CN108191778B - 一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 - Google Patents
一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108191778B CN108191778B CN201810040899.8A CN201810040899A CN108191778B CN 108191778 B CN108191778 B CN 108191778B CN 201810040899 A CN201810040899 A CN 201810040899A CN 108191778 B CN108191778 B CN 108191778B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- silica gel
- formula iii
- compound shown
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- SPSSDDOTEZKOOV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroquinoxaline Chemical class C1=CC=C2N=C(Cl)C(Cl)=NC2=C1 SPSSDDOTEZKOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 title claims abstract description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- -1 cyano, nitro, methyl Chemical group 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical class CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1N VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWJHUJJBYMJMN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N RQWJHUJJBYMJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1N BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1N WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMPRJISGCTCDC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=C(Cl)C=C1N BSMPRJISGCTCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=C1 AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1 DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种一锅煮制备2,3‑二氯喹喔啉衍生物的新方法，所述方法以价廉的邻苯二胺和草酸为原料，以价廉易得且环境友好的硅胶或甲磺酸为催化剂，同时省略了中间体分离纯化步骤，操作简单，成本低廉，反应条件温和，且环保，易于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的新方法。
背景技术
2,3-二氯喹喔啉衍生物，结构如式I所示，是一类重要的医药和精细化工中间体，能够在温和的条件下，无需金属催化剂催化，即可通过亲核芳香取代反应在喹喔啉的2位和/或3位引入取代基衍生化从而合成得到一系列具有抗肿瘤、抗炎、抗精神病等药理作用的药物或化合物，因此，在生物医药领域受到广泛关注。
目前，2,3-二氯喹喔啉衍生物的制备方法主要有两种，一种是以取代邻苯二胺和草酸为原料，先在盐酸水溶液中反应得到2,3-二羟基喹喔啉衍生物，分离纯化后与五氯化磷或三氯氧磷等氯代试剂反应，该方法需要分两步进行，反应得到的2,3-二羟基喹喔啉衍生物必须分离出来后，才能进行氯代反应，操作繁琐，人力成本、试剂成本高，同时使用到的大量盐酸试剂存在反应容器腐蚀、环境污染等问题；另一种方法是以取代邻苯二胺和草酸二乙酯为原料，以草酸二乙酯或乙醇为溶剂，反应得到2,3-二羟基喹喔啉衍生物，分离纯化后再与五氯化磷或三氯氧磷等氯代试剂反应，该方法同样需要分两步进行，其中，若以草酸二乙酯为溶剂，则草酸二乙酯的用量必须大大过量才能使反应进行，不仅造成大量试剂的浪费，增加了生产成本，而且后处理不便，环境污染严重，若以乙醇为溶剂，同样须将得到的2,3-二羟基喹喔啉衍生物分离出来才能进行后续的氯代反应，均存在操作繁琐、人力成本高等缺陷。
因此，探索一条价廉易得，操作简便，反应条件温和，环境友好，易于实现工业化生产的2,3-二氯喹喔啉衍生物的合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，所述方法以价廉的邻苯二胺和草酸为原料，以价廉易得且环境友好的硅胶或甲磺酸为催化剂，同时省略了中间体分离纯化步骤，操作简单，成本低廉，反应条件温和，且环保，易于工业化大生产。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，在芳香烃类有机溶剂中，在 100-110℃反应温度下、硅胶或甲磺酸催化剂催化下，式III化合物和草酸反应生成式II中间体，不经分离，在同一反应器中加入氯代试剂和DMF反应得到式I 化合物，反应式如下所示，
其中，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和烷氧基；优选地，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6 烷氧基；进一步优选地，所述的R选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基。
