
反应合格后，降温，抽滤，滤除硫酸铜，并用甲苯洗硫酸铜滤饼，有机相水洗两次，减压浓缩后产品4称重为1408kg，定量含产品1408×80％＝1126kg，则1126kg产品的摩尔收率为90％。
2、反应前将500L深冷反应釜及滴加釜清洗干净，烘干，氮气保护备用，产品4 40kg抽入500L深冷釜，抽入四氢呋喃64kg，苯乙酮19.2kg，氮气保护好，搅拌5分钟，开液氮降温至－50℃以下；
往滴加釜中抽入四氢呋喃72kg，氮气保护下搅拌5分钟，投入18.5kg叔丁醇钾，投完后搅拌溶解；
500L釜内温度降到以后，控制温度－50℃以下缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴完后1小时取样HPLC检测；
反应结束后，－50℃以下往反应液中滴入50％醋酸水溶液约50kg，PH控制在6-7，加入100kg水，搅拌1小时后，将物料转移到预先准备好的1000L搪瓷反应釜中；
抽入280kg石油醚，水100kg，夹套能循环水将反应液升温到室温后，静置分层，有机相水洗2次，有机相浓缩后，进行纯化，化合物5称重52.7kg(yield，95％)。
3、往反应釜中抽入甲苯300kg，加入化合物5(60kg)，在氮气保护下1小时内加入10kg还原剂，加完后室温下搅拌，搅拌30分钟后取样送检.再投入5(35kg)，搅拌30分钟后取样送检，检测如有原料再补加还原剂；
在确认反应完全后，向反应釜内加入水95kg，搅拌10min，然后缓慢滴加25％的磷酸水，调PH值为2-3，再搅拌30min；
静置分层，有机相再用水洗涤，静置分层，收集水相，浓缩有机相，得化合物6(57kg，yield 95％)。
4、往洗净的反应釜抽入DMF30kg，化合物6产品10kg，用氮气置换2次，在氮气保护下搅拌10分钟；
然后将咪唑4.5kg和TBSCl5.3kg投如反映釜中，在搅拌3小时，5小时取样，原料消耗完毕为反应终点；
在确认反应完全后，向反应釜内抽入石油醚100kg和水30kg，搅拌30min；
静置分层，收集水相，水相用石油醚70kg萃取一次，合并有机相，并用水30kg洗涤有机相2次，浓缩有机相，并用甲苯30kg带水浓缩2次，得化合物7(1.2kg，yield 98％)。
5、往反应釜中抽入化合物7精品22.3kg，抽入DMF105kg，氮气保护下冰盐水降温到0-5度，投入叔丁醇钠7.82kg(2eq)，缓慢滴入7.74kg(1.5eq)硫酸二甲酯，控制温度在30度以下，滴完后0.5小时取样检测，若原料未反应完，则根据比例补加叔丁醇钠和硫酸二甲酯；
提前配好萃灭溶液：石油醚100kg、饱和碳酸氢钠溶液60kg、水180kg；
原料反应完后，将的反应液抽入到配好的淬灭体系中搅拌2小时后静置分层，有机相水洗两次；
加入有机相重量20％的饱和碳酸氢钠溶液一起浓缩，浓缩过程中保证体系为碱性，浓缩后若不立即投下一步反应，则将产品密封放入冰箱保存。
往200L反应釜中投入化合物8精品，投入46L乙腈，34.5kg水，碳酸氢钠8.6kg，通冰盐水降温至－5-－10℃，0.5小时内加入7.8kg(1.5eq)碘；
原料反应完后，将反应液抽到提前配好的16kg硫代硫酸钠、100kg水、75kgMTBE的混合体系中淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，水洗一次后减压浓缩，浓缩好得化合物9(18.5kg，yield 90％)。
6、200L反应釜中投入化合物9(6kg)，投入二氯甲烷20kg，witting试剂7kg，加入醋酸5ml，室温下反应24小时，原料转化率99％以上；
反应合格后，将反应液放桶称重，取样定量产品含量后，再抽回反应釜中，往反应液中加入石油醚50kg，减压将二氯甲烷抽走回收；
大量固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗2次，浓缩有机相，纯化得化合物10(6.6kg，yield 90％)。
7、往反应釜中投入化合物10(5.5kg精品)，加入甲醇16.5L，约30分钟内滴加工业浓盐酸4.2kg，滴完后保温反应，检测中间体转化完后；
加入水20kg，石油醚15kg，分层，水相再用15kg石油醚洗一次后，用3mol/L NaOH溶液约18.5kg将水相PH值调到12.5-13之间，加入异丙醇16kg，室温下反应，检测反应合格后；
加入水70kg，再用二氯甲烷萃取两次，每次40kg，合并二氯甲烷，水洗两次，每次40kg水，有机相加入异丙醇20kg一起减压浓缩，先将二氯甲烷浓缩走；
再浓缩至约10L体积后停止浓缩，先用循环水降温0.5-1小时，再用冰盐水降温到0℃保温结晶4小时以上，抽滤，产品用冰冻异丙醇适量洗两次，得白色结晶TM产品(2.9kg，yield 88％)。