根据本发明，所述的芳香烃类有机溶剂选自甲苯和二甲苯；优选地，所述的芳香烃类有机溶剂为甲苯。本发明人发现，反应溶剂对反应结果影响很大，如以硅胶或甲磺酸为催化剂，在四氢呋喃、乙腈、二氧六环等溶剂中回流或在DMF 中110℃反应8小时，均没有目标物式I化合物生成，只有在本发明提供的芳香烃类有机溶剂，如甲苯或二甲苯中，才能够得到高收率的目标物式I化合物。
根据本发明，所述的反应温度为110℃。本发明人发现，反应温度对反应结果影响很大，如以硅胶或甲磺酸为催化剂，在甲苯中反应，当反应温度低于70℃时，完全无法得到目标物式I化合物，当升高反应温度，但低于90℃时，收率较低，仅40％左右，但当反应温度为本发明提供的100-110℃时，收率可高达90％左右。
根据本发明，所述的催化剂选自100-400目硅胶和甲磺酸；优选地，所述的硅胶为200-300目硅胶。本发明人在实验中发现，草酸虽然价格低廉，但反应活性不高，需要在盐酸或氯化铵水溶液等催化剂的催化下才能发生反应，但以盐酸或氯化铵水溶液为催化剂，在不经中间体式II化合物分离处理的情况下，后续氯代反应无法发生反应。为简便操作步骤，一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物，本发明人首先尝试其它酸催化剂，如硫酸，醋酸，但以浓硫酸为催化剂，甲苯中 110℃反应5小时以上，收率很低，仅50-60％，且硫酸具有强腐蚀性，不便于工业化生产，以醋酸为催化剂，甲苯中110℃反应5小时以上，无法得到目标物式I化合物；本发明继续尝试其它催化剂，如氯化锌、醋酸铜、三氯化铝、三氯化铁以及分子筛，甲苯中110℃反应5小时以上，均无法得到目标物式I化合物；本发明人意外发现，以甲磺酸或硅胶为催化剂，在芳香类有机溶剂中，100-110℃反应，制备目标物式I化合物的收率可达到85％以上，尤其是以硅胶为催化剂时，收率可达到90％以上，且反应产物中式II化合物纯度极高，进一步氯代反应的产物杂质少，易于目标物式I化合物的分离纯化。
根据本发明，当催化剂为硅胶时，以重量计，所述催化剂的用量为式III化合物的3-5倍；优选地，所述催化剂的用量为式III化合物的3倍。本发明人发现，催化剂硅胶的用量对目标物式I化合物的收率有一定影响，当催化剂的用量低于3倍式I化合物重量时，收率为60-80％，当催化剂的用量为3倍式I化合物重量时，收率可提高至90％左右，但继续增加催化剂用量，如4倍式I化合物重量时，收率无明显增加，依然为90％左右。
根据本发明，所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1-1.2；优选地，所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1-1.1；进一步优选地，所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1。
根据本发明，所述的氯代试剂选自三氯氧磷和五氯化磷，所述氯代试剂与式 III化合物的投料摩尔比为10-5:1；优选地，所述的氯代试剂为三氯氧磷，所述氯代试剂与式III化合物的投料摩尔比为10:1。
有益效果：
本发明提供的一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，以温和、价廉易得的硅胶或甲磺酸为催化剂，操作简便，反应条件温和，绿色环保，且易于工业化。
具体实施例
实施例1 2,3-二氯喹喔啉的制备
称1g邻苯二胺、1.28g草酸和3g 200-300目硅胶于反应瓶中，加入15ml甲苯，110℃下反应5小时，反应完毕，加入8.4ml三氯氧磷和5ml DMF，110℃下继续反应1小时，反应结束，加入50ml冰水猝灭，加入50ml乙酸乙酯，过滤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥得到白色固体，收率92％，熔点148-150℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3104,3042,1557,1530,1484,1457,1271,1179,1125,1018, 991,768,599,436；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.76-7.84(m,2H), 7.99-8.06(m,2H).；ESI–MS:[M+H]+m/z 198.9.
实施例2 2,3-二氯喹喔啉的制备
称1g邻苯二胺、1.17g草酸和4g 200-300目硅胶于反应瓶中，加入15ml甲苯，100℃下反应5小时，反应完毕，加入6.7ml三氯氧磷和5ml DMF，100℃下继续反应1小时，反应结束，加入50ml冰水猝灭，加入50ml乙酸乙酯，过滤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥得到白色固体，收率90％，熔点148-150℃。
实施例3 2,3-二氯喹喔啉的制备
称1g邻苯二胺、1.40g草酸和5g 100-200目硅胶于反应瓶中，加入15ml甲苯，110℃下反应5小时，反应完毕，加入4.5ml三氯氧磷和5ml DMF，110℃下继续反应1小时，反应结束，加入50ml冰水猝灭，加入50ml乙酸乙酯，过滤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥得到白色固体，收率88％，熔点148-150℃。
实施例4 2,3-二氯喹喔啉的制备
称1g邻苯二胺、1.28g草酸和0.88g甲磺酸于反应瓶中，加入15ml甲苯， 110℃下反应5小时，反应完毕，加入8.4ml三氯氧磷和5ml DMF，110℃下继续反应1小时，反应结束，加入50ml冰水猝灭，加入50ml乙酸乙酯，过滤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥得到白色固体，收率85％，熔点148-150℃。
实施例5 2,3,6-三氯喹喔啉的制备
以4-氯-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点140-142℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3090,3068,3038,1598,1552,1526,1469,1283,1249,1158,1125,1007,925,888,832,583,465,437；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.75 (dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H).；EI–MS: [M]+232.