在上述实施例中，上述实施例提供的洛贝林的合成方法，图1为化合物2的1HNMR图谱；图2为化合物4的MS图谱；图3为化合物4的1HNMR图谱；图4为化合物8的1HNMR图谱；图5为化合物8的MS图谱；图6为化合物TM的纯度的HPLC图谱。
在上述实施例中，上述实施例提供的洛贝林的合成方法，整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，制备出2-[(2R,6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1苯乙酮手性纯度高且收率高；通过简单的化学反应合成出手性中心，避免使用昂贵的手性催化剂，节约了成本。
综上所述，在上述实施例中，上述实施例提供的洛贝林的合成方法，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，反应条件温和，操作方便，总收率高。
以上所述，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种洛贝林的合成方法，其过程如式（1）所示：
式（1）；
其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
步骤a：化合物1在乙硫醇介质中，经开环反应得到化合物2；
步骤b：化合物2在二环己基碳二亚胺在介质中，经氧化反应得到化合物3；
步骤c：化合物3在S-叔丁基亚磺酰胺介质中，经脱水反应得到化合物4；
步骤d：化合物4在苯乙酮，碱作用下，经加成反应得到化合物5；
步骤e：化合物5在还原剂介质中，经还原反应得到化合物6；
步骤f：化合物6在咪唑、TBSCl的介质中，反应得到化合物7；
步骤g：化合物7在碱介质中，经取代反应得到化合物8；
步骤h：化合物8在碱性体系中，加入碘，经消去反应得到化合物9；
步骤i：化合物9在介质中，滴加酸催化，偶合反应得到化合物10；
步骤j：化合物10在酸性体系中，调碱至pH在一定范围内，水解关环反应得到化合物TM。
2.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤a中，化合物1在乙硫醇介质中，滴加路易斯酸，反应得到化合物2，路易斯酸为：三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝和四氯化钛中的一种，化合物1与乙硫醇的摩尔比为1.0:2.1-2.6。
3.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤b中，化合物2在二环己基碳二亚胺在介质中，滴加无水磷酸，反应得到化合物3。
4.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤c中，化合物3在S-叔丁基亚磺酰胺介质中，加入吸水剂，反应得到化合物4，吸水剂为无水硫酸铜、无水氯化钙和无水硫酸镁中的一种。
5.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤d中，化合物4在苯乙酮，碱作用下，反应得到化合物5，碱为：叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和钠氢中的一种。
6.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤e中，化合物5在还原剂介质中，搅拌反应，滴加酸，调节pH至2-3，反应得到化合物6；
还原剂为式（2）：
酸作为淬灭还原剂，为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种。
7.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤g中，化合物7在碱介质中，滴加硫酸二甲酯，反应得到化合物8，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种，硫酸二甲酯可以用碘甲烷和溴甲烷中的一种替代。
8.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤i中，化合物9在介质中，加入witting试剂，滴加酸催化，反应得到化合物10，Witting试剂为式（3）所示：
酸为醋酸、盐酸和磷酸中的一种。
9.如权利要求1所述的一种洛贝林的合成方法，其特征在于，步骤j中，化合物10在酸性体系中，水解脱保护基，调碱至pH值为11-13，关环得到化合物TM。
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