实施例6 2,3-二氯-6-溴喹喔啉的制备
以4-溴-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例2的方法制得标题化合物，白色固体，熔点128-130℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3084,3065,3032,1597,1547,1531,1474,1459,1281,1256,1158,1128,1003,912,887,832,574,438.1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm): 7.74-7.95(m,2H),8.19(d,J＝0.7Hz,1H).；EI–MS:[M]+276.
实施例7 2,3-二氯-6-氟喹喔啉的制备
以4-氟-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点145-147℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3072,3047,1620,1560,1532,1486,1291,1268,1203,1131,1116,1000,966,887,834,548,444；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):,7.84(td,J ＝8.9,2.8Hz,1H),7.89(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),8.12(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H). EI–MS:[M]+216.
实施例8 2,3-二氯-6-三氟甲基喹喔啉的制备
以4-三氟甲基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例3的方法制得标题化合物，白色固体，熔点78-80℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3086,3054,1548,1539,1436,1388,1318,1274,1177,1123,1058,999,932,903,849,660,614,439；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):,8.15 (dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),8.45(s,1H).ESI–MS:[M+H]+ m/z 267.1.
实施例9 2,3-二氯-6-硝基喹喔啉的制备
以4-硝基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点148-150℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3090,3056,1612,1574,1526,1379,1355,1276,1257,1164,1126,1074,1014,916,855,832,741,436；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm): 8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.59(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H)； EI–MS:[M]+243.
实施例10 2,3-二氯-6-氰基喹喔啉的制备
以4-氰基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点235-237℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3072,3043,2231,1552,1541,1383,1295,1281,1260,1179,1168,1125,1027,1005,912,856,622,562,435；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm): 7.99(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,0.4Hz,1H),8.42(dd,J＝1.7,0.4 Hz,1H).；EI–MS:[M]+223.
实施例11 2,3-二氯-6-甲基喹喔啉的制备
以4-甲基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点112-114℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3065,3031,1620,1566,1526,1492,1295,1271,1257,1185,1154,1127,996,619,574,438；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):2.60(s,3H), 7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H).；13C NMR(150MHz, CDCl3)(δ,ppm):,21.8,127.0,127.6,133.4,139.0,140.6,142.1,144.2,145.1.； EI–MS:[M]+212.
实施例12 2,3,6,7-四氯喹喔啉的制备
以4,5-二氯-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点168-170℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3078,1773,1586,1539,1520,1451,1398,1262,1152,1100,1009,975,892,571,529,439；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):8.12(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):128.7,136.1,139.1,146.7.；EI–MS:[M]+266.
实施例13 2,3,6-三氯-7-氟喹喔啉的制备
以4-氯-5-氟-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点155-157℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3092,3041,1777,1610,1552,1526,1477,1426,1362,1264,1236,1207,1133,1011,896,754,603,560,448；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm): 7.76(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ, ppm):113.2,127.2,129.4,137.5,139.9,145.9,146.7,157.9,159.6.；EI–MS:[M]+ 250.
实施例14 2,3-二氯-5-甲基喹喔啉的制备
以3-甲基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点88-90℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3050,3013,1602,1569,1528,1471,1378,1270,1184,1142,1073,984,942,809,773,516,444；1H NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):2.75(s, 3H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.88-7.71(m,1H).；13C NMR (150MHz,CDCl3)(δ,ppm):17.1,125.9,130.9,131.1,137.1,139.9,140.8,144.0, 144.9.；EI–MS:[M]+212.
实施例15 2,3-二氯-6,7-二甲基喹喔啉的制备
以4,5-二甲基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点178-180℃。
IR(KBr,ν,cm-1):2950,1623,1547,1519,1485,1442,1388,1260,1202,1133,1022,988,877,861,575,442；1H NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):2.49(s,6H), 7.75(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):20.4,127.1,139.5,142.1,144.1.； ESI–MS:[M+H]+m/z227.0.
实施例16 2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉的制备
以4-甲氧基-1,2-苯二胺、草酸和三氯氧磷为原料，同实施例1的方法制得标题化合物，白色固体，熔点154-156℃。
IR(KBr,ν,cm-1):3067,3013,1619,1488,1467,1401,1300,1263,1216,1184,1145,1122,1021,998,833,622,540,444；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):3.96(s, 3H),7.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):55.9,105.8,124.2,129.0,136.5,142.3,142.3, 145.5,161.7.；ESI–MS:[M+H]+m/z 229.0。
Claims (12)
1.一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，其特征在于：在芳香烃类有机溶剂中，在100-110℃反应温度下、硅胶催化剂催化下，式III化合物和草酸反应生成式II中间体，不经分离，在同一反应器中加入氯代试剂和DMF反应得到式I化合物，反应式如下所示，
其中，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的R选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的芳香烃类有机溶剂选自甲苯和二甲苯。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的芳香烃类有机溶剂为甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为110℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂选自100-400目硅胶。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硅胶为200-300目硅胶。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以重量计，所述催化剂的用量为式III化合物的3-5倍。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1-1.2。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氯代试剂选自三氯氧磷和五氯化磷，所述氯代试剂与式III化合物的投料摩尔比为10-5:1。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氯代试剂为三氯氧磷，所述氯代试剂与式III化合物的投料摩尔比为10:1。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，在甲苯中，在110℃反应温度下、硅胶催化下，式III化合物和草酸反应生成式II中间体，不经分离，在同一反应器中加入三氯氧磷和DMF反应得到式I化合物，所述硅胶的用量为式III化合物3重量倍，所述式III化合物、草酸和三氯氧磷的投料摩尔比为1：1：10，反应式如下所示，
其中，所述的R选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810040899.8A CN108191778B (zh) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810040899.8A CN108191778B (zh) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108191778A CN108191778A (zh) | 2018-06-22 |
| CN108191778B true CN108191778B (zh) | 2021-03-02 |
Family
ID=62589355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810040899.8A Expired - Fee Related CN108191778B (zh) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108191778B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101735158A (zh) * | 2009-12-29 | 2010-06-16 | 南京工业大学 | 2,3-二巯基-6-甲基喹喔啉的制备方法 |
-
2018
- 2018-01-16 CN CN201810040899.8A patent/CN108191778B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101735158A (zh) * | 2009-12-29 | 2010-06-16 | 南京工业大学 | 2,3-二巯基-6-甲基喹喔啉的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| 2,3-二氯-6-硝基喹喔啉的合成;罗宗伟 等;《中国医药工业杂志》;20070410;第38卷(第4期);第262-263页 * |
| Duane R. Romer.Synthesis of 2,3-Dichloroquinoxalines via Vilsmeier Reagent Chlorination.《J. Heterocyclic Chem.》.2009,第46卷(第2期),第317-319页. * |
| Silica nanoparticles effciently catalyzed synthesis of quinolines and quinoxalines;Alireza Hasaninejad et al;《Catalysis Science & Technology》;20111027;第2卷(第1期);第201-214页 * |
| Silica-Gel-Catalyzed Efficient Synthesis of Quinoxaline Derivatives Under Solvent-Free Conditions;Ganesh Chandra Nandi et al.;《Synthetic Communications》;20110113;第41卷(第3期);第417-425页 * |
| Synthesis of 2,3-Dichloroquinoxalines via Vilsmeier Reagent Chlorination;Duane R. Romer;《J. Heterocyclic Chem.》;20090413;第46卷(第2期);第317-319页 * |
| 罗宗伟 等.2,3-二氯-6-硝基喹喔啉的合成.《中国医药工业杂志》.2007,第38卷(第4期),第262-263页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108191778A (zh) | 2018-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2954167C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN101157670A (zh) | 环氧氯丙烷的合成方法 | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN105801575A (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
| CN103664923B (zh) | 硝呋太尔的制备方法 | |
| CN109369610A (zh) | 一种环丁醇并硝基取代萘酚类化合物的合成方法 | |
| CN109232259B (zh) | 一种硝基苯乙酮的制备方法 | |
| CN111269156B (zh) | 一种1,2,4-三羰基亚砜叶立德类化合物的合成方法 | |
| CN108191778B (zh) | 一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 | |
| CN110105355B (zh) | 一种1,2,3-三唑-[1,5-a]并喹啉类化合物的制备方法 | |
| CN114436974A (zh) | 一种7-溴-6-氯-4（3h）-喹唑啉酮的合成方法 | |
| CN101696185B (zh) | 6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法 | |
| CN108358866B (zh) | 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用 | |
| CN103755706B (zh) | 一种合成叶酸的环保制备方法 | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| CN108314649B (zh) | 6-苯基菲啶类化合物的合成方法 | |
| CN108658999B (zh) | 2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法 | |
| CN103833660B (zh) | 拉莫三嗪及其中间体的制备方法 | |
| CN115724716B (zh) | 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成方法 | |
| CN113501757B (zh) | 一种高纯氯代丙二酸二乙酯的制备和精制方法 | |
| CN115521258B (zh) | 一种α-烷氧基唑苯乙酮类衍生物及其合成方法 | |
| CN102718694A (zh) | 3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法 | |
| JPH11116576A (ja) | ２−クロロ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| CN110452097B (zh) | 一种1-羟基芘的制备方法 | |
| CN110452139B (zh) | 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20210302 